JP2009516728A

JP2009516728A - 方法と化合物

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Publication number: JP2009516728A
Application number: JP2008541810A
Authority: JP
Inventors: ジョンブラッカー，; ロビンフィールドハウス，
Original assignee: エヌピーアイエルファーマシューティカルズ（ユーケー）リミテッド
Priority date: 2005-11-21
Filing date: 2006-11-21
Publication date: 2009-04-23
Also published as: WO2007057703B1; US20090069579A1; CA2630507A1; WO2007057703A2; EP1957441A2; CN101326154A; GB0523637D0; WO2007057703A3

Abstract

スタチンの調製に有用な中間体化合物を調製するための方法。本方法は、特に、アトルバスタチンの調製にも有用である。本方法は、キラル遷移金属触媒又は酵素ベースの系のいずれかを使用し、２つのケトンを同時に還元させることを含む。

Description

本発明は、スタチン類、特にアトルバスタチンの調製に有用な方法及び中間体化合物に関する。

アトルバスタチン(つまり、[Ｒ-(Ｒ^*,Ｒ^*)]-２-(４-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-５-(１-メチルエチル)-３-フェニル-４-[(フェニルアミノ)カルボニル]-１Ｈ-ピロール-１-へプタン酸)は、米国特許第４６８１８９３号に最初に開示され、そこにはその合成法についても開示されている。アトルバスタチンはリピター(Lipitor)^ＴＭのブランド名で、そのカルシウム塩として市販されており、重要な薬剤である。
アトルバスタチンは、スタチン類として知られている薬剤クラスのメンバーであり、血流中の低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)の濃度を低減させるために使用されている。高濃度のＬＤＬは、血液の流れを妨げて血栓症を促進させる冠動脈病変の形成に関与している。

該薬剤は、酵素３-ヒドロキシ-３-メチルグルタリル-コエンザイムＡレダクターゼ(ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ)を競合的に阻害する。ＨＧＧ-ＣｏＡレダクターゼは、コレステロールの生合成における律速段階であるＨＭＧのメバロナートへの転換を触媒する。よって、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼを阻害すると、コレステロール濃度が低減される。コレステロールの産生が減少すると、ＬＤＬレセプターの数が増加し、対応してＩＤＬの代謝によるＬＤＬ粒子の産生が減少する。このことは、多くの有益な治療効果を有する。

米国特許第５２７３９９５号には、アトルバスタチンのキラル合成が開示されている。第１工程は、ＭｇＢｒ_２の存在下で、キラルエステル断片を用いてアルデヒドをアルキル化させ、エステル中間体にキラルアルコール基を形成させることを含む。ついで、ナトリウムメトキシドを使用して、そのエステルをメチルエステルへエステル交換する。つぎに、そのメチルエステルをβ-ケトエステルに反応させ、それをついで多くの工程を経て反応させてアトルバスタチンを生じさせる。しかしながら、実はキラル補助基となるエステル基のキラリティーが合成中に失われ、これはキラル物質の消耗に表れる。この経路のさらなる不具合は、アルドール反応の立体選択性が低いことであり、これは、純粋なジアステレオマー物質を得るためには、さらなる再結晶化工程が必要であることを意味し、全収率が低下してしまう。この経路の他の不具合は、エステル交換工程中に、高価で引火性があり、腐食性のナトリウムメトキシドを使用することにある。
このように、従来技術では、アトルバスタチンへの様々な経路が開示されている。しかし、従来技術の方法のいずれにも不具合がある。

ある場合には、出発物質が購入又は合成するのに高価である。他の場合では、取り扱い性に対する懸念があり、作業者の安全性及び環境に対する問題が存在する。環境に対して化合物が有しているおそれがある有害作用のため、使用後、使用済み反応物の処分が困難で、また費用がかかる。従来技術の方法に伴うさらなる問題は、収束後、さらなる合成工程が必要であり得るという点にある。各合成工程は、収率の低下と、副反応との競合の可能性の増加の双方に至る。よって、従来の反応には、最終生成物を精製するためにさらに多くの努力が必要となり、最適な収率が得られないおそれもあった。

従来技術の方法の問題を回避した、アトルバスタチンの調製のための新規中間体を生産するための合成的に有効な方法を提供することが本発明の目的である。また、収束効率(efficiency of convergency)(すなわち、合成断片を一緒にすること)が最大となる方法を提供することを目的とする。よって、既存の経路と比較して、改善された収率及び／又は純度をもたらす経路を提供することが目的である。必要とされる合成工程の数を最小にし、競合反応及び／又は有害物質の処分の問題及び／又は付加的な作業手順の必要性を回避できる方法を提供することが本発明のさらなる目的である。
我々は、上述した課題のいくつか又は全ての満足させる中間体化合物への改善された経路を見出した。

