CN101326154A - 制备抑制素的中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
经由通式(1)中间体制备抑制素，尤其是阿伐他汀的方法，以及制备所述中间体的方法。
Description
本发明涉及制备抑制素，特别是阿伐他汀(atorvastatin)的方法和中间体化合物。
阿伐他汀([R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸)，首先公开于美国专利第4,681,893号，其中还描述了其合成。阿伐他汀以其钙盐用商标LipitorTM上市，并且是重要的药物。
阿伐他汀是被称为抑制素的一类药物中的一员，并且被用于降低血流中低密度脂蛋白(LDL)的浓度。已建立了高浓度LDL与阻塞血流和促进血栓形成的冠状损害的形成之间的关系。
该药物竞争性抑制3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)。HGG-CoA还原酶催化HMG向甲羟戊酸的转化，这是胆固醇生物合成中的速率决定步骤。因此，对HMG-CoA还原酶的抑制导致胆固醇浓度降低。胆固醇产生的降低导致LDL受体的数目增加并且相应地通过IDL的代谢导致LDL微粒的产生减少。这具有许多有益的治疗效果。
美国专利5,273,995公开了阿伐他汀的手性合成。第一步涉及在MgBr2的存在下用手性酯片段对醛进行烷基化以在酯中间体上形成手性醇基团。然后使用甲醇钠使所述酯发生酯交换，形成甲基酯。然后使所述甲基酯反应至β-酮酯上，然后将其通过多步反应得到阿伐他汀。然而，实际上作为手性助剂的酯基团的手性，在合成过程中会失去，并且这代表手性物质的浪费。该路线的另一缺点是羟醛反应的低立体选择性，这意味着为了获得纯的非对映异构物质，可能需要进一步的重结晶步骤，这会降低总收率。该路线的另一缺点是在酯交换步骤中使用昂贵的、易燃的并且具有腐蚀性的甲醇钠。
因此，现有技术描述了制备阿伐他汀的各种路线。然而，现有技术的每一方法均具有缺点。
在某些情况下，原料的购买或合成很昂贵。在其它情况下，有处理方面的问题以及操作者安全和环境方面的问题。在使用后，用过的反应物的处理很困难且昂贵，这是由于所述化合物可能对其环境造成负面影响。现有技术方法的另一问题是在集中后可能需要进一步的合成步骤。每一合成步骤导致收率下降和竞争副反应的可能性增加。因此传统的反应需要更多努力以纯化最终产物并且可能不能获得最佳的收率。
本发明的目的是提供产生用于制备阿伐他汀的新颖中间体的合成上有效的方法，其避免了现有技术方法的问题。另一目的是提供这样的方法，其中使集中(即集合合成的碎片)的效率最大化。因此，本发明的目的是提供这样的合成路线，其相对于现有路线可提供改善的收率和/或纯度。本发明的另一目的是提供这样的方法，其使所需的合成步骤最小化以及避免竞争反应和/或危险物质处理的问题和/或避免需要额外的后处理操作。
我们已发现了制备所述中间体化合物的改善的路线，其满足了部分或全部上述问题。
根据本发明的第一方面，提供了通式(1)化合物或其互变异构形式：
其中：
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，或者R1和R2连接形成环状保护基团；
R3表示氢或任选取代的烃基基团；以及
Z为氢或孤对电子。
术语“保护基团”是指可移除基团，其用于在一个或多个合成步骤中保护N原子。该术语的定义取自T W Greene的“Protective Groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”中的定义，并且其中所定义的N保护基团适用于本发明。
本发明明确排除R1和R2以及与其所连接的N原子一起形成吡咯环的情况。实际上，该类型的基团不能被取代，因此不能用作N保护基团。
在一实施方案中，R3选自H、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、C1-7烷芳基、芳基C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、芳基、-CF3、-CH2F、-CHF2、CH2CF3、CH2OC1-7烷基、CH2OC1-7卤代烷基、CH2SC1-7烷基，其中每一上述基团可在化学可能的位置任选地被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自SH、OH、C1-4烷基、CN、CF3和C1-4烷氧基。优选的R3基团为：H、C1-7烷基、C1-7卤代烷基、芳基C1-7烷基和C1-7烷芳基。
