JP2009509952A5

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Publication number: JP2009509952A5
Application number: JP2008531815A
Authority: JP
Filing date: 2006-09-26
Publication date: 2009-11-12
Anticipated expiration: 2026-09-26

Claims

物理的及び化学的に安定な、水溶性の両親媒性ポリマー−PDGF複合体であって、以下：
前記両親媒性ポリマーは、以下の式：

｛式中、
R及びR'は、結合、又は場合により、O、N及び／又はSから選択された1つ以上のヘテロ原子を含む、分岐した及び／又は不飽和の１〜１８個の炭素を含む鎖であり、
R及びR'は、お互いに同じ又は異なり、
F及びF'は、エステル、チオエステル、アミド、カーボネート、カルバメート、エーテル、チオエーテル、又はアミンであり、
F及びF'は、お互いに同じ又は異なり、
Xは、以下の：カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネートであってよい親水性基であり、
Yは、以下の：スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネートであってよい親水性基であり、
Hyは、以下の：
場合により不飽和及び／またはO、N若しくはSから選択された1つ以上のヘテロ原子を含む、直鎖又は分岐鎖C₈〜C₃₀アルキル、
場合により不飽和及び／または場合によりヘテロ原子を含む、直鎖又は分岐鎖C₈〜C₁₈アルキルアリール又はアリールアルキル、
場合により不飽和のC₈〜C₃₀多環式基、であってよい疎水性基であり、
ｎ及びoは１〜３であり、
ｈは、０．０１〜０．５の、モノマー単位に対する疎水性基のモル分率を表し、
ｘは、０〜２．０の、モノマー単位に対する親水性基のモル分率を表し、
ｙは、０〜０．５の、モノマー単位に対する親水性基のモル分率を表す。｝
により表される、疎水性置換基及び親水性基で官能化された親水性ポリマー骨格からなり；
前記PDGFは、PDGF（血小板由来成長因子）群から選ばれること、
に特徴を有する、前記複合体。
前記PDGFが、2つのB鎖を含むヒト組換えPDGF(rhPDGF-BB)からなる群から選ばれることに特徴を有する、請求項１に記載の複合体。
前記ポリマーが、前記置換基がランダムに分布するポリマーから選ばれることに特徴を有する、請求項１又は２に記載の複合体。
前記両親媒性ポリマーが、ポリアミノ酸から選ばれることに特徴を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の複合体。
前記ポリアミノ酸が、ポリグルタメート又はポリアスパルテートから成る群から選ばれることに特徴を有する、請求項４に記載の複合体。
前記ポリアミノ酸が、ホモポリグルタメートであることに特徴を有する、請求項５に記載の複合体。
前記ポリアミノ酸が、ホモポリアスパルテートであることに特徴を有する、請求項６に記載の複合体。
前記ポリアミノ酸が、アスパルテート及びグルタメートのコポリマーであることに特徴を有する、請求項４に記載の複合体。
前記ポリマーが、ポリサッカライドから選ばれることに特徴を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の複合体。
前記ポリサッカライドが、ヒアルロン酸類、アルギン酸類、キトサン類、ガラクツロン酸類、コンドロイチンスルフェート類、デキストラン類及びセルロース類から選ばれることに特徴を有する、請求項９に記載の複合体。
前記セルロース類が、酸で官能化されたセルロースから成ることを特徴とする、請求項１０に記載の複合体。
前記デキストラン類が、酸で官能化されたデキストランから成ることを特徴とする、請求項１０に記載の複合体。
前記ポリサッカライドが、ヒアルロン酸類、アルギン酸類及びキトサン類から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項９に記載の複合体。
前記ポリサッカライドが、以下の式（I)：

｛式中、
Dは、一連のグルコシド単位から成る、ポリサッカライド鎖を表し、
MCは、メチルカルボキシル基を表し、
Bは、N-ベンジルメチレンカルボキサミド基を表し、
Suは、スルフェート基（グルコシド単位が担持する遊離のヒドロキシル官能基の硫酸化）を表し、
ａ、ｂ及びｃは、以下の：
ｉ）ａは絶対的に０超であり；
ｉｉ）ｂは、以下の：
ｂが０．３以上であり、かつｃが０．１〜０．５であるか；又は
ｂが絶対的に０．３未満であり、かつｃが以下の式（１）：

に相当する、
であり、それぞれ、MC、Ｂ及びSu基の置換度（ds）を表す。｝
に対応する、可溶性デキストラン誘導体からなる群から選ばれることに特徴を有する、請求項９に記載の複合体。
前記疎水性基Hyが、脂肪酸類、脂肪族アルコール類、脂肪族アミン類、ベンジルアミン類、コレステロール誘導体類及びフェノール類から成る群から選ばれることに特徴を有する、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の複合体。
前記両親媒性ポリマー−PDGF複合体の形成が可逆的であることに特徴を有する、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の複合体。
化学的及び物理的安定性の実証のための試験に合格することを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の複合体。
前記化学的及び物理的安定性の実証のための試験が、前記複合体の実証のための試験(ゲル移動度シフト法)、プロテアーゼと接触させることによる酵素的分解の減速についての試験、及びSDS-Pageにより実施される生理的pHでの物理的安定性についての試験からなる群から選ばれることに特徴を有する、請求項１７に記載の複合体。
前記PDGF／両親媒性ポリマー比が、１／５〜１／５０００であることに特徴を有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の複合体。
前記PDGF／両親媒性ポリマー比が、１／１００〜１／５０００であることに特徴を有する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の複合体。
前記PDGF／両親媒性ポリマー比が、１／３００〜１／７００であることに特徴を有する、請求項１〜２０のいずれか1項に記載の複合体。
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の両親媒性ポリマー／PDGF複合体の調製方法であって、該ポリマー／PDGF複合体が、水性媒体中で、かつ該タンパク質を変性しうる有機溶媒の不存在下で調製されることを特徴とする、前記方法。
請求項１〜２１のいずれか1項に記載の両親媒性ポリマー−PDGF複合体を含むことに特徴を有する、治療用組成物。
１００μg/mlのPDGFの投与を可能とすることに特徴を有する、請求項２３に記載の治療用組成物。
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の両親媒性ポリマー−PDGF複合体を含む、局所投与による潰瘍の治療における使用のための治癒効果を有する治療用組成物。
治療部位に投与することからなることに特徴を有するヒト用又は獣医学用の使用のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の両親媒性ポリマー−PDGF複合体を含む治療用組成物。