本発明の第１の態様によれば、次の式(１)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
Ｒ^３は水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表し；
Ｚは水素又は孤立電子対である]
の化合物又はその互変異性体が提供される。

保護基なる用語は、一又は複数の合成工程中に、Ｎ原子の保護に供される除去可能な基を意味する。該用語は、T W Greene「Protective Groups in Organic Synthesis」に定義された意味を有し、そこに定義されているＮ保護基は、本発明での使用に適している。

本発明では、Ｒ^１及びＲ^２が、それらが結合しているＮ原子と共同して、ピロール環を形成する場合を特に除外する。実際、この種の基は置換されないであろうし、よってＮ-保護基として供され得ない。

一実施態様では、Ｒ^３は：Ｈ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７ハロアルキル、Ｃ_１−７アルキルアリール、アリールＣ_１−７アルキル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−７アルキニル、アリール、-ＣＦ_３、-ＣＨ_２Ｆ、-ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＯＣ_１−７アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１−７ハロアルキル、ＣＨ_２ＳＣ_１−７アルキルを含む群から選択され、ここで上述したものの各々は、ＳＨ、ＯＨ、Ｃ_１−４アルキル、ＣＮ、ＣＦ_３、及びＣ_１−４アルコキシを含む群から独立して選択される１〜３の置換基で化学的に可能な場合には置換されうる。好ましいＲ^３基は：Ｈ、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_１−７ハロアルキル、アリールＣ_１−７アルキル、及びＣ_１−７アルキルアリールである。

一実施態様では、Ｚは孤立電子対である。他の実施態様では、Ｚは水素である。Ｚが水素である場合、化合物は第４級アンモニウム化合物であり、対イオンもまた存在する。任意の通常の対イオン、例えばハロも適切である。
本発明を、示した式を有する化合物を参照してここに記載するが、任意の可能な互変異性型の前記化合物にも関することが理解される。

Ｒ^３により表され得るヒドロカルビル基には、アルキル、アルケニル、及びアリール基、及びその任意の組合せ、例えばアラルキル及びアルカリル、例えばベンジル基が含まれる。
Ｒ^３により表され得るアルキル基には、直鎖状又は分枝状で、２０までの炭素原子、特に１〜７の炭素原子、好ましくは１〜５の炭素原子を有するアルキル基が含まれる。アルキル基が分枝状である場合、基は多くの場合、１０までの分枝状鎖炭素原子、好ましくは４までの分枝状鎖原子を有する。ある実施態様では、アルキル基は、最も大きな環において一般的に３〜１０の炭素原子を有し、場合によっては一又は複数の架橋環で特徴付けられる環状のものであってよい。Ｒ^３により表され得るアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２-プロピル、ブチル、２-ブチル、ｔ-ブチル、及びシクロヘキシル基が含まれる。

Ｒ^３により表され得るアルケニル基には、Ｃ_２−２０、好ましくはＣ_２−６アルケニル基が含まれる。一又は複数の炭素-炭素二重結合が存在していてもよい。アルケニル基は、一又は複数の置換基、特にフェニル置換基を担持していてもよい。アルケニル基の例には、ビニル、スチリル、インデニル基、及びアリル基が含まれる。
Ｒ^３により表され得るアリール基には、１環又は２又はそれ以上の縮合環が含まれ、シクロアルキル、アリール、又は複素環が含まれ得る。Ｒ^３により表され得るアリール基の例には、フェニル、ベンジル、２-フェネチル、トリル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アニシル、ナフチル、及びフェロセニル基が含まれる。

一実施態様では、アリールには、任意の芳香族炭素環、又は環系骨格に２４までの炭素原子を有し、互いに縮合、共役又は分離されていてよい一又は複数の環を有する環系を含む。例えばアリールには、フェニル、ナフチル、アントラセル、ビスフェニル、フェナントリル、及びインデニル等の系が含まれる。

Ｒ^３が置換ヒドロカルビル基である場合、置換基(群)は、任意の反応工程又は方法の全体にわたって、速度又は選択性に悪影響を与えないものであるべきである。任意の置換基には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アシル、ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、ヒドロカルビルオキシ、モノ又はジ-ヒドロカルビルアミノ、ヒドロカルビルチオ、エステル、カルバマート、カルボナート、アミド、トリヒドロカルビルシリル、トリヒドロカルビシリルオキシ、スルホニル、及びスルホンアミド基が含まれ、ここでヒドロカルビル基は、上述したＲ^３で記載されたものである。一又は複数の置換基が存在していてよい。一を超える置換基を有するＲ^３基の例には、-ＣＦ_３及び-Ｃ_２Ｆ_５が含まれる。