在一实施方案中，Z为孤对电子。在另一实施方案中，Z为氢。当Z为氢时，该化合物是季铵化合物并且还存在反离子。任何常规的反离子如卤素，是适当的。
虽然在本文中参考具有所述通式的化合物描述本发明，但是应当理解，其涉及任何可能的互变异构形式的所述化合物。
可由R3表示的烃基包括烷基、烯基和芳基基团，以及其任意组合，例如芳烷基和烷芳基，例如苄基基团。
可由R3表示的烷基基团包括直链和支链烷基基团，其包含高至20个碳原子，尤其是1至7个碳原子并优选1至5个碳原子。当烷基基团为支链时，该基团通常包含高至10个支链碳原子，优选高至4个支链碳原子。在某些实施方案中，烷基基团可以是环状的，通常在最大的环中包含3至10个碳原子并且任意地其特征是具有一个或多个桥环。可由R3表示的烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基和环己基基团。
可由R3表示的烯基基团包括C2-20烯基基团，并且优选为C2-6烯基基团。可存在一个或多个碳-碳双键。烯基基团可带有一个或多个取代基，尤其是苯基取代基。烯基基团的实例包括乙烯基、苯乙烯基、茚基和烯丙基基团。
可由R3表示的芳基基团可包含1个环或2个或多个稠环，所述稠环可包括环烷基、芳基或杂环。可由R3表示的芳基基团的实例包括苯基、苄基、2-苯乙基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、茴香基、萘基和二茂铁基基团。
在一实施方案中，芳基包括任何包含一个或多个环的芳香碳环或环体系，所述环可以是稠合的、共轭的或彼此分离的，并且在环体系骨架中包含高至24个碳原子。因此芳基包括诸如苯基、萘基、蒽基、联苯基、菲基和茚基的系统。
当R3是取代的烃基基团时，取代基应当不对任何反应步骤或整个过程的速率和选择性产生负面影响。任选的取代基包括卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、单烃基氨基或二烃基氨基、烃硫基、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰胺、三烃基甲硅烷基、三烃基甲硅氧基、磺酰基和磺酰胺基，其中烃基基团如上述对于R3所定义。可存在一个或多个取代基。具有多于一个取代基的R3基团包括-CF3和-C2F5。
可由R1和R2表示的保护基团包括胺保护基团，其实例是本领域公知的。保护基团的实例包括诸如芳氧羰基或烷氧羰基基团的烃氧基羰基基团，以及诸如三芳基甲硅烷基尤其是三烷基甲硅烷基基团的甲硅烷基基团。适当的保护基团还包括苄氧羰基和三苯甲基(trityl)基团。烷基和芳基磺酰胺基团也可用作保护基团。因此C1-7烷基，如甲基以及苯基、苄基或甲苯基磺酰胺是尤其适当的。可由R1和R2表示的环状保护基团的实例包括苯二甲酰亚氨基基团。尤其优选的保护基团或环状保护基团为苯基、乙酰基、烯丙基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基基团。
可由R1和R2表示的保护基团可以是相同的或不同的。当保护基团R1和R2不同时，允许选择性除去R1和R2中仅一种是有利的。优选地，当保护基团R1和R2不同时，R1是苄基并且R2是酰基或甲硅烷基基团。
优选地，R1选自苄基、叔丁氧基羰基或烯丙基基团；R2选自苄基、叔丁氧基羰基或烯丙基基团；R3选自叔丁基、甲基或乙基基团。
更优选地，R1选自苄基或烯丙基基团；R2选自苄基或烯丙基基团；R3选自叔丁基或甲基基团。
最优选地，R1是苄基基团；R2是苄基基团；以及R3是叔丁基基团。
根据本发明的第二方面，提供了制备通式(1)化合物的方法：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，或者R1和R2连接形成环状保护基团；
R3表示氢或任选取代的烃基基团；以及
Z为氢或孤对电子，
