JP2009500353A - Hcvインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2005年6月30日に出願された米国仮特許出願第60/695,767号(この開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる)の利益を請求する。
該当せず。
該当せず。
本発明は、HCV複製を阻害し、従ってC型肝炎を治療するのに有用な化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及びこれらの製造方法に関する。
C型肝炎ウイルス(HCV)は、(+)センス1本鎖RNAウイルスであり、世界中の非A非B肝炎の主要な原因である。HCVに感染した人のほとんどは慢性肝疾患を発症する。次にこの慢性C型肝炎感染は、重篤な肝疾患(例えば、肝硬変、肝細胞癌、及び死に至る週末肝疾患)を発症するリスクが高くなる。現在C型肝炎感染症は、インターフェロン注射またはペグ化インターフェロン、例えばPEG−Ingron(登録商標)及びPegasys(登録商標)単独で、またはRibavirinと併用して治療されている。しかしこれらの治療法は、重症の副作用(例えば、網膜症、甲状腺炎、急性膵臓炎、うつ病)を誘発する。従ってC型肝炎感染症の治療のための安全な経口薬剤に対するニーズがある。本発明はこのニーズと関連のニーズを満たすものである。
Eは、−COCONR5R6、−COCF2CONR5R6、−COCF2C(O)OR5、−COCOR7、−COCF2R8、−COR9、−COCOOR10、−CONR11R12、または−B(OR13)2であり、ここでR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、及び各R13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、R8は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここでE中の脂肪族、脂環式、及び芳香族基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、又はシアノから独立に選択される1、2、又は3個のRaで随時置換され、さらにRa中の芳香環もしくは脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、又はカルボキシアルキルから独立に選択される1、2、又は3個の置換基で随時置換され;そして、場合によりR5とR6及びR11とR12は、これらが結合している窒素と一緒に5〜7員環を形成することができ;
(i)アルキル、ただし、Yが−OC(O)NH−、−NR14−C(O)NH−、又は−NR14C(O)O−であり、R2がヘテロアリールである時、少なくとも1つのRdは水素ではない;
(ii)シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル、ただし、R2中のヘテロアリールと縮合ヘテロシクリル環は、少なくとも1つのヘテロアリール基で置換される;又は
(iii)アルキル、ただし、Yが−C(O)NH−又は−SO2NH−である時、R2中のヘテロアリールと縮合ヘテロシクリル環は、少なくとも1つのヘテロアリール基で置換される;
ここでR4中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル, ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、一置換アミノ、又は二置換アミノから独立に選択される1、2、又は3個のRfで随時置換され、ここでRf中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、一置換アミノ、二置換アミノ、又はアシルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の置換基で随時置換される。}の化合物、又は、その薬剤学的に許容される塩に関する。
該当せず。
特に明記しない場合は、明細書と請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的について定義され、以下の意味を有する。
(1)疾患の素因があるが、その疾患の病態をまだ経験しておらず又は症状を表していない動物で、その疾患が発生するのを予防する、
(2)その疾患の病態を経験しており症状を表している動物の疾患を阻害死(すなわち、病態及び/又は症状のさらなる進展を停止させる)、又は
(3)疾患の病態又は症状を経験しているか又は表している動物の疾患を改善する(すなわち、病態及び/又は症状を後退させる)。
本発明の要約に記載される最も広い範囲内にある式(I)のいくつかの化合物が好適である。例えば:
Eは、−COCONHR6であり、ここでR6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキル(ここで芳香環は、1又は2個のハロで随時置換される)であり、好ましくはR6は、シクロプロピル、−CH(CH3)R(ここでRは、フェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、又はピリジン−4−イルである)である。好ましくはR6はシクロプロピルである。
Eは、−COCOOR10であり、ここでR10は本発明の要約で定義されるものである。好ましくは、R10は−CH2C≡CH、−CH2CH=CH2、n−プロピル、2,2−ジメチルプロピル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、−CH2C(O)OCH2C≡CH、−CH2C(O)OCH2CH=CH2、−CH2C(O)O(CH2)2CH3、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CH2C(O)NHCH2CH=CH2、又は2−フェネチルである。
Xは−O−である;
R1は、アルコキシ、アルキルチオ又はアルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルで随時置換されたアルキル、好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、プロペ−2−ニル、プロピ−2−ニル、1−メチルエチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、3−メチルブチル、シクロプロピル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、メチルチオメチル、メチルスルホニルメチル,又はシクロブチルメチルである。さらに好ましくは、シクロブチルメチル、エチル、n−プロピル、又はn−ブチルである;及び
R3は、アルキル、シクロアルキル、又はアリールであり、さらに好ましくは、1−メチルエチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、フェニル、又はシクロヘキシルである。好ましくは、R3はtert−ブチル又はシクロヘキシルである。
Yは、−OC(O)NH−であり;R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキニル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、又は二置換アミノから独立に選択される1、2、3、又は4個のRdで随時置換されたヘテロアリールであるか、又は2つのRdが隣接する炭素原子上にある時、これらは、これらが結合している炭素原子とともに、窒素、酸素、イオウ、又は−SO2−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する4、5、又は6員のヘテロシクリル環を形成し;及びさらに、Rd中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルオキシカルボニルアミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、又はウレイドから独立に選択される、1価、2価、又は3価Reで随時置換され、ここでRe中のシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、1、2、又は3個のアルキルで随時置換される;及び
R4は、アルキル、好ましくはtert−ブチルメチルであるが、ただしRdの少なくとも1つは水素ではない。
RdとRd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであるか;又は
Rd1とRd又はRd1とRd2は、これらが結合している炭素原子とともに、4,5,又は6原子のヘテロシクリル環を形成し(ここで、1又は2個の環原子は、酸素又は−N−で置換され、ヘテロシクリル環は、1又は2個のアルキルで随時置換される);
Rd3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、又は−NHCONRR’である(ここで、Rは水素又はアルキルであり、R’は水素、アルキル、シクロアルキル,又はシクロアルキルアルキルであり、ここでRd3中のシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、1、2、又は3個のアルキルで随時置換される)。}の基である。
Rd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;
RdとRd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり;そして
Rd3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ, ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、又は−NHCONRR’(ここで、Rは水素又はアルキルであり、R’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、1、2、又は3個のアルキルで随時置換される)で随時置換された式:
Rd1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル(n−プロピル)アミノ、及びメチル(イソプロピル)アミノであり;さらに好ましくは、水素、ヒドロキシル;メトキシ、又はジメチルアミノ、さらに好ましくはメトキシである。あるいは、さらに好ましくは水素である;
RdとRd2は、独立に水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチニル、メトキシ、エトキシ,メチルチオ、又はメチルスルホニルである。さらに詳しくは、Rdは水素、エチニル、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、又はメチルスルホニルであり、Rd2は水素である。
Rはアルキル、好ましくはメチルである;
Rd2は水素又はメチル、好ましくは水素である;及び
Rd3は、すぐ前のサブグループ(i)について定義したものである)の基である。
Rはアルキル、好ましくはメチルである;
Rd2は水素又はメチル、好ましくは水素である;及び
Rd3は、すぐ前のサブグループ(i)について定義したものである)の基である。
Rd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルコキシ、又はアルキルスルホニルであり;
RdとRd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであるか;又は
Rd1とRd又はRd1とRd2は、これらが結合している炭素原子とともに、4、5、又は6原子のヘテロシクリル環(ここで、1つまたは2つの環原子は酸素又は−N−で置換され、ヘテロシクリル環は1つまたは2つのアルキルで随時置換される)を形成し;
Rd3は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである)の基である。
Rd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;
RdとRd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり;及び
Rd3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。
Rd1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル(n−プロピル)アミノ、及びメチル(イソプロピル)アミノであり;さらに好ましくは、水素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、又はジメチルアミノ、さらに好ましくはメトキシ又はエトキシである;及び
RdとRd2は、独立に水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチニル、メトキシ、エトキシ,メチルチオ、又はメチルスルホニルであり;さらに好ましくはRdは、水素、エチニル、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、又はメチルスルホニルであり、Rd2は水素である。
Yは−NHC(O)NH−であり、R2は上記の好適な実施態様(1)で定義したもの(その好適なサブグループを含む)であり、R4はアルキル、好ましくはtert−ブチルである。
Yは−NHC(O)NH−であり、R2は上記の好適な実施態様(1)で定義したもの(その好適なサブグループを含む)であるが、ただしRd3はヘテロアリール環であり、R4は本発明の要約で定義されるものであり、好ましくはアルキル、さらに好ましくはtert−ブチルである。