Ｒ^１及びＲ^２により表され得る保護基にはアミン保護基が含まれ、その例は当該分野でよく知られている。保護ヒドロカルビルオキシカルボニル基の例は、例えばアリール-又はアルキル-オキシカルボニル基であり、シリル基は、例えばトリアリール-、特にトリアルキルシリル基である。適切な保護基には、ベンジルオキシカルボニル及びトリフェニルメチル(トリチル)基が含まれる。またアルキル及びアリールスルホンアミド基は、保護基として使用されてよい。よって、Ｃ_１−７アルキル、例えばメチル、及びフェニル、ベンジル又はトリルスルホンアミド類が特に適している。Ｒ^１及びＲ^２により表され得る環状保護基の例には、フタルイミド基が含まれる。特に好ましい保護基又は環状保護基は、ベンジル、アセチル、アリル、ｔ-ブチルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリル及びｔ-ブチルジフェニルシリル基である。

Ｒ^１及びＲ^２により表され得る保護基は同一でも異なっていてもよい。保護基Ｒ^１及びＲ^２が異なっている場合、有利には、Ｒ^１及びＲ^２の一方のみの選択的除去が可能となる。好ましくは、保護基Ｒ^１及びＲ^２が異なっている場合、Ｒ^１はベンジルであり、Ｒ^２はアシル又はシリル基である。
好ましくは、Ｒ^１は、ベンジル、ｔ-ブチルオキシカルボニル、又はアリル基から選択され；Ｒ^２は、ベンジル、ｔ-ブチルオキシカルボニル、又はアリル基から選択され；Ｒ^３は、ｔ-ブチル、メチル又はエチル基から選択される。
より好ましくは、Ｒ^１はベンジル又はアリル基から選択され；Ｒ^２はベンジル又はアリル基から選択され；Ｒ^３はｔ-ブチル又はメチル基から選択される。
さらに好ましくは、Ｒ^１はベンジル基であり；Ｒ^２はベンジル基であり；Ｒ^３はｔ-ブチル基である。

本発明の第２の態様によれば、次の式(１)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
Ｒ^３は水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表し；
Ｚは水素又は孤立電子対を表す]
の化合物を調製するための方法が提供され、該方法は、次の式(３)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
ＹはＯＲ^４又はＮＲ^５Ｒ^６である]
の化合物を、次の式(４)：

の化合物と反応させて、式(１)の化合物を得ることを含む。

一実施態様では、反応は、非プロトン性溶媒中において強塩基の存在下で実施される。塩基は、好ましくはアルカリ金属水素化物、又はアルキルリチウム化合物、又はこれらの混合物である。他の一般的な強塩基も使用することができる。適切な溶媒には、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、及びグリムが含まれる。他の一般的な非プロトン性溶媒を使用してもよい。

本発明の第３の態様によれば、次の式(１)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
Ｒ^３は水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表す]
の化合物を調製するための方法が提供され、該方法は、
Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し、
Ｚが水素又は孤立電子対である、式ＨＮＲ^１Ｒ^２Ｚのアミンを、次の式(２)：

[上式中、
Ｘは離脱基であり；
ＹはＯＲ^４又はＮＲ^５Ｒ^６であり、ここでＲ^４は置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、Ｒ^５は置換されていてもよいヒドロカルビル基又は置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ基であり、又はＲ^５及びＲ^６は結合して、一又は複数のヘテロ原子を有する複素環を形成する]
の化合物と反応させて、次の式(３)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
Ｚは水素又は孤立電子対であり；
ＹはＯＲ^４又はＮＲ^５Ｒ^６であり、ここでＲ^４は置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、Ｒ^５は置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、Ｒ^６は置換されていてもよいヒドロカルビル基又は置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ基であり、又はＲ^５及びＲ^６は結合して、一又は複数のヘテロ原子を有する置換されていてもよい複素環を形成する]
の化合物を得、式(３)の化合物を、次の式(４)：

