JP2009263394A - タンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤、それらを設計する方法、ならびにそれらを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】インドール−2−カルボン酸アミド誘導体及びその他の特定の構造を有する化合物。これらのタンパク質キナーゼ阻害剤またはタンパク質ホスファターゼ阻害剤は、癌、乾癬、関節硬化症、免疫系活性、糖尿病、または肥満を含む患者の、多くの状態の治療に使用してもよい。さらに、被験者における聴覚損失を防御または治療する方法であり、この方法は、有効量のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を被験者に投与して、聴覚損失防御または治療する段階を含む。
【選択図】なし
Description
タンパク質キナーゼは、ATPからタンパク質およびペプチドにおけるSer/ThrまたはTyrの側鎖ヒドロキシル基へのγリン酸基転移を触媒し、様々な重要な細胞機能、おそらく最も顕著にはシグナルトランスダクション、分化および増殖の制御に密接に関与している大きな酵素群である。ヒトの体には約2000の異なるタンパク質キナーゼがあると推定されており(Hunter、1987、1994、Hanks & Hunter、1995)、これらはそれぞれ特定のタンパク質/ペプチド基質をリン酸化するが、いずれも高度に保存されたポケット内の同じ第2の基質ATPに結合する。タンパク質ホスファターゼは、逆方向へのリン酸の移行を触媒する。
(式中、
Xはハロゲンであり、R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、好ましくは1〜20個の炭素原子を有し、選択的に二重結合または三重結合を含み、かつ選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されている、アルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択されるか;または、R5およびR6は共にヘテロ環式化合物を形成している。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される)
(式中、
R7 *は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R8からR12はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、好ましくは1〜20個の炭素原子を有し、選択的に二重結合または三重結合を含み、かつ選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。R8からR12のいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよいと理解される)
(式中、Xはハロゲン、好ましくはフッ素であり、かつR1からR4は、特異性側鎖要素である)
1つの態様において、R1はHであり、R2は
(または)
であり、R3はHであり、かつR4はHである。上記化合物はまた、インドール環上の任意の他の位置においても置換されていてもよい。
本発明は、タンパク質キナーゼおよび/またはタンパク質ホスファターゼの阻害剤を提供する。1つの態様において、タンパク質キナーゼおよび/またはタンパク質ホスファターゼ阻害剤は、下記式を有する非ペプチド阻害剤である:
(式中、
Xはハロゲンであり、R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、好ましくは1〜20個の炭素原子を有し、選択的に二重結合または三重結合を含み、かつ選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択されるか、または、R5およびR6は共にヘテロ環式化合物を形成している。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される。適切なR基の例は、以下の表6に示す)
(式中、
R7 *は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R8からR12はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、好ましくは1〜20個の炭素原子を有し、選択的に二重結合または三重結合を含み、かつ選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される。好ましい態様において、R8からR12はそれぞれ、OCH3、OCH2CH3、H、CH3、OH、CH2OH、CF3、OCF3、CFO、C6H5、OC6H5、OCH2C6H5、OCH2CH2CH3、CHO、CO2H、CO2CH3、CH2CO2H、CH2CO2CH3、NO2、およびハロゲンからなる群より選択される。
(式中、
Xはハロゲン、好ましくはフッ素であり、かつR1からR4は特異性要素である)
本明細書に使用したような特異性要素または特異性側鎖は、個々のタンパク質キナーゼの独特な結合ポケットに結合する側鎖である。従って、使用される側鎖は、阻害する特定のタンパク質キナーゼまたはタンパク質ホスファターゼに依存する。適切な側鎖を同定するために、既知のペプチド結合側鎖を使用して類似体を同定してもよく、これをその後、コンビナトリアル化学技術に使用して可能性ある側鎖ライブラリーを拡大する。
(配列番号:3)は、Nair、Kimら、1995に記載されていた。PKA阻害剤を調製するために用いた化学反応のいくつかは、Nair、LeeおよびHangauer、1995に記載されている。いくつかのSrc阻害剤を開発するために用いた合成法はLaiら、1998に記載されている。
