JP2009507973A - チアゾリジンを介する化学結合により製造したヒドロキシアルキルデンプンと活性物質のコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
で示される構造を有する化学残基により該ヒドロキシアルキルデンプンと該活性物質を共有結合することにより製造される。
(A) アルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を含むヒドロキシアルキルデンプンまたはその誘導体のアルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を、
α-SH-βアミノ基:
α-SH-βアミノ基:
α-SH-βアミノ基:
(B) 該アルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を含む活性物質またはその誘導体のアルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を、
α-SH-βアミノ基:
α-SH-βアミノ基:
α-SH-βアミノ基:
[式中、R1、R2、R2’、R3、R3’およびR4は前記と同意義である。]
を製造することを含む方法である。
−[(CR1R2)mO]n[CR3R4]o−OH
[式中、R1、R2、R3、およびR4は、独立して水素、およびアルキル基、好ましくは水素、およびメチル基からなる群から選ばれる;
mは2〜4である(ここで、該残基R1およびR2は、m基CR1R2中で同じまたは異なっていてよい);
nは0〜20、好ましくは0〜4である;
oは0〜20、好ましくは2〜4である;
ここで、n=0の場合は、oは0ではない;
該残基R3およびR4は、o基CR3R4中で同じまたは異なっていてよい。]である。
ここで、残基HAS”は末端グルコース部分と一緒になってHAS分子を構成する。すなわち、式(II)は末端炭化水素部分が明示され、該デンプン分子の残りの部分がHAS”であるHAS分子を示す。]
で示される置換基を有する。
2またはそれ以上の異なるヒドロキシアルキル基を含むヒドロキシアルキルデンプンも可能である。
1. 置換度は、すべてのグルコース部分について置換グルコースモノマーの部分に比較的説明することができる。
2. 置換度は、グルコース部分あたりのヒドロキシエチル基数が説明されるモル置換として説明することができる。
各分子は、重合度、分枝部位の数とパターン、および置換パターンに関して他と異なる。したがって、HESは、異なる分子量の化合物の混合物である。したがって、特定のHES溶液は、統計学的平均を用いる平均分子量により決定される。この文脈において、Mnは分枝数に応じた算術平均として計算される。あるいはまた、Mw(またはMW)重量平均分子量は、HESの質量に依存する単位を表す。
(a)(1)開環酸化反応により該ヒドロキシアルキルデンプンに少なくとも1のアルデヒド基を導入するか、または
(a)(2)該ヒドロキシアルキルデンプンを、少なくとも1の少なくとも二官能性化合物と反応させる(ここで、該化合物は、2個の官能基M1およびQを含み、1個の官能基M1を該ヒドロキシアルキルデンプンと反応させ、
1個の官能基Qは、
(i)アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基またはα-SH-βアミノ基;または
(ii)アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基またはα-SH-βアミノ基をもたらすように化学修飾されている官能基である。
で示されるヒドロキシアルキルデンプンを得、還元末端が酸化したヒドロキシアルキルデンプンを少なくとも1の適切な化合物と反応させてアルデヒド、ケト、ヘミアセタール、またはα-SH-βアミノ官能化ヒドロキシアルキルデンプンを得ることを含む。
がある。
- C-C二重結合またはC-C三重結合、または芳香族C-C結合;
- チオ基またはドロキシ基;
- アルキルスルホン酸ヒドラジド、アリールスルホン酸ヒドラジド;
- 1,2-ジオール;
- 1,2 アミノ-チオアルコール;
- アジド;
- 1,2-アミノアルコール;
- アミノ基-NH2、または構造単位-NH-を含むアミノ基の誘導体、例えばアミノアルキル基、アミノアリール基、アミノアラルキル基、またはアルカリールアミノ基;
- ヒドロキシルアミノ基-O-NH2、または構造単位-O-NH-を含むヒドロキシルアミノ基の誘導体、例えばヒドロキシルアルキルアミノ基、ヒドロキシルアリールアミノ基、ヒドロキシルアラルキルアミノ基、またはヒドロキシアルアルカリールアミノ基;
- それぞれ構造単位-NH-O-を含むアルコキシアミノ基、アリールオキシアミノ基、アラルキルオキシアミノ基、またはアルカリールオキシアミノ基;
- カルボニル基、-Q-C(=G)-Mを有する残基である;
ここで、GはOまたはSであり、Mは、例えば
-- -OHまたは-SH;
-- アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、またはアルカリールオキシ基;
-- アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、またはアルカリールチオ基;
-- アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、アラルキルカルボニルオキシ基、アルカリールカルボニルオキシ基;