所述方法包括使通式(3)化合物：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；以及
Y是OR4或NR5R6，
与通式(4)化合物反应以得到通式(1)化合物：
在一实施方案中，所述反应在非质子溶剂中强碱的存在下进行。碱优选为碱金属氢化物，或烷基锂化合物，或其混合物。也能够使用其它常规的强碱。适当的溶剂包括THF、二乙醚和甘醇二甲醚。也可以使用其它常规的非质子溶剂。
根据本发明的第三方面，提供了制备通式(1)化合物的方法：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；以及
R3表示氢或任选取代的烃基基团；
所述方法包括使通式HNR1R2Z的胺，
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，或者R1和R2连接形成环状保护基团；以及
Z为氢或孤对电子，
与通式(2)化合物反应，
其中
X是离去基团；以及
Y是OR4或NR5R6，其中R4是任选取代的烃基基团，R5是任选取代的烃基基团或任选取代的烃氧基基团，或者R5和R6连接形成含有一个或多个杂原子的杂环，
以得到通式(3)化合物
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，或者R1和R2连接形成环状保护基团；以及
Z为氢或孤对电子；以及
Y是OR4或NR5R6，其中R4是任选取代的烃基基团，R5是任选取代的烃基基团，R6是任选取代的烃基基团或任选取代的烃氧基基团，或者R5和R6连接形成含有一个或多个杂原子的杂环，
以及使通式(3)化合物与通式(4)化合物反应得到通式(1)化合物：
同样，当Z是氢时，存在常规的反离子以平衡N原子上的电荷。
在一实施方案中，胺(3)与二酮(4)的反应在强碱和非质子溶剂存在下进行。适当的强碱如上文所定义并因此包括碱金属氢化物和烷基锂化合物。能够使用其它常规的强碱。反应优选在非质子溶剂中进行。优选THF或二乙醚。
可由R4-6表示的任选取代的烃基基团如上文对R3所述。可由R6表示的任选取代的烃氧基基团包括烷氧基、烯氧基、芳氧基基团，以及其任意组合，如芳烷氧基或烷芳氧基，例如苄氧基基团，其中所述烷基、烯基、芳基、烷芳基或芳烷基成分如上文对任选取代的烃基基团R3所述。
当Y是OR4时，优选R4为低级烷基基团，例如C1-4烷基。
当Y是NR5R6时，优选R5为低级烷基基团，例如C1-4烷基或C1-4烷氧基，更优选甲基或甲氧基。
当Y是NR5R6并且R5和R6连接使得与R5和R6所连接的氮形成含有一个或多个杂原子的杂环时，优选所述杂环含有5至7个环原子，所述环原子中的一个或多个原子为选自N、O、P或S的杂原子，其余环原子为C原子。更优选地，当Y是NR5R6并且R5和R6连接使得与R5和R6所连接的氮形成含有一个或多个杂原子的杂环时，所述杂环为吗啉环。
根据本发明的第四方面，提供了制备通式(7)化合物的方法：
其中
R3表示氢或任选取代的烃基基团，
所述方法包括：
(a)将通式(1)化合物还原：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；以及
R3表示氢或任选取代的烃基基团，
以得到通式(5)化合物：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
Z为氢或孤对电子；以及
R3表示氢或任选取代的烃基基团，
(b)使通式(5)化合物与丙酮等价物反应以得到通式(6)化合物：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；以及
R3表示氢或任选取代的烃基基团，
以及
(c)除去任何R1或R2保护基团，以得到通式(7)化合物。
能够使用本领域已知用于酮基团还原的还原体系来实现通式(1)化合物的还原。优选的还原体系包括用Raney镍和氢气还原，用氢气在诸如钯/碳的催化剂存在下还原，使用诸如LiAIH4和NaBH4的氢化物试剂还原。最优选的是使用诸如硼烷-THF的硼烷试剂还原。当使用钯/碳催化的氢化时，优选的条件包括在诸如约40℃的升高的温度下以及在0.01至100摩尔当量的氨存在下使用甲醇。