Yは−NHC(O)NH−であり、R2は−CO−(縮合ヘテロシクリル)[ここで縮合ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、一置換アミノ、又は二置換アミノ(ここで、Rd中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、一置換アミノ、二置換アミノ、又はアシルアミノから独立に選択される1、2、又は3個のReで随時置換される)から独立に選択される1、2、又は3個のRdで随時置換される]であり;かつ、R4はアルキルである。好ましくはR2は、すぐ前に記載した1、2、又は3個のRdで置換された2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−l−イルである。
Yは−NHC(O)NH−であり、R2は−CO−(縮合ヘテロシクリル)[ここで縮合ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、一置換アミノ、又は二置換アミノ(ここで、Rd中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、一置換アミノ、二置換アミノ、又はアシルアミノから独立に選択される1、2、又は3個のReで随時置換される)から独立に選択される1、2、又は3個のRdで随時置換される]であり;かつ、R4はアルキルである。好ましくはR2は、すぐ前に記載した1、2、又は3個のRdで置換された2,3−ジヒドロイソインドール−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−l−イルである。
RdとRd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであるか;又は
Rd1とRd又はRd1とRd2は、これらが結合している炭素原子とともに、4,5,又は6−原子ヘテロシクリル環を形成し、ここで1又は2個の環原子は、酸素又は−N−で置換され、ヘテロシクリル環は、1又は2個のアルキルで随時置換され;
Rd3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−NHCONRR’で随時置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、ここでRは、水素又はアルキルであり、かつR’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキル(ここで、シクロアルキルとシクロアルキルアルキルは1、2、又は3個のアルキルで随時置換される)である。}のものである。
RdとRd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり;及び
Rd3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−NHCONRR’(ここで、Rは水素又はアルキルであり、かつR’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、1、2、又は3個のアルキルで随時置換される)で置換された式:
RdとRd2は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチニル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、又はメチルスルホニルである。さらに好ましくは、Rdは、水素、エチニル、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、又はメチルスルホニルであり、及びRd2は水素であるといったものである。
ここで、ZaとZbは、独立に−O−又は−NH−であり、ここでHは、R好ましくは−O−により置換することができ;
Rは、アルキル好ましくはメチルであり;
Rd2は、水素又はメチル、好ましくは水素であり;そして
Rd3は、すぐ前でサブグループ(i)について定義したものである。
ZaとZbは、独立に−O−又は−NH−であり、ここでHは、R好ましくは−O−により置換することができ;
Rは、アルキル好ましくはメチルであり;
Rd2は、水素又はメチル、好ましくは水素であり;そして
Rd3は、すぐ前でサブグループ(i)について定義したものである。
Xは−O−であり;
R1は、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルアルキル、好ましくはアルキル又はシクロアルキルアルキル、好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、プロプ−2−エニル、プロピン−2−イル、1−メチルエチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、3−メチルブチル、シクロプロピル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、メチルチオメチル、メチルスルホニルメチル、又はシクロブチルメチルで随時置換されたアルキルであり;そして
R3は、アルキル、アリール、又はシクロアルキル、好ましくは1−メチルエチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、フェニル、又はシクロヘキシルである。好ましくはR3は、tert−ブチル又はシクロヘキシルである。
Eは−COCONHR6であり、ここでR6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキル(ここで芳香環は、1又は2個のハロで随時置換される)であり、好ましくはR6は、シクロプロピル、−CH(CH3)R(ここでRは、フェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、又はピリジン−4−イルである)である。好ましくは、R6はシクロプロピルである。
Eは−COCOOR10であり、ここでR10は、本発明の要約で定義されるものである。好ましくはR10は、−CH2C≡CH、−CH2CH=CH2、n−プロピル、2,2−ジメチルプロピル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、−CH2C(O)OCH2C≡CH、−CH2C(O)OCH2CH=CH2、−CH2C(O)O(CH2)2CH3、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CH2C(O)NHCH2CH=CH2、又は2−フェネチルエチルである。
Rd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルコキシ、又はアルキルスルホニルであり;
RdとRd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであるか;又は
Rd1とRd又はRd1とRd2は、これらが結合している炭素原子とともに、4,5,又は6−原子ヘテロシクリル環を形成し、ここで1又は2個の環原子は、酸素又は−N−で置換され、ヘテロシクリル環は、1又は2個のアルキルで随時置換され;
Rd3は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである。
RdとRd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり;そして
Rd3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。
Rd1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル(n−プロピル)アミノ及びメチル(イソプロピル)アミノであり;さらに好ましくは、水素、ヒドロキシル;メトキシ、又はジメチルアミノ、さらに好ましくはメトキシである。あるいは、さらに好ましくは水素であり;
RdとRd2は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチニル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、又はメチルスルホニルである。さらに好ましくはRdは、水素、エチニル、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、メチルチオ、又はメチルスルホニルであり、かつRd2は水素である。
Xは−O−であり;
R1は、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルアルキル、好ましくはアルキル又はシクロアルキルアルキル、好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、プロプ−2−エニル、プロピン−2−イル、1−メチルエチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、3−メチルブチル、シクロプロピル、メトキシメチル、2−メトキシエチル、メチルチオメチル、メチルスルホニルメチル、又はシクロブチルメチルで随時置換されたアルキルであり;そして
R3は、アルキル、アリール、又はシクロアルキル、好ましくは1−メチルエチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、フェニル、又はシクロヘキシルである。好ましくはR3は、tert−ブチル又はシクロヘキシルである。
Eは−COCONHR6であり、ここでR6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキル(ここで芳香環は、1又は2個のハロで随時置換される)であり、好ましくはR6は、シクロプロピル、−CH(CH3)R(ここでRは、フェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、又はピリジン−4−イルである)である。好ましくは、R6はシクロプロピルである。
Eは−COCOOR10であり、ここでR10は、本発明の要約で定義されるものである。好ましくはR10は、−CH2C≡CH、−CH2CH=CH2、n−プロピル、2,2−ジメチルプロピル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、tert−ブトキシカルボニルメチル、−CH2C(O)OCH2C≡CH、−CH2C(O)OCH2CH=CH2、−CH2C(O)O(CH2)2CH3、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)NHCH3、−CH2C(O)N(CH3)2、−CH2C(O)NHCH2CH=CH2、又は2−フェネチルエチルである。
本発明の化合物は、後述の反応スキームに記載される方法により作成することができる。
本発明の化合物は、C型肝炎ウイルス(HCV)複製のインヒビターであり、従ってC型肝炎感染を治療するのに有用である。式(I)の化合物の阻害活性は、当業者に公知の方法により測定することができる。本発明の化合物がHCV複製を阻害する能力を測定するための適切なインビトロ測定法は、後述の生物学的例1に記載されている。
一般に式(I)の化合物は、治療的有効量で、当該分野で公知の通常の許容される任意の方法により、単独で又は1つまたはそれ以上の治療薬と組合せて投与される。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢と相対的健康、化合物の力価、及び他の要因により変化する。例えば、式(I)の化合物の治療的有効量は、1日当たり体重1結合につき約10マイクログラム(μg/kg)〜約100ミリグラム(mg/kg)、典型的には約100μg/kg/日〜約10μg/kg/日の範囲である。従って、80kgのヒト患者の治療的有効量は、約1mg/日〜約8g/日、典型的には約1mg/日〜約800mg/日である。一般に当業者は個人的情報及び本出願の開示から、ある疾患を治療するための式(I)の化合物の治療的有効量を確認できるであろう。
ジクロロメタン(300mL)中のBoc−NVa−OH(25g,0.115モル)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(12.34g,0.127モル)、EDC(33.07g,0.173モル)、HOBt(22.9g,0.15モル)に、NMM(34.9g,0.35モル)を攪拌しながら30分間ゆっくり加えた。反応を室温で2時間放置し、次に2000mLの酢酸エチルで希釈し、NaHCO3、水、及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。ロトバップで溶媒を除去して、[1S−(メトキシメチルカルバモイル)ブチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(20g)を無色の油状物として得た。
アルゴン下の−78℃の無水THF(100mL)中の[1S−(メトキシメチルカルバモイル)ブチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.2g,27.7ミリモル)の溶液に、LAH(THF中1M,27.7mL)をゆっくり加えた。2時間後、1N塩酸(20mL)をゆっくり加えて反応を停止させ、次に室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチル(600mL)で希釈し、1N塩酸、水、及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して(1S−ホルミルブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.8g)を油状物として得た。
塩化メチレン(100mL)中のシクロプロピルイソニトリル(1.91g,28.5ミリモル)、(1S−ホルミルブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.8g,19ミリモル)の溶液に、0℃で酢酸(2.28g,38ミリモル)を加えた。添加が完了後、反応混合物を25℃まで加温し、6時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、次に飽和NaHCO3溶液と食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物を50mLの酢酸エチルとヘキサン(v/v=1/1)から結晶化させて、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−シクロプロピルカルバモイルペンチルエステル(4.8g)を白色の固体として得た。