の化合物と反応させて、式(１)の化合物を得ることを含む。
ここでも、Ｚが水素である場合、通常の対イオンがＮ原子上の電荷のバランスを保つために存在し得る。

一実施態様では、アミン(３)とジケトン(４)の反応は、強塩基と非プロトン性溶媒の存在下で生じる。適切な強塩基は上述したものであり、よってアルカリ金属水素化物及びアルキルリチウム化合物が含まれる。他の一般的な強塩基も使用することができる。反応は、好ましくは非プロトン性溶媒中で生じる。ＴＨＦ又はジエチルエーテルが好ましい。

Ｒ^４−６により表され得る置換されていてもよいヒドロカルビル基は、Ｒ^３について上述した通りである。Ｒ^６により表され得る置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ基には、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ基、及びそれらの任意の組合せ、例えばアラルキルオキシ又はアルカリルオキシ、例えばベンジルオキシ基が含まれ、ここでアルキル、アルケニル、アリール、アルカリル又はアラルキル要素は、置換されていてもよいヒドロカルビル基Ｒ^３について上述した通りである。

ＹがＯＲ^４である場合、好ましくはＲ^４は低級アルキル基、例えばＣ_１−４アルキルである。
ＹがＮＲ^５Ｒ^６である場合、好ましくはＲ^５は低級アルキル基、例えばＣ_１−４アルキル又はＣ_１−４アルコキシ、より好ましくはメチル又はメトキシである。
ＹがＮＲ^５Ｒ^６である場合、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｒ^５及びＲ^６が結合している窒素と共に、一又は複数のヘテロ原子を有する複素環が形成されるように結合し、好ましくは該複素環は５〜７の環原子を有し、そのうちの一又は複数の原子はＮ、Ｏ、Ｐ又はＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣ原子である。より好ましくは、ＹがＮＲ^５Ｒ^６である場合、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｒ^５及びＲ^６が結合している窒素と共に、一又は複数のヘテロ原子を有する複素環が形成されるように結合し、好ましくは該複素環はモルホリン環である。

本発明の第４の態様によれば、次の式(７)：

[上式中、
Ｒ^３は水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表す]
の化合物を調製するための方法が提供され、該方法は、
(ａ)次の式(１)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
Ｒ^３は水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表す]
の化合物を還元して、次の式(５)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
Ｚは水素又は孤立電子対であり；
Ｒ^３は水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表す]
の化合物を得；
(ｂ)式(５)の化合物を、アセトン-等価物と反応させて、次の式(６)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
Ｒ^３は水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表す]
の化合物を得；さらに
(ｃ)任意のＲ^１又はＲ^２保護基を除去して、式(７)の化合物を得ることを含む。

式(１)の化合物の還元は、ケトン基を還元するために当該分野で知られている還元系を使用して達成することができる。好ましい還元系には、ラネーニッケルと水素を用いた還元、パラジウム炭等の触媒の存在下で水素を用いた還元、ＬｉＡｌＨ_４及びＮａＢＨ_４等の水素化試薬を使用した還元が含まれる。最も好ましいのは、ボラン-ＴＨＦ等のボラン類を使用した還元である。パラジウム炭で触媒する水素化が使用される場合、好ましい条件には０．０１〜１００モル当量のアンモニアの存在下、高温、例えば約４０℃で、メタノール溶媒を使用することが含まれる。

式(１)の化合物の還元は、好ましくは立体選択的還元系を使用することにより達成される。立体選択的還元系には、キラル配位遷移金属触媒の存在下で水素を使用する水素化、キラル配位遷移金属触媒の存在下における移動水素化、キラル金属水素化物系、例えばキラルホウ化水素試薬、及び酵素又は全細胞系を使用する生体還元を含む。それは、段階的又は同時に達成され、一又は複数の還元系が使用される、式(１)の化合物における２つのケト基の還元に必要であると認められる。好ましい実施態様では、キラル配位遷移金属触媒化移動水素化方法を使用する立体選択的還元が使用される。このような方法、使用される触媒、試薬及び条件の例は、出典明示によりここに特に援用される国際公開第９１／２０７８９号、国際公開第９８／４２６４３号及び国際公開第０２／４４１１１号に開示されているものが含まれ、そこに記載の水素化系及び触媒は、特に本発明の一部を形成するものである。

特に適している移動触媒には、次のものが含まれる：

また還元は、酵素又は微生物による還元法を使用して達成することができる。例えば、レダクターゼ供給微生物、又はこのような生物体から得られたレダクターゼを使用することもできる。
ケトンの還元は、単一工程又は二工程の発酵及び変換プロセスで実施することができる。
単一工程プロセスの場合、炭素及び窒素供給源を含む適切な培地中で微生物を増殖させる。微生物を十分に増殖させた後、式(１)の化合物を微生物培養物に添加し、完全に転換するまで、変換し続ける。
二工程プロセスの場合、第１段階で所望するオキシドレダクターゼ活性を示す発酵によって、適切な培地中で微生物を増殖させる。続いて、細胞を遠心分離により収集する。