-- 活性化エステル、例えばN-ヒドロキシスクシンイミドのようなイミド構造を有するか、または構造単位O-N(ここで、Nはヘテロアリール化合物の部分であるか、またはG = Oであり、Qは存在しない)を有するヒドロキシルアミンのエステル、例えば置換アリール残基を有するアリールオキシ化合物、例えばペンタフルオロフェニル、パラニトロフェニル、またはトリクロロフェニル;
[式中、Qは存在しないかまたはNH、またはヘテロ原子、例えばSまたはOである];
- -NH-NH2、または-NH-NH-;
- -NO2;
- ニトリル基;
- カルボニル基、例えばアルデヒド基またはケト基;
- カルボキシ基;
- -N=C=O基または-N=C=S基;
- ビニルハリド基、例えばビニルヨウ化またはビニル臭素基またはトリフラート;
- -C≡C-H;
- -(C=NH2Cl)-Oアルキル
- 基-(C=O)-CH2-Hal [式中、HalはCl、Br、またはIである];
- -CH=CH-SO2-;
- 構造-S-S-を含むジスルフィド基;
- 基:
H2N−[(CR1’R2’)pO]q「CR3’R4’]r−NH2
[式中、R1’、R2’、R3’、およびR4’は、独立して水素およびアルキル基、好ましくは水素およびメチル基からなる群から選ばれる;
qは0〜20、好ましくは0〜10である;
rは0〜20、好ましくは2〜4である(ここで、q = 0の場合は、rは0ではなく、該残基R3’およびR4’はr基CR3’R4’において同じかまたは異なっていてよい)]
を有する化合物からなる群から選ばれる。
H2N−[(CR1’R2’)pO]q「CR3’R4’]r−NH2
[式中、R1’、R2’、R3’、およびR4’は、独立して水素およびアルキル基、好ましくは水素およびメチル基からなる群から選ばれる;
pは、2〜4である(ここで、該残基R1’およびR2’はp基CR1’R2’において同じかまたは異なっていてよい。);
qは0〜20、好ましくは0〜4である;
rは0〜20、好ましくは2〜4である(ここで、q = 0の場合は、rは0ではなく、該残基R3’およびR4’はr基CR3’R4’において同じかまたは異なっていてよい)]
を有する化合物からなる群から選ばれる二官能性化合物(具体的には1,4-ジアミノブタン)と反応させてアミノ官能化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体を得、次いで、このアミノ官能化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、さらにアミノ官能化ヒドロキシアルキルデンプンのアミノ基と反応性の1個の官能基および少なくとも1のアルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基またはα-SH-βアミノ基である1個の官能基を含む少なくとも二官能性化合物と反応させる、上記方法にも関する。このさらなる二官能性化合物は、好ましくは、ホルミル安息香酸、4-ホルミル安息香酸、ペンタフルオロフェニルエステル、4-ホルミル安息香酸 N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、4-(4-ホルミル-3,5-ジメトキシフェノキシ)酪酸、および4-ホルミル安息香酸無水物からなる群から選ばれるか、またはα-ケトカルボン酸、ノイラミン酸またはその誘導体、およびピリドキサルリン酸からなる群から選ばれる生体適合性化合物である。
H2N−[(CR1’R2’)pO]q「CR3’R4’]r−NH2
[式中、R1’、R2’、R3’、およびR4’は、独立して水素およびアルキル基、好ましくは水素およびメチル基からなる群から選ばれる;
pは、2〜4である(ここで、該残基R1’およびR2’はp基CR1’R2’において同じかまたは異なっていてよい。);
qは0〜20、好ましくは0〜4である;
rは0〜20、好ましくは2〜4である(ここで、q = 0の場合は、rは0ではなく、該残基R3’およびR4’はr基CR3’R4’において同じかまたは異なっていてよい)]
を有する化合物からなる群から選ばれてよく、具体的には1,4-ジアミノブタンであってよい。
H2N−[(CR1’R2’)pO]q「CR3’R4’]r−NH2
[式中、R1’、R2’、R3’、およびR4’は、独立して水素およびアルキル基、好ましくは水素およびメチル基からなる群から選ばれる;
pは、2〜4である(ここで、該残基R1’およびR2’はp基CR1’R2’において同じかまたは異なっていてよい。);
qは0〜20、好ましくは0〜4である;
rは0〜20、好ましくは2〜4である(ここで、q = 0の場合は、rは0ではなく、該残基R3’およびR4’はr基CR3’R4’において同じかまたは異なっていてよい)]
を有する化合物からなる群から選ばれてよく、具体的には1,4-ジアミノブタンであってよい。
(b)(1)該活性物質にその製造中にまたは化学修飾により少なくとも1のアルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、または少なくとも1のα-SH-β-アミノ基を導入するか、または
(b)(2)該活性物質を少なくとも二官能性化合物と反応させる(ここで、該化合物は、2個の官能基M2およびQを含み、1個の官能基M2は該活性物質と反応し、1個の官能基Qは、
(i) アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、またはα-SH-βアミノ基であるか、または
(ii) アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、またはα-SH-βアミノ基を得るための化学修飾されている官能基である)
ことを含む方法により得られる。