メタノール(50mL)中の酢酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1−シクロプロピルカルバモイルペンチルエステル(4.8g,14.6ミリモル)の溶液に、室温でNaOH水溶液(1N,22mL)を加えた。2時間後、メタノールを除去し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物を100mLの酢酸エチルとヘキサン(v/v=3/1)から結晶化させて、標題化合物(3.5g)を白色の固体として得た。
ジクロロメタン(200mL)中のBoc−L−シクロブチルアラニンDIPA(10.33g,30ミリモル)、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(3.22g,33ミリモル)、EDC(8.63g,45ミリモル)、HOBt(5.52g,36ミリモル)に、NMM(9.11g,90ミリモル)を攪拌しながら30分間ゆっくり加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチル(1000mL)で希釈し、NaHCO3、水、及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して、[2−シクロブチル−1S−(メトキシメチルカルバモイル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(7.1g)を無色の油状物として得た。
アルゴン下の−78℃の無水THF(100mL)中の[2−シクロブチル−1S−(メトキシメチルカルバモイル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.3g,15ミリモル)の溶液に、LAH(THF中1M,15mL,15ミリモル)をゆっくり加えた。2時間後、1N塩酸(15mL)をゆっくり加えて反応を停止させ、添加が完了後室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、1N塩酸、水、及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して(2−シクロブチル−1S−ホルミルエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.95g)を油状物として得た。
塩化メチレン(20mL)中のシクロプロピルイソニトリル(1.21g,18ミリモル)、(2−シクロブチル−1S−ホルミルエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.95g,13ミリモル)の溶液に、0℃で酢酸(1.56g,26ミリモル)を加えた。添加が完了後、反応混合物を25℃まで加温し、さらに4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、次に飽和NaHCO3溶液と食塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物を50mLの酢酸エチルとヘキサン(v/v=1/1)から結晶化させて、2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロブチル−1−シクロプロピルカルバモイルプロピルエステル(3.8g)を白色の固体として得た。
メタノール(50mL)中の酢酸2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−シクロブチル−1−シクロプロピルカルバモイルプロピルエステル(3.8g,10.7ミリモル)の溶液に、室温でNaOH水溶液(1N,15mL)を加えた。2時間後、メタノールを除去し、濃縮物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を100mLの酢酸エチルとヘキサン(v/v=3/1)から結晶化させて、標題化合物(2.9g)を白色の固体として得た。
1−[2S−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチルブチリル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−l−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリルブチル)アミド(7)の合成
0℃の無水THF(15mL)中の市販のN−tert−Boc−cis−4S−ヒドロキシ−L−プロリンメチルエステル(370mg,1.51ミリモル)と7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−オール(PCT出願公報WO20000059929)(400mg,1.66ミリモル)の溶液に、トリフェニルホスフィン(594mg,2.27ミリモル)を加え、次に窒素下でDIAD(0.36mL,1.81ミリモル)をゆっくり加えた。反応混合物をゆっくり室温まで加温し、18時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−l,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル−2S−メチルエステル(1)を69%の収率で得た。
ジクロロメタン(1mL)中の4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−l,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル−2S−メチルエステル(200mg,0.43ミリモル)の溶液に、ジオキサン(3.0mL)中の4.0M塩酸を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、乾燥して、4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸1−tert−メチルエステル塩酸塩(2)を白色の固体として得た。
ジクロロメタン/DMF(2.0mL,1:1)中の4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸1−tert−メチルエステル塩酸塩(67mg,0.165ミリモル)の溶液に、Boc−L−tert−Leu−OH(38.1mg,0.165ミリモル)、HATU(69mg,0.182ミリモル)、及びDIPEA(0.1mL,0.5ミリモル)を加え、混合物を室温で攪拌した。16時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、飽和NaHCO3、及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固して1−(2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸メチルエステル(3)を定量的収率で得た。
ジクロロメタン(1mL)中の粗1−(2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸メチルエステルの溶液に、ジオキサン(3.0mL)中の4.0M塩酸を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、1−(2S−アミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を白色の固体として、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
ジクロロメタン(3.0mL)中の1−(2S−アミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(0.165ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(0.06mL,0.413ミリモル)とtert−ブチルイソシアネート(0.02mL,0.165ミリモル)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。16時間後、反応混合物ジクロロメタンで希釈し、1N塩酸で洗浄し、飽和NaHCO3と食塩水で洗浄した。次にジクロロメタン層を蒸発乾固して1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イルキノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸メチルエステル(4)を得た。
1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イルキノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸メチルエステルをメタノール(6.0mL)、THF(3.0mL)、及び1N NaOH(6.mL)で処理した。室温で1時間後、反応混合物を濃縮し、1N塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。次に酢酸エチル層をろ過し、蒸発乾固して、1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(5)を得た。
[1S−(シクロプロピルカルバモイルヒドロキシメチル)ブチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(48mg,0.165ミリモル)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、TFA(3.0mL)を加えた。室温で1時間攪拌後、反応混合物を蒸発乾固して3S−アミノ−2−ヒドロキシヘキサン酸シクロプロピルアミドTFA塩を白色の固体として得た。ジクロロメタン/DMF(1:1,6.0mL)中の1−[2S−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸の溶液を3S−アミノ−2−ヒドロキシヘキサン酸シクロプロピルアミドTFA塩に加え、次にHATU(75mg,0.198ミリモル)とDIPEA(0.1mL,0.7ミリモル)を加えた。室温で24時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、NaHCO3,及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。次に粗生成物を無水ジクロロメタン(10.mL)に溶解し、Dess−Martin periodinane(112mg,0.264ミリモル)を加えた。室温で2時間攪拌後、飽和NaHCO3中の0.26M Na2S2O3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた酢酸エチル層を飽和NaHCO3と食塩水で洗浄した。分取HPLCにより精製して標題化合物(7)を、HPLCにより>99%の純度で得た。
1−[2S−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロブチルメチル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−オキソエチル)アミド(9)の合成
(1S−(シクロブチルメチル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(51mg,0.165ミリモル)をジクロロメタン(3.0mL)に溶解し、TFA(3.0mL)を加えた。室温で1時間攪拌後、反応混合物を蒸発乾固して3S−アミノ−2−シクロブチル−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−ブチラミドTFA塩を白色の固体として得た。ジクロロメタン/DMF(1:1,6.0mL)中の1−[2S−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸の溶液を3S−アミノ−4−シクロブチル−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−ブチラミドTFA塩に加え、次にHATU(75mg,0.198ミリモル)とDIPEA(0.1mL,0.7ミリモル)を加えた。室温で24時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、飽和NaHCO3,及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。次に粗生成物を無水ジクロロメタン(10.mL)に溶解し、Dess−Martin periodinane(112mg,0.264ミリモル)を加えた。室温で2時間攪拌後、飽和NaHCO3中の0.26M Na2S2O3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた酢酸エチル層を飽和NaHCO3と食塩水で洗浄した。分取HPLCにより精製して標題化合物(9)を、HPLCにより>99%の純度で得た。
1−[2S−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチルブチリル]−4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロブチルメチル−2−シクロプロピルカルバモイル−1−オキソエチル)アミド(15)の合成
DMSO中の市販のt−Boc−(2S,4R)−ヒドロキシプロリン(1ミリモル)にカリウムtert−ブトキシド(3ミリモル)を、23℃で少量ずつ15分間かけて加えた。混合物を23℃で30分攪拌し、次に0℃に冷却した後、2,5−ジクロロピリジン(1.1ミリモル)を少量ずつ10分間かけて加えた。反応混合物を23℃で16時間攪拌した。生じた懸濁物を5%クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。有機部分をろ過し、濃縮して白色の固体を得た。固体物質をジオキサン(10mL)中4.0M塩酸に溶解した。1時間後、反応混合物を濃縮し、乾燥して、4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。
