HRP20051020A2 - Postupak i međuspojevi korisni u dobivanju statina, posebice atorvastatin - Google Patents

Postupak i međuspojevi korisni u dobivanju statina, posebice atorvastatin Download PDF

Info

Publication number
HRP20051020A2
HRP20051020A2 HR20051020A HRP20051020A HRP20051020A2 HR P20051020 A2 HRP20051020 A2 HR P20051020A2 HR 20051020 A HR20051020 A HR 20051020A HR P20051020 A HRP20051020 A HR P20051020A HR P20051020 A2 HRP20051020 A2 HR P20051020A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
group
compound
image
hydrogen
Prior art date
Application number
HR20051020A
Other languages
English (en)
Inventor
John Moody David
William Wiffen Jonathan
Original Assignee
Avecia Pharmaceuticals Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0317393A external-priority patent/GB0317393D0/en
Priority claimed from GB0406760A external-priority patent/GB0406760D0/en
Application filed by Avecia Pharmaceuticals Limited filed Critical Avecia Pharmaceuticals Limited
Publication of HRP20051020A2 publication Critical patent/HRP20051020A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj izum omogućuje postupak za dobivanje spoja formule (7) ili njegovih soli: gdje R1 predstavlja vodik ili hidrokarbil skupinu, R2 predstavlja vodik ili zamjensku skupinu, R3 predstavlja vodik ili hidrokarbil skupinu, a X predstavlja vodik ili zamjensku skupinu koji obuhvaća a) cijaniranje spoja formule (1): u kojem Y predstavlja halogenu skupinu, preferira se Cl ili Br; P1 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu, a W predstavlja =O ili -OP2, u kojem P2 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu, da bi se dobio spoj formule (2): b) redukciju spoja formule (2) da bi se dobio spoj formule (3): spajanje spoja formule (3) sa spojem formule (4); da bi se dobio spoj formule (5): kada W predstavlja -OP2, uklanjanje zaštite i zatim oksidaciju spoja formule (5) da bi se dobio spoj formule (6): i e) podvrgavanje spoja formule (5) kada W predstavlja =O, ili spoja formule (6) otvaranju prstena, te uklanjanje bilo kojih preostalih zaštitnih skupina, da bi se dobio spoj formule (7) ili njegove soli.

