CN100503565C - 用于制备他汀类尤其是阿托伐他汀的方法和中间化合物 - Google Patents
用于制备他汀类尤其是阿托伐他汀的方法和中间化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100503565C CN100503565C CNB2004800213820A CN200480021382A CN100503565C CN 100503565 C CN100503565 C CN 100503565C CN B2004800213820 A CNB2004800213820 A CN B2004800213820A CN 200480021382 A CN200480021382 A CN 200480021382A CN 100503565 C CN100503565 C CN 100503565C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- compound
- alkyl
- formula
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 129
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 4
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- -1 chloro-phenyl- Chemical group 0.000 claims description 35
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- RTXHNOBSQMHTSB-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-yl 2-hydroxypropanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC(=O)C(O)C)=CC=C21 RTXHNOBSQMHTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 4
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 3
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical class CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-ol Chemical compound OC1OC=CC=C1 GSSXLFACIJSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
提供制备式(7)化合物或其盐的方法，其中R1代表氢或烃基基团，R2代表氢或取代基团，R3代表氢或烃基基团，X代表氢或取代基团，所述方法包括：a)氰化式(1)化合物，其中Y代表卤素基团，优选Cl或Br；P1代表氢或保护基团，W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基团，以生成式(2)化合物；b)还原式(2)化合物生成式(3)化合物；c)使式(3)化合物与式(4)化合物偶联，以生成式(5)化合物；d)当W代表-OP2时，将式(5)化合物去保护然后氧化而生成式(6)化合物；和e)使W代表＝O时的式(5)化合物或式(6)化合物开环，并去除任何剩余保护基团，而生成式(7)化合物或其盐。
Description
本发明涉及用于制备他汀类尤其是阿托伐他汀的方法和中间化合物。
根据本发明，提供制备式(7)化合物或其盐的方法：
其中
R1代表氢或烃基基团
R2代表氢或取代基团
R3代表氢或烃基基团
X代表氢或取代基团
所述方法包括：
a)氰化式(1)化合物：
其中Y代表卤素基团，优选Cl或Br；P1代表氢或保护基团，W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基团，
而生成式(2)化合物：
b)还原式(2)化合物而生成式(3)化合物：
c)使式(3)化合物与式(4)化合物偶联：
而生成式(5)化合物：
d)当W代表-OP2时，将式(5)化合物去保护然后氧化而生成式(6)化合物：
和
e)使W代表＝O时的式(5)化合物或式(6)化合物开环，并去除任何剩余保护基团，而生成式(7)化合物或其盐：
可用R1和R3表示的烃基基团独立地包括烷基、烯基和芳基及其任意组合，如芳烷基和烷芳基，例如苯甲基。
可用R1和R3表示的烷基包括包含至多20个碳原子、尤其是1-7个碳原子、优选1-5个碳原子的线型和支链烷基。当所述烷基是支链烷基时，所述基团通常包含至多10个支链碳原子，优选至多4个支链原子。在某些实施方案中，所述烷基可以是环状，通常在最大环中包含3-10个碳原子并任选地具有一个或多个桥环的特征。可用R1和R3表示的烷基实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基和环己基。
可用R1和R3表示的烯基包括C2-20，并优选C2-6烯基。可以存在一个或多个碳-碳双键。所述烯基可以带有一个或多个取代基，尤其是苯基取代基。烯基的实例包括乙烯基、苯乙烯基和茚基。
可用R1和R3代表的芳基可以含有1个环或2个或更多稠环，其中可以包括环烷基、芳基或杂环。可用R1和R3表示的芳基实例包括苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、茴香基、萘基和二茂铁基。