ジクロロメタン/DMF(10mL,1:1)中の4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(242mg,0.829ミリモル)の溶液に、Boc−L−tert−Leu−OH(192mg,0.829ミリモル)、HATU(347mg,0.912ミリモル)、及びDIPEA(0.37mL,2.07ミリモル)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。16時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、及び食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固して1−(2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4R−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸メチルエステル(11)を定量的収率で得た。
1−(2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸メチルエステルをメタノール(5.0mL)、THF(3.0mL)、及び1N NaOH(5.0mL)で処理した。室温で2時間後、反応混合物を濃縮し、1N塩酸で酸性で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。次に酢酸エチル層をろ過し、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。次に酢酸エチル層をろ過し、蒸発乾固して、1−(2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(12)を得た。
(1S−(シクロブチルメチル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−ヒドロキシ−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(214mg,0.83ミリモル)に、ジオキサン(11.0mL)中の4.0M塩酸を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、乾燥して、3S−アミノ−4−シクロブチル−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−ブチラミド塩酸塩を白色の固体として得た。3S−アミノ−4−シクロブチル−N−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−ブチラミドに、ジクロロメタン/DMF(1:1,10.0mL)中の1−(2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸、EDC(238mg,1.24ミリモル)、HOBt(190mg,1.24ミリモル)及びNMM(0.5mL,3.32ミリモル)を加えた。室温で16時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。次に酢酸エチル層をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、{1−[4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−2S−(1S−シクロブチルメチル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−ヒドロキシエチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(13)を58%の収率で得た。
ジクロロメタン(2mL)中の{1−[4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−2S−(1S−シクロブチルメチル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−ヒドロキシエチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(313mg,0.482ミリモル)に、ジオキサン(3.0mL)中の4.0M塩酸を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、乾燥して1−(2S−アミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸(1−シクロブチル−メチル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−ヒドロキシエチル)−アミド塩酸塩を白色の固体として得た。
ジクロロメタン(3mL)中の1−(2S−アミノ−3,3−ジメチルブチリル)−4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シクロブチル−メチル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−ヒドロキシエチル)−アミド塩酸塩(45mg,0.077ミリモル)に、トリエチルアミン(0.02mL,0.154ミリモル)を加えた。室温で5分後、tert−ブチルイソシアネート(0.01mL,0.077ミリモル)を加え、反応混合物を室温で攪拌した。16時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N塩酸、飽和NaHCO3、及び食塩水で洗浄した。次にジクロロメタン層を蒸発乾固して、1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチルブチリル]−4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シクロブチルメチル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−ヒドロキシエチル)−アミド(14)を得た。
1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチルブチリル]−4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シクロブチルメチル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−ヒドロキシエチル)アミドを無水ジクロロメタン(4.0mL)に溶解し、Dess−Martin periodinane(44mg,0.103ミリモル)を加えた。室温で2時間攪拌後、飽和NaHCO3中の0.26M Na2S2O3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた酢酸エチル層を飽和NaHCO3と食塩水で洗浄した。分取HPLCにより精製して標題化合物(15)を、HPLCにより>90%の純度で得た。
{1S−[2S−(1S−シクロプロピルアミノオキサリルブチルカルバモイル)−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(16)の合成
{1S−[2S−(1S−シクロプロピルアミノオキサリルブチルカルバモイル)−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17)の合成
{1S−[4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−2S−(1S−シクロプロピルアミノオキサリルブチルカルバモイル)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(18)の合成
{1S−[4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−2S−(1S−シクロブチルメチル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(19)の合成
1−[2−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル)−アミド(20)の合成
1−[2S−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル)−アミド(21)の合成
クロロ蟻酸エチル(4.3mL,44.5ミリモル)を、アセトン(35mL)中の3−メトキシ桂皮酸(5.3g,29.7ミリモル)とトリエチルアミン(8.3mL,59.4ミリモル)の溶液に0℃で滴下して加えた。0℃で1時間後、アジ化ナトリウム水溶液(3.1g,47.5ミリモル,16mL水)を滴下して加え、反応混合物を23℃で16時間攪拌した。混合物に水(50mL)を加え、揮発性物質を真空下で除去した。生じたスラリーをトルエン(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)した。乾燥した溶液をろ過し、190℃でジフェニルメタン(25mL)とトリブチルアミン(14.2mL,59.4ミリモル)の溶液に滴下して加えた。トルエンを添加しながら蒸留した。添加完了後、反応温度を210℃に2時間上げた。冷却後、沈殿した生成物をろ過して集め、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、6−メトキシ−2H−イソキノリン−1−オン(1.7g,9.7ミリモル、33%収率)を得た。MS m/z 176 (M++H)。
POCl3(4mL)中の6−メトキシ−2H−イソキノリン−1−オン(900mg,5.1ミリモル)を110℃に3時間加熱した(加熱すると透明な溶液が得られた)。3時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷水(10mL)中に注ぎ、次にpHを3N NaOHで10に調整し、クロロホルム(3×25mL)で抽出した。合わせたCHCl3層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。次に有機層をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、1−クロロ−6−メトキシ−イソキノリン(720mg,3.7ミリモル,73%収率)を白色の固体として得た。
DMSO(20mL)中の市販のN−t−Boc−(2S,4R)−ヒドロキシプロリン(684mg,2.96ミリモル)にカリウムtert−ブトキシド(997mg,8.88ミリモル)を、23℃で少量ずつ15分間かけて加えた。混合物を23℃で30分攪拌し、次に0℃に冷却した。0℃で、1−クロロ−6−メトキシ−イソキノリン(600mg,3.11ミリモル)を少量ずつ10分間かけて加えた。反応混合物を23℃で16時間攪拌した。生じた懸濁物を5%クエン酸水溶液(100mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。次に有機層をろ過し、濃縮して(2S,4R)−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(1.04g,2.68ミリモル,91%収率)を白色の固体として得た。MS m/z 389 (M+M-H)。この物質をさらに精製することなく粗生成物として次の工程で使用した。
[1S−(シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100mg,0.35ミリモル)に、ジオキサン(10mL)中の4.0M塩酸を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。DCM/DMF(8:3,11.0mL)中のアミン塩酸塩に、(2S,4R)−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(136mg,0.35ミリモル)、HATU(160mg,0.42ミリモル)、及びDIPEA(0.2mL,1.05ミリモル)を加えた。室温で2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸(2×)、NaHCO3(1×)、及び食塩水(1×)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固して、2S−[1S−(シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ブチルカルバモイル]−4R−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
上記粗化合物に、ジオキサン(10mL)中の4.0M塩酸を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。DCM/DMF(8:3,11.0mL)中の上記アミン塩酸塩に、2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル酪酸(81.0mg,0.35ミリモル)、HATU(160mg,0.42ミリモル)、及びDIPEA(0.2mL,1.05ミリモル)を加えた。室温で16時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸(2×)、NaHCO3(1×)、及び食塩水(1×)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。
次に粗生成物を無水ジクロロメタン(10.0mL)に溶解し、Dess−Martin periodinane(223mg,0.525ミリモル)を加えた。室温で2時間攪拌後、飽和NaHCO3中の0.26M Na2S2O3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた酢酸エチル層を飽和NaHCO3(2×)と食塩水(1×)で洗浄した。分取HPLCにより精製して1−[2S−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル)−アミド(21)を、HPLCにより>95%の純度で得た。