*非常に歪んだIC50曲線:阻害剤もまた基質であることが示唆される。
L=文献模倣アッセイ条件
C=細胞模倣アッセイ条件
Inh=阻害
Sti=刺激
表3中にAc-RRGXI-NH2として識別される構造は、配列番号:4である。
(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、好ましくは1〜20個の炭素原子を有し、選択的に二重結合または三重結合を含み、かつ選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択されるか、または、R5およびR6は共にヘテロ環式化合物を形成している。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよいと理解される。好ましい態様において、R3はハロゲン、最も好ましくはフッ素である)
(式中、
R8 *は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R9からR13はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、好ましくは1〜20個の炭素原子を有し、選択的に二重結合または三重結合を含み、かつ選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。R9からR13およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよいと理解される。好ましい態様において、R9からR13はそれぞれ、OCH3、OCH2CH3、H、CH3、OH、CH2OH、CF3、OCF3、CFO、C6H5、OC6H5、OCH2C6H5、OCH2CH2CH3、CHO、CO2H、CO2CH3、CH2CO2H、CH2CO2CH3、NO2、およびハロゲンからなる群より選択してもよい)
(式中、
R1からR7は同じかまたは異なり、H、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、好ましくは1〜20個の炭素原子を有し、選択的に二重結合または三重結合を含み、かつ選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される)
(式中、
個々のRのいずれかが、ハロゲンを含有するM1であってもよく、残りのR基は、H、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、選択的に二重結合または三重結合および/またはヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)を含むアルキル基(分岐、環式、もしくは非分岐型)であってもよい。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される);
(式中、
個々のRのいずれかがM1であってもよく、残りのR基は、H、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、選択的に二重結合または三重結合および/またはヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)を含むアルキル基(分岐、環式、もしくは非分岐型)であってもよい。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される);
(式中、
個々のRのいずれかがM1であってもよく、残りのR基は、H、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、選択的に二重結合または三重結合および/またはヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)を含むアルキル基(分岐、環式、もしくは非分岐型)であってもよい。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される);
(式中、
個々のRのいずれかがM1であってもよく、残りのR基は、H、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、選択的に二重結合または三重結合および/またはヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)を含むアルキル基(分岐、環式、もしくは非分岐型)であってもよい。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される);
(式中、
個々のRのいずれかがM1であってもよく、残りのR基は、H、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、選択的に二重結合または三重結合および/またはヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)を含むアルキル基(分岐、環式、もしくは非分岐型)であってもよい。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される);
(式中、
個々のRのいずれかがM1であってもよく、残りのR基は、H、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、選択的に二重結合または三重結合および/またはヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)を含むアルキル基(分岐、環式、もしくは非分岐型)であってもよい。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される);
(式中、