当R1和R3中的任一个是取代烃基时，所述取代基不应对任何反应步骤或整个过程的速率或选择性有不利影响。任选的取代基包括卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫醇基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、单或双烃基氨基、烃基硫代(hydrocarbylthio)、酯基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、酰胺基、磺酰基和氨磺酰基，其中所述烃基如以上为R1所定义的那些。可以存在一个或多个取代基。具有超过一个取代基的R1或R3基团的实例包括-CF3和-C2F5。
可由X和R2表示的取代基团独立地包括如上为R1所定义的烃基基团、给电子基团、吸电子基团、卤素和杂环基团。取代基团常选自任选取代的烷氧基(优选C1-4-烷氧基)、任选取代的芳基(优选苯基)、任选取代的芳氧基(优选苯氧基)、聚环氧烷(优选聚环氧乙烷或聚环氧丙烷)、羧基、磷脂酰基(phosphato)、磺基、硝基、氰基、卤素、脲基、-SO2F、羟基、酯基、-NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NHCORa、-OCONRaRb、羧酸酯基、砜基和-SO2NRaRb，其中Ra和Rb可以独立地是H、任选取代的芳基尤其是苯基，或任选取代的烷基(具体是C1-4烷基)，或者在-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb和-SO2NRaRb的情况下，Ra和Rb也可以与它们连接的氮原子一起表示脂肪或芳香环体系；或其组合。
优选的，提供制备式(7)化合物或其盐的方法：
其中
R1代表烷基基团，如C1-6烷基基团，优选异丙基基团
R2代表芳基基团，优选苯基基团
R3代表芳基基团，优选4-氟苯基基团
X代表式-COZ的基团，其中z代表-OR4或-NR5R6，所述-OR4中R4代表烷基，优选甲基或乙基基团，所述-NR5R6中R5和R6各自独立地代表H、烷基或芳基，优选R5是H，R6是苯基
所述方法包括
a)氰化式(1)化合物：
其中Y代表卤素基团，优选Cl或Br；P1代表氢或保护基团，W代表＝O或-OP2，
其中P2代表氢或保护基团，
而生成式(2)化合物：
b)还原式(2)化合物而生成式(3)化合物：
c)使式(3)化合物与式(4)化合物偶联：
而生成式(5)化合物：
d)当W代表-OP2时，将式(5)化合物去保护然后氧化而生成式(6)化合物：
和
e)使W代表＝O时的式(5)化合物或式(6)化合物开环，并去除任何剩余保护基团，而生成式(7)化合物或其盐：
更优选R1是异丙基基团，R2是苯基基团，R3是4-氟苯基基团，X是-CO2Me、-CO2Et或-CONHPh基团。
可用P1和P2表示的保护基团包括醇保护基团，其实例在本领域公知。具体的实例包括四氢吡喃基团。优选的保护基团是甲硅烷基，例如三芳基、尤其是三烷基甲硅烷基团和烃基基团。尤其优选的是苯甲基、甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基基团。
可用P1和P2表示的保护基团可以相同或不同。当所述保护基团P1和P2不同时，有利的是这可以允许仅将P1或P2选择性除去。优选的，当所述保护基团P1和P2不同时，P1是苯甲基或甲硅烷基基团而P2是甲基基团。
可通过本领域已知的用氰化物取代卤素基团的方法实现式(1)化合物的氰化。优选的，所述方法包括使式(1)化合物与氰化物源接触。优选的氰化物源包括氰化物盐，尤其是铵或碱金属氰化物，特别是氰化钠或氰化钾。特别优选的方法包括在二甲基亚砜溶剂的存在下使式(1)化合物与5摩尔当量KCN接触，接触温度例如是50-120℃，优选60-100℃，更优选70-90℃，通常为约80℃。
可使用本领域已知的还原腈基团的还原体系实现式(2)化合物的还原。优选的还原体系包括用阮内镍和氢还原、在催化剂如钯碳(palladium on carbon)的存在下用氢还原、用氢化物试剂如LiAlH4还原。最优选的是用硼烷如硼烷-THF还原。当使用钯碳催化氢化时，优选条件包括在存在约0.01-100摩尔当量氨的条件下在高温如约40℃下使用甲醇溶剂。
式(3)化合物与式(4)化合物的偶联可采用与WO89/07598给出的用于相应偶联的类似条件。所述条件优选包括式(3)和式(4)化合物在烃类溶剂如甲苯或环己烷或其混合物中回流，随后与酸溶液如HCl水溶液接触。
当W代表OP2时，可使用本领域已知的去除给定保护基团的方法去除所述保护基团而形成羟基基团。例如，可通过与氟离子源如氟化四丁铵接触而去除甲硅烷基保护基团，可通过氢解作用如在钯碳的存在下与氢反应而去除苯甲基基团。
通过将其中W代表-OP2的化合物去保护而形成的化合物的氧化可以采用本领域已知的将吡喃醇(pyranol)氧化成吡喃酮的条件，并包括在以下文献中给出的条件；＂Comprehensive Organic Transformations＂，R.C.Larock，2nd Ed(1999)p 1670，Wiley VCH出版，该文献通过引用并入本文。优选的氧化体系包括Ag2CO3/Celite、尤其是Celite J2(与Ag2CO3一起)、溴、Swern氧化反应体系或Dess-Martin过碘烷(periodinane)氧化反应体系。
W代表＝O时的式(5)化合物或式(6)化合物的开环可以采用本领域已知的吡喃酮开环的条件。优选的，通过与碱如氢氧化钠接触而开环。甲醇适宜地用作溶剂。
可通过本领域已知的去除给定保护基的方法去除剩余保护基团。例如，可通过与氟离子源如氟化四丁铵接触而去除甲硅烷保护基。通过氢解作用可以去除苯甲醚，通过用稀释的酸的水溶液处理可以去除甲基缩醛。
将会认识到，当X代表式-COOR4的基团时，这可以在所述方法的任何阶段转变成X代表-CONR5R6的基团，例如通过使式(4)、(5)、(6)或(7)的相应化合物与式HNR5R6化合物反应。