微生物は、湿潤細胞、凍結乾燥細胞又は熱乾燥細胞等、遊離の状態で使用することができる。物理吸着又は捕捉により支持体に固定化した細胞も、この目的のために使用することができる。微生物由来のオキシドレダクターゼを、遊離の状態又は支持体に固定して使用してもよい。
ケトンの還元に適した微生物は、Pichia methanolica ATCC 58403、Pichia pastoris ATCC 28485、Geotrichum candidum ATCC 34614、Nocardia globerula ATCC 21505及びAcinetobacter calcoaceticus ATCC 33305、又はこれらの微生物の何れかから由来するレダクターゼである。

化合物(１)の変換は、微生物から単離されたレダクターゼによりまた達成されうる。単離は細胞懸濁液をホモジナイズし、続いて分解、遠心分離、ＤＥＡＥ-セルロースクロマトグラフィー、硫安分画、セファクリルクロマトグラフィー、及びモノ-Ｑ-クロマトグラフィーにより達成されうる。

残りのＲ^１及びＲ^２保護基は、その与えられた保護基を除去するために当該分野で知られている方法により除去することができる。例えば、シリル保護基はフッ素イオン供給源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムと接触させることにより除去することができ、ベンジルエーテルは水素化分解により除去することができ、ＢＯＣ保護基はヒドラジンを用いて処理することにより除去することができる。
アセトン等価物には、当該分野で既知の任意のアセトン等価物、例えばアセトン、２-メトキシプロペン、又は２,２-ジメトキシプロパンが含まれる。

本発明の第５の態様によれば、次の式(１０)：

[上式中、
Ｒ^７は、水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表し、
Ｒ^８は、水素又は置換基を表し、
Ｒ^９は、水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表し、
Ｑは、水素又は置換基を表す]
の化合物又はその塩を調製するための方法で、
(ａ)式(７)の化合物を、次の式(８)：

の化合物とカップリングさせて、次の式(９)：

[上式中、
Ｒ^３は、水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表し、
Ｒ^７は、水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表し、
Ｒ^８は、水素又は置換基を表し、
Ｒ^９は、水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表し、
Ｑは、水素又は置換基を表す]
の化合物を得、
(ｂ)残りの任意の保護基を除去し、任意のエステル基を加水分解して、次の式(１０)：

の化合物又はその塩を得ることを含む方法が提供され、ここで、式(７)の化合物は、本発明の第２、第３又は第４の態様に係る方法のいずれかにより得られる。

Ｒ^７及びＲ^９により表され得るヒドロカルビル基は、Ｒ^３について上述した通りであり、独立してアルキル、アルケニル及びアリール基、及びそれらの任意の組合せ、例えばアラルキル及びアルカリル、例えばベンジル基が含まれる。

Ｒ^７及びＲ^８により表され得るアルキル基には、直鎖状又は分枝状で、２０までの炭素原子、特に１〜７の炭素原子、好ましくは１〜５の炭素原子を有するアルキル基が含まれる。アルキル基が分枝状である場合、基は多くの場合、１０までの分枝状鎖炭素原子、好ましくは４までの分枝状鎖原子を有する。ある実施態様では、アルキル基は、最も大きな環に、一般的に３〜１０の炭素原子を有し、場合によっては一又は複数の架橋環で特徴付けられる環状のものであってよい。Ｒ^７及びＲ^９により表され得るアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２-プロピル、ブチル、２-ブチル、ｔ-ブチル、及びシクロヘキシル基が含まれる。

Ｒ^７及びＲ^９により表され得るアルケニル基には、Ｃ_２−２０、好ましくはＣ_２−６アルケニル基が含まれる。一又は複数の炭素-炭素二重結合が存在していてもよい。アルケニル基は、一又は複数の置換基、特にフェニル置換基を担持していてもよい。アルケニル基の例には、ビニル、スチリル、及びインデニル基が含まれる。
Ｒ^７及びＲ^９により表され得るアリール基には、１環又は２又はそれ以上の縮合環が含まれ、シクロアルキル、アリール、又は複素環が含まれ得る。Ｒ^１及びＲ^２により表され得るアリール基の例には、フェニル、トリル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アニシル、ナフチル、及びフェロセニル基が含まれる。