(b)(1)において、該活性物質が、アルデヒド官能化、ケト官能化、ヘミアセタール官能化、またはα-SH-β-アミノ官能化タンパク質またはペプチドをもたらす発現ベクターを用いて製造されたタンパク質またはペプチドであるか、または
(b)(1)において、該活性物質が、タンパク質またはペプチドの骨格が、アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、またはα-SH-β-アミノ基で置換されているタンパク質またはペプチドであるか、または
(b)(1)において、該活性物質が、該アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、または該α-SH-β-アミノ基がタンパク質またはペプチドの骨格と直接結合するか、該骨格の側鎖の部分であるタンパク質またはペプチドである。
(b)(1)の好ましい態様において、該活性物質は、該活性物質、具体的にはタンパク質またはペプチドの、アルデヒド基を導入するための酸化による修飾により得られる。
(b)(2)の好ましい態様は上記(a)(2)について記載されている通りであり、具体的には官能基M2およびQは、該活性物質が上記の基M1と反応性の官能基を含む限り、好ましくは官能基M1およびQについて上記した通りである。
(A)の特に好ましい態様において、アルデヒド基を含むヒドロキシアルキルデンプンは、(a)(2)(ii)により、好ましくは酸化ヒドロキシアルキルデンプンをアミノ基M1およびアミノ基Qを有する化合物、具体的にはジアミノアルキル化合物、特に1,4-ジアミノブタンと反応させ、次いでアミノ官能化ヒドロキシアルキルデンプンをアルデヒド基を含む二官能性化合物、具体的には4-ホルミル安息香酸と反応させ、次いで、該ヒドロキシアルキルデンプンのアルデヒド基を(b)(2)(i)により得られる所望により保護されたα-SH-β-アミノ基と反応させることにより、好ましくは所望により保護されたシステインを該活性物質、具体的にはタンパク質またはペプチドに導入することにより得られる。
(B)の特に好ましい態様において、アルデヒド基を含む該活性物質は、(b)(1)により、具体的には、化学修飾、好ましくはタンパク質またはペプチドを酸化することによりアルデヒド基を導入し、次いで該活性物質のアルデヒド基を(a)(2)(ii)により得られるα-SH-β-アミノ基を含むヒドロキシアルキルデンプンと反応させ、好ましくは、好ましくは酸化ヒドロキシアルキルデンプンをアミノ基M1およびアミノ基Qを有する化合物、具体的にはジアミノアルキル化合物、特に1,4-ジアミノブタンと反応させ、次いでアミノ官能化ヒドロキシアルキルデンプンをα-SH-β-アミノ基、具体的にはシステインを含む二官能性化合物と反応させることによりアルデヒド基を導入することにより得られる。
活性物質およびヒドロキシアルキルデンプンが、式(I):
で示される構造、
式(IV)、(IV’)、または(IV”):
で示される構造、または
式(V)、(V’)、または(V”):
で示される構造を有する化学残基により共有結合している活性物質とヒドロキシアルキルデンプンのコンジュゲートに関する。
からなる群から選ばれる。式IV’bおよびV’cの好ましい態様において、nは2〜4、具体的には2である。
R’、R”および/またはR'''の少なくとも1つは、-(CH2CH2O)m-R#であり(ここで、mは整数、好ましくは1〜3である)、R#は、式(VIa)、(VIb)、(VIc)、および(VId)からなる群から選ばれる。]である。
からなる群、または
R’、R”および/またはR'''の少なくとも1つは、-(CH2CH2O)m-R##であり(ここで、mは整数、好ましくは1〜3である)、R##は、式(VI’a)、(VI’b)、および(VI’c)からなる群から選ばれる。]
からなる群から選ばれるα-SH-βアミノ官能化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体に関する。
(図面の簡単な説明)
レーンX: Roti(登録商標)-Mark STANDARD(Carl Roth GmbH + Co. KG、Karlsruhe、D)。分子量マーカー、上から下へ:200kDa、119kDa、66kDa、43kDa、29kDa、20kDa、14.3kDa
レーンA:H-Cys(H)-HES10/0.4の酸化EPOとのコンジュゲーション。
レーンX: Roti(登録商標)-Mark STANDARD(Carl Roth GmbH + Co. KG、Karlsruhe、D)。分子量マーカー、上から下へ:200kDa、119kDa、66kDa、43kDa、29kDa、20kDa、14.3kDa。
レーンA:pH4.6におけるアルデヒドHES10/0.7のコンジュゲーション
レーンB:pH4.6におけるアルデヒドHES50/0.7のコンジュゲーション
レーンC:反応コントロール:pH4.6におけるペプチド
レーンD:pH8.0におけるアルデヒドHES10/0.7のコンジュゲーション
レーンE:pH8.0におけるアルデヒドHES50/0.7のコンジュゲーション
レーンF:pH8.0におけるペプチド。
レーンX: pUC19/Msp Iマーカー(Carl Roth GmbH + Co. KG、Karlsruhe、D)。分子量マーカー、上から下に:501/489 bp、404 bp、331 bp、242 bp、190 bp、147 bp、111/110 bp、67 bp。
レーンA、上列:実験の項8.5に記載のpH4.6におけるH-Cys(H)-HES50/0.7のFBA修飾DNAに対するコンジュゲーション
レーンB、上列:反応コントロール;実験の項8.5に記載のpH4.6におけるOxo-HES50/0.7のFBA修飾DNAに対するコンジュゲーション;