個々のRのいずれかがM1であってもよく、残りのR基は、H、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、選択的に二重結合または三重結合および/またはヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)を含むアルキル基(分岐、環式、もしくは非分岐型)であってもよい。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される);
(式中、
個々のRのいずれかがM1であってもよく、残りのR基は、H、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、選択的に二重結合または三重結合および/またはヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)を含むアルキル基(分岐、環式、もしくは非分岐型)であってもよい。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される);
(式中、
個々のRのいずれかがM1であってもよく、残りのR基は、H、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および、選択的に二重結合または三重結合および/またはヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)を含むアルキル基(分岐、環式、もしくは非分岐型)であってもよい。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される)
(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、好ましくは1〜20個の炭素原子を有し、選択的に二重結合または三重結合を含み、かつ選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択されるか、または、R5およびR6は共にヘテロ環式化合物を形成している。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される。適切なR6基およびR7基の例は、以下の表6に示す。好ましい態様において、R3はハロゲン、最も好ましくはフッ素である)
(式中、
R8 *は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R9からR13はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、好ましくは1〜20個の炭素原子を有し、選択的に二重結合または三重結合を含み、かつ選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。R9からR13およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよいと理解される。好ましい態様において、R9からR13はそれぞれ、OCH3、OCH2CH3、H、CH3、OH、CH2OH、CF3、OCF3、CFO、C6H5、OC6H5、OCH2C6H5、OCH2CH2CH3、CHO、CO2H、CO2CH3、CH2CO2H、CH2CO2CH3、NO2、およびハロゲンからなる群より選択してもよい)
(式中、
R1からR7はそれぞれ同じまたは異なり、H、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、好ましくは1〜20個の炭素原子を有し、選択的に二重結合または三重結合を含み、かつ選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されている、アルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、選択的にヘテロ原子または他の官能基(例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル、アルコール、エーテル、チオエーテル、アミド、チオアミド、尿素、ウレタン、スルホキシド、スルホン、ホスホン酸、ホスホン酸エステル、ホスフィン酸、ホスフィン酸エステル、ボロン酸、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、およびヘテロビアリール)で置換されているアルキル(分岐、環式、もしくは非分岐型)からなる群より選択される。上記側鎖中の全ての開いている置換位置はさらなる置換を含むことができると理解される。Xは好ましくは0または1である)
実施例1 インドール派生的タンパク質キナーゼおよび/またはタンパク質ホスファターゼ阻害剤の合成および活性
以下の結果は、5-フルオロインドール-2-カルボキサミドライブラリーの液相合成、およびインドール由来タンパク質キナーゼおよび/またはタンパク質ホスファターゼ阻害剤の試験を示す。これらの最終生成物は、インドールをベースとした阻害剤の例であり、ここでは5-フルオロ基を用いた合成を示す。
5-フルオロインドール-2-カルボン酸(6g、33.5mmol)および新しく調製したメタノール性HCl(100mL)の混合物を一晩室温で攪拌した。沈降したエステルをろ過により回収し、NaHCO3飽和溶液、水、およびMeOHで洗浄した。ろ液を飽和NaHCO3で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を塩性溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で蒸発した。生成物エステル(6g)はオフホワイトの固体であり、さらに精製することなく次のステップに使用した。融点200〜201℃;