Ｒ^７及びＲ^９がのいずれかが置換ヒドロカルビル基である場合、置換基(群)は、反応工程のいずれか又は全プロセスの速度又は選択性に悪影響を与えないものであるべきである。任意置換基には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノ、チオール、アシル、ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、ヒドロカルビルオキシ、モノ又はジ-ヒドロカルビルアミノ、ヒドロカルビルチオ、エステル、カルバマート、カルボナート、アミド、スルホニル、及びスルホンアミド基が含まれ、ここでヒドロカルビル基は、上述したＲ^７で記載された通りである。一又は複数の置換基が存在していてよい。一を超える置換基を有するＲ^７又はＲ^９基の例には、-ＣＦ_３及び-Ｃ_２Ｆ_５が含まれる。

Ｑ及びＲ^８により表され得る置換基には、独立して、Ｒ^７に対して上述されたヒドロカルビル基、電子供与基、電子求引基、ハロゲン、及び複素環基が含まれる。置換基は、置換されていてもよいアルコキシ(好ましくはＣ_１−４アルコキシ)、置換されていてもよいアリール(好ましくはフェニル)、置換されていてもよいアリールオキシ(好ましくはフェノキシ)、ポリアルキレンオキシド(好ましくは、ポリエチレンオキシド又はポリプロピレンオキシド)、カルボキシ、ホスファト(phosphato)、スルホ、ニトロ、シアノ、ハロ、ウレイド、-ＳＯ_２Ｆ、ヒドロキシル、エステル、-ＮＲ^ａＲ^ｂ、-ＣＯＲ^ａ、-ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、-ＮＨＣＯＲ^ａ、-ＯＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、カルボキシエステル、スルホン、及び-ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から一般的に選択され、ここでＲ^ａ及びＲ^ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいアリール、特にフェニル、又は置換されていてもよいアルキル(特にＣ_１−４アルキル)であり、又は-ＮＲ^ａＲ^ｂ、-ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、及び-ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂの場合には、Ｒ^ａ及びＲ^ｂはそれらが結合している窒素原子と共同して、脂肪族又は芳香族環系を表すか；又はそれらの組合せを表す。

好ましくは、次の式(１０)：

[上式中、
Ｒ^７は、置換されていてもよいアルキル基、例えばＣ_１−６アルキル基、好ましくはイソプロピル基を表し、
Ｒ^８は、置換されていてもよいアリール基、好ましくはフェニル基を表し、
Ｒ^９は、置換されていてもよいアリール基、好ましくは４-フルオロフェニル基を表し、
Ｑは、式-ＣＯＷの基を表し、Ｗは、Ｒ^１０が置換されていてもよいアルキル、好ましくはメチル又はエチル基を表す-ＯＲ^１０を表し、又はＲ^１１及びＲ^１２が独立してＨ、置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアルキル、又は置換されていてもよいアリールを表し、好ましくはＲ^１１はＨであり、Ｒ^１２はフェニルである、-ＮＲ^１１Ｒ^１２を表す]
の化合物又はその塩を調製するための方法で、
(ａ)次の式(７)：

の化合物を、式(８)の化合物とカップリングさせて、次の式(９)：

の化合物を得、
(ｂ)残りの任意の保護基を除去し、任意のエステル基を加水分解して、次の式(１０)：

の化合物又はその塩を得ることを含む方法が提供される。

Ｒ^７ないしＲ^１２基における任意置換基には、Ｒ^３に対して記載されたものが含まれ、独立して選択される。
より好ましいＲ^７はイソプロピル基であり、Ｒ^８はフェニル基であり、Ｒ^９は４-フルオロフェニル基であり、Ｑは-ＣＯ_２Ｍｅ、-ＣＯ_２Ｅｔ又は-ＣＯＮＨＰｈ基である。

式(７)の化合物の式(８)の化合物とのカップリングには、対応するカップリングに対し、国際公開第８９／０７５９８号において与えられたものに類似した条件を使用することができる。該条件には、好ましくは、炭化水素溶媒、例えばトルエン又はシクロヘキサン又はそれらの混合物中において、式(７)の化合物を還流させ、続いてＨＣｌ水等の酸水溶液と接触させることを含む。
残りの保護基は、その与えられた保護基を除去するために当該分野で既知の方法により除去することができる。例えば、シリル保護基はフッ素イオン供給源、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドと接触させることにより除去することができ、ベンジルエーテルは水素化分解により除去することができ、アセタール類及びケタール類は希酸水溶液を用いて処理することにより除去することができる。