Description

Ovaj izum bavi se postupcima i međuspojevima korisnim u dobivanju statina, posebice atorvastatina.
Prema ovom izumu, omogućava se postupak za dobivanje spoja formule (7) ili njegovih soli:
[image]
gdje:
R1 predstavlja vodik ili hidrokarbil skupinu
R2 predstavlja vodik ili zamjensku skupinu
R3 predstavlja vodik ili hidrokarbil skupinu
X predstavlja vodik ili zamjensku skupinu
koji obuhvaća
a) cijaniranje spoja formule (1):
[image]
tako da Y predstavlja halogenu skupinu, preferira se Cl ili Br; P1 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu, a W predstavlja =O ili –OP2, u kojem P2 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu,
da bi se dobio spoj formule (2):
[image]
b) redukciju spoja formule (2) da bi se dobio spoj formule (3):
[image]
c) spajanje spoja formule (3) sa spojem formule (4):
[image]
da bi se dobio spoj formule (5):
[image]
d) kada W predstavlja –OP2, uklanjanje zaštite i zatim oksidaciju spoja formule (5) da bi se dobio spoj formule (6):
[image]
i
e) podvrgavanje spoja formule (5) kada W predstavlja =O, ili spoja formule (6) otvaranju prstena, te uklanjanje bilo kojih preostalih zaštitnih skupina, da bi se dobio spoj formule (7) ili njegove soli:
[image]
Hidrokarbil skupine koje mogu biti predstavljene s R1 i R3 neovisno uključuju alkil, alkenil i aril skupine, te bilo koju njihovu kombinaciju, kao što su aralkil i alkaril, na primjer benzil skupine.
Alkil skupine koje mogu biti predstavljene s R1 i R3 uključuju linearne i razgranjene alkil skupine koje sadržavaju do 20 atoma ugljika, posebice do 1 do 7 atoma ugljika, a preferira se 1 do 5 atoma ugljika. Kada su alkil skupine razgranate, skupine često sadrže do 10 atoma ugljika razgranjenog lanca, preferira se do 4 atoma razgranjenog lanca. U određenim postignućima, alkil skupina može biti ciklička, uobičajeno sadržavajući od 3 do 10 atoma ugljika u najvećem prstenu te po izboru oblikuje jedan ili više mosnih prstena. Primjeri alkil skupina koje mogu biti predstavljene s R1 i R3 uključuju metil, etil, propil, 2-propil, butil, t-butil i cikloheksil skupine.
Alkenil skupine koje mogu biti predstavljene s R1 i R3 uključuju C2-20, a preferira se C2-6 alkenil skupine. Jedna ili više ugljik – ugljik dvostrukih veza mogu biti prisutne. Alkenil skupina može nositi jedan ili više supstituenata, posebice fenil supstituente. Primjeri alkenil skupine uključuju vinil, stiril i indenil skupine.
Aril skupine koje mogu biti predstavljene s R1 i R3 mogu sadržavati 1 prsten ili 2 ili više spojenih prstenova koji mogu uključivati cikloalkil, aril ili heterocikličke prstene. Primjeri aril skupina koje mogu predstavljati R1 i R3 uključuju fenil, tolil, fluorofenil, klorofenil, bromofenil, trifluorometilfenil, anizil, naftil i ferocenil skupine.
Kada je bilo koji od R1 i R3 supstituirana hidrokarbil skupina, supstituent(i) treba biti takav da negativno ne utječe na stopu ili selektivnost bilo kojeg od reakcijskih koraka ili cjelokupan proces. Opcionalni supstituenti uključuju halogen, cijano, nitro, hidroksi, amino, tiol, acil, hidrokarbil, heterociklil, hidrokarbiloksi, mono ili dihidrokarbilamino, hidrokarbiltio, estere, karbamate, karbonate, amide, sulfonil i sulfonamido skupine u kojima su hidrokarbil skupine kao što su definirane za R1 u prethodnom tekstu. Jedan ili više supstituenata može biti prisutno. Primjeri R1 ili R3 skupina koje imaju prisutan više od jednog supstituenta uključuju –CF3 i –C2F5.
Supstituentske skupine koje mogu biti predstavljene s X i R2 neovisno uključuju hidrokarbil skupine kao što je definirano u prethodnom tekstu za R1, elektron-donorske skupine, elektron-akceptorske skupine, halogene i heterocikličke skupine. Supstituentske skupine uobičajeno su izabrane iz skupine koja se sastoji od po izboru supstituirani alkoksi (preferira se C1-4-alkoksi), po izboru supstituirani aril (preferira se fenil), po izboru supstituiran ariloksi (preferira se fenoksi), polialkilen oksid, (preferira se polietilen oksid ili polipropilen oksid), karboksi, fosfato, sulfo, nitro, cijano, halo, ureido, -SO2F, hidroksi, ester, -NRaRb, -CORa, -CONRaRb, -NHCORa, -OCONRaRb, karboksiester, sulfon, i –SO2NRaRb naznačeni time da su Ra i Rb svaki neovisno H, po izboru supstituirani aril, posebice fenil, ili po izboru supstituirani alkil (posebice C1-4-alkil) ili, u slučaju -NRaRb, -CONRaRb, -OCONRaRb i –SO2NRaRb, Ra i Rb mogu također zajedno s dušikovim atomom na kojeg su vezani predstavljati alifatski ili aromatski sustav prstena; ili njihovu kombinaciju.
Postupak koji se preferira za dobivanje spoja formule (7) i njegovih soli:
[image]