4.22g(21.8mmol)のメチルエステルをDMF(25mL)に溶かした。別のフラスコに、ヨウ素(6.09g、24mmol)およびKOH(4.65g、82.9mmol)のDMF(25mL)溶液を30分間攪拌し、5分間かけてエステル溶液に滴下して加えた。10分間室温で攪拌した後、反応物を、NaHSO3(2.2g)、NH4OH(H2Oに溶かした25%溶液)の300mLの水溶液に注ぐことによりクエンチした。混合物を30分間攪拌し、その後、沈降した固体生成物をろ過により回収し、H2Oで洗浄した:
ヨード誘導体を、ベンゼンボロン酸(2.76g、22mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.7g、1mmol)、および50mLの2M Na2CO3のジオキサン(200mL)溶液と混合した。混合物を90℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた抽出物を塩性溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、結晶化(CH2Cl2-ヘキサン)およびシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc 4:1)により精製した。融点189℃;
上記のエステル(2.5g、9.28mmol)をTHF(30mL)に溶かした。LiOH(2.4g、100mmol)の水(20mL)溶液を加え、混合物を1時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、THFを真空蒸発により除去した。混合物を2MのHClで酸性となるまで処理した。生成物をEtOAcで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥(塩性溶液、Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。粗固体生成物をNaHCO3(飽和溶液)に再度溶かし、CH2Cl2で数回洗浄した。水層を氷および2M HClで酸性とし、EtOAcで抽出した。洗浄し乾燥し回転蒸発(rotavaping)させた後、生成物を白色固体として回収した(収量2.3g、97%):融点195〜196℃;
3,5-ジヒドロキシベンゾニトリル(1.08g、8mmol)およびK2CO3(1.104g、8mmol)の混合物のCH3CN(50mL)溶液に、臭化ベンジル(1.438g、8mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc(200mL)および1M HCl(200mL)で処理した。有機層を洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにかけると(勾配、ヘキサン-CH2Cl2-MeOH)、3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシベンゾニトリル(529mg、29%)、3,5-ジベンジルオキシベンゾニトリル(784mg、31%)および256mg(23.7mg、24%)の出発材料が得られた。生成物の3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシベンゾニトリルは以下を有した:融点144〜145℃;
3,4-ジヒドロキシベンゾニトリル(540mg、4mmol)、K2CO3(552mg、4mmol)、および臭化ベンジル(476mg、4mmol)の混合物のアセトン(20mL)溶液を、室温で3日間攪拌した。混合物を真空下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(トルエン-ヘキサン2:1に溶かした2%MeOH)に供すると、所望の生成物(224mg、25%)が得られた:融点101℃;
3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシベンゾニトリル(225mg、1mmol)を、2mLのTHFに溶解した。2mLのBH3-THF(THFおよびエーテル中1.5M)を滴下して加え、その後、混合物を還流温度で3時間加熱した。冷却後、混合物を3M HCl(氷で冷却)に注意深く注ぎ、20時間室温で攪拌した。混合物を固体NaHCO3で中和し、従って生成物は白色固体として沈降させた。生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた(140mg、61%):融点164〜166℃(dec);
この化合物は、3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシベンジルアミンの調製に使用した手順に従って調製した。反応液は、MeOHの添加によりクエンチし、混合物を一晩攪拌しておいた。溶媒を除去し、生成物がフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOHを含むCH2Cl2-ヘキサン)により透明な厚い油状物として得られた(90%):
この化合物は、4-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシベンゾニトリルから出発する、3,5-ジベンジルオキシベンジルアミンの調製に使用した手順に従って調製した。収率は33%であった。融点122〜125℃;
この化合物は、3,5-ジベンジルオキシベンジルアミンの調製に記載した手順に従って、3-ヒドロキシ-4-プロピルオキシベンゾニトリルの還元により調製した。収率は48%であった:融点110〜113℃(dec);
この化合物は、3,5-ジベンジルオキシベンジルアミンの調製に記載した手順に従って、4-シアノベンズアルデヒドの還元により調製した。収率は46%であった:融点102〜123℃;