1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(2−シクロプロピルカルバモイル−1S−シクロプロピルメチル−2−オキソ−エチル)−アミド(23)の合成
ジクロロメタン/DMF(5:1.5,6.5mL)中の(S)−3−アミノ−4,N−ジシクロプロピル−2−ヒドロキシ−ブチラミド塩酸塩(47mg,0.2ミリモル)に、(2S,4R)−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(78mg,0.2ミリモル)、HATU(91mg,0.4ミリモル)、及びDIPEA(0.1mL,0.6ミリモル)を加えた。室温で16時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸(2×)、飽和NaHCO3(1×)、及び食塩水(1×)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固して2S−(2−シクロプロピルカルバモイル−1S−シクロプロピルメチル−2(±)−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−4R−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(22)を得た。
上記粗化合物に、ジオキサン(5.0mL)中の4.0M塩酸を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。DCM/DMF(7:3,10.0mL)中の上記アミン塩酸塩に、2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル酪酸(46mg,0.2ミリモル)、HATU(91mg,0.24ミリモル)、及びDIPEA(0.1mL,0.6ミリモル)を加えた。室温で3時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸(2×)、NaHCO3(1×)、及び食塩水(1×)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。
次に粗生成物を無水ジクロロメタン(8.0mL)に溶解し、Dess−Martin periodinane(127mg,0.3ミリモル)を加えた。室温で2時間攪拌後、飽和NaHCO3中の0.26M Na2S2O3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した(3×)。次に合わせた酢酸エチル層を飽和NaHCO3(2×)と食塩水(1×)で洗浄した。分取HPLCにより精製して1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(2−シクロプロピルカルバモイル−1S−シクロプロピルメチル−2−オキソ−エチル)−アミド(23)を、HPLCにより>95%の純度で得た。MS m/z 679 (M++H), 701 (M++Na), 677 (M+-H)。
1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−エトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸(2−シクロプロピルカルバモイル−1S−シクロプロピルメチル−2S−オキソ−エチル)−アミド(26)の合成
クロロ蟻酸エチル(4.3mL,44.5ミリモル)を、アセトン(35mL)中の3−エトキシ桂皮酸(5.71g,29.7ミリモル)とトリエチルアミン(8.3mL,59.4ミリモル)の溶液に0℃で滴下して加えた。0℃で1時間後、アジ化ナトリウム水溶液(3.1g,47.5ミリモル,16mL水)を滴下して加え、反応混合物を23℃で16時間攪拌した。混合物に水(50mL)を加え、揮発性物質を真空下で除去した。生じたスラリーをトルエン(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)した。乾燥した溶液をろ過し、190℃でジフェニルメタン(25mL)とトリブチルアミン(14.2mL,59.4ミリモル)の溶液に滴下して加えた。トルエンを添加しながら蒸留した。添加完了後、反応温度を210℃に2時間上げた。冷却後、沈殿した生成物をろ過して集め、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、6−エトキシ−2H−イソキノリン−1−オン(1.92g,10.2ミリモル、34%収率)を得た。MS m/z 190 (M++H)。
POCl3(4mL)中の6−エトキシ−2H−イソキノリン−1−オン(896mg,4.74ミリモル)の懸濁物を110℃で3時間加熱した(加熱すると透明な溶液が得られた)。3時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷水(10mL)中に注ぎ、次に3N NaOHでpHを10に調整し、クロロホルム(3×25mL)で抽出した。合わせたクロロホルム層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。次に有機層をろ過し、濃縮して、1−クロロ−6−エトキシ−イソキノリン(866mg,4.18ミリモル,88%収率、>90%純度)を黄褐色の固体として得た。MS m/z 208 (M++H)。
DMSO(20mL)中の市販のN−t−Boc−(2S,4R)−ヒドロキシプロリン(531mg,2.30ミリモル)にカリウムtert−ブトキシド(774mg,6.9ミリモル)を、23℃で少量ずつ15分間かけて加えた。混合物を23℃で30分攪拌し、次に0℃に冷却した。0℃で、1−クロロ−6−メトキシ−イソキノリン(500mg,2.41ミリモル)を少量ずつ10分間かけて加えた。反応混合物を23℃で16時間攪拌した。生じた懸濁物を水に注ぎ、混合物をエーテル(2×)及び酢酸エチル(2×)で洗浄した。水層を1N塩酸で酸性化してpH〜4にし、DCM(3×)で抽出した。合わせたDCM層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。次に有機層をろ過し、濃縮して(2S,4R)−(6−エトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(24)(粗重量=1.18g,>90%純度)を得た。MS m/z 403 (M++H), 401 (M+-H), 303 (M+-Boc)。この物質をさらに精製することなく粗生成物として次の工程で使用した。
DCM/DMF(10:3,13mL)中の(S)−3−アミノ−4,N−ジシクロプロピル−2−ヒドロキシ−ブチラミド塩酸塩(66mg,0.28ミリモル)に、(2S,4R)−(6−エトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(114mg,0.28ミリモル)、HATU(128mg,0.28ミリモル)、及びDIPEA(0.15mL,0.84ミリモル)を加えた。室温で1時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸(2×)、飽和NaHCO3(1×)、及び食塩水(1×)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固して2S−(2−シクロプロピルカルバモイル−1S−シクロプロピルメチル−2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−4R−(6−エトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(25)を得た。
上記粗化合物に、ジオキサン(10mL)中の4.0M塩酸を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。DCM/DMF(10:3,13mL)中の上記アミン塩酸塩に、2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル酪酸(64mg,0.28ミリモル)、HATU(128mg,0.34ミリモル)、及びDIPEA(0.15mL,0.84ミリモル)を加えた。室温で1時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸(2×)、NaHCO3(1×)、及び食塩水(1×)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。
次に粗生成物を無水DCM(10.0mL)に溶解し、Dess−Martin periodinane(154mg,0.364ミリモル)を加えた。室温で1時間攪拌後、飽和NaHCO3中の0.26M Na2S2O3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した(3×)。次に合わせた酢酸エチル層を飽和NaHCO3(2×)と食塩水(1×)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。次に有機層をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(65酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−エトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(2−シクロプロピルカルバモイル−1S−シクロプロピルメチル−2−オキソ−エチル)−アミド(26)(80.7mg,0.116ミリモル、42%収率)を白色の固体として得た。
1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−エトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル)−アミド(28)の合成
[1S−(シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(75mg,0.26ミリモル)にジオキサン(6.0mL)中の4.0M塩酸を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。DCM/DMF(10:3,13mL)中の上記アミン塩酸塩に、(2S,4R)−(6−エトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(106mg,0.26ミリモル)、HATU(119mg,0.31ミリモル)、及びDIPEA(0.15mL,0.78ミリモル)を加えた。室温で1時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸(2×)、NaHCO3(1×)、及び食塩水(1×)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固して2S−[1S−(シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ブチルエチルカルバモイル]−4R−(6−エトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(27)を得た。
上記粗化合物に、ジオキサン(10mL)中の4.0M塩酸を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。DCM/DMF(10:3,13mL)中の上記アミン塩酸塩に、2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル酪酸(60mg,0.26ミリモル)、HATU(128mg,0.34ミリモル)、及びDIPEA(0.15mL,0.84ミリモル)を加えた。室温で1時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸(2×)、NaHCO3(1×)、及び食塩水(1×)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。
次に粗生成物を無水DCM(10.0mL)に溶解し、Dess−Martin periodinane(143mg,0.338ミリモル)を加えた。室温で1時間攪拌後、飽和NaHCO3中の0.26M Na2S2O3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した(3×)。次に合わせた酢酸エチル層を飽和NaHCO3(2×)と食塩水(1×)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。次に有機層をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(65酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−エトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル)−アミド(28)(75.7mg,0.11ミリモル、43%収率)を白色の固体として得た。
1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリル−ペンチル)−アミド(30)の合成
DCM/DMF(10:3,13mL)中の(S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−ヘプタン酸シクロプロピルアミド塩酸塩(96mg,0.40ミリモル)に、(2S,4R)−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(157mg,0.40ミリモル)、HATU(200mg,0.53ミリモル)、及びDIPEA(0.35mL,2.0ミリモル)を加えた。室温で1時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸(2×)、NaHCO3(1×)、及び食塩水(1×)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固して2S−[1S−(シクロプロピルカルバモイル−(±)−ヒドロキシ−メチル)−ペンチルカルバモイル]−4R−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(29)を得た。MS m/z 571 (M++H), 593 (M++Na), 569 (M+-H), 471 (M+-Boc)。