レーンC、上列:実験の項8.5に記載のpH8.0におけるH-Cys(H)-HES50/0.7のFBA修飾DNAに対するコンジュゲーション;
レーンD、上列:反応コントロール;実験の項8.5に記載のpH8.0におけるOxo-HES50/0.7のFBA修飾DNAに対するコンジュゲーション;
レーンE、上列:反応コントロール;HES誘導体を含まない水中のFBA修飾DNA;
レーンA、下列:実験の項8.5に記載のpH4.6におけるH-Cys(H)-HES50/0.7のホルミルインドール修飾DNAに対するコンジュゲーション;
レーンB、下列:反応コントロール;実験の項8.5に記載のpH4.6におけるOxo-HES50/0.7のホルミルインドール修飾DNAに対するコンジュゲーション;
レーンC、下列:実験の項8.5に記載のpH8.0におけるH-Cys(H)-HES50/0.7のホルミルインドール修飾DNAに対するコンジュゲーション;
レーンD、下列:反応コントロール;実験の項8.5に記載のpH8.0におけるOxo-HES50/0.7のホルミルインドール修飾DNAに対するコンジュゲーション;
レーンE、下列:反応コントロール;HES誘導体を含まない水中のホルミルインドール修飾DNA。
図4:粗コンジュゲートのPHLC分析;
図5:ダウノルビシンのHPLC分析;
図6:H-Cys(H)-HES50/0.7のPHLC分析。
図7:粗コンジュゲートのPHLC分析;
図8:タイロシンのHPLC分析;
図9:H-Cys(H)-HES50/0.7のHPLC分析。
レーンX:Roti(登録商標)-Mark STANDARD(Carl Roth GmbH + Co. KG、Karlsruhe、D)。分子量マーカー、受けから下へ:200kDa、119kDa、66kDa、43kDa、29kDa、20kDa、14.3kDa。
レーンA:DMFにおける21℃のHES10/0.7のペプチドに対するコンジュゲーション。
レーンB:DMFにおける37℃のHES10/0.7のペプチドに対するコンジュゲーション。
レーンC:反応コントロール:DMFにおける50℃のペプチド。
レーンD:pH4.6、50℃におけるHES10/0.7のペプチドに対するコンジュゲーション。
レーンE:DMFにおける50℃のHES10/0.7のペプチドに対するコンジュゲーション。
レーンF:pH4.6、50℃、1%トリトンにおけるHES10/0.7のペプチドに対するコンジュゲーション。
レーンG:DMFにおける21℃、1%トリトンにおけるHES10/0.7のペプチドに対するコンジュゲーション。
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。
1.1 酸化HESからのアミノHES10/0.4の合成
1.2 Fmoc-Cys(StBu)-HES10/0.4のアミノHESの合成
1.3 H-Cys(StBu)-HES10/0.4のFmoc-Cys(StBu)-HES10/0.4からの合成
2. アルデヒドHES10/0.7の合成
2.1 アミノHES10/0.7の酸化HESからの合成
2.2. アルデヒドHES10/0.7のアミノHESからの合成
3. アルデヒドHES50/0.7の合成
3.1. アミノHES50/0.7の酸化HESからの合成
3.2. アミノHESからのアルデヒドHES50/0.7の合成
4. H-Cys(H)-HES10/0.4および酸化EPOからのチアゾリジン形成
4.1. H-Cys(StBu)-HES10/0.4の脱保護
4.2. 酸化EPOとのコンジュゲーション
5. H-Cys(H)-ペプチド-NH2およびアルデヒドHESからのチアゾリジン形成
6. 結果
7. H-Cys(H)-HES50/0.7の合成
7.1 アミノHES50/0.7の酸化HESからの合成
7.2 Fmoc-Cys(StBu)-HES50/0.7のアミノHES50/0.7からの合成
7.3 H-Cys(StBu)-HES50/0.7のFmoc-Cys(StBu)-HES50/0.7からの合成
7.4 H-Cys(H)-HES50/0.7のH-Cys(StBu)-HES50/0.7からの合成
8. DNAに対するコンジュゲーション
8.1 ホルミルインドール修飾DNAのハイブリダイゼーション
8.2 5’-アミノ-C6修飾DNAのハイブリダイゼーション
8.3 FBA修飾DNAの5’-アミノ-C6修飾DNAからの形成
8.4 H-Cys(H)-HES50/0.7およびホルミルインドール修飾DNAからのチアゾリジン形成
8.5 H-Cys(H)-HES50/0.7およびFBA修飾DNAからのチアゾリジン形成
9. 小有機分子とのコンジュゲーション
(ここでは:抗生物質(ダウノルビシン)および細胞増殖抑制剤(タイロシン))
チアゾリジン形成により小有機分子とのコンジュゲーション
- 緩衝液A:0.1 TFA含有水(Rotisolv LC-MS Garde、Carl Roth GmbH + Co. KG、Karlsruhe、D)
- 緩衝液B:0.1 TFA含有水15%および0.1% TFA含有アセトニトリル85%(共にRotisolv LC-MS grade、Carl Roth GmbH + Co. KG、Karlsruhe、D)の混合物。
- 勾配:2カラム容量(CV)中0%緩衝液B;15CV中直線勾配0〜50%緩衝液B、5CVにつき100%緩衝液B、5CVにつき0%緩衝液B。
- 220および290 nmでUV検出。
- 流速:2 mL/min。
10. H-Cys-ペプチドおよび天然HESからのチアゾリジン形成
11. 上記8〜10項の実験結果
11.1 チアゾリジン形成によるDNAに対するコンジュゲーション(上記8項)