优选使用立体选择性还原体系完成通式(1)化合物的还原。立体选择性还原体系包括在手性配位过渡金属催化剂的存在下使用氢气进行氢化，在手性配位过渡金属催化剂的存在下进行转移氢化，诸如手性硼氢化物试剂的手性金属氢化物体系，以及使用酶或全细胞体系进行的生物还原。可以理解，由于需要还原通式(1)化合物中的两个酮基团，可以分步或同时实现还原，并且可使用一种或多种还原体系。在优选实施方案中，使用手性配位过渡金属催化的氢化方法进行立体选择性还原。这样的方法以及其中所使用的催化剂、试剂和条件的实例包括国际专利申请公开WO 91/20789、WO 98/42643和WO 02/44111中所公开的那些，这些申请公开尤其以参考的方式并入本文，并且尤其旨在将其中所描述的氢化体系和催化剂形成本申请的一部分。
尤其适当的转移催化剂包括下列：
还可使用酶或微生物还原方法完成还原。因此，可使用提供还原酶的微生物或由这样的微生物获得的还原酶。
能够以一步或两步发酵和转化方法进行酮的还原。
在一步法中，微生物在含有碳和氮源的适当培养基中生长。在微生物充分生长后，将通式(1)化合物加入到微生物培养物中并且转化可进行至获得完全的转化。
在两步法中，通过在第一步显示期望的氧化还原酶活性的发酵而使微生物在适当的培养基中生长。随后，通过离心采集细胞。
能够将游离状态的微生物用作湿细胞、冻干细胞或热干细胞。还能够在本方法中使用通过物理吸附或捕获而固定在载体上的细胞。微生物来源的氧化还原酶可以游离状态使用或固定在载体上使用。
用于还原酮的适当的微生物为甲醇毕赤酵母(Pichia methanolica)ATCC 58403、巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)ATCC 28485、白地霉(Geotrichum candidum)ATCC 34614、小球诺卡氏菌(Nocardiagloberula)ATCC 21505和乙酸钙不动杆菌(Acinetobacter calcoaceticus)ATCC 33305或源自这些微生物的还原酶。
通过由微生物分离出的还原酶也可完成化合物(1)的转化。可通过使细胞混悬液均质化，然后通过崩解、离心、DEAE-纤维素色谱、硫酸铵化学分离法、Sephacryl色谱以及Mono-Q色谱完成分离。
可通过本领域已知用于除去给定保护基团的方法除去剩余的R1和R2保护基团。例如，可通过与诸如四丁基氟化铵的氟离子源接触而除去甲硅烷基保护基团，可通过氢解而除去苄基醚，可通过用肼处理而除去BOC保护基团。
丙酮等价物包括本领域已知的任何丙酮等价物，例如丙酮、2-甲氧基丙烯或2，2-二甲氧基丙烷。
根据本发明的第五方面，提供了制备通式(10)或其盐的方法：
其中
R7表示氢或任选取代的烃基基团，
R8表示氢或取代基团，
R9表示氢或任选取代的烃基基团，
Q表示氢或取代基团，
所述方法包括：
(a)将通式(7)化合物与通式(8)化合物偶联：
以得到通式(9)化合物：
其中
R3表示氢或任选取代的烃基基团，
R7表示氢或任选取代的烃基基团，
R8表示氢或取代基团，
R9表示氢或任选取代的烃基基团，
Q表示氢或取代基团，
以及
(b)除去任何剩余的保护基团，并使任何酯基团水解以得到通式(10)化合物或其盐：
其中根据本发明的第二、第三或第四方面的任一方法得到通式(7)化合物。
可由R7和R9表示的烃基基团如对R3所述并且独立地包括烷基、烯基和芳基基团，以及其任意组合，如芳烷基和烷芳基，例如苄基基团。
可由R7和R8表示的烷基基团包括直链和支链烷基基团，其包含高至20个碳原子，尤其是1至7个碳原子并优选1至5个碳原子。当烷基基团为支链时，该基团通常包含高至10个支链碳原子，优选高至4个支链碳原子。在某些实施方案中，烷基基团可以是环状的，通常在最大的环中包含3至10个碳原子并且任选地其特征是具有一个或多个桥环。可由R7和R8表示的烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基和环己基基团。
可由R7和R9表示的烯基基团包括C2-20烯基并优选C2-6烯基基团。可存在一个或多个碳-碳双键。烯基基团可带有一个或多个取代基，尤其是苯基取代基。烯基基团的实例包括乙烯基、苯乙烯基和茚基基团。