2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアルデヒド(3.34g、20mmol)を、アセトン(70mL)に溶かし;K2CO3(5.53g、40mmol)およびヨードメタン(14.19g、100mmol)を加え、溶液を一晩加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残渣をEtOAcに溶かした。得られた生成物を2M NaOH、水、および塩性溶液で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去すると、2-メトキシ-5-ニトロベンズアルデヒドメチルヘミアセタールの固体生成物(2.5g、69%)が得られた:融点147〜148℃(アルデヒドでは89℃と報告された);
注記:このNMRは約10ヵ月後に行われ、ヘミアセタールは以前として存在し純粋であった。
この化合物は、2-メトキシ-5-ニトロベンズアルデヒドメチルヘミアセタールの調製に記載したものと類似した手順を使用して、2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアルデヒドおよび1-ヨードプロパンの反応により調製した。収率は72%であった:融点(51〜52℃);
60mLの1M NaOHおよび30mLのMeOHの混合物に溶かした2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアルデヒド(5.01g、30mmol)の溶液を0℃まで冷却した。15mLの1M NaOHおよび5mLのMeOHに溶かしたNaBH4(1.13g、30mmol)溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を24時間室温で攪拌した。混合物を氷冷した2M HClに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発させると、アルコールが黄色の固体として得られた(5.1g、100%):融点(112〜114℃);
この化合物は、2-ヒドロキシメチル-4-ニトロフェノールの調製で記載したものと類似した方法を使用して、2-メトキシ-5-ニトロベンズアルデヒドメチルヘミアセタールの還元により76%収率で調製した:融点121〜122℃;
この化合物は、2-ヒドロキシメチル-4-ニトロフェノールの調製で記載したものと類似した方法を使用して、5-ニトロ-2-プロピルオキシベンズアルデヒドの還元により93%収率で調製した:融点(融点用の試料は残されていない);
この中間体は、2-メトキシ-5-ニトロベンズアルデヒドメチルヘミアセタールの調製で記載した方法に従って、2-ヒドロキシメチル-4-ニトロフェノールの臭化ベンジルによるアルキル化により84%の収率で調製した:融点81〜83℃;
2-メトキシ-5-ニトロベンジルアルコール(1.02g、6.03mmol)およびSnCl2.H2O(6.8g、30.15mmol)の混合物のEtOH(20mL)溶液を、70℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を2M NaOHで処理し、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させると、2.18g(84%)のアニリン 3-ヒドロキシメチル-4-メトキシアニリンが得られた:
この化合物は、3-ヒドロキシメチル-4-メトキシアニリンの調製で記載した方法を使用して、5-ニトロ-2-プロピルオキシ-ベンジルアルコールの還元により37%収率で調製した:
この化合物は、3-ヒドロキシメチル-4-メトキシアニリンの調製で記載した方法を使用して、2-ベンジルオキシ-5-ニトロベンジルアルコールの還元により86%収率で調製した:
a.方法A
アミン(アミンについては以下の表6を参照)(CH2Cl2に溶かした0.15mLの1M溶液、0.15mmol)の冷混合物(0℃)に、酸(5-フルオロインドール-2-カルボン酸または5-フルオロ-3-フェニルインドール-2-カルボン酸)(THFに溶かした0.15mLの1M溶液として0.15mmol)のCH2Cl2溶液(0.5mL)を加え、0℃まで冷却した。その後、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDCI)(0.15mmol)およびEt3N(0.06mmol)の混合物のCH2Cl2溶液(0.5mL)を加え、反応物をBohdan orbital振とう機(Mettler-Toledo Bohdan、Vernon Hills、IL)中0℃で30分間振とうさせ、その後、室温で18時間振とうさせた。0.5mLのCH2Cl2および0.5mLのMeOHを添加した後、混合物を陽イオン交換樹脂を充填したカートリッジに通した(Dowex 50wX4-200、Aldrich Chemical社、ウィスコンシン州ミルウォーキー、1M HCl、H2O、H2O-MeOH、MeOH、MeOH-CH2Cl2で予め洗浄)。溶出剤を、10%NaCO3と混合したシリカゲルを含むクロマトグラフィーカートリッジに直接通した。生成物を、2mLのCH2Cl2-MeOH(2mL)、CH2Cl2(2mL)、およびCH2Cl2-MeOH(2mL)で溶出させた。純粋な生成物を含む画分を、TLC(EtOAc-ヘキサン、1:1)により同定した。化合物を特徴づけ、その相対純度を1H NMRを使用して推定した。