11.2 小有機分子に対するコンジュゲーション(上記9項)
11.3 天然HESを用いるコンジュゲーション(上記10項)
Claims (60)
- 活性物質とヒドロキシアルキルデンプンのコンジュゲートの製造方法であって、該活性物質および該ヒドロキシアルキルデンプンが、式(I):
(A) アルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を含むヒドロキシアルキルデンプンまたはその誘導体のアルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を、
α-SH-βアミノ基:
α-SH-βアミノ基:
α-SH-βアミノ基:
[式中、R1、R2、R2’、R3、R3’およびR4は前記と同意義である。]、または
(B) アルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を含む活性物質またはその誘導体の該アルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を、
α-SH-βアミノ基:
α-SH-βアミノ基:
α-SH-βアミノ基:
[式中、R1、R2、R2’、R3、R3’およびR4は前記と同意義である。]
を製造することを含む方法。 - 該ヒドロキシアルキルデンプンが下記構造(II):
−[(CR1R2)mO]n[CR3R4]o−OH
[式中、R1、R2、R3、およびR4は、独立して水素、およびアルキル基、好ましくは水素、およびメチル基からなる群から選ばれる;
mは2〜4である(ここで、該残基R1およびR2は、m基CR1R2中で同じまたは異なっていてよい);
nは0〜20、好ましくは0〜4である;
oは0〜20、好ましくは2〜4である;
ここで、n=0の場合は、oは0ではない;
該残基R3およびR4は、o基CR3R4中で同じまたは異なっていてよい。]である。]
を有する請求項1記載の方法。 - 該R’、R”およびR'''が独立して水素または2-ヒドロキシエチル基である請求項2記載の方法。
- 該ヒドロキシアルキルデンプンがヒドロキシエチルデンプンである請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 該ヒドロキシエチルデンプンが分子量1〜300kD、より好ましくは2〜200kD、より好ましくは10〜150KD、または4〜130kD、より好ましくは10〜100kDである請求項4記載の方法。
- 該ヒドロキシエチルデンプンが0.1〜3、好ましくは0.1〜2、より好ましくは0.1〜0.9、または0.4〜2、好ましくは0.4〜1.3のモル置換を有する請求項4または5に記載の方法。
- 該ヒドロキシエチルデンプンが、ヒドロキシエチル基に関して2〜20の範囲のC2:C6置換の好ましい比を有する請求項4〜6のいずれかに記載の方法。
- 該活性物質が、タンパク質、ペプチド、小分子薬、活性物質、糖タンパク質、およびオリゴヌクレオチド(例えばDNA、RNA、PNA、またはその誘導体)からなる群から選ばれる請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 該活性物質が、α-SH-βアミノ基、好ましくはシステイン基、具体的にはN末端システインを含むタンパク質、ペプチド、およびPNAからなる群から選ばれる請求項8記載の方法。
- 該タンパク質が、EPO、G-CSF、IFNα、IFNβ、AT III、IL-2、IL-3、ミオグロビン、SOD、BSA、rhEPO、rhG-CSF、rhIFNα、rhIFNβ、rhAT III、rhIL-2、rhIL-3、A1AT、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、tPA、およびAPCからなる群から選ばれる請求項8または9に記載の方法。
- 該活性物質が、アルデヒド、ケト基、またはヘミアセタール基を含むタンパク質、糖タンパク質、またはペプチド、好ましくはグリカン側鎖中にアルデヒドを含む糖タンパク質または合成ペプチドからなる群から選ばれる請求項8記載の方法。
- 該ヒドロキシアルキルデンプンまたはその誘導体が、1〜100、好ましくは1〜15、具体的には1個のアルデヒド基、ケト基、および/またはヘミアセタール基を含むか、または
該ヒドロキシアルキルデンプンまたはその誘導体が1〜100、好ましくは1〜15、具体的には1個のα-SH-βアミノ基を含む先の請求項のいずれかに記載の方法。 - 該活性物質が、1〜15、好ましくは1〜8、具体的には1個のアルデヒド基、ケト基、および/またはヘミアセタール基を含むか、または該活性物質が1〜15、好ましくは1〜8、具体的には1個のα-SH-βアミノ基を含む先の請求項のいずれかに記載の方法。
- (A)の、該ヒドロキシアルキルデンプンのヘミアセタール基が、非酸化形の該ヒドロキシアルキルデンプンの還元末端のヘミアセタール基である先の請求項のいずれかに記載の方法。
- 該アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基または該α-SH-βアミノ基を含む該ヒドロキシアルキルデンプン誘導体が、
(a)(1)開環酸化反応により該ヒドロキシアルキルデンプン中に少なくとも1のアルデヒド基を導入するか、または
(a)(2)該ヒドロキシアルキルデンプンを少なくとも1の少なくとも二官能性化合物と反応させる(ここで、該化合物は、2個の官能基M1およびQを含み、1個の官能基M1が該ヒドロキシアルキルデンプンと反応し、1個の官能基Qが、
(i) アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、またはα-SH-βアミノ基、または