上記粗化合物に、ジオキサン(10mL)中の4.0M塩酸を加えた。室温で1時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。DCM/DMF(10:3,13mL)中の上記アミン塩酸塩に、2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル酪酸(93mg,0.40ミリモル)、HATU(200mg,0.53ミリモル)、及びDIPEA(0.35mL,2.0ミリモル)を加えた。室温で1時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸(2×)、NaHCO3(1×)、及び食塩水(1×)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。MS m/z 683 (M++H), 705 (M++Na), 681 (M+-H)。
次に粗生成物を無水DCM(10.0mL)に溶解し、Dess−Martin periodinane(223mg,0.53ミリモル)を加えた。室温で2時間攪拌後、飽和NaHCO3中の0.26M Na2S2O3で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した(3×)。次に合わせた酢酸エチル層を飽和NaHCO3(2×)と食塩水(1×)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。次に有機層をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(45酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリル−ペンチル)−アミド(30)(83.5mg,0.12ミリモル、31%収率)を白色の固体として得た。
3−シクロプロピル−6−メトキシイソキノリン(32)
THF(17mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(1.0g,7.0ミリモル)を、−15℃でn−BuLi(ヘキサン中1.6M;8.0ミリモル)を滴下して処理して、リチウムテトラメチルピペリジドを調製した。−15℃で15分後、THF(3mL)中のシクロヘキシル(4−メトキシ−2−メチルベンジリデン)アミン(660mg;2.86ミリモル)の溶液を滴下して加えて紫色の溶液を得た。20分間かけて反応混合物を0℃まで加温し、次に0℃の時に、THF(2mL)中のN−メチル−N−メトキシシクロプロパンカルボキサミド(630mg:4.4ミリモル)を一回で加えた。反応混合物を室温に30分間維持し、次に飽和NH4Cl水溶液に加えた。溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、真空下で濃縮した。
1−クロロ−3−シクロプロピル−6−メトキシ−イソキノリン(34)
3−シクロプロピル−6−メトキシイソキノリン(32)をジクロロメタン(8mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液をジクロロメタン(8mL)中のm−クロロ過安息香酸の溶液(mCPBA;412mg;2.4ミリモル)で処理し、混合物を室温で2時間攪拌した。硫化ジメチル(100μl)で反応を停止させ、さらに15分間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で処理し、層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、洗浄した有機相を乾燥し、真空下で濃縮し、クロマトグラフィー(SiO2;ジクロロメタン中10%メタノール)を行って、405mg(94%)の3−シクロプロピル−6−メトキシイソキノリンのN−オキシド(33)を得た。
1−N−BOC−4−(3−シクロプロピル−6−メトキシイソキノリン−1−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸(37)
N−BOC−4−ヒドロキシ−L−プロリン(A;192mg;830マイクロモル)を室温でDMSO(5mL)に溶解し、次にカリウムt-ブトキシド(270mg;2.4ミリモル)を加えた。生じた溶液を室温で1.5時間攪拌し、次に1−クロロ−3−シクロプロピル−6−メトキシイソキノリン(4;192mg;820マイクロモル)を加えた。生じた溶液を一晩攪拌し、15mLの5%クエン酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、真空下で濃縮して、375mgのN−BOC−4−ヒドロキシ−L−プロリンの粗アリールエーテル(35)を得た。
(S)−1−[2−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチルブチリル]−4−トランス−(2−シクロペンチル−7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−2−(S)−カルボン酸(1−シクロプロピルアミノオキサリルブチル)アミド塩酸塩(40)
化合物37を1,4−ジオキサン(2mL)中の4N塩酸に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣(化合物38)をDMF(2mL)に溶解した。溶液を(S)−2−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチル酪酸(C;100mg;440マイクロモル)、HATU(200mg;520マイクロモル)、及びDIPEA(800mL)で処理した。反応混合物を水で希釈し、生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して、250mg(80%)の対応する2−親カルボキサミド39を得た。固体をジクロロメタン(20mL)に溶解し、1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾコキソール−3−(1H)−オン(D;220mg;660マイクロモル)で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。溶液をジエチルエーテル(40mL)で希釈し、次に飽和Na2S2O3水溶液(10mL)と10mLのNaHCO3水溶液(10mL)を加えた。二層性混合物を10分間攪拌し、層を分離した。有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン/酢酸エチル、1:1)により精製し、次に単離した物質をアセトニトリルと0.01%塩酸から凍結乾燥して、150mg(46%)の標題化合物(40)を塩酸塩として得た。質量スペクトル (M+Na) 705。
4−アセチル−6−メトキシイソクロマン−1,3−ジオン(42)
文献の方法(Ind.J.Chem.Sec.B,1986,25B,640−643)に従って、2−カルボキシメチル−4−メトキシ安息香酸(41;1.0g;4.8ミリモル)を、ピリジン(1.4mL)と無水酢酸(8.6mL;9.3g;91ミリモル)の混合物に溶解し、次に3時間攪拌すると、この間に固体が生成した。懸濁物をジエチルエーテルで希釈し、ろ過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。収率:905mg(81%)の標題化合物。
6−メトキシ−3−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(43)
環状酸無水物42(405mg;1.75ミリモル)をNH4OH水溶液に溶解し、1.5時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、固体をろ過し、次に一晩乾燥して、270mg(74%)の標題化合物を得た。
1−クロロ−6−メトキシ−3−メチルイソキノリン(44)
イソキノリン−1−オン43をPOCl3(2.5mL)に溶解し、1時間加熱還流した。過剰のPOCl3を真空下で除去し、残渣をクロロホルムに溶解した。生じた溶液を1N NaOH水溶液、水、及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。溶媒を留去して粗44を得て、これを直接次の工程で使用した。
1−N−BOC−4−(6−メトキシ−3−メチルイソキノリン−1−イルオキシ)ピロリジン−2−カルボン酸(45)
N−BOC−4−ヒドロキシ−L−プロリン(A;281mg;1.21ミリモル)を室温でDMSO(3mL)に溶解し、次にカリウムt-ブトキシド(270mg;2.4ミリモル)を加えた。生じた溶液を室温で2時間攪拌し、次に0℃に冷却した。次にDMSO(3mL)のイソキノリン14の溶液を、Aとt−BuOKの冷溶液に滴下して加え、混合物を室温まで加温した。溶液を16時間攪拌し、0.2当量のAを加え、混合物をさらに1.5時間攪拌した。反応混合物を5%クエン酸水溶液でpH=4に酸性化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、次に飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して標題化合物を得た。
1−N−BOC−2−[1−(シクロプロピルカルバモイルヒドロキシメチル)ブチルカルバモイル]−4−(6−メトキシ−3−メチル−イソキノリン−1−イルオキシ)ピロリジン(47)
化合物5について記載した方法と同じ方法を使用して、化合物45(196mg;487マイクロモル)を標題化合物に変換した。ピロリジン47(210mg;77%収率)を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
1−[2−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4−(7−メトキシ−2−メチルキノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピルアミノオキサリルブチル)−アミド(50)
化合物48について記載した方法と同じ方法を使用して、化合物47(210mg;368マイクロモル)を対応する塩酸塩に変換した。次に塩酸塩48を、中間体CとHATUを用いて化合物39について記載した方法と同じ方法を使用して、トリペプチド49に変換した。最後に、39から40への変換について上記したものと同じ方法に従ってジクロロメタン中のDを使用して、49を標題化合物α−ケト酸50に変換した。粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中45%酢酸エチル)により精製すると、85mgの50(17から34%)が得られた。質量スペクトル (M+) 680。
1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル)−アミド(1)の合成
POCl3(25mL,261.7ミリモル)中の4−ヒドロキシ−7−2つ以上の−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリンの懸濁物(Faber K. et al.,J.Heterocyclic chem.,1985 22,1080)(5.0g,26.17ミリモル)を115℃に3時間加熱した(加熱すると透明な溶液が得られた)。3時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷水(40mL)中に注ぎ、次にpHを3N NaOHで10に調整し、クロロホルム(3×100mL)で抽出した。合わせたクロロホルム層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。次に有機層をろ過し、濃縮して、2,4−ジクロロ−7−メトキシ−キノリン(4.9g,21.49ミリモル,82%収率)を褐色の固体として得た。MS m/z 229 (M++H)。
固体ピラゾール(3.2g,47.36ミリモル,3.0当量)を加熱し、80℃で溶融した。固体の2,4−ジクロロ−7−メトキシ−キノリン(3.6g,15.78ミリモル,1.0当量)を加え、次に混合物を115℃に3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、フラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4−クロロ−7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン(2.3g,8.88ミリモル,56%収率)を白色の固体として得た。
DMSO(20mL)中の市販のN−t−Boc−(2S,4R)−ヒドロキシプロリン(1.53g,6.64ミリモル)にカリウムtert−ブトキシド(1.9g,16.6ミリモル)を、23℃で少量ずつ15分間かけて加えた。混合物を23℃で1.5時間攪拌し、次に4−クロロ−7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン(1.9g,7.30ミリモル)を少量ずつ15分間かけて加えた。反応混合物を23℃で16時間攪拌した。生じた懸濁物を水(150mL)に注ぎ、混合物を酢酸エチル(2×100mL)で洗浄した。水層を1N塩酸でpH〜4に酸性化し、クロロホルムで抽出した(3×100mL)。合わせたクロロホルム層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。次に有機層をろ過し、濃縮して(2S,4R)−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(2.7g,5,95ミリモル、90%収率)を得た。MS m/z 455 (M++H), 453 (M+-H), 355 (M+-Boc)。この物質をさらに精製することなく粗生成物として次の工程で使用した。