gdje:
R1 predstavlja alkil skupinu, kao što je C1-6 alkil skupina, a preferira se izopropil skupina
R2 predstavlja aril skupinu, preferira se fenil skupinu
R3 predstavlja aril skupinu, preferira se 4-fluorofenil skupinu
X predstavlja skupinu formule –COZ, naznačenu time, da Z predstavlja –OR4, u kojem R4 predstavlja alkil, preferira se metil ili etil skupinu, ili –NR5R6, naznačene time, da R5 i R6 svaki neovisno predstavlja H, alkil, ili aril, te se preferira da R5 je H i R6 je fenil
koji obuhvaća
a) cijaniranje spoja formule (1):
[image]
tako, da Y predstavlja halogenu skupinu, preferira se Cl ili Br; P1 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu, a W predstavlja =O ili –OP2, u kojem P2 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu,
da bi se dobio spoj formule (2):
[image]
b) redukciju spoja formule (2) da bi se dobio spoj formule (3):
[image]
c) spajanje spoja formule (3) sa spojem formule (4):
[image]
da bi se dobio spoj formule (5):
[image]
d) kada W predstavlja –OP2, uklanjanje zaštite i zatim oksidaciju spoja formule (5) da bi se dobio spoj formule (6):
[image]
i
e) podvrgavanje spoja formule (5) kada W predstavlja =O, ili spoja formule (6) otvaranju prstena, te uklanjanje bilo kojih preostalih zaštitnih skupina, da bi se dobio spoj formule (7) ili njegove soli:
[image]
Još se više preferira da je R1 izopropil skupina, R2 je fenil skupina, R3 je 4-fluorofenil skupina i X je –CO2Me, -CO2Et ili –CONHPh skupina.
Zaštitne skupine koje mogu biti predstavljene s P1 i P2 uključuju alkoholne zaštitne skupine, primjeri kojih su dobro poznati u struci. Određeni primjeri uključuju tetrahidropiranil skupine. Zaštitne skupine koje se preferiraju su silil skupine, na primjer triaril- i posebice trialkilsilil akupine, te hidrokarbil skupine. Posebice se preferiraju benzil, metil, trimetilsilil, t-butildimetilsilil i t-butildifenilsilil skupine.
Zaštitne skupine koje mogu biti predstavljene s P1 i P2 mogu biti iste ili različite. Kada su zaštitne skupine P1 i P2 različite, povoljno je što to može omogućiti selektivno uklanjanje samo P1 ili P2. Preferira se, kada su zaštitne skupine P1 i P2 različite, da je P1 benzil ili silil skupina a P2 je metil skupina.
Cijanacija spojeva formule (1) može se postići postupcima poznatim u struci za premještanje halogene skupine s cijanidom. Preferira se da taj postupak uključuje kontakt spoja formule (1) s izvorom cijanida. Izvori cijanida koji se preferiraju uključuju soli cijanida, posebice cijanide amonijaka ili alkalijskih metala, posebice natrij ili kalij cijanid. Proces koji se posebno preferira uključuje kontakt spoja formule (1) s 5 molarnim ekvivalentima KCN u prisustvu otapala dimetilsulfoksida na temperaturi od, na primjer, između 50 do 120°C, preferira se od 60 do 100°C te se najviše preferira od 70 do 90°C, uobičajeno oko 80°C.
Redukcija spojeva formule (2) može se postići uporabom redukcijskih sustava poznatih u struci za redukciju nitril skupina. Redukcijski sustavi koji se preferiraju uključuju redukciju s Raney niklom i vodikom, redukciju s vodikom u prisustvu katalizatora, kao što je paladij na ugljiku, redukciju uporabom hidrid reagensa, kao što je LiAlH4. Najviše se preferira redukcija uporabom borana kao što je boran-THF. Kada se upotrebljava hidrogenacija katalizirana paladijem na ugljiku, uvjeti koji se preferiraju uključuju uporabu metanolskog otapala na povišenoj temperaturi, kao što je oko 40°C, u prisustvu od oko 0,01 do 100 molarnih ekvivalenta amonijaka.
Spajanje spoja formule (3) sa spojem formule (4) može upotrebljavati uvjete analogne onima opisanim u WO89/07598 za odgovarajuće spajanje. Preferira se da uvjeti uključuju refluks spojeva formule (3) i (4) u ugljikovodičnom otapalu, kao što su toluen ili cikloheksan, ili njihovoj smjesi, nakon čega slijedi kontakt s vodenom otopinom kiseline, kao što je vodeni HCl.
Kada W predstavlja OP2, zaštitna skupina može se ukloniti da bi se oblikovala hidroksi skupina pomoću postupaka poznatih u struci za uklanjanje dane zaštitne skupine. Na primjer, silil zaštitne skupine mogu se ukloniti kontaktom s izvorom fluoridnih iona, kao što je tetrabutilamonij fluorid, a benzil skupine se mogu ukloniti pomoću hidrogenolize, kao što je reakcija s vodikom u prisustvu paladija na ugljiku.
Oksidacija spojeva nastalih uklanjanjem zaštite sa spojeva naznačenih time, da W predstavlja –OP2 može upotrebljavati uvjete poznate u struci za oksidaciju piranola do piranona, te uključuje one opisane u «Comprehensive Organic Transformations», R.C. Larock, 2nd Ed (1999) p 1670, Wiley VCH, a koji su ovdje inkorporirani kao referenca. Oksidacijski sustavi koji se preferiraju uključuju Ag2CO3/Celite, posebice Celite J2 (s Ag2CO3), bromin, Swern oksidaciju ili Dess-Martin perjodinan oksidaciju.