也将会认识到，式(2)和(3)的化合物也可以被氧化(当W代表-OH时)或去保护并氧化(当W代表-O保护基团时)而形成W代表＝O的相应化合物。
优选的式(1)化合物是下式的化合物：
其中W、P1和Y如前所述。
优选的式(2)化合物是下式的化合物：
其中W和P1如前所述。
优选的式(3)化合物是下式的化合物：
其中W和P1如前所述。
优选的式(5)化合物是下式的化合物：
其中R1、R2、R3、W、X和P1如前所述。
优选的式(6)化合物是下式的化合物：
其中R1、R2、R3和X如前所述。
优选的式(7)化合物是下式的化合物：
其中R1、R2、R3和X如前所述。
式(7)化合物有利地转变成药学上可接受的盐，尤其是它们的钙盐。
式(4)化合物有利地通过J.Med.Chem.，1991，34，pp357-366中给出的方法制备。特别优选的式(4)化合物是下式的化合物：
式(1)化合物有利地通过乙醛和2-卤代乙醛的酶催化缩合反应来制备，例如用美国专利5,795,749中给出的方法。
式(2)和(3)以及W是OP2时式(5)的化合物形成本发明的其它方面。
在优选的式(2)和(3)化合物中，P1是保护基且优选W代表-OP2。当P1是保护基团且W代表-OP2时，优选P1和P2不同。
更优选的式(2)和(3)化合物是其中P1是苯甲基或甲硅烷基、W代表P2是甲基的OP2的化合物。
优选的式(5)化合物是其中P1是氢、苯甲基或甲硅烷基、W代表＝O或其中P2是甲基的OP2的化合物。
更优选的式(5)化合物是其中R1是C1-6烷基、R2是芳基、R3是芳基、X是COZ(其中Z是OR4，其中R4是烷基；或者Z是NR5R6，其中R5和R6各自独立地是氢、烷基或芳基)、P1是氢、苯甲基或甲硅烷基且W代表＝O或其中P2是甲基的OP2的化合物。
最优选的式(5)化合物是其中R1是异丙基、R2是苯基、R3是4-氟苯基芳基、X是COZ(其中Z是OR4，其中R4是甲基或乙基；或者Z是NR5R6，其中R5是氢，R6是苯基)、P1是氢、苯甲基或甲硅烷基且W代表＝O或其中P2是甲基的OP2的化合物。
本发明通过以下实施例来说明。
实施例1：Y＝Cl、P1＝H和W＝-OP2其中P2＝Me时式1化合物氯代乳醇甲基缩醛((2S，4R)-2-(氯甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-4醇)的制备
粗制氯代乳醇(15g)溶于甲醇(150ml)中并在0.1ml硫酸的存在下加热到40℃保持2小时。旋转蒸发去除溶剂得到深棕色流动油状产物。产物溶于DCM并用碳酸氢钠溶液洗涤。旋转蒸发去除溶剂得到深棕色流动油状产物，并经柱色谱法纯化(16.1g)。m/z 179，149和113；1H nmr CDCl3 3.6-3.7(m 2H)，4.1(m 1H)，1.5-1.6(m2H)，4.0(m 1H)，1.3-1.6(m 2H)，4.9(m 1H)，3.3 & 3.5(s 3H)；13C nmr CDCl3 32，36，45，55&56，64，65，94。
实施例2：Y＝Cl、P1＝Bz和W＝-OP2其中P2＝Me时式1化合物O-苯甲基-氯代乳醇甲基缩醛((2S，4R)-4-(苯甲氧基)-2-(氯甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃)的制备
氯代乳醇甲基缩醛(1g)溶于THF(5ml)中并在室温下加入到氢化钠(0.33g 60％于矿物油中)的THF(5ml)溶液中。将苯甲基溴(1.9g)逐滴加入并加热到80℃保持2小时。加入甲醇(2ml)并在DCM/水之间分配，然后用水洗涤。干燥有机相并经旋转蒸发去除溶剂从而得到橙色流动油(2.1g)。m/z 270；238；203；132；91；1Hnmr CDCl3 1.6-2.0(m 4H)，3.4 & 3.5(s 3H)，3.6(m 2H)，3.8(m 1H)，4.0(m 1H)，4.5(m2H)，4.7(m 1H)，7.3-7.5(m 5H)；13C nmr CDCl3 32&33，46，55&56，58，66，74，96&98，128-131。
实施例3：P1＝Bz和W＝-OP2其中P2＝Me时式2化合物氰基-O-苯甲基乳醇甲基缩醛([(2R，4R)-4-(苯甲氧基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基]乙腈)的制备
O-苯甲基-氯代乳醇甲基缩醛(5g)溶于含氰化钾(5g)的DMSO(50ml)中并在80℃加热4天。然后在二乙醚(50ml)和水(50ml)之间分配。取出并干燥有机相，旋转蒸发去除溶剂，从而得到深色油，并经柱色谱法纯化。m/z 261，229，184，123，107，91；1H nmr CDCl3 1.6-1.9(m 4H)，2.5(m 2H)，3.4 & 3.5(s 3H)，3.6(m 1H)，3.8(m1H)，4.5(s 2H)；13C nmr CDCl3 24，34，36，54，56，58，68，73，98&100，117，122-128。
实施例4：P1＝Bz和W＝-OP2其中P2＝Me时式3化合物氨乙基-O-苯甲基-乳醇甲基缩醛(2-[(2R，4R)-4-(苯甲氧基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基]乙胺)的制备
硼烷—THF络合物(1摩尔溶液)(1.19ml)于10℃加入到氮气吹洗的烧瓶中并用THF(2.5ml)稀释。氰基-O-苯甲基乳醇甲基缩醛(0.05g)于10℃溶于THF(7.5.5ml)中并加入到硼烷中。然后加热回流所得混合物9小时。冷却混合物，用甲醇(10ml)终止反应并真空浓缩。再加入两份甲醇(2×10ml)，并将混合物浓缩两次至干燥。最后浓缩得到油状物(45mg)。
TLC(CH2Cl2)：新斑在Rf＝0.05处，阳性茚三酮染色，无残留腈。
