JP2009512635A5

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Publication number: JP2009512635A5
Application number: JP2008532866A
Authority: JP
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2009-11-12
Anticipated expiration: 2026-09-27

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ⁴はフルオロであり；
Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ_1-6アルコキシから選択され；
Ｒ⁶は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、および１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ_1-6アルコキシから選択され、
Ｑは、水素またはＣ_1-6アルキルである］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
Ｒ⁵が、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ_1-4アルキル、１個またはそれ以上のフッ素原子で置換されているＣ_1-4アルキル、およびＣ_1-4アルコキシから選択される、請求項１記載の化合物。
Ｒ⁶が、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される、請求項１または２記載の化合物。
Ｑが水素およびメチルから選択される、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−クロロ−４−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
４−フルオロ−６−メトキシ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
６−シクロプロピル−４−フルオロ−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
４,５−ジフルオロ−６−メチル−１−[１−(４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
および
それらの塩および溶媒和物
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
請求項１〜５いずれか１項記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
治療用の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
ムスカリンＭ₁受容体のアゴニズムを要する状態の治療用の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
精神障害または認知障害の治療用の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
ムスカリンＭ₁受容体のアゴニズムを要する状態の治療薬の製造における請求項１〜５いずれか１項記載の化合物の使用。
精神障害または認知障害の治療薬の製造における請求項１〜５いずれか１項記載の化合物の使用。
請求項１〜５いずれか１項記載の化合物を含む、ムスカリンＭ ₁ 受容体のアゴニズムを要する状態の治療のための医薬組成物。
請求項１〜５いずれか１項記載の化合物を含む、精神障害または認知障害の治療のための医薬組成物。
以下の方法から選択される、請求項１で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法：
還元的アルキル化に適した条件下で、式（ＩＩ）：

で示される化合物を式（ＩＩＩ）：

で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ａ１）（ここで、Ｒ^4'は、請求項１で定義した基Ｒ⁴であるか、またはＲ⁴に変換可能な基であり、Ｒ^5'は、請求項１で定義した基Ｒ⁵であるか、またはＲ⁵に変換可能な基であり、Ｒ^6'は、請求項１で定義した基Ｒ⁶であるか、またはＲ⁶に変換可能な基である）；
および
シアニド源の存在下にて式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させて、シアノ中間体（ＸＸＸＸ）を形成することを含み、それをグリニャール反応に適した条件下にてアルキルグリニャール試薬ＱＭｇＸと反応させて式（Ｉ）で示される化合物を形成することができる方法（Ａ２）：

（ここで、Ｒ^4'は、請求項１で定義した基Ｒ⁴であるか、またはＲ⁴に変換可能な基であり、Ｒ^5'は、請求項１で定義した基Ｒ⁵であるか、またはＲ⁵に変換可能な基であり、Ｒ^6'は、請求項１で定義した基Ｒ⁶であるか、またはＲ⁶に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ_1-6アルキルである）；
および
不活性溶媒中であってもよく、塩基の存在下であってもよく、加熱しながらであってもよく、式（ＩＶ）：

で示される化合物を式（Ｖ）：

で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ｂ）（ここで、Ｒ^4'は、請求項１で定義した基Ｒ⁴であるか、またはＲ⁴に変換可能な基であり、Ｒ^5'は、請求項１で定義した基Ｒ⁵であるか、またはＲ⁵に変換可能な基であり、Ｒ^6'は、請求項１で定義した基Ｒ⁶であるか、またはＲ⁶に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ_1-6アルキルであり、ＸおよびＹはどちらも脱離基を表す）；
および
式（ＶＩ）：

で示される化合物をパラジウムまたは銅触媒（ＶＩＩ）で処理して、分子内環化させることを含む方法（Ｃ）（ここで、Ｒ^4'は、請求項１で定義した基Ｒ⁴であるか、またはＲ⁴に変換可能な基であり、Ｒ^5'は、請求項１で定義した基Ｒ⁵であるか、またはＲ⁵に変換可能な基であり、Ｒ^6'は、請求項１で定義した基Ｒ⁶であるか、またはＲ⁶に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｚは、ブロモ、ヨード、クロロまたはトリフラートのような脱離基である）；
および
式（ＶＩＩＩ）：

で示される化合物を式（ＩＸ）：

で示される化合物と、不活性溶媒、例えばキシレン中で加熱してカップリングさせ、次いで、ピペリジン二重結合を還元することを含む方法（Ｄ）（ここで、Ｒ^4'は、請求項１で定義した基Ｒ⁴であるか、またはＲ⁴に変換可能な基であり、Ｒ^5'は、請求項１で定義した基Ｒ⁵であるか、またはＲ⁵に変換可能な基であり、Ｒ^6'は、請求項１で定義した基Ｒ⁶であるか、またはＲ⁶に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒは、Ｃ_1-5アルキル基である）；
および
式（Ｘ）：

で示される化合物を試薬／試薬の組合せと反応させて化合物（Ｘ）をクルチウス転位させ、次いで、分子内環化させることを含む方法（Ｅ）（ここで、Ｒ^4'は、請求項１で定義した基Ｒ⁴であるか、またはＲ⁴に変換可能な基であり、Ｒ^5'は、請求項１で定義した基Ｒ⁵であるか、またはＲ⁵に変換可能な基であり、Ｒ^6'は、請求項１で定義した基Ｒ⁶であるか、またはＲ⁶に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ_1-6アルキルである）；
および
アルキル化またはミツノブ反応条件下にて式（ＸＩ）：

を式（ＸＩＩ）：

で示される化合物とカップリングさせることを含む方法（Ｆ）（ここで、Ｒ^4'は、請求項１で定義した基Ｒ⁴であるか、またはＲ⁴に変換可能な基であり、Ｒ^5'は、請求項１で定義した基Ｒ⁵であるか、またはＲ⁵に変換可能な基であり、Ｒ^6'は、請求項１で定義した基Ｒ⁶であるか、またはＲ⁶に変換可能な基であり、Ｑは、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｚはヒドロキシまたは脱離基である）；
および、その後、上記の方法のいずれかについて、
いずれもの保護基を除去してもよいこと；および／または
式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を式（Ｉ）で示される別の化合物またはその塩もしくは溶媒和物へ変換してもよいこと。
式（ＩＩ）：

で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
式（ＸＸＸＸ）：

で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
式（ＩＶ）：

で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
式（ＶＩ）：

で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、
または
式（Ｘ）：

で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物（ここで、Ｒ^4'は、請求項１で定義した基Ｒ⁴であるか、またはＲ⁴に変換可能な基であり、Ｒ^5'は、請求項１で定義した基Ｒ⁵であるか、またはＲ⁵に変換可能な基であり、Ｒ^6'は、請求項１で定義した基Ｒ⁶であるか、またはＲ⁶に変換可能な基であり、Ｑは、請求項１における定義と同じであり、Ｚは脱離基である）。
４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンである請求項１記載の化合物。
４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩である請求項１記載の化合物。
４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・一クエン酸塩である請求項１記載の化合物。
４−フルオロ−６−メチル−１−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−４−ピペリジニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・メタンスルホン酸塩である請求項１記載の化合物。