Otvaranje prstena spojeva formule (5), kada W predstavlja =O ili formule (6) može upotrebljavati uvjete poznate u struci za otvaranje prstena piranona. Preferira se da se prsten otvori u kontaktu s bazom, kao što je natrij hidroksid. Uobičajeno se rabi metanol kao otapalo.
Zaštitne skupine koje su preostale mogu se ukloniti postupcima poznatim u struci za uklanjanje danih zaštitnih skupina. Na primjer, silil zaštitne skupine mogu se ukloniti kontaktom s izvorom fluoridnih iona, kao što je tetrabutilamonij fluorid, benzil eteri se mogu ukloniti hidrogenolizom, a metil acetati se mogu ukloniti postupkom s razrijeđenom vodenom otopinom kiseline.
Smatrat će se da kada X označava skupinu formule –COOR4, ona se može prevesti u skupinu u kojoj X označava –CONR5R6 na bilo kojem stadiju tijekom procesa, na primjer reakcijom odgovarajućih spojeva formula (4), (5), (6) ili (7) s spojem formule HNR5R6.
Također će se uzeti na znanje da spojevi formula (2) i (3) mogu također biti podvrgnuti oksidaciji (kada W označava –OH) ili uklanjanju zaštite i oksidaciji (kada W označava (-O-zaštitnu skupinu) da bi se dobilo odgovarajući spoj u kojem W predstavlja =O.
Spojevi formule (1) koji se preferiraju su spojevi formule:
[image]
takvi da su W, P1 i Y kao što je opisano u prethodnom tekstu.
Spojevi formule (2) koji se preferiraju su spojevi formule:
[image]
takvi da su W i P1 kao što je opisano u prethodnom tekstu.
Spojevi formule (3) koji se preferiraju su spojevi formule:
[image]
takvi da su W i P1 kao što je opisano u prethodnom tekstu.
Spojevi formule (5) koji se preferiraju su spojevi formule:
[image]
takvi da su R1, R2, R3, W, X i P1 kao što je opisano u prethodnom tekstu.
Spojevi formule (6) koji se preferiraju su spojevi formule:
[image]
takvi da su R1, R2, R3, te X kao što je opisano u prethodnom tekstu.
Spojevi formule (7) koji se preferiraju su spojevi formule:
[image]
takvi da su R1, R2, R3, te X kao što je opisano u prethodnom tekstu.
Spojevi formule (7) pogodni su za prevođenje u farmaceutski prihvatljive soli, posebice njihove kalcijeve soli.
Spojevi formule(4) najprihvatljivije se pripremaju pomoću postupka opisanog u J. Med. Chem., 1991, 34, pp357-366. Spojevi formule (4) koji se naročito preferiraju su spojevi formule:
[image]
Spojevi formule (1) najpovoljnije se dobivaju pomoću enzimski katalizirane kondenzacije acetaldehida i 2- haloacetaldehida, na primjer rabeći postupak naveden u US patentu 5,795,749.
Spojevi formula (2) i (3) te, kad je W OP2, formule (5) čine daljnji aspekt ovog izuma.
U spojevima formula (2) i (3) koji se preferiraju P1 je zaštitna skupina i preferira se da W označava –OP2. Kada je P1 zaštitna skupina te W označava –OP2, preferira se da su P1 i P2 različiti.
Spojevi formula (2) i (3) koji se više preferiraju su spojevi u kojima je P1 benzil ili silil skupina te W označava OP2 gdje je P2 metil skupina.
Spojevi formule (5) koji se preferiraju su spojevi u kojima je P1 vodik, benzil ili silil skupina te W označava =O ili OP2 gdje je P2 metil skupina.
Spojevi formule (5) koji se više preferiraju su spojevi u kojima je R1 C1-6 alkil skupina, R2 je aril skupina, R3 je aril skupina, X je COZ gdje Z označava OR4 u kojem je R4 alkil skupina ili je Z NR5R6 u kojem je i R5 i R6 svaki neovisno vodik, alkil ili aril, P1 je vodik, benzil ili silil skupina te W označava =O ili OP2 u kojem je P2 metil skupina.
Spojevi formule (5) koji se najviše preferiraju su spojevi u kojima je R1 izopropil skupina, R2 je fenil skupina, R3 je 4-fluorofenil aril skupina, X je COZ u kojem Z označava OR4 gdje R4 je metil ili etil skupina ili Z označava NR5R6 gdje je R5 vodik i R6 je fenil, P1 je vodik, benzil li silil skupina te W predstavlja =O ili OP2 gdje je P2 metil skupina.
Izum je ilustriran sljedećim Primjerima.
Primjer 1 – Dobivanje Klorolaktol metil acetal ((2S,4R)-2-(klorometil)-6-metoksitetrahidro-2H-piran-4-ol), spoja Formule 1 u kojem Y = Cl, P1 = H i W = -OP2, gdje P2 = Me.
Sirovi klorolaktol (15 g) otopljen je u metanolu (150 ml) te zagrijan na 40°C tijekom 2 sata u prisustvu 0,1 ml sulfatne kiseline. Otapalo je uklonjeno rotacijskom evaporacijom da bi se dobio produkt u obliku tamno smeđeg tekućeg ulja. Produkt je otopljen u DCM te ispran s otopinom natrij bikarbonata. Otapalo je uklonjeno kružnom evaporacijom da bi se dobio produkt u obliku tamno smeđeg tekućeg ulja, koje je pročišćeno kromatografijom na stupcu (16,1 g) m/z 179, 149 i 113; 1H nmr CDCl3 3,6-3,7 (m 2H), 4,1 (m 1H), 1,5-1,6 (m 2H), 4,0 (m 1H), 1,3-1,6 (m 2H), 4,9 (m 1H), 3,3 & 3,5 (s 3H); 13C nmr CDCl3 32, 36, 45, 55&56, 64, 65, 94.