(ii) アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、またはα-SH-βアミノ基を得るための化学修飾されている官能基である)ことを含む方法により得られる請求項1〜14のいずれかに記載の方法。 - (a)(1)において、該ヒドロキシアルキルデンプンをペリオデートを用いる開環酸化反応に付し、少なくとも1のアルデヒド基を有するヒドロキシアルキルデンプン誘導体を得る請求項15記載の方法。
- (a)(2)において、該官能基M1を、該ヒドロキシアルキルデンプンのOH基またはヒドロキシアルキルデンプンの酸化または非酸化還元末端と反応させる請求項15記載の方法。
- (a)(2)において、該官能基M1がカルボキシ基または反応性カルボキシ基であり、官能基Qがアルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基である請求項15記載の方法。
- M1およびQを含む二官能性化合物が、ホルミル安息香酸、4-ホルミル安息香酸 ペンタフルオロフェニルエステル、4-ホルミル安息香酸 N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、および4-(4-ホルミル-3,5-ジメトキシフェノキシ)酪酸からなる群から選ばれるか、またはα-ケトカルボン酸、ノイラミン酸、またはその誘導体、およびピリドキサルリン酸からなる群から選ばれる生体適合性化合物、である請求項18記載の方法。
- (a)(2)(ii)において、該少なくとも二官能性化合物がアミノ基M1およびアミノ基Qを含む請求項15記載の方法。
- 該少なくとも二官能性化合物が炭素数1〜20の所望により置換されたジアミノアルカン、好ましくは1,2-ジアミノエタン、1,3-ジアミノプロパン、および1,4-ジアミノブタン、1,5-ジアミノペンタン、1,6-ジアミノヘキサン、1,7-ジアミノヘプタン、1,8-ジアミノオクタン、1,9-ジアミノノナン、1,10-ジアミノデカン、1,11-ジアミノウンデカン、1,12-ジアミノドデカン、1,13-ジアミノトリデカン、1,14-ジアミノテトラデカン、1,15-ジアミノペンタデカン、1,16-ジアミノヘキサデカン、1,17-ジアミノヘプタデカン、1,18-ジアミノオクタデカン、1,19-ジアミノノナデカン、および1,20-ジアミノエイコサンからなる群から選ばれる化合物、または式:
H2N−[(CR1’R2’)pO]q「CR3’R4’]r−NH2
[式中、R1’、R2’、R3’、およびR4’は、独立して水素およびアルキル基、好ましくは水素およびメチル基からなる群から選ばれる;
pは、2〜4である(ここで、該残基R1’およびR2’はp基CR1’R2’において同じかまたは異なっていてよい。);
qは0〜20、好ましくは0〜10である;
rは0〜20、好ましくは2〜4である(ここで、q = 0の場合は、rは0ではなく、該残基R3’およびR4’はr基CR3’R4’において同じかまたは異なっていてよい)]
を有する化合物である請求項20記載の方法。 - 該ヒドロキシアルキルデンプンを、2個のアミノ基M1およびQを含む少なくとも二官能性化合物のアミノ基Qと反応させて生じる該ヒドロキシアルキルデンプン誘導体を、アルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を含むさらなる二官能性化合物と反応させてアルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基を有するヒドロキシアルキルデンプン誘導体を得ることをさらに含む請求項20または21記載の方法。
- さらなる二官能性化合物が、ホルミル安息香酸、4-ホルミル安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル、4-ホルミル安息香酸 N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、4-(4-ホルミル-3,5-ジメトキシフェノキシ)酪酸、および4-ホルミル安息香酸無水物からなる群から選ばれる請求項22記載の方法。
- 該ヒドロキシアルキルデンプンがその所望により酸化された還元末端を介して官能基M1と反応する請求項20〜23のいずれかに記載の方法。
- 該反応に用いる該ヒドロキシアルキルデンプン分子の実質的に50%以上、好ましくは少なくとも55%、より好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも65%、より好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、およびさらにより好ましくは少なくとも95%、例えば95%、96%、97%、98%、または99%を、ヒドロキシアルキルデンプン分子あたり少なくとも1の所望により酸化された還元末端を介して反応させる、請求項24記載の方法。
- (a)(2)(i)において、官能基M1が、カルボキシ基、反応性カルボキシ基、カルボン酸無水物、カルボン酸ハロゲニド、イソシアネート、イソチオシアネート、クロロギ酸エステル、およびエポキシド基からなる群から選ばれ、官能基Qがアルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基である請求項15記載の方法。
- 官能基M1が該ヒドロキシアルキルデンプン上のOH基と反応する請求項26記載の方法。
- (a)(2)(i)において、官能基M1がアミノ基およびα-SH-βアミノ基からなる群から選ばれ、官能基Qがα-SH-βアミノ基である請求項15記載の方法。