[1S−(シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ブチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.05g,3.67ミリモル)にジオキサン(13mL)中の4.0M塩酸を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。DCM/DMF(3:1,60mL)中の上記アミン塩酸塩に、(2S,4R)−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(1.66g,3.67ミリモル)、HATU(1.67g,4.40ミリモル)、及びDIPEA(2.6mL,14.08ミリモル)を加えた。室温で1時間後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、1N塩酸(2×50mL)、NaHCO3(1×100mL)、及び食塩水(1×)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固して2S−[1S−(シクロプロピルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル)−ブチルカルバモイル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸1−tert−ブチルエステルをジアステレオ異性体の混合物として得た。この物質をさらなる精製することなく次の工程に使用した。
上記粗化合物に、ジオキサン(15mL)中の4.0M塩酸を加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し乾燥して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た。DCM/DMF(3:1,60mL)中の上記アミン塩酸塩に、2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル酪酸(848mg,3.67ミリモル)、HATU(1.67mg,4.40ミリモル)、及びDIPEA(2.6mL,14.08ミリモル)を加えた。室温で1時間後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、1N塩酸(2×50mL)、NaHCO3(1×100mL)、及び食塩水(1×)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、蒸発乾固した。この物質をさらなる精製することなく次の工程に使用した。
次に粗生成物を無水DCM(25mL)に溶解し、Dess−Martin periodinane(2.0g,4.71ミリモル)を加えた。室温で1時間攪拌後、飽和NaHCO3中の0.26M Na2S2O3で反応を停止し、DCMで抽出した(3×)。次に合わせたDCM層を飽和NaHCO3(2×)と食塩水(1×)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。次に有機層をろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル)−アミド(7)(1.6g,2.18ミリモル、60%収率)を白色の固体として得た。
例1
HCVレプリコンアッセイ
HCVレプリコンアッセイは、インビボのHCV複製を模倣する細胞培養系であり、HCV複製をインビトロで研究する系を提供する。これは、コンセンサスHCVゲノム配列から得られたクローン化されたウイルスRNAを、ウイルスRNA産生について半許容性であるヒトHuh7肝癌細胞にトランスフェクトすることにより作成された(Lohmann V.,Korner F.,Koch J.−O.,Herian U.,Theilmann L.及びBartenschlager R.(1999).肝癌細胞株中のサブゲノミックC型肝炎ウイルスRNAの複製。Science 285,110−113、及びBlight K.J.,Kolykhalov A.A.及びRice C.M.(2000).細胞培養物中のHCV RNA複製の効率的開始。Science 290,972−1974)。これらのトランスフェクトされた細胞株は、サブゲノミックHCV RNAゲノムを含有し、これは、(1)カプシドコード領域の12個のアミノ酸に融合したHCV 5’NTR、(2)選択マーカーとしてのネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子(Neo)、(3)HCV非構造タンパク質(種々のNS2又はNS3〜NS5B)の翻訳を指令する脳心筋炎ウイルス(EMCV9からの内部リボゾーム侵入部位(IRES)、及び(4)3’NTR、を含む。レプリコン含有細胞は自律的かつ持続的にHCV RNAを複製し、これは、リアルタイムqPCRにより定量的に測定することができる。従ってレプリコン系は、細胞ベースのアッセイでHCV RNAの変化を追跡することにより、抗ウイルス活性の定量的評価を促進する。
式(I)の化合物を含有する代表的医薬製剤
経口製剤
式(I)の化合物 10〜100mg
クエン酸1水和物 105mg
水酸化ナトリウム 18mg
香味剤
水 100mLにする
静脈投与製剤
式(I)の化合物 0.1〜10mg
ブドウ糖1水和物 等張にするのに充分な量
クエン酸1水和物 1.05mg
水酸化ナトリウム 0.18mg
注射用水 1.0mLにする
錠剤
式(I)の化合物 1%
微結晶セルロース 73%
ステアリン酸 25%
コロイドシリカ 1%
Claims (31)
- 式(I):
Eは、−COCONR5R6、−COCF2CONR5R6、−COCF2C(O)OR5、−COCOR7、−COCF2R8、−COR9、−COCOOR10、−CONR11R12、または−B(OR13)2であり、ここでR5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、及び各R13は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、R8は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで前記E中の脂肪族、脂環式、及び芳香族基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、又はシアノから独立に選択される1、2、又は3個のRaで随時置換され、さらにRa中の芳香環もしくは脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、又はカルボキシアルキルから独立に選択される1、2、又は3個の置換基で随時置換され;そして、場合によりR5とR6及びR11とR12は、これらが結合している窒素と一緒に5〜7員環を形成することができ;
R1は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、R1中の脂肪族、脂環式、もしくは芳香族基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、又はシアノから独立に選択される1又は2個のRbで随時置換され、さらにRb中の芳香環もしくは脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、又はカルボキシアルキルから独立に選択される1、2、又は3個の置換基で随時置換され;
Xは、−O−、−NR14−、−S−、−SO−、又は−SO2−であり;
R3は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここでR3中の脂肪族、脂環式、及び芳香族基は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アシルアミノ、アミノカルボニル、ハロ、又はシアノから独立に選択される1又は2個のRcで随時置換され、さらにここでRc中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、又はカルボキシアルキルから独立に選択される1、2、又は3個の置換基で随時置換され;
Yは、−C(O)NH−、−OC(O)NH−、−NR14−C(O)NH−、又は−NR14C(O)O−であり、ここで各R14は、水素、アルキル(ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、及びアリールで随時置換される)、ヘテロアリール又はヘテロシクリル(ハロおよびアルキルで随時置換される)から選択され;
R2は、ヘテロアリール又は−CO−(縮合ヘテロシクリル)環であり、ここでヘテロアリールと縮合ヘテロシクリル環は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、又は二置換アミノから独立に選択される1、2、3、又は4個のRdで随時置換されるか、又はRdが隣接する炭素原子上にある時は、これらはこれらが結合している炭素原子と一緒に、窒素、酸素、イオウ、又は−SO2−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する4、5、又は6員ヘテロシクリル環を形成し(ここで、ヘテロシクリル環は1又は2個のアルキルで随時置換される);及びさらに、Rd中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルオキシカルボニルアミノ、ニトロ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、又はウレイドから独立に選択される1、2、又は3個のReで随時置換され(ここでRe中のシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは1、2、又は3個のアルキルで随時置換される);そして
R4は、
(i)アルキル、ただし、Yが−OC(O)NH−、−NR14−C(O)NH−、又は−NR14C(O)O−であり、R2がヘテロアリールである時、少なくとも1つのRdは水素ではない;
(ii)シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル、ただし、R2中のヘテロアリールと縮合ヘテロシクリル環は、少なくとも1つのヘテロアリール基で置換される;又は
(iii)アルキル、ただし、Yが−C(O)NH−又は−SO2NH−である時、R2中のヘテロアリールと縮合ヘテロシクリル環は、少なくとも1つのヘテロアリール基で置換される;
ここでR4中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル, ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールスルホニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、一置換アミノ、又は二置換アミノから独立に選択される1、2、又は3個のRfで随時置換され、ここでRf中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、一置換アミノ、二置換アミノ、又はアシルアミノから独立に選択される1、2、又は3個の置換基で随時置換される}の化合物、又は、
その薬剤学的に許容される塩。 - R2が式(a):
Rd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルコキシ、又はアルキルスルホニルであり;
RdとRd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであるか;又は
Rd1とRd又はRd1とRd2は、これらが結合している炭素原子とともに、4,5,又は6原子のヘテロシクリル環を形成し(ここで、1又は2個の環原子は、酸素又は−N−で置換され、ヘテロシクリル環は、1又は2個のアルキルで随時置換される);
Rd3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−NHCONRR’である(ここで、Rは水素又はアルキルであり、R’は水素、アルキル、シクロアルキル,又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、1、2、又は3個のアルキルで随時置換される)。}の基である、請求項1に記載の化合物。 - 前記Rd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;
前記Rdと前記Rd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり;そして前記Rd3は、
ハロ、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ, ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−NHCONRR’(ここで、Rは水素又はアルキルであり、R’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、1、2、又は3個のアルキルで随時置換される)で随時置換された式:
- 前記Rd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;
前記Rdと前記Rd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり;そして前記Rd3は、
ハロ、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ, ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−NHCONRR’(ここで、Rは水素又はアルキルであり、R’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、1、2、又は3個のアルキルで随時置換される)で随時置換された式:
- 前記Rd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;
前記Rdと前記Rd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり;そして前記Rd3は、