可由R7和R9表示的芳基基团可含有1个环或者2个或多个稠环，其可包括环烷基、芳基或杂环。可由R1和R2表示的芳基基团的实例包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、茴香基、萘基和二茂铁基基团。
当任一R7和R9是取代的烃基基团时，取代基应当不对任何反应步骤或整个过程的速率和选择性产生负面影响。任选的取代基包括卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、单烃基氨基或二烃基氨基、烃硫基、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰胺、磺酰基和磺酰胺基，其中烃基基团如上述对于R3所定义。可存在一个或多个取代基。具有多于一个取代基的R3或R9基团包括-CF3和-C2F5。
可由Q和R8表示的取代基团独立地包括如上文对R7所定义的烃基基团、供电子基团、吸电子基团、卤素和杂环基团。取代基团通常选自任选取代的烷氧基(优选C1-4烷氧基)、任选取代的芳基(优选苯基)、任选取代的芳氧基(优选苯氧基)、聚环氧烷(优选聚氧化乙烯和聚氧化丙烯)、羧基、磷酸基、磺基、硝基、氰基、卤素、脲基、-SO2F、羟基、酯、-NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NHCORa、-OCONRaRb、羧酸酯、砜或-SO2NRaRb，其中Ra和Rb均独立地为H、任选取代的芳基尤其是苯基、或者任选取代的烷基(尤其是C1-4烷基)，或者在-NRaRb、-CONRaRb和-SO2NRaRb的情况下，Ra和Rb还可与其所连接的氮原子一起形成脂肪族或芳香族环体系；或其组合。
优选地，提供了制备通式(10)化合物或其盐的方法：
其中
R7表示任选取代的烷基基团，例如C1-6烷基基团，并且优选异丙基基团，
R8表示任选取代的芳基基团，优选为苯基基团，
R9表示任选取代的芳基基团，优选4-氟苯基基团，
Q表示通式-COW的基团，其中W表示-OR10，其中R10表示任选取代的烷基优选甲基或乙基基团、或者-NR11R12，其中R11和R12均独立地表示H、任选取代的烷基或任选取代的烷基或任选取代的芳基，并且优选R11是H以及R12是苯基，
所述方法包括：
(a)将通式(7)化合物与通式(8)化合物偶联：
以得到通式(9)化合物：
以及
(b)除去任何剩余的保护基团，并使任何酯基团水解以得到通式(10)化合物或其盐：
R7至R12基团中的任选取代基包括对R3所定义的那些并且独立地选择。
更优选地，R7是异丙基基团，R8是苯基基团，R9是4-氟苯基基团以及Q是-CO2Me、-CO2Et或-CONHPh基团。
通式(7)化合物与通式(8)化合物的偶联可使用与WO 89/07598中用于相应的偶联所给出的类似的条件。所述条件优选地包含使通式(7)和(8)化合物在诸如甲苯或环己烷或其混合物的烃类溶剂中回流，然后与诸如水性HCl的水性酸接触。
可通过本领域已知用于除去给定保护基团的方法除去剩余的保护基团。例如，可通过与诸如四丁基氟化铵的氟离子源接触而除去甲硅烷基保护基团，可通过氢解而除去苄基醚，以及可通过用稀的水性酸处理而除去缩醛和缩酮。
可以理解，当Q表示通式-COOR10的基团时，可用通式HNR11R12化合物将其转化为Q表示-CONR11R12的基团。
技术人员会理解，可以通过调整本文所述的方法和/或调整本领域已知的方法而制备本发明的化合物。这样对本发明方法的修改也旨在形成本发明的一部分。因此技术人员能够通过参考标准的教科书作为指引而修改请求保护的方法，所述教科书例如“Comprehensive OrganicTransformations-A Guide to Functional Group Transformations(全面有机转化-官能团转化指南)”R C Larock，Wiley-VCH(1999或以后的版本)；“March’s Advanced Organic Chemistry，Part B，Reactions andSynthesis(March高等有机化学，B部分，反应与合成)”F A Carey，R JSundberg，Kluwer Academic/Plenum Publications，(2001或以后的版本)；“Organic Synthesis-The Disconnection Approach(有机化学-断开方法)”S Warren(Wiley)，(1982或以后的版本)；“Designing OrganicSyntheses(有机合成设计)”S Warren(Wiley)(1983或以后的版本)；“Guidebook to Organic Synthesis(有机合成指南)”R K Mackie and DM Smith(Longman)(1982或以后的版本)等等，并且其中的参考文献。