- 官能基M1が該ヒドロキシアルキルデンプンの所望により酸化された還元末端と反応する請求項28記載の方法。
- 該反応に使用する該ヒドロキシアルキルデンプン分子の実質的に50%以上、好ましくは少なくとも55%、より好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも65%、より好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、およびさらにより好ましくは少なくとも95%、例えば95%、96%、97%、98%、または99%が、ヒドロキシアルキルデンプン分子あたり少なくとも1の所望により酸化された還元末端を介して反応する請求項29記載の方法。
- (a)(2)(i)において、α-SH-β-アミノ基を含む該ヒドロキシアルキルデンプンが、ヒドロキシアルキルデンプンの所望により酸化された還元末端を、α-SH-β-アミノ基である官能基M1および官能基Qを含む化合物と反応させることを含む方法により得られる請求項15記載の方法。
- M1およびα-SH-β-アミノ基を含む化合物が1,3-ジアミノ-2-チオプロパンまたは2,3-ジアミノ-1-チオプロパンである請求項31記載の方法。
- (a)(2)(ii)において、少なくとも二官能性化合物が、カルボキシ基または反応性カルボキシ基であるM1、および保護α-SH-βアミノ基であるQを含む請求項15記載の方法。
- 少なくとも二官能性化合物が、D-、L-PG1-Cys(PG2)-OHまたはそのラセミ混合物、およびその活性エステルからなる群から選ばれる請求項15記載の方法(ここで、PG1は、好ましくはtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)または9-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)からなる群から選ばれるアミノ基のあらゆる適切な保護基であってよく、PG2は、好ましくはトリチル(Trt)、p-メトキシトリチル(Mmt) S-tert-ブチルチオ(S-t-Bu)、およびアセトアミドメチル(Acm)からなる群から選ばれるチオール基のあらゆる適切な保護基であってよい。)。
- (a)(2)(ii)において、該α-SH-β-アミノ基を含む該ヒドロキシアルキルデンプンが、所望によりヒドロキシアルキルデンプンの還元末端を酸化し、酸化または非酸化還元末端を、M1に加えてさらに官能基Qを含む化合物の官能基M1と反応させて第1ヒドロキシアルキルデンプン誘導体を得、次いで第1ヒドロキシアルキルデンプン誘導体の官能基Qを、Vに加えて所望により保護されたα-SH-β-アミノ基を含む化合物の官能基Vと反応させて所望により保護されたα-SH-β-アミノ官能化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体を得ることを含む方法により得られる請求項15記載の方法。
- M1およびQを含む該化合物が、ジアミノ化合物またはカルボジイミダゾールまたはN,N’-ジスクシンイミジルカーボネートである請求項35記載の方法。
- 該少なくとも二官能性化合物が、所望により置換された炭素数1〜20のジアミノアルカン、好ましくは1,2-ジアミノエタン、1,3-ジアミノプロパン、および1,4-ジアミノブタン、1,5-ジアミノペンタン、1,6-ジアミノヘキサン、1,7-ジアミノヘプタン、1,8-ジアミノオクタン、1,9-ジアミノノナン、1,10-ジアミノデカン、1,11-ジアミノウンデカン、1,12-ジアミノドデカン、1,13-ジアミノトリデカン、1,14-ジアミノテトラデカン、1,15-ジアミノペンタデカン、1,16-ジアミノヘキサデカン、1,17-ジアミノヘプタデカン、1,18-ジアミノオクタデカン、1,19-ジアミノノナデカン、および1,20-ジアミノエイコサンからなる群から選ばれる化合物、または式:
H2N−[(CR1’R2’)pO]q「CR3’R4’]r−NH2
[式中、R1’、R2’、R3’、およびR4’は、独立して水素およびアルキル基、好ましくは水素およびメチル基からなる群から選ばれる;
pは、2〜4である(ここで、該残基R1’およびR2’はp基CR1’R2’において同じかまたは異なっていてよい。);
qは0〜20、好ましくは0〜10である;
rは0〜20、好ましくは2〜4である(ここで、q = 0の場合は、rは0ではなく、該残基R3’およびR4’はr基CR3’R4’において同じかまたは異なっていてよい)]
を有する化合物である請求項36記載の方法。 - Vおよび所望により保護されたα-SH-β-アミノ基を含む化合物が、システインまたはその誘導体(ここで、Vは、カルボキシ基または反応性カルボキシ基、好ましくは反応性エステルまたはカルボン酸無水物である)であるか、またはVを含む該化合物が1,3-ジアミノ-2-チオプロパンまたは2,3-ジアミノ-1-チオプロパンである請求項35〜37のいずれかに記載の方法。
- 該活性物質、好ましくは該アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、または該α-SH-β-アミノ基を含む所望により修飾されたタンパク質、ペプチド、合成ペプチド、またはオリゴヌクレオチドが、
(b)(1)該活性物質にその製造中にまたは化学修飾により少なくとも1のアルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、または少なくとも1のα-SH-β-アミノ基を導入するか、または
(b)(2)該活性物質を少なくとも二官能性化合物と反応させる(ここで、該化合物は、2個の官能基M2およびQを含み、1個の官能基M2は該活性物質と反応し、1個の官能基Qは、