アミン(アミンについては以下の表6を参照)(0.1mmol)、酸(5-フルオロインドール-2-カルボン酸または5-フルオロ-3-フェニルインドール-2-カルボン酸)(DMFに溶かした0.1mLの1M溶液として0.1mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(0.05mL、0.3mmol)の混合物を0℃まで冷却した。(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノ-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)(DMFに溶かした0.1mLの1M溶液として0.01mmol)を加えた。反応混合物をorbital振とう機を使用して0℃で30分間振とうさせ、その後室温で18時間振とうさせた。EtOAcを混合物に加え、有機溶液を1M HCl(2×1mL)、塩性溶液(1mL)、NaHCO3(2×1mL)、および塩性溶液(1mL)で洗浄した。有機層を、無水MgSO4の上層を含むシリカゲルカートリッジに通し、ヘキサンで湿潤化した。生成物のアミドをヘキサン(1×1mL)、ヘキサン-EtOAc 2:1(3×1mL)、ヘキサン-EtOAc 1:1(2×2mL)、およびヘキサン-EtOAc 1:2(1×2mL)で溶出させた。純粋な生成物を含む画分をTLC(5-フルオロ-3-フェニルインドール-2-カルボン酸アミド誘導体の場合、EtOAc-ヘキサン1:1およびEtOAc-ヘキサン1:2)により同定した。化合物を特徴づけ、その相対純度を1H NMRを使用して推定した。
アミン(アミンについては以下の表6を参照)(0.1mmol)、酸(5-フルオロインドール-2-カルボン酸または5-フルオロ-3-フェニルインドール-2-カルボン酸)(THFに溶かした0.1mLの1M溶液として0.1mmol)、およびDIEA(0.05mL、0.3mmol)の混合物の、0.4mLのCH2Cl2-THF(3:1)溶液を0℃まで冷却した。PyBrOP(0.1mmol)を加えた。反応混合物をorbital振とう機を使用して0℃で30分間振とうさせ、その後、室温で48時間振とうさせた(0.1mLのTHFおよび0.2mLのCH2Cl2を24時間後に加えた)。EtOAcを混合物に加え、有機溶液を1MのHCl(2×1mL)、塩性溶液(1mL)、NaHCO3(2×1mL)、および塩性溶液(1mL)で洗浄した。有機層を、無水MgSO4の上層を含むシリカゲルカートリッジに通し、ヘキサンで湿潤化した。生成物のアミドを、ヘキサン(1×1mL)、ヘキサン-EtOAc 2:1(3×1mL)、ヘキサン-EtOAc 1:1(2×2mL)、およびヘキサン-EtOAc 1:2(1×2mL)で溶出させた。純粋な生成物を含む画分をTLC(5-フルオロ-3-フェニルインドール-2-カルボン酸アミド誘導体の場合、EtOAc-ヘキサン1:1およびEtOAc-ヘキサン1:2)により同定した。化合物は1H NMRにより特徴づけた。
5-フルオロインドール-2-カルボン酸クロリドの調製
5-フルオロインドール-2-カルボン酸(537mg、3mmol)を、DME(8mL)に溶解した。0.6mLのトリエチルアミンを加え、混合物を0℃まで冷却した。4mLのDMEと混合したチオニルクロリド(0.44mL、6mmol)を、攪拌しながら10分間かけて付加漏斗を使用して注意深く加えた。混合物を30分間攪拌して放置した。形成された沈降物をろ別し、溶媒を減圧下で蒸発させると、酸クロリドの黄色の固体が得られた。
アミン(アミンについては表6を参照)(1mmol)およびピリジン(0.18mL)の混合物の1mL DCM溶液を、0℃まで冷却した。5-フルオロインドール-2-カルボン酸クロリド(19.8mg、1mmol)を加え、その後、反応液を1時間室温で攪拌した。得られたアミド(DCM中)を1M HClで洗浄し、その後、塩性溶液で洗浄した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
化合物1zの合成
3-フルオロベンジルアミン(2.03g、20mmol)および5-フルオロインドール-2-カルボン酸(3.58g、20mmol)の混合物のDMF溶液(50mL)に、DIEA(6.98mL、40mmol)の15mL CH2Cl2溶液を加えた。混合物を0℃まで冷却し、PyBOP(10.41g、20mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、その後、室温で4時間攪拌した。EtOAc(400mL)を混合物に加え、有機溶液を2M HCl(4×200mL)、塩性溶液(200mL)、NaHCO3(4×200mL)、および塩性溶液(2×200mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空で濃縮すると、オフホワイトの固体として粗生成物が得られた。MeOHおよびCH2Cl2から再結晶すると5.36g(93%)の1zが白色結晶として得られた:融点239〜241℃;
1zの合成について上記したのと同じ手順に従って、この化合物を、20mmolのアミンおよび酸から出発して調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると5.43g(91%)のメトキシ中間体がオフホワイトの結晶固体として得られた:融点192℃。
メトキシ中間体(5g、16.7mmol)およびCH2Cl2(80mL)の混合物を、滴下漏斗および温度計を具備したマルチネックフラスコに入れた。フラスコを、氷/塩浴中で0℃まで冷却した。BBr3のCH2Cl2溶液(80mL)を、温度を5℃未満に維持しながら滴下して加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。氷および3M HCl(200mL)の添加後、混合物を一晩攪拌して放置した。沈降した固体生成物はろ過により回収し、水で洗浄し、乾燥させた。CH2Cl2およびMeOHからの結晶化により、4.2g(88%)の化合物1aが得られた:融点213℃;
以下は、上記方法を使用して得られた化合物の例およびその相対純度データである。以下の表6は、得られた全ての化合物を列挙する。
出発ベンジルアルコールアミド誘導体を、