对本领域技术人员很显然，在本发明化合物的合成过程中需要对敏感的官能团进行保护和脱保护。这可以通过常规的方法实现，例如在“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”by T W Greene and P G M Wuts，John Wiley & Sons lnc(1999)和其中的参考文献中所述。
本发明方法的一优点是同时进行两个酮基团的双还原，最终将其变为产物中的手性醇基团。在现有技术中，通常以单独的步骤还原这两个基团。不论氨基是被保护的形式还是未保护的形式，均没有关于酮-胺片段的双还原的报道。因此本发明的方法在降低阿伐他汀的全合成的成本和复杂性方面具有很大的优势。本发明允许在单一步骤中将被保护的胺二酮或者在某些酶的情况下未保护的胺二酮还原至相应的二醇化合物。收率较高。对立体化学也具有较好的控制。这些因素表明显著的优势。
将通式(10)化合物转化为药物可接受的盐，尤其是其钙盐是有利的。
优选的通式(5)为如下通式的化合物：
其中R1、R2和R3为如前文所述。
优选的通式(6)化合物为如下通式的化合物：
其中R1、R2和R3为如前文所述。
优选的通式(7)化合物为如下通式的化合物：
其中R3为如前文所述。
优选的通式(9)化合物为如下通式的化合物：
其中R3、R7、R8、R9和Q为如前文所述。
优选的通式(10)化合物为如下通式的化合物：
其中R7、R8、R9和Q为如前文所述。
有利地，通过J.Med.Chem.，1991，34，pp357-366中给出的方法制备通式(8)化合物。尤其优选的通式(8)化合物为下式的化合物：
通过下列实施例来说明本发明。
步骤(1)-二苯基氨基醚的形成
| 材料 | 分子量 | 强度 | 实际 | 摩尔数 | 摩尔比 |
| 3-溴丙酸乙酯 | 181.03 | 99％ | 2.7310g | 0.15 | 1 |
| 二苄胺 | 197.28 | 97％ | 2.9587g | 0.15 | 1 |
| 无水K2CO3 | 140 | - | 8.4718g | 0.60 | 4 |
| 无水MeCN | 41.05 | - | 50cm3 | - | - |
在圆底烧瓶中，向3-溴丙基酯和无水K2CO3混合物的无水MeCN溶液中加入二苄胺。将混合物在回流下搅拌3小时。然后允许混合物冷却至室温然后经Celite过滤。然后将溶液减压浓缩并使用柱色谱纯化(80％己烷/20％乙酸乙酯)。收率为约10％。
TLC：Rf＝0.54(80/20己烷/乙酸乙酯)
GMS：297[M+]，252[(M-OCH2CH3)+]，210[(M-CH2CO2CH2CH3)+]，206[(M-PhCH2)+]，91[PhCH2 +]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)-1.13(t，3H，J＝7.1，CH3)，2.42(t，2H，J＝7.2，NCH 2 CH2)，2.74(T，2H，J＝7.2，CH 2 CO)，3.51(s，4H，N(CH 2 Ph)2)，4.01(q，2H，J＝7.1，CO2CH 2 CH3)，7.02(M，10H ArH)。
步骤(2)-二苄基氨基二酮的形成
| 材料 | 强度 | 分子量 | 实际 | 摩尔数 | 摩尔比 |
| NaH | 60％ | 28 | 0.0216 | 4.627×10-4 | 1 |
| 无水THF | 99％ | 72.11 | 7cm3 | - | - |
| 正丁基锂 | 2.5M(己烷溶液) | 64.06 | 0.23cm3 | 5.090×10-4 | 1.1 |
| 乙酰乙酸叔丁酯 | 99％ | 158 | 0.0731g | 4.627×10-4 | 1 |