ハロ、アルキル、シクロアルキル, シクロアルキルアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ, ニトロ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は−NHCONRR’(ここで、Rは水素又はアルキルであり、R’は水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ここでシクロアルキルとシクロアルキルアルキルは、1、2、又は3個のアルキルで随時置換される)で随時置換された式:
- 前記Rd3環が、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、tert−ブチル、2,2,ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルで随時置換されることを特徴とする、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Rd3環は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、1−メチルエチルアミノ、1,1−ジメチルエチルアミノ、2−メチルプロピルアミノ、1−メチルプロピルアミノ、2,2−ジメチルプロピルアミノ、1,2−ジメチルプロピルアミノ、1,1−ジメチルプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、1−メチルエチルカルボニルアミノ、1,1−ジメチルエチルカルボニルアミノ、2−メチルプロピルカルボニルアミノ、1−メチルプロピルカルボニルアミノ、2,2−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、1,2−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、1,1−ジメチルプロピルカルボニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロプロピルメチルカルボニルアミノ、シクロブチルメチルカルボニルアミノ、シクロペンチルメチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、1−メチルエトキシカルボニルアミノ、1,1−ジメチル−エトキシカルボニルアミノ、2−メチルプロポキシカルボニルアミノ、1−メチルプロポキシカルボニルアミノ、2,2−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ、1,2−ジメチルプロポキシカルボニルアミノ、又は1,1−ジメチルプロポキシ−カルボニルアミノで随時置換されることを特徴とする、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記R2が式(b):
RdとRd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであるか;又は
Rd1とRd又はRd1とRd2は、これらが結合している炭素原子とともに、4,5,又は6−原子ヘテロシクリル環を形成し、ここで1又は2個の環原子は、酸素又は−N−で置換され、ヘテロシクリル環は、1又は2個のアルキルで随時置換され;
Rd3は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである。}の基である、請求項1に記載の化合物。 - 前記Rd1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり;前記Rdと前記Rd2は、独立に水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルスルホニルであり;そして前記Rd3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである、請求項8に記載の化合物。
- 前記Rd1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチル(n−プロピル)アミノ、又はメチル(イソプロピル)アミノであり;前記Rdと前記Rd2は、独立に、フルオロ、クロロ、メチル、エチニル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、又はメチルスルホニルである、請求項8に記載の化合物。
- 前記Rd1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、又はエトキシであり;前記Rdと前記Rd2は、独立に、水素、フルオロ、クロロ、又はメチルである、請求項8に記載の化合物。
- 前記Rd1は、メトキシ又はエトキシであり;そして前記Rd、前記Rd2、及び前記Rd3は、それぞれ水素である、請求項8に記載の化合物。
- 前記Xは、−O−であり;前記R1は、アルキル又はシクロアルキルアルキルであり;前記R3は、1−メチルエチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、シクロプロピル、フェニル、又はシクロヘキシルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Xは、−O−であり;前記R1は、シクロブチルメチル、エチル、又はn−プロピルであり;前記R3は、tert−ブチル又はシクロヘキシルである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Eは−COCONHR6であり、ここでR6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり、ここで前記芳香環が1又は2個のハロで随時置換される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Eは−COCONHR6であり、ここでR6はシクロアルキルである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Yは−NHC(O)NH−であり、前記R4はアルキルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Yは−OC(O)NH−であり、前記R4はアルキルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Yは−C(O)NH−であり、前記R4はアルキルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- 1−[2S−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチルブチリル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−l−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリルブチル)アミド;
1−[2S−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチルブチリル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロブチルメチル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−オキソエチル)アミド;
1−[2S−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチルブチリル]−4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロブチルメチル−2−シクロプロピルカルバモイル−1−オキソエチル)アミド;
{1S−[2S−(1S−シクロプロピルアミノオキサリルブチルカルバモイル)−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
{1S−[2S−(1S−シクロプロピルアミノオキサリルブチルカルバモイル)−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−1−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチルプロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
{1S−[4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−2S−(1S−シクロプロピルアミノオキサリルブチルカルバモイル)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
{1S−[4R−(5−クロロピリジン−2−イルオキシ)−2S−(1S−シクロブチルメチル−2−シクロプロピルカルバモイル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−ピロリジン−1−カルボニル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
1−[2−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル)−アミド;
1−[2S−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル)−アミド;
1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(2−シクロプロピルカルバモイル−1S−シクロプロピルメチル−2−オキソ−エチル)−アミド;
1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−エトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸(2−シクロプロピルカルバモイル−1S−シクロプロピルメチル−2S−オキソ−エチル)−アミド;
1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−エトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリル−ブチル)−アミド;
1−[2S−(3−tert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4R−(6−メトキシ−イソキノリン−1−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリル−ペンチル)−アミド;
(S)−1−[2−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチルブチリル]−4−トランス−(2−シクロペンチル−7−メトキシキノリン−4−イルオキシ)ピロリジン−2−(S)−カルボン酸(1−シクロプロピルアミノオキサリルブチル)アミド塩酸塩;及び
1−[2−(3−ert−ブチル−ウレイド)−3,3−ジメチル−ブチリル]−4−(7−メトキシ−2−メチルキノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2−カルボン酸(1−シクロプロピルアミノオキサリルブチル)−アミドからなる群より選択される化合物。 - 請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、及び1または複数の薬剤学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、及び1または複数の薬剤学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を患者に投与することを含んでなる、患者のC型肝炎感染症を治療する方法。
- 1−[2S−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチルブチリル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−l−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリルブチル)アミド、およびそのジアステレオ異性体又はジアステレオ異性体の混合物;又はその薬剤学的に許容される硫酸塩もしくはスルホン酸塩である、請求項5に記載の化合物。
- 1−[2S−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチルブチリル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−l−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1S−シクロプロピルアミノオキサリルブチル)アミド;又はその硫酸塩もしくはメチルスルホン酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 1−[2S−(3−tert−ブチルウレイド)−3,3−ジメチルブチリル]−4R−(7−メトキシ−2−ピラゾール−l−イル−キノリン−4−イルオキシ)−ピロリジン−2S−カルボン酸(1R−シクロプロピルアミノオキサリルブチル)アミド;又はその硫酸塩もしくはメチルスルホン酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 第2の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 第2の抗ウイルス剤はリバビリン又はポリメラーゼインヒビターである、請求項29に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、及びインターフェロン、インターフェロンのPEG化又は非PEG化コンジナー、リバビリン、HCVポリメラーゼインヒビター、およびtoll受容体アゴニストよりなる群から選択される第2の抗ウイルス剤を、患者に投与することを含んでなる、患者のHCV感染症を治療する方法。
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