SU540462A1

SU540462A1 - 5,5-Дизамещенные 2-(4-бис-(2-хлорэтил)аминофенил)-1,3-диоксаны, обладающие противоопухолевой активностью

Info

Publication number: SU540462A1
Application number: SU2157010A
Authority: SU
Inventors: В.В. Белогородский; Н.Р Мюллер; А.Л. Ремизов; В.А. Филов
Original assignee: Научно-Исследовательский Институт Онкологии Им.Профессора Н.Н.Петрова Министерства Здравохранения Ссср
Priority date: 1975-07-21
Filing date: 1975-07-21
Publication date: 1977-06-25

Description

кильнор ИЛИ карбоксиалкильной групп придает предла.гаемым соединени м выгодный дл реализации противоопухолевого действи баланс гидрофильных и гидрофобных свойств, так как оптимальное сочетание гидрофильности и гидрофобности не только благопри тствует прохождению препарата через клеточные мембраны , но и вследствие различи :в свойствах мембран нормальных и опухолевых клеток повышает избирательность его действи , свод к минимальному побочные эффекты.

5,5-Дизамещенные (2-хлОрэтил) аминофенил -1 ,3-диоксаны представл ют собой устойчивые при пониженной температуре бесцветные вещества, хорошо растворимые в тетрагидрофуране , хлороформе, хорошо растворимы в низших спиртах, трудно растворимы в эфире, не растворимы в гексане, воде.

и строение полученных соединений доказаны данными элементного (С, Н, N, С1) анализа и определением эквивалента по хлору методом Фольгарда после кип чени в течение 30 мин навески вешества в водно-органическом (4:1) 1 н. растворе NaOH.

В ИК-спектрах синтезированных соединений (спектрофотометр , суспензии веществ в вазелиновом масле и растворы в хлороформе) отсутствуют полосы поглощени групп ОН исходных 1,3-диолов и карбонильной группы альдегида. Наблюдаетс р д полос валентных колебаний св зей С-О-С в

области 1020-1220 см

характерных дл

1,3-диоксанов0го цикла. В соединени х с К СОО-алкил группа СО (сложноэфирна ) поглощает в области 1730 см (СО 4-быс-(2-хлорэтил)аминобензальдегида 1670- 1680 см- ).

УФ-спектры соединений (спектрофотометр СФ-8, спирт) в отличие от спектра исходного альдегида имеют две абсорбционные полосы пазной интенсивности при 260,5-262,0 нм (г 2,02.,92-10) и 283-300 нм (плечо ) (е 1,62-103 - 2,34 Ю).

Получение 5,5-диза.мещенных 2-Г4-и«с-(2хлорэтил ) аминофенил -1,3-диоксановПример 1. 5,5-Диметил-2- 4-быс-(2-хлорэтил )аминофенил -1,3-диоксан.

Смесь 0,02 г моль неопентилгликол , 0,02 г моль 4-б«с-(2-хлорэтил)аминобензальдегида и 0,4 г «-толуолсульфокислоты в 80 мл безводного бензола кип т т 4 ч при перемешивании , удал с бензолом образующуюс в процессе реакции воду. Реакционную массу охлаждают, подщелачивают раствором КОН в абсолютном спирте до рН 8, фильтруют через слой активированного древесного угл . Бензол удал ют в вакууме. Остаток раствор ют при нагревании в циклогексане и пропускают через Колонку с окисью алюмини (20x60 мм, II степень активности по Брокману ). Продукт вымывают гор чим циклопексаном (100 мл). Циклогексан удал ют в вакууме , твердый продукт перекрисгаллизозывают из смеси абсолютного спирта и гексана (1 : 5). Бесцветные иглы, 4,5 г (70% от теоретически рассчитанного), т. пл. 60-61° С. Вещество не растворимо в воде, плохо растворимо в гексане, растворимо в этаноле, хлороформе .

Найдено %: С 58,12; Н 6,76; С1 21,33; N 4,30.

СшНгзСЬМОг.

Вычислено, %: С 57,84; Н 6,97; С 21,34; N 4,22.

Эквивалент по хлору: найдено 168,5; вычислено 166,1.

Пример 2. 5,5-Дикарбэтокси-2- 4-бис- (2хлорэтил )аминофенил -1,3-диокСан. 0,02 г-моль диэтилового эфира «с(оксиметил) малоновой .кислоты, 0,02 г-моль 4-быс-(2-хлорэтил)

аминобензальдегида и 0,4 г /г-толуолсульфокислоты в 80 мл безводного бензола кип т т 3 ч, удал воду азеотро пной отгонкой с бензолом . Реакционную массу охлаждают, подщелачивают раствором КОН в абсолютном

спирте до рН 8, фильтруют через уголь. Бен зол отгон ют в вакууме. Оставшеес масло раствор ют в безводном бензоле и пропускают через колонку с окисью алюмини (20x80 мм-, II степень активности по Брокману). Далее

раствор упаривают в вакууме досуха и затвердевший желтоватый осадок перекристаллизовывают с углем из смеси безводный этанол - гексан (3:1). Бесцветные или слегка синеватые иглы, 4,3 г (48% от теоретически

рассчитанного), т. пл. 66-67° С. Вещество не растворимо в воде, трудно растворимо в гексане , циклогексане. Растворимо в спиртах, хлороформе.

Найдено, %: С 53,92; Н 6,37; С1 16,82;

N 3,22.

С2оН27С .

Вычислено, %: С 53,58; Н 6,07; С1 16,83; N 3,12.

Эквивалент по хлору: найдено 224,4; выч :олено 224,2.

Полученные соединени про вл ют противоопухолевую активность на широком спектре прививаемых олухолей животных, обладают

низкой токсичностью дл крыс и особенно дл мыщей (LDso при однократном внутрибрющинном введении мьгшам 1000 мг1кг). В олытах на животных синтезированные вещества про вл ют выраженную противоопухолевую

активность в дозах, не вызывающих значительного падени количества лейкоцитов в периферической крови и не оказывает сильного повреждающего действи на печень, селезенку и вилочковую железу животных. Наиболее широкий спектр противоопухолевой активности (в отношении п ти штаммов больших опухолей, в том числе одного на линейных мышах с сингенной олухолью) у соединени с Н СНз (см. табл. 1 и 2). ((l,tCH2CHz)2N-{ УНС

Результаты биологического тестировани соединений общей формулы

,-, 0-СН2 ц 0-СНг

Таблица 1

Плоскоклеточный рак кожи на мышах CCi7W (сингенна опу.чоль).

0,,05 (остальные показатели торможени роста опухолей достоверны).

Вли ние 5,5-диметил- 4-бис-(2-хлорэтил)аминофенил 1,3-диоксаиа на содержание лейкоцитов в периферической крови мышей и крыс

Таблица 2

с |Опухол ми

Claims

1.Росс У. Биологические алкилирующие вещества, .«Медицина, 1964, с. 21 -124.

2.Ларионов Л. Ф. Химиотерапи злокачественных опухолей, М., 1962, с. 232-239.

3.Авторское свидетельство СССР 218909, кл. С 07d 15/04, 30.05.68.