| 二苄基氨基酯 | - | 297.40 | 0.1376g | 4.627×10-4 | 1 |
| pH 10缓冲液 | - | - | 20cm3 | - | - |
| 乙酸乙酯 | - | - | 30cm3 | - | - |
| 盐水 | - | - | 20cm3 | - | - |
| NaHCO3 | - | - | 10cm3 | - | - |
| MgSO4 | - | - | - | - | - |
在氮气下向圆底烧瓶中加入NaH与无水THF。搅拌下加入乙酰乙酸叔丁酯。然后使用冰浴将混合物冷却至0℃。然后加入正丁基锂，保持温度在0℃，然后将溶液在0℃下搅拌10分钟。然后将溶液冷却至-78℃，加入二苄基氨基酯并将混合物继续搅拌45分钟。然后在30分钟内将温度升高至-30℃，在-30℃下保持15分钟，然后冷却回-78℃。在-78℃下再过15分钟后，将溶液在pH 10缓冲液和乙酸乙酯的冰冷溶液中淬灭。分离各层，并将水层用10cm3的乙酸乙酯洗涤3次。将合并的有机相用20cm3的5％NaHCO3溶液、20cm3的水、然后20cm3的盐水洗涤。得到的有机相使用MgSO4干燥并减压浓缩。将产物用柱色谱纯化(80％己烷/20％乙酸乙酯)。2b的收率为约30％。
TLC：Rf＝0.33(80/20己烷/乙酸乙酯)
1H NMR(300MHz，CDCl3)-1.46(s，9H，C(CH 3 )3)，2.47(t，2H，J＝7.4 CH 2 CO)，2.78(t，2H，J＝7.4 NCH 2 CH2)，3.19(s，2H，COCH 2 CO2Et)，3.58(s，4H，N(CH 2 Ph)2)，5.46(s，1H，乙烯基H)，7.31(m，10H，ArH)。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.通式(1)化合物或其互变异构形式：
其中：
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
R3表示氢或任选取代的氢或任选取代的烃基基团；以及
Z表示氢或孤对电子。
2.制备通式(1)化合物的方法：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
R3表示氢或任选取代的烃基基团；以及
Z为氢或孤对电子，
所述方法包括使通式(3)化合物：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
Z表示氢或孤对电子；以及
Y是OR4或NR5R6，
与通式(4)化合物反应以得到通式(1)化合物：
3.制备通式(1)化合物的方法：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
R3表示氢或任选取代的烃基基团；以及
Z表示氢或孤对电子，
所述方法包括：
(a)使通式HNR1R2Z的胺，
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；以及
Z为氢或孤对电子，
与通式(2)化合物反应，
其中
X是离去基团；以及
Y是OR4或NR5R6，其中R4是任选取代的烃基基团，R5是任选取代的烃基基团，R6是任选取代的烃基基团或任选取代的烃氧基基团，或者R5和R6连接形成含有一个或多个杂原子的杂环，
以得到通式(3)化合物
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；以及
Y是OR4或NR5R6，其中R4是任选取代的烃基基团，R5是任选取代的烃基基团，R6是任选取代的烃基基团或任选取代的烃氧基基团，或者R5和R6连接形成含有一个或多个杂原子的杂环；以及
Z表示氢或孤对电子，
以及
(a)使通式(3)化合物与通式(4)化合物反应得到通式(1)化合物：
4.制备通式(7)化合物的方法：
其中
R3表示氢或任选取代的烃基基团；以及
Z表示氢或孤对电子；
所述方法包括：
(a)将通式(1)化合物还原：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
R3表示氢或任选取代的烃基基团；以及
Z表示氢气或孤对电子，