Ｑが式-ＣＯＯＲ^１０の基を表す場合、式ＨＮＲ^１１Ｒ^１２の化合物を用いて、Ｑが-ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２を表す基に転換することができることが分かるであろう。

当業者であれば、本発明の化合物は、ここに記載されている方法を適合化させ、及び／又は当該分野で既知の方法を適合化させることにより製造することができることが分かるであろう。本発明の方法に対するこのような変更もまた本発明の一部となるものである。よって、当業者であれば、「Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations」、R C Larock, Wiley-VCH (1999又は最新版)、「March's Advanced Organic Chemistry, Part B, Reactions and Synthesis」、 F A Carey, R J Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001又は最新版)、「Organic Synthesis - The Disconnection Approach」、S Warren (Wiley), (1982又は最新版)、「Designing Organic Syntheses」、 S Warren (Wiley) (1983又は最新版)、「Guidebook to Organic Synthesis」、R K Mackie及びD M Smith (Longman) (1982ま最新版)等の標準的なテキスト及びそこの文献を指針として参考にすることによって、本発明の方法を変更することができるであろう。

反応しやすい官能基は、本発明の化合物の合成中に、保護及び脱保護される必要がありうることは、当業者には明らかであろう。これは、例えば「Protective Groups in Organic Synthesis」、T W Greene及びP G M Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999)、及びそこの文献に記載されているような一般的な方法により達成することができる。

本発明の方法の効果の一つは、生成物において最終的にキラルアルコール基になる２つのケトン基の二重の還元が同時に還元されることである。従来技術では、２つの基は、通常では別々の工程で還元される。アミンが保護又は未保護形態であるかどうかにかかわらず、ケト-アミン断片の二重還元については報告されていない。よって、本発明の方法は、アトルバスタチンへの全合成のコスト及び煩雑さの低減の点で大きな利点を示す。本発明では、保護され又はある酵素の場合は未保護のアミンジケトンを、単一工程で、対応するジ-アルコール化合物に還元することが可能である。収率は良好である。また、立体化学も良好に制御される。これらの因子の双方が共に重要な利点である。

式(１０)の化合物は、有利には、製薬的に許容可能な塩、特にそれらのカルシウム塩に転換される。
好ましくは、式(５)の化合物は、次の式：

[上式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上述したものである]
の化合物である。
好ましくは、式(６)の化合物は、次の式：

[上式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は上述したものである]
の化合物である。
好ましくは、式(７)の化合物は、次の式：

[上式中、Ｒ^３は上述したものである]
の化合物である。

好ましくは、式(９)の化合物は、次の式：

[上式中、Ｒ^３、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＱは上述したものである]
の化合物である。
好ましくは、式(１０)の化合物は、次の式：

[上式中、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＱは上述したものである]
の化合物である。

式(８)の化合物は、J. Med. Chem., 1991, 34, pp357-366に与えられた方法により、有利には調製される。特に好ましい式(８)の化合物は、次の式：

の化合物である。
本発明を以下の実施例により例証する。

工程(１)−ジベンジルアミノエステルの形成

丸底フラスコ中において、無水ＭｅＣＮに３-ブロモプロピルエステルと無水Ｋ_２ＣＯ_３の混合物が入ったものに、ジベンジルアミンを添加した。還流下で３時間、混合物を攪拌した。ついで、混合物を放置して室温まで冷却させ、セライトを通して濾過した。ついで、溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(８０％のヘキサン／２０％の酢酸エチル)を使用して精製した。収率は約１０％であった。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５４(８０／２０ヘキサン／酢酸エチル)
ＧＭＳ：２９７[Ｍ^＋］、２５２[(Ｍ-ＯＣＨ_２ＣＨ_３)^＋］、２１０[(Ｍ-ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３)^＋］、２０６[(Ｍ-ＰｈＣＨ_２)^＋］、９１[ＰｈＣＨ_２ ^＋］。
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)−１．１３(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７．１,ＣＨ_３)、２．４２(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．２,ＮＣＨ _２ＣＨ_２)、２．７４(Ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．２,ＣＨ _２ＣＯ)、３．５１(ｓ,４Ｈ,Ｎ(ＣＨ _２Ｐｈ)_２)、４．０１(ｑ,２Ｈ,Ｊ＝７．１,ＣＯ_２ＣＨ _２ＣＨ_３)、７．０２(Ｍ,１０ＨＡｒＨ)。