(i) アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、またはα-SH-βアミノ基であるか、または
(ii) アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、またはα-SH-βアミノ基を得るための化学修飾されている官能基である)、
ことを含む方法により得られる前記請求項のいずれかに記載の方法。 - (b)(1)において、該活性物質が、有機合成により製造された、好ましくは合成樹脂を用いて製造された、アルデヒド官能化、ケト官能化、ヘミアセタール官能化、またはα-SH-β-アミノ官能化タンパク質またはペプチドをもたらすタンパク質またはペプチドであるか、または
(b)(1)において、該活性物質が、アルデヒド官能化、ケト官能化、ヘミアセタール官能化、またはα-SH-β-アミノ官能化タンパク質またはペプチドをもたらす発現ベクターを用いて製造されたタンパク質またはペプチドであるか、または
(b)(1)において、該活性物質が、タンパク質またはペプチドの骨格が、アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、またはα-SH-β-アミノ基で置換されているタンパク質またはペプチドであるか、または
(b)(1)において、該活性物質が、該アルデヒド基、ケト基、ヘミアセタール基、または該α-SH-β-アミノ基がタンパク質またはペプチドの骨格と直接結合するか、該骨格の側鎖の部分であるタンパク質またはペプチドである請求項39記載の方法。 - (b)(1)において、該活性物質がタンパク質またはペプチドであり、該アルデヒド基、ケト基、またはヘミアセタール基が該ポリペプチドの炭化水素部分に含まれる請求項39記載の方法。
- 該炭化水素部分が、ヒドロキシアルデヒド、ヒドロキシケトン、およびその化学修飾物からなる群から選ばれる請求項41記載の方法。
- 該炭化水素部分が、天然の炭化水素部分の誘導体であり、所望により化学的または酵素的に酸化されたグルコース、ガラクトース、マンノース、およびシアル酸からなる群から選ばれ、好ましくは炭化水素側鎖の酸化ガラクトースまたは酸化シアル酸残基、より好ましくは炭化水素側鎖の末端ガラクトース、またはシアル酸残基である(ここで、末端炭化水素部分の酸化は好ましくは酵素的または化学的に行われ、化学的酸化は、好ましくはペリオデートを用いて行われる)請求項41記載の方法。
- 該炭化水素部分が天然の炭化水素部分の誘導体であり、化学的または酵素的に酸化された末端ガラクトースである(ここで、該末端ガラクトース残基は所望により末端アシル酸の開裂後に得られる)請求項41記載の方法。
- (b)(2)(i)において、該α-SH-β-アミノ基が該活性物質、好ましくはタンパク質またはペプチドのシステイン残基中に含まれ、該システイン残基が好ましくは該活性物質のN末端システイン残基である請求項39記載の方法。
- 該活性物質が、ジスルフィド架橋の部分でないN末端システイン残基を有する修飾タンパク質またはペプチドである先の請求項のいずれかに記載の方法。
- N末端システイン残基を有する修飾タンパク質またはペプチドが、(1)システイン残基をN末端アミノ酸に付加し、(2)該N末端アミノ酸をシステインで置換するか、または(3)末端システインが得られるまでN末端アミノ酸を欠失させることにより得られる天然タンパク質またはペプチドの突然変異体である請求項46記載の方法。
- 反応(A)または(B)が、温度0〜40℃、好ましくは0〜25℃、具体的には20〜25℃で溶媒存在下、pH3.5〜10、好ましくは4〜8、具体的には4.8〜8.0で、好ましくは0.1〜24h、具体的には約21hの反応時間で行われる先の請求項のいずれかに記載の方法。
- 溶媒が、水、水性緩衝剤、DMF、DMSO、DMA、およびその混合物からなる群から選ばれる請求項48記載の方法。
- ヒドロキシアルキルデンプンの活性物質との分子比が約1:1〜200:1、好ましくは10:1〜100:1、具体的には40:1〜70:1である請求項48または49に記載の方法。
- 請求項1〜50のいずれかに記載の方法により得られる活性物質とヒドロキシアルキルデンプンのコンジュゲート。
- 活性物質およびヒドロキシアルキルデンプンが、式(I):
で示される構造、
式(IV)、(IV’)、または(IV”):
で示される構造、または
式(V)、(V’)、または(V”):
で示される構造を有する化学残基により共有結合している活性物質とヒドロキシアルキルデンプンのコンジュゲート。 -
からなる群、または
R’、R”および/またはR'''の少なくとも1つは、-(CH2CH2O)m-R##であり(ここで、mは整数、好ましくは1〜3である)、R##は、式(VI’a)、(VI’b)、および(VI’c)からなる群から選ばれる。]
からなる群から選ばれるα-SH-βアミノ官能化ヒドロキシアルキルデンプン誘導体。 - ヒトまたは動物体の治療方法に用いる請求項51〜54のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 治療薬としての請求項51〜54のいずれかに記載のコンジュゲート。
- 請求項51〜54のいずれかに記載のコンジュゲートを含む医薬組成物。
- さらに少なくとも1の医薬的に許容される希釈剤、アジュバント、または担体を含む請求項58記載の医薬組成物。
- 活性物質と請求項51〜54のいずれかに記載のヒドロキシアルキルデンプンのコンジュゲートを含む組成物。
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