以得到通式(5)化合物：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
R3表示氢或任选取代的烃基基团；以及
Z为氢或孤对电子；
(b)使通式(5)化合物与丙酮等价物反应以得到通式(6)化合物：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
R3表示氢或任选取代的烃基基团；以及
Z表示氢或孤对电子，
以及
(c)除去任何R1或R2保护基团，以得到通式(7)化合物。
Claims (5)
1.通式(1)化合物或其互变异构形式：
其中：
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
R3表示氢或任选取代的氢或任选取代的烃基基团；以及
Z表示氢或孤对电子。
2.制备通式(1)化合物的方法：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
R3表示氢或任选取代的烃基基团；以及
Z为氢或孤对电子，
所述方法包括使通式(3)化合物：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
Z表示氢或孤对电子；以及
Y是OR4或NR5R6，
与通式(4)化合物反应以得到通式(1)化合物：
3.制备通式(1)化合物的方法：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
R3表示氢或任选取代的烃基基团；以及
Z表示氢或孤对电子，
所述方法包括：
(a)使通式HNR1R2Z的胺，
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；以及
Z为氢或孤对电子，
与通式(2)化合物反应，
其中
X是离去基团；以及
Y是OR4或NR5R6，其中R4是任选取代的烃基基团，R5是任选取代的烃基基团，R6是任选取代的烃基基团或任选取代的烃氧基基团，或者R5和R6连接形成含有一个或多个杂原子的杂环，
以得到通式(3)化合物
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；以及
Y是OR4或NR5R6，其中R4是任选取代的烃基基团，R5是任选取代的烃基基团，R6是任选取代的烃基基团或任选取代的烃氧基基团，
或者R5和R6连接形成含有一个或多个杂原子的杂环；以及
Z表示氢或孤对电子，
以及
(b)使通式(3)化合物与通式(4)化合物反应得到通式(1)化合物：
4.制备通式(7)化合物的方法：
其中
R3表示氢或任选取代的烃基基团；以及
Z表示氢或孤对电子；
所述方法包括：
(a)将通式(1)化合物还原：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
R3表示氢或任选取代的烃基基团；以及
Z表示氢气或孤对电子，
以得到通式(5)化合物：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
R3表示氢或任选取代的烃基基团；以及
Z为氢或孤对电子；
(b)使通式(5)化合物与丙酮等价物反应以得到通式(6)化合物：
其中
R1和R2均独立地表示氢或保护基团，
或者R1和R2连接形成环状保护基团；
R3表示氢或任选取代的烃基基团；以及
Z表示氢或孤对电子，
以及
(c)除去任何R1或R2保护基团，以得到通式(7)化合物。
5.制备通式(10)或其盐的方法：
其中
R7表示氢或任选取代的烃基基团，
R8表示氢或取代基团，
R9表示氢或任选取代的烃基基团，
Q表示氢或取代基团，
所述方法包括：
(a)将通式(7)化合物与通式(8)化合物偶联：
以得到通式(9)化合物：
其中
R3表示氢或任选取代的烃基基团，
R7表示氢或任选取代的烃基基团，
R8表示氢或取代基团，
R9表示氢或任选取代的烃基基团，
Q表示氢或取代基团，
以及
(b)除去任何剩余的保护基团，并使任何酯基团水解以得到通式(10)化合物或其盐：
其中通式(7)化合物通过权利要求4所述的方法获得。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20081217 |