Primjer 2 – Dobivanje O-benzil-klorolaktol metil acetal ((2S,4R)-4-(benziloksi)-2-(klorometil)-6-metoksitetrahidro-2H-piran), spoja Formule 1 u kojem Y = Cl, P1 = Bz i W = -OP2, u kojem P2 = Me.
Klorolaktol metil acetal (1 g) otopljen je u THF (5 ml) te dodan u natrij hidrid (0,33 g 60% u mineralnom ulju) u THF (5 ml) na sobnoj temperaturi. Kap po kap je dodan benzil bromid (1,9 g) te je masa zagrijana na 80°C tijekom 2 sata. Dodan je metanol (2 ml) te je smjesa odijeljena između DCM/voda, te zatim isprana s vodom. Organska faza je osušena te je otapalo uklonjeno kružnom evaporacijom da bi se dobilo narančasto tekuće ulje (2,1 g). m/z 270; 238; 203; 132; 91; 1H nmr CDCl3 1,6-2,0 (m 4H), 3,4 & 3,5 (s 3H), 3,6 (m 2H), 3,8 (m 1H), 4,0 (m 1H), 4,5 (m 2H), 4,7 (m 1H), 7,3-7,5 (m 5H); 13C nmr CDCl3 32&33, 46, 55&56, 58, 66, 74, 96&98, 128-131.
Primjer 3 – Dobivanje Cijano-O-benzil laktol metil acetal ([(2R,4R)-4-(benziloksi)-6-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitril), spoja Formule 2 u kojem P1 = Bz i W = -OP2, u kojem P2 = Me.
O-benzil-klorolaktol metil acetal (5 g) otopljen je u DMSO (50 ml) koja je sadržavala kalij cijanid (5 g) te zagrijavana tijekom 4 dana na 80°C. Smjesa je zatim odijeljena između dietiletera (50 ml) i vode (50 ml). Organska faza je uklonjena, osušena te je otapalo uklonjeno kružnom evaporacijom da bi se dobilo tamno ulje, koje je pročišćeno kromatografijom na stupcu m/z 261, 229, 184, 123, 107, 91; 1H nmr CDCl3 1,6-1,9 (m 4H), 2,5 (m 2H), 3,4 & 3,5 (s 3H), 3,6 (m 1H), 3,8 (m 1H), 4,5 (s 2H); 13C nmr CDCl3 24, 34, 36, 54, 56, 58, 68, 73, 98&100, 117, 122-128.
Primjer 4 – Dobivanje Aminoetil-O-benzil-laktol metil acetal (2-[(2R,4R)-4-(benziloksi)-6-metoksitetrahidro-2H-piran-2-il]etanamin), spoja Formule 3 gdje P1 = Bz a W = -OP2, u kojem P2 = Me.
Boran-THF kompleks ( 1molarna otopina) (1,19 mls) dodan je u tikvicu očišćenu dušikom na 10°C i razrijeđen s THF (2,5 mls). Cijano-O-benzil laktol metil acetal (0,05 g) je otopljen u THF (7,5 mls) na 10°C te dodan u boran. Nastala smjesa zagrijavana je zatim do refluksa tijekom 9 sati. Smjesa je ohlađena, reakcija zaustavljena s metanolom (10 ml) te koncentrirana u vakumu. Dodane su slijedeće dvije doze metanola (2 x 10 mls), te je smjesa dva puta koncentrirana do suhog stanja. Konačna koncentracija dala je ulje (45 mg).
TLC (CH2Cl2): nova točka na Rf = 0,05, pozitivno ninhidrin bojanje, bez rezidualnog nitrila.
m/z 265, 233, 107, 91; 1H nmr CDCl3 1,6-1,9 (m, 6H), 3,4&3,45 (s, 3H), 3,5 (2H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,1 (m, 5H).
13C nmr CDCl3 24, 26, 34, 36, 54, 56, 58, 68, 73, 98 & 100, 122-128.
Primjer 5 – Dobivanje Pirol Ester O-benzil laktol metil acetala, spoja Formule 5 u kojem R1 = iPr, R2 = Ph, R3 = 4-FC6H4, X = CO2Et, P1 = Bz i W = -OP2, u kojem P2 = Me.
Aminoetil-O-benzil-laktol metil acetal (1,00 g) otopljen je u THF (10 ml). Dodan je DiketoEster (1,12 g), nakon čega je slijedila octena kiselina (2 ml) a zatim je smjesa zagrijavana na 80°C tijekom 2 dana. Nakon koncentracije u vakuumu reakcijska smjesa je odijeljena između dietil etera (10 ml) i vode (10 ml). Organska faza je sakupljena, osušena (MgSO4), te je otapalo uklonjeno u vakuumu da bi se dobilo smeđe ulje koje je pročišćeno kromatografijom na stupcu (0,38 g). M/z: 599, 567, 460, 107, 91; 1H nmr CDCl3 1,15 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 1,6-1,9 (m, 6H), 3,4 & 3,45 (s, 3H), 3,5 (2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,1 (q, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,1 (m, 14H).
19F nmr: Pomak od 106 ppm (DiKeto Ester) na 115 ppm (produkt).
Primjer 6 – Dobivanje Pirol Anilid O-benzil laktol metil acetala, spoja Formule 5 u kojem R1 = iPr, R2 = Ph, R3 = 4-FC6H4, X = C(O)NHPh, P1 = Bz i W = -OP2, u kojem P2 = Me.
Pirol Ester O-benzil laktol metil acetal (0,30 g) otopljen je u DMF (5 ml). Dodan je anilin (1,0 g) te je smjesa zagrijavana na 80°C tijekom 18 sati. Nakon hlađenja, te koncentracije u vakuumu reakcijska smjesa je odijeljena između dietil etera (5 ml) i vode (5 ml). Organska faza je sakupljena, isprana nadalje s vodom (5 ml), osušena (MgSO4), te je otapalo uklonjeno u vakuumu da bi se dobilo smeđe ulje koje je pročišćeno pomoću krpmatografije na stupcu (0,26 g). M/z 646, 614, 507, 107, 91; 1H nmr CDCl3 1,3 (d, 6H), 1,6-1,9 (m, 6H), 3,4 & 3,45 (s, 3H), 3,5 (2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 6,8 (br.s 1H), 7,1 (m, 19H).
Primjer 7 – Dobivanje Pirol Anilid OH laktol metil acetala (Lipitor Laktol-OMe), spoja Formule 5 u kojem R1 = iPr, R2 = Ph, R3 = 4-FC6H4, X = C(O)NHPh, P1 = H i W = -OP2, u kojem P2 = Me.
Pirol Anilid O-benzil laktol metil acetal (0,15 g) otopljeno je u Metanolu (5 ml). Dodano je Pd/C (0,1 g) pod dušikom. Sustav je ispran s Hidrogenom, zatim zagrijavan u atmosferi vodika tijekom 6 sati. Nakon uklanjanja Pd/C pomoću filtracije, te koncentracije reakcijske smjese u vakuumu, preostalo smeđe ulje je pročišćeno kromatografijom na stupcu. M/z 556, 524, 506; 1H nmr CDCl3 1,3 (d, 6H), 1,6-1,9 (m, 6H), 3,4 & 3,45 (s, 3H), 3,5 (2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 6,8 (br.s 1H), 7,1 (m, 14H).
Primjer 8 – Dobivanje Pirol Anilid OH laktola (Lipitor Laktol), spoja Formule 5 u kojem R1 = iPr, R2 = Ph, R3 = 4-FC6H4, X = C(O)NHPh, P1 = H i W = -OP2, u kojem P2 = H.
Pirol Anilid OH laktol metil acetal (0,050 g) otopljen je u Metanolu (2 ml), te je dodana voda (2 ml), nakon čega je slijedilo 0,1 N HCl (1 ml). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, smjesa je koncentrirana u vakuumu da bi se dobio produkt u obliku bezbojnog ulja. M7z 542, 524, 506; 1H nmr CDCl3 1,3 (d, 6H), 1,6-1,9 (m, 6H), 3,45 (2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (br.s 1H), 7,1 (m, 14H); 13C nmr CDCl3 91,6 ppm (Lactol C); FTIR: 1652 cm-1 (Amid)
Primjer 9 – Dobivanje Laktona, spoja Formule 6 u kojem R1 = iPr, R2 = Ph, R3 = 4-FC6H4, X = C(O)NHPh, P1 = H
Pirol Anilid OH laktol (35 mg, 0,065 mmol) u diklormetanu (0,5 ml) dodano je u Dess-Martin perjodinan (30 mg, 0,07 mmol) te miješano na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 sata. Reakcija je odijeljena između 1 M natrij hidroksida i dietil etera. Faze su zatim odijeljene te je organski volumen reduciran u vakuumu da bi se dobio sirovi produkt u obliku ulja.
1H nmr 500MHz CDCl3: 9,8, 7,5, 7,28, 2,02, 6,98, 5,2, 4,5, 4,1, 4,0, 3,9, 3,2, 2,6, 2,4, 1,6, 1,4.
13C nmr 125,72 MHz DMSO: 169,6, 165,9, 139,3, 135,9, 134,7, 133,3, 129,4, 128,8, 128,4, 127,5, 127,2, 125,3, 122,9, 120,7, 119,3, 117,6, 115,4, 25,5, 22,1, 22,3, 39,5, 34,5, 72,8, 36,8, 61,0, 38,3.
Primjer 10 – Dobivanje Atorvastatina (hidroliza Laktona), spoja Formule 7 u kojem R1 = iPr, R2 = Ph, R3 = 4-FC6H4, X = C(O)NHPh
Lakton (1,1 g) je otopljen u etanolu (10 ml). Dodani su voda (2 ml) i Ca(OH)2 (0,15 g) te je suspenzija zagrijavana do 60°C tijekom 3 sata. Dodano je sljedećih 10 ml tople vode, a zatim je smjesa ostavljena da se polagano ohladi na sobu temperaturu. Talog koje se oblikovao je isfiltriran te osušen da bi se dobilo atorvastatin kalcijeva sol (0,3 g). Materijal je bio identičan autentičnom uzorku po miješanoj točci taljenja, NMR i spektrometriji masa.
Neovisno Dobivanje Pirol Anilid OH laktola (Lipitor Laktol), spoja Formule 5 u kojem R1 = iPr, R2 = Ph, R3 = 4-FC6H4, X = C(O)NHPh, P1 = H i W = -OP2, u kojem P2 = H, iz autentičnog izvora Laktona.
Autentični uzorak Laktona (530 mg) je otopljen u bezvodnom DMF (5 ml), nakon čega je slijedio imidazol (174 mg), zatim TBDMS (371 mg). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi. Nakon 6 sati, reakcija je podignuta dodatkom Et2O (30 ml) te vode (30 ml). Odijeljena organska faza je nadalje isprana s vodom (2 x 20 ml), osušena, te koncentrirana u vakuumu da bi se dobilo silirani lakton u obliku bijelog praha (470 mg, 73%).
Silirani lakton (233 mg) je otopljen u bezvodnom diklormetanu (5 ml), zatim ohlađen na –78°C pod Dušikom. DIBAL (0,31 ml, 1 M u toluenu) dodan je kap po kap te je smjesa miješana tijekom 10 minuta na –78°C. Reakcija je zatim zaustavljena s dodatkom 1 ml 10% vodene Rochelle-ove soli te ostavljena da se zagrije do sobne temperature. Nakon dodatka slijedeće količine diklormetana (10 ml) i vode (10 ml), faze su odijeljene te je organska faza osušena i koncentrirana u vakuumu. Preostalo ulje je pročišćeno pomoću kromatografije na stupcu (50% Et2O u heksanu). FTIR: 1668 cm-1 (amid). Pruga na 1735 cm-1 (Lakton) nije više prisutna.
Silirani laktol (100 mg) otopljen je u bezvodnom THF. HF piridin je dodan (0,1 ml) na 0°C te je smjesa ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu. Reakcija je zaustavljena s eterom/i otopinom natrij bikarbonata. Faze su odijeljene te je vodena faza ponovno ekstrahirana s eterom. Organske faze su spojene, osušene i isparene da bi se dobilo ulje (75 mg). M/z 542, 524, 506; 1H nmr CDCl3 1,3 (d, 6H), 1,6-1,9 (m, 6H), 3,45 (2H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 6,8 (br.s 1H), 7,1 (m, 14H); 13C nmr CDCl3 91,6 ppm (Laktol C); FTIR: 1652 cm-1 (Amid)

Claims (14)

1. Postupak za dobivanje spoja formule (7) ili njegovih soli: [image] gdje: R1 predstavlja vodik ili hidrokarbil skupinu R2 predstavlja vodik ili zamjensku skupinu R3 predstavlja vodik ili hidrokarbil skupinu X predstavlja vodik ili zamjensku skupinu naznačen time da obuhvaća: a) cijaniranje spoja formule (1): [image] gdje Y predstavlja halogenu skupinu, preferira se Cl ili Br; P1 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu, a W predstavlja =O ili –OP2, u kojem P2 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu, da bi se dobio spoj formule (2): [image] b) redukciju spoja formule (2) da bi se dobio spoj formule (3): [image] c) spajanje spoja formule (3) sa spojem formule (4): [image] da bi se dobio spoj formule (5): [image] d) kada W predstavlja –OP2, uklanjanje zaštite i zatim oksidaciju spoja formule (5) da bi se dobio spoj formule (6): [image] i e) podvrgavanje spoja formule (5) kada W predstavlja =O, ili spoja formule (6) otvaranju prstena, te uklanjanje bilo kojih preostalih zaštitnih skupina, da bi se dobio spoj formule (7) ili njegove soli: [image]
2. Postupak prema Zahtjevu 1 za dobivanje spoja formule (7) ili njegovih soli: [image] gdje: R1 predstavlja alkil skupinu, kao što je C1-6 alkil skupina, a preferira se izopropil skupina R2 predstavlja aril skupinu, preferira se fenil skupinu R3 predstavlja aril skupinu, preferira se 4-fluorofenil skupinu X predstavlja skupinu formule –COZ, u kojoj Z predstavlja –OR4, gdje R4 predstavlja alkil, preferira se metil ili etil skupinu, ili –NR5R6, naznačenu time, da R5 i R6 svaki neovisno predstavlja H, alkil, ili aril, te se preferira da R5 je H i R6 je fenil naznačen time da obuhvaća: a) cijaniranje spoja formule (1): [image] gdje Y predstavlja halogenu skupinu, preferira se Cl ili Br; P1 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu, a W predstavlja =O ili –OP2, u kojem P2 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu, da bi se dobio spoj formule (2): [image] b) redukciju spoja formule (2) da bi se dobio spoj formule (3): [image] c spajanje spoja formule (3) sa spojem formule (4): [image] da bi se dobio spoj formule (5): [image] d) kada W predstavlja –OP2, uklanjanje zaštite i zatim oksidaciju spoja formule (5) da bi se dobio spoj formule (6): [image] i e) podvrgavanje spoja formule (5) kada W predstavlja =O, ili spoja formule (6) otvaranju prstena, te uklanjanje bilo kojih preostalih zaštitnih skupina, da bi se dobio spoj formule (7) ili njegove soli: [image]
3. Postupak prema Zahtjevu 2, naznačen time, da R1 je izopropil skupina, R2 je fenil skupina, R3 je 4-fluorofenil skupina i X je –CO2Me, -CO2Et ili –CONHPh skupina.
4. Postupak za dobivanje spoja formule (2): [image] naznačen time da obuhvaća cijaniranje spoja formule (1): [image] gdje Y predstavlja halogenu skupinu, preferira se Cl ili Br; P1 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu, a W predstavlja =O ili –OP2, u kojem P2 označava vodik ili zaštitnu skupinu.
5. Postupak za dobivanje spoja formule (3): [image] naznačen time da obuhvaća redukciju spoja formule (2): [image] gdje P1 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu, a W predstavlja =O ili –OP2, u kojem P2 označava vodik ili zaštitnu skupinu.
6. Postupak prema Zahtjevu 4 ili Zahtjevu 5, naznačen time, da P1 predstavlja benzil ili silil skupinu, a W predstavlja =O ili –OP2, u kojem P2 označava metil skupinu.
7. Postupak za dobivanje spoja formule (5): [image] naznačen time, da obuhvaća spajanje spoja formule (3): [image] sa spojem formule (4): [image] s time, da: R1 predstavlja alkil skupinu, kao što je C1-6 alkil skupina, a preferira se izopropil skupinu; R2 predstavlja aril skupinu, preferira se fenil skupinu; R3 predstavlja aril skupinu, preferira se 4-fluorofenil skupinu; X predstavlja skupinu formule –COZ, u kojoj Z predstavlja –OR4, gdje R4 predstavlja alkil, preferira se metil ili etil, skupinu, ili –NR5R6, naznačenu time, da R5 i R6 svaki neovisno predstavlja H, alkil, ili aril, te se preferira da R5 je H i R6 je fenil; P1 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu, preferira se benzil ili silil skupinu; i W predstavlja =O ili –OP2, u kojem P2 označava vodik ili zaštitnu skupinu, preferira se OP2 gdje je P2 metil skupina.
8. Spoj formule (2): [image] naznačen time, da P1 označava vodik ili zaštitnu skupinu, a W označava =O ili –OP2, u kojem P2 označava vodik ili zaštitnu skupinu.
9. Spoj prema Zahtjevu 8, naznačen time, da P1 je zaštitna skupina te se preferira da W predstavlja –OP2, a još se više preferira da su P1 i P2 različiti.
10. Spoj prema Zahtjevu 9, naznačen time, da je P1 benzil ili silil skupina te W označava OP2 u kojem je P2 metil skupina.
11. Spoj formule (3): [image] naznačen time, da P1 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu, a W predstavlja =O ili –OP2, u kojem P2 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu.
12. Spoj prema Zahtjevu 11, naznačen time, da je P1 zaštitna skupina, a preferira se da W označava –OP2, a još se više preferira da su P1 i P2 različiti.
13. Spoj prema Zahtjevu 12, naznačen time, da je P1 benzil ili silil skupina a W označava OP2 gdje je P2 metil skupina.
14. Spoj formule (5): [image] naznačen time, da R1 predstavlja alkil skupinu, kao što je C1-6 alkil skupina, a preferira se izopropil skupinu; R2 predstavlja aril skupinu, preferira se fenil skupinu; R3 predstavlja aril skupinu, preferira se 4-fluorofenil skupinu; X predstavlja skupinu formule –COZ, u kojoj Z predstavlja –OR4, gdje R4 predstavlja alkil, preferira se metil ili etil, skupinu, ili –NR5R6, naznačenu time, da R5 i R6 svaki neovisno predstavlja H, alkil, ili aril, te se preferira da R5 je H i R6 je fenil; P1 predstavlja vodik ili zaštitnu skupinu; i W predstavlja –OP2, u kojem P2 označava vodik ili zaštitnu skupinu.
HR20051020A 2003-07-25 2005-12-22 Postupak i međuspojevi korisni u dobivanju statina, posebice atorvastatin HRP20051020A2 (hr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0317393A GB0317393D0 (en) 2003-07-25 2003-07-25 Process and compounds
GB0406760A GB0406760D0 (en) 2004-03-26 2004-03-26 Process and compounds
PCT/GB2004/003206 WO2005012246A1 (en) 2003-07-25 2004-07-23 Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20051020A2 true HRP20051020A2 (hr) 2006-04-30

Family

ID=34117641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20051020A HRP20051020A2 (hr) 2003-07-25 2005-12-22 Postupak i međuspojevi korisni u dobivanju statina, posebice atorvastatin

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7414141B2 (hr)
EP (2) EP2522656A3 (hr)
JP (1) JP4820965B2 (hr)
KR (1) KR101113163B1 (hr)
AU (1) AU2004261468B2 (hr)
BR (1) BRPI0412786A (hr)
CA (1) CA2530163C (hr)
HR (1) HRP20051020A2 (hr)
IL (1) IL173012A (hr)
NO (1) NO335650B1 (hr)
WO (1) WO2005012246A1 (hr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1671947A1 (en) 2004-12-20 2006-06-21 Ratiopharm GmbH Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates
DE102005022284A1 (de) 2005-05-13 2006-11-23 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Statinen
WO2009019561A2 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Pfizer Products Inc. Process for preparing chiral compounds
GB0904102D0 (en) * 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Use of atorvastatin lactols as medicaments
AU2013202895B2 (en) * 2009-03-10 2014-09-18 Redx Pharma Plc Rosuvastatin and atorvastatin derivatives
GB0904100D0 (en) * 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Use of rosuvastatin lactols as medicaments
GB0904104D0 (en) * 2009-03-10 2009-04-22 Bradford Pharma Ltd Atorvastatin and rosuvastatin derivatives

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5103024A (en) 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5385929A (en) * 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5795749A (en) 1995-04-05 1998-08-18 The Scripps Research Institution Use of 2-deoxyribose-5-phosphate aldolase to prepare 2-deoxyfucose, analogues and derivatives
DE10131522A1 (de) * 2001-07-02 2003-01-16 Creavis Tech & Innovation Gmbh Verfahren zur Herstellung gesättigter Alkohole, Ketone, Aldehyde und Carbonsäuren
JP4188826B2 (ja) * 2001-08-16 2008-12-03 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド カルシウム塩型スタチンの製造方法
US7078430B2 (en) 2002-07-08 2006-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited HMG CoA-reductase inhibitors
JP2006512086A (ja) * 2002-09-20 2006-04-13 ダイヴァーサ コーポレイション スタチンおよびスタチン中間体の合成のための酵素化学的方法
WO2004089894A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
DK1620423T3 (da) * 2003-05-02 2008-05-26 Dsm Ip Assets Bv Fremgangsmåde til fremstillingen af (4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl) acetonitril og derivater deraf

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060040679A (ko) 2006-05-10
JP2006528655A (ja) 2006-12-21
US20070043221A1 (en) 2007-02-22
US8614335B2 (en) 2013-12-24
US20090062553A1 (en) 2009-03-05
CA2530163A1 (en) 2005-02-10
IL173012A0 (en) 2006-06-11
CA2530163C (en) 2012-10-02
EP1648866A1 (en) 2006-04-26
JP4820965B2 (ja) 2011-11-24
NO20060903L (no) 2005-01-26
KR101113163B1 (ko) 2012-02-17
EP2522656A3 (en) 2013-03-20
IL173012A (en) 2015-05-31
US7414141B2 (en) 2008-08-19
EP2522656A2 (en) 2012-11-14
NO335650B1 (no) 2015-01-19
AU2004261468A1 (en) 2005-02-10
AU2004261468B2 (en) 2011-04-14
BRPI0412786A (pt) 2006-09-26
WO2005012246A1 (en) 2005-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20051020A2 (hr) Postupak i međuspojevi korisni u dobivanju statina, posebice atorvastatin
CA2561059C (en) Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly rosuvastatin
US11434192B2 (en) Process and intermediates
Brinner et al. A rapid and general method for the asymmetric synthesis of 2-substituted pyrrolidines using tert-butanesulfinamide
MX2007009689A (es) Proceso para preparar indoles disustituidos en posicion 2,3.
Destro et al. Reaction of azides and enolisable aldehydes under the catalysis of organic bases and Cinchona based quaternary ammonium salts
Miniejew et al. Diastereoselective synthesis of aziridine esters via amino selanyl esters
JP5705580B2 (ja) チオアミド化合物、チオアミド化合物の製造方法、［（４ｒ，６ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法、及びアトルバスタチンの製造方法
US8519164B2 (en) Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins
CN100503565C (zh) 用于制备他汀类尤其是阿托伐他汀的方法和中间化合物
Golliher et al. The synthesis and use of γ-chloro-enamides for the subsequent construction of novel enamide-containing small molecules
MXPA06000926A (en) Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin
Hachtel et al. A Method for the Conversion of Sulfoximines to Sulfones: Application to Polymer‐Bound Sulfoximines and to the Synthesis of Chiral Sulfones
JP2022529064A (ja) チオ―ルまたはジスルフィド含有メイタンシノイドエステルおよびその中間体の調製のためのジアステロ選択的方法
Andrew Approaches Towards an Asymmetric Synthesis of Amlodipine
JPH0471917B2 (hr)
JPH0346477B2 (hr)
ZA200501923B (en) Process for preparing intermediates.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: NPIL PHARMACEUTICALS (UK) LIMITED, GB

Owner name: PIRAMAL HEALTCARE UK LIMITED, GB

PPPP Transfer of rights

Owner name: BRADFORD PHARMA LIMITED, GB

PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: BRADFORD PHARMA LIMITED, GB

PPPP Transfer of rights

Owner name: REDX PHARMA LIMITED, GB

ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20150629

Year of fee payment: 12

PNAN Change of the applicant name, address/residence

Owner name: REDX PHARMA PLC, GB

OBST Application withdrawn