m/z 265，233，107，91；1H nmr CDCl3 1.6-1.9(m，6H)，3.4 & 3.45(s，3H)，3.5(2H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，4.5(s，2H)，4.7(m，1H)，7.1(m，5H)。
13C nmr CDCl3 24，26，34，36，54，56，58，68，73，98 & 100，122-128。
实施例5：R1＝iPr、R2＝Ph、R3＝4-FC6H4、X＝CO2Et、P1＝Bz和W＝-OP2其中P2＝Me时式5化合物吡咯酯O-苯甲基乳醇甲基缩醛的制备
氨乙基-O-苯甲基-乳醇甲基缩醛(1.00g)溶于THF(10ml)中。加入DiketoEster(1.12g)，然后加入乙酸(2ml)并加热混合物到80℃保持2天。真空浓缩后在二乙醚(10ml)和水(10ml)之间分配反应物质。收集有机相并干燥(MgSO4)，真空除去溶剂得到棕色油，并经柱色谱法纯化(0.38g)。M/z：599，567，460，107，91；1H nmrCDCl3 1.15(t，3H)，1.3(d，6H)，1.6-1.9(m，6H)，3.4 & 3.45(s，3H)，3.5(2H)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，4.1(q，2H)，4.5(s，2H)，4.7(m，1H)，7.1(m，14H)。19F nmr：从106ppm(DiKeto Ester)移至115ppm(产物)。
实施例6：R1＝iPr、R2＝Ph、R3＝4-FC6H4、X＝C(O)NHPh、P1＝Bz和W＝-OP2其中P2＝Me时式5化合物吡咯酰苯胺O-苯甲基乳醇甲基缩醛的制备
吡咯酯O-苯甲基乳醇甲基缩醛(0.30g)溶于DMF(5ml)中。加入苯胺(1.0g)并将混合物加热到80℃保持18小时。冷却并真空浓缩后使反应物质在二乙醚(5ml)和水(5ml)之间分配。收集有机相，再用水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空去除溶剂，得到棕色油，再经柱色谱法纯化(0.26g)。M/z 646，614，507，107，91；1H nmrCDCl3 1.3(d，6H)，1.6-1.9(m，6H)，3.4 & 3.45(s，3H)，3.5(2H)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，4.5(s，2H)，4.7(m，1H)，6.8(br.s 1H)，7.1(m，19H)。
实施例7：R1＝iPr、R2＝Ph、R3＝4-FC6H4、X＝C(O)NHPh、P1＝H和W＝-OP2其中P2＝Me时式5化合物吡咯酰苯胺OH乳醇甲基缩醛(Lipitor Lactol-OMe)的制备
吡咯酰苯胺O-苯甲基乳醇甲基缩醛(0.15g)溶于甲醇(5ml)中。在氮气氛下加入10％的Pd/C(0.1g)。用氢气冲洗该体系，并在氢气氛下加热6小时。过滤去除Pd/C并真空浓缩反应物质之后，经柱色谱法纯化剩余棕色油。M/z 556，524，506；1Hnmr CDCl3 1.3(d，6H)，1.6-1.9(m，6H)，3.4 & 3.45(s，3H)，3.5(2H)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，4.7(m，1H)，6.8(br.s 1H)，7.1(m，14H)。
实施例8：R1＝iPr、R2＝Ph、R3＝4-FC6H4、X＝C(O)NHPh、P1＝H和W＝-OP2其中P2＝H时式5化合物吡咯酰苯胺OH乳醇(Lipitor Lactol)的制备
吡咯酰苯胺OH乳醇甲基缩醛(0.050g)溶于甲醇(2ml)中，加入水(2ml)，随后加入0.1N HCl(1ml)。室温搅拌2小时后，真空浓缩混合物得到无色油状产物。M/z 542，524，506；1H nmr CDCl3 1.3(d，6H)，1.6-1.9(m，6H)，3.45(2H)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，5.0(m，1H)，6.8(br.s 1H)，7.1(m，14H)；13C nmr CDCl3 91.6ppm(乳醇C)；FTIR：1652cm-1(酰胺)
实施例9：R1＝iPr、R2＝Ph、R3＝4-FC6H4、X＝C(O)NHPh、P1＝H时式6化合物内酯的制备
将吡咯酰苯胺OH乳醇(35mg，0.065mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液加入到Dess-Martin过碘烷(30mg，0.07mmol)中并室温搅拌2.5小时。反应体系在1M氢氧化钠和二乙醚之间分配。然后分相并在真空下减少有机相体积得到粗产物油。
1H nmr 500MHz CDCl3：9.8，7.5，7.28，7.2，7.08，7.02，6.98，5.2，4.5，4.1，4.0，3.9，3.2，2.6，2.4，1.6，1.4。
13C nmr 125.72MHz DMSO：169.6，165.9，139.3，135.9，134.7，133.3，129.4，128.8，128.4，127.5，127.2，125.3，122.9，120.7，119.3，117.6，115.4，25.5，22.1，22.3，39.5，34.5，72.8，36.8，61.0，38.3.
实施例10：R1＝iPr、R2＝Ph、R3＝4-FC6H4、X＝C(O)NHPh时式7化合物阿托伐他汀的制备(内酯的水解)
所述内酯(1.1g)溶于乙醇(10ml)中。加入水(2ml)和Ca(OH)2(0.15g)，将该悬浮液温热到60℃保持3小时。再加入另外10ml温水，然后使混合物缓慢冷却到室温。过滤并干燥所形成的沉淀以得到阿托伐他汀钙盐(0.3g)。经混合熔点、NMR和质谱分析，该物质与真实试样相同。