工程(２)−ジベンジルアミノジケトンの生成

窒素下で丸底フラスコに、無水ＴＨＦと共にＮａＨを添加した。攪拌しつつ、^ｔアセト酢酸ブチルを添加した。ついで、氷浴を使用し、混合物を０℃まで冷却した。ついで、^ｎＢｕＬｉを添加し、０℃で維持した後、溶液を０℃で１０分攪拌した。ついで、溶液を−７８℃まで冷却し、ジベンジルアミノエステルをチャージし、混合物をさらに４５分攪拌した。ついで、温度を、３０分以上かけて−３０℃まで上昇させ、−３０℃で１５分保持し、ついで−７８℃まで冷却した。−７８℃でさらに１５分後、ｐＨ１０のバッファーと酢酸エチルの氷冷却溶液において、溶液を急冷した。相分離させ、水溶液を１０ｃｍ^３の酢酸エチルで３回洗浄した。組合せた有機相を、２０ｃｍ^３の５％ＮａＨＣＯ_３溶液、２０ｃｍ^３の水、及び２０ｃｍ^３のブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ_４を使用して得られた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(８０％のヘキサン／２０％の酢酸エチル)を使用して精製した。２ｂの収率は〜３０％であった。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３(８０／２０ヘキサン／酢酸エチル)
^１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３)−１．４６(ｓ,９Ｈ,Ｃ(ＣＨ _３)_３、２．４７(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．４ＣＨ _２ＣＯ)、２．７８(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝７．４ＮＣＨ _２ＣＨ_２)、３．１９(ｓ,２Ｈ,ＣＯＣＨ _２ＣＯ_２Ｅｔ)、３．５８(ｓ,４Ｈ,Ｎ(ＣＨ _２Ｐｈ)_２)、５．４６(ｓ,１Ｈ,ビニルＨ)、７．３１(ｍ,１０Ｈ,ＡｒＨ)。

Claims

式(１)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
Ｒ^３は水素又は置換されていてもよい水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表し；
Ｚは水素又は孤立電子対を表す]
の化合物又はその互変異性体。
式(１)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
Ｒ^３は水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表し；
Ｚは水素又は孤立電子対を表す]
の化合物び調製方法であって、式(３)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
Ｚは水素又は孤立電子対を表し；
ＹはＯＲ^４又はＮＲ^５Ｒ^６である]
の化合物を、次の式(４)：

の化合物とを反応させて、式(１)の化合物を得ることを含む方法。
次の式(１)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
Ｒ^３は水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表し；
Ｚは水素又は孤立電子対を表す]
の化合物の調製方法であって、
(ａ)Ｒ^１及びＲ^２がそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し、
Ｚは水素又は孤立対である式ＨＮＲ^１Ｒ^２Ｚのアミンを、次の式(２)：

[上式中、
Ｘは離脱基であり；
ＹはＯＲ^４又はＮＲ^５Ｒ^６であり、ここでＲ^４は置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、Ｒ^５は置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、Ｒ^６は置換されていてもよいヒドロカルビル基又は置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ基であり、又はＲ^５及びＲ^６は結合して一又は複数のヘテロ原子を有する複素環を形成する]
の化合物と反応させて、式(３)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
ＹはＯＲ^４又はＮＲ^５Ｒ^６であり、ここでＲ^４は置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、Ｒ^５は置換されていてもよいヒドロカルビル基であり、Ｒ^６は置換されていてもよいヒドロカルビル基又は置換されていてもよいヒドロカルビルオキシ基であり、又はＲ^５及びＲ^６は結合して、一又は複数のヘテロ原子を有する置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｚは水素又は孤立電子対を表す]
の化合物を得、
(ｂ)式(３)の化合物を、次の式(４)：

の化合物と反応させて、式(１)の化合物を得ることを含む方法。
式(７)：

[上式中、
Ｒ^３は水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表し；
Ｚは水素又は孤立電子対を表す]
の化合物の調製方法であって、
(ａ)次の式(１)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
Ｒ^３は水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表し；
Ｚは水素又は孤立電子対を表す]
の化合物を還元して、次の式(５)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
Ｒ^３は水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表し；
Ｚは水素又は孤立電子対を表す]
の化合物を得；
(ｂ)式(５)の化合物をアセトン-等価物と反応させて、式(６)：

[上式中、
Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ独立して水素又は保護基を表し、又はＲ^１及びＲ^２は結合して環状の保護基を形成し；
Ｒ^３は水素又は置換されていてもよいヒドロカルビル基を表し；
Ｚは水素又は孤立電子対を表す]
の化合物を得；
(ｃ)全てのＲ^１又はＲ^２保護基を除去して、式(７)の化合物を得ることを含む方法。