从确证来源的内酯独立制备当R1＝iPr、R2＝Ph、R3＝4-FC6H4、X＝C(O)NHPh、P1＝H和W＝-OP2其中P2＝H时的式5化合物吡咯酰苯胺OH乳醇(Lipitor Lactol)
内酯真实试样(530mg)溶于无水DMF(5ml)中，随后加入咪唑(174mg)，再加入TBDMS氯化物(371mg)。室温搅拌混合物。6小时后加入Et2O(30ml)和水(30ml)对反应体系进行分配。分离的有机相再用水(2×20ml)洗涤、干燥并真空浓缩，得到甲硅烷基化内酯的白色粉末(470mg，73％)。
甲硅烷基化内酯(233mg)溶于无水二氯甲烷(5ml)中，然后在氮气氛下冷却到-78℃。逐滴加入DIBAL(0.31ml，1M在甲苯中)并在-78℃搅拌混合物10分钟。然后加入1ml 10％ Rochelle’s盐的水溶液以终止混合物反应并使体系升温到室温。加入另外的二氯甲烷(10ml)和水(10ml)之后，进行相分离并干燥和真空浓缩有机相。用柱色谱法(50％的Et2O己烷溶液)纯化剩余的油。FTIR：1668cm-1(酰胺)。在1735cm-1处不再出现伸缩峰(内酯)。
甲硅烷基化乳醇(100mg)溶于无水THF。于0℃加入HF.吡啶(0.1ml)并使其升温到室温。用乙醚/和碳酸氢钠溶液终止反应。产生相分离，用乙醚将水相萃取回来。合并有机相并干燥、蒸发，得到油状物(75mg)。M/z 542，524，506；1H nmr CDCl31.3(d，6H)，1.6-1.9(m，6H)，3.45(2H)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，5.0(m，1H)，6.8(br.s1H)，7.1(m，14H)；13C nmr CDCl3 91.6ppm(乳醇C)；FTIR：1652cm-1(酰胺)。
Claims (37)
1.制备式(7)化合物或其盐的方法：
其中
R1代表氢或烃基基团，所述烃基基团选自烷基、烯基和芳基及其任意组合，
R2代表氢或取代基团，所述取代基团选自如上为R1所定义的烃基基团、给电子基团、吸电子基团、卤素和杂环基团，
R3代表氢或烃基基团，所述烃基基团选自烷基、烯基和芳基及其任意组合，
X代表氢或取代基团，所述取代基团选自如上为R1所定义的烃基基团、给电子基团、吸电子基团、卤素和杂环基团，
其中，烷基选自包含至多20个碳原子的线型和支链烷基；烯基选自其中可以存在一个或多个碳-碳双键并可以带有一个或多个取代基的C2-20烯基；烃基独立地选自烷基、烯基和芳基及其任意组合；芳基含有1个环或者2个或更多个选自环烷基、芳基或杂环环的稠环，芳基选自苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、茴香基、萘基和二茂铁基，并且任选地被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫醇基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、单或双烃基氨基、烃基硫代、酯基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、酰胺基、磺酰基和氨磺酰基的取代基所取代；杂环基、给电子基团、吸电子基团选自任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基、聚环氧烷、羧基、磷脂酰基、磺基、硝基、氰基、卤素、脲基、-SO2F、羟基、酯基、-NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NHCORa、-OCONRaRb、羧酸酯基、砜基和-SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H、任选取代的芳基，或任选取代的烷基，或者在-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb和-SO2NRaRb的情况下，Ra和Rb也可以与它们连接的氮原子一起表示脂肪族或芳香环体系；或其组合，
所述方法包括
a)氰化式(1)化合物：
其中Y代表卤素基团；P1代表氢或保护基团，W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基团，
而生成式(2)化合物：
b)还原式(2)化合物而生成式(3)化合物：
c)使式(3)化合物与式(4)化合物偶联：
而生成式(5)化合物：
d)当W代表-OP2时，将式(5)化合物去保护然后氧化而生成式(6)化合物：
和
e)使W代表＝O时的式(5)化合物或式(6)化合物开环，并去除任何剩余保护基团，而生成式(7)化合物或其盐
2.根据权利要求1的方法，其中Y是Cl或Br。
3.根据权利要求1制备式(7)化合物或其盐的方法：
其中
R1代表烷基基团，
R2代表芳基基团，
R3代表芳基基团，
X是具有式-COZ的基团，其中Z代表-OR4或-NR5R6，所述-OR4中R4代表烷基，所述-NR5R6中R5和R6各自独立地代表H、烷基或芳基，
其中，烷基选自至多20个碳原子的线型和支链烷基；芳基含有1个环或者2个或更多个选自环烷基、芳基或杂环环的稠环，芳基选自苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、茴香基、萘基和二茂铁基，并且任选地被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫醇基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、单或双烃基氨基、烃基硫代、酯基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、酰胺基、磺酰基和氨磺酰基的取代基所取代，
所述方法包括
a)氰化式(1)化合物：
其中Y代表卤素基团，P1代表氢或保护基团，W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基团，
而生成式(2)化合物：
b)还原式(2)化合物而生成式(3)化合物：
c)使式(3)化合物与式(4)化合物偶联：
而生成式(5)化合物：
d)当W代表-OP2时，将式(5)化合物去保护然后氧化而生成式(6)化合物：
和
e)使W代表＝O时的式(5)化合物或式(6)化合物开环，并去除任何剩余保护基团，而生成式(7)化合物或其盐
4.根据权利要求3的方法，其中R1是C1-6烷基基团。
5.根据权利要求3的方法，其中R1是异丙基基团。
6.根据权利要求3的方法，其中R2是苯基基团。
7.根据权利要求3的方法，其中R3是4-氟苯基基团。
8.根据权利要求3的方法，其中R4是甲基或乙基基团。
9.根据权利要求3的方法，其中R5是H，R6是苯基。
10.根据权利要求3的方法，其中Y是Cl或Br。
11.根据权利要求3的方法，其中R1是异丙基基团，R2是苯基基团，R3是4-氟苯基基团，X是-CO2Me、-CO2Et或-CONHPh基团。
12.制备式(5)化合物的方法：
所述方法包括使式(3)化合物：
与式(4)化合物：
偶联；
其中
R1代表烷基基团，
R2代表芳基基团，
R3代表芳基基团，
X是具有式-COZ的基团，其中Z代表-OR4或-NR5R6，所述-OR4中R4代表烷基，所述-NR5R6中R5和R6各自独立地代表H、烷基或芳基；
其中，烷基选自包含至多20个碳原子的线型和支链烷基；芳基含有1个环或者2个或更多个选自环烷基、芳基或杂环环的稠环，芳基选自苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、茴香基、萘基和二茂铁基，并且任选地被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫醇基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、单或双烃基氨基、烃基硫代、酯基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、酰胺基、磺酰基和氨磺酰基的取代基所取代，
P1代表氢或保护基团；和
W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基团。
13.根据权利要求12的方法，其中R1是C1-6烷基基团。
14.根据权利要求12的方法，其中R1是异丙基基团。
15.根据权利要求12的方法，其中R2是苯基基团。
16.根据权利要求12的方法，其中R3是4-氟苯基基团。
17.根据权利要求12的方法，其中R4是甲基或乙基基团。
18.根据权利要求12的方法，其中R5是H，R6是苯基。
19.根据权利要求12的方法，其中P1是苯甲基或甲硅烷基。
20.根据权利要求12的方法，其中W代表OP2，其中P2是甲基。
21.式(2)化合物：
其中P1代表氢或保护基团，W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基团。
22.根据权利要求21的化合物，其中P1是保护基团。
23.根据权利要求22的化合物，其中W代表-OP2。
24.根据权利要求22的化合物，其中P1和P2不相同。
25.根据权利要求22的化合物，其中P1是苯甲基或甲硅烷基，W代表OP2，其中P2是甲基。
26.式(3)化合物：
其中P1代表氢或保护基团，W代表＝O或-OP2，其中P2代表氢或保护基团。
27.根据权利要求26的化合物，其中P1是保护基团。
28.根据权利要求27的化合物，其中W代表-OP2。
29.根据权利要求27的化合物，其中P1和P2不相同。
30.根据权利要求27的化合物，其中P1是苯甲基或甲硅烷基，W代表OP2，其中P2是甲基。
31.式(5)化合物：
其中
R1代表烷基基团，
R2代表芳基基团，
R3代表芳基基团，
X是具有式-COZ的基团，其中Z代表-OR4或-NR5R6，所述-OR4中R4代表烷基，所述-NR5R6中R5和R6各自独立地代表H、烷基或芳基；
其中，烷基选自包含至多20个碳原子的线型和支链烷基；芳基含有1个环或者2个或更多个选自环烷基、芳基或杂环环的稠环，芳基选自苯基、甲苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、三氟甲基苯基、茴香基、萘基和二茂铁基，并且任选地被选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、硫醇基、酰基、烃基、杂环基、烃氧基、单或双烃基氨基、烃基硫代、酯基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、酰胺基、磺酰基和氨磺酰基的取代基所取代，
P1代表氢或保护基团；和
W代表-OP2，其中P2代表氢或保护基团。
32.根据权利要求31的化合物，其中R1是C1-6烷基基团。
33.根据权利要求31的化合物，其中R1是异丙基基团。
34.根据权利要求31的化合物，其中R2是苯基基团。
35.根据权利要求31的化合物，其中R3是4-氟苯基基团。
36.根据权利要求31的化合物，其中R4是甲基或乙基基团。
37.根据权利要求31的化合物，其中R5是H，R6是苯基。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0317393.7 | 2003-07-25 | ||
| GB0317393A GB0317393D0 (en) | 2003-07-25 | 2003-07-25 | Process and compounds |
| GB0406760.9 | 2004-03-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1829688A CN1829688A (zh) | 2006-09-06 |
| CN100503565C true CN100503565C (zh) | 2009-06-24 |
Family
ID=27772631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2004800213820A Expired - Fee Related CN100503565C (zh) | 2003-07-25 | 2004-07-23 | 用于制备他汀类尤其是阿托伐他汀的方法和中间化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100503565C (zh) |
| GB (1) | GB0317393D0 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101215297B (zh) * | 2008-01-14 | 2011-09-14 | 湖南师范大学 | 他汀-双膦酸偶合物及其制备方法和应用 |
| GB0904102D0 (en) * | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Use of atorvastatin lactols as medicaments |
| GB0904104D0 (en) * | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Atorvastatin and rosuvastatin derivatives |
| JP5705580B2 (ja) * | 2011-02-21 | 2015-04-22 | 公益財団法人微生物化学研究会 | チオアミド化合物、チオアミド化合物の製造方法、［（４ｒ，６ｒ）−６−アミノエチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテート誘導体の製造方法、及びアトルバスタチンの製造方法 |
-
2003
- 2003-07-25 GB GB0317393A patent/GB0317393D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-07-23 CN CNB2004800213820A patent/CN100503565C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1829688A (zh) | 2006-09-06 |
| GB0317393D0 (en) | 2003-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101022807B (zh) | 可用于制备他汀类药物尤其是罗苏伐他汀的方法和中间体化合物 | |
| EP2665722A1 (en) | Process for the preparation of diol sulfones | |
| CN100503565C (zh) | 用于制备他汀类尤其是阿托伐他汀的方法和中间化合物 | |
| US8614335B2 (en) | Process and intermediates useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin | |
| EP1861364B1 (en) | Preparation of an atorvastatin intermediate using a paal-knorr condensation | |
| MX2013008293A (es) | Procedimiento para la preparacion de estatinas en presencia de base. | |
| Ghorbani-Vaghei et al. | The Michael addition of indoles and pyrrole to α-, β-unsaturated ketones and double-conjugate 1, 4-addition of indoles to symmetric enones promoted by pulverization-activation method and Thia-Michael addition catalyzed by wet cyanuric chloride | |
| JP2007513077A (ja) | スタチン類の製造方法 | |
| US20030176710A1 (en) | C1-C6-epothilone fragments and process for the production of C1-C6-fragments of epothilones and derivatives thereof | |
| Yoshida et al. | Synthesis of vinyloxazolidinones by palladium-catalyzed CO2-recycling reaction of 4-(benzylamino)-2-butenyl carbonates | |
| EP2665721B1 (en) | Methyltetrazole sulfides and sulfones | |
| CN101133010B (zh) | 制备他汀类药物的有用的方法和中间化合物 | |
| WO2006080339A1 (ja) | ５－クロロ－２，４－ジヒドロキシピリジンの製造方法 | |
| Cho et al. | Palladium‐catalyzed synthesis of 3‐oxo‐1, 3‐dihydro‐1‐isobenzofuranyl alkanoates from 2‐bromobenzaldehyde and sodium alkanoates | |
| PL231215B1 (pl) | Sposób wytwarzania podstawionych azetydynonów oraz związków pośrednich do ich syntezy | |
| MXPA06000926A (en) | Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin | |
| JP2005126340A (ja) | 置換ピリドン類の製造法、その原料化合物及びその製造方法 | |
| US8987478B2 (en) | Process for the preparation of a statin precursor | |
| WO2004052823A1 (en) | Process for the preparation of unsaturated esters | |
| WO2013083719A1 (en) | Process for the preparation of a thioprecursor for statins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CI02 | Correction of invention patent application |
Correction item: Priority Correct: 2004.03.26 GB 0406760.9 False: Lack of priority second Number: 36 Page: The title page Volume: 22 |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: PRIORITY; FROM: MISSING THE SECOND ARTICLE OF PRIORITY TO: 2004.3.26 GB 0406760.9 |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BRADFORD PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: PIRAMA HEALTH BRITAIN CO., LTD. Effective date: 20101119 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: PIRAMA HEALTH BRITAIN CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: AVECIA LTD. |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: NORTHUMBERLAND, ENGLAND TO: LANCASHIRE, ENGLAND |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Great Britain Patentee after: Health care UK Ltd. Address before: University of Manchester Patentee before: NPIL PHARMACEUTICALS UK LTD. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20101119 Address after: Lancashire Patentee after: Bradford Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Great Britain Patentee before: Health care UK Ltd. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: REDEX PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: BRADFORD PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20120222 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120222 Address after: University of Manchester Patentee after: REDEX Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Lancashire Patentee before: Bradford Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: REDX PHARMA PLC Free format text: FORMER NAME: REDEX PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: University of Manchester Patentee after: REDEX pharmaceutical Public Co.,Ltd. Address before: University of Manchester Patentee before: REDEX Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090624 Termination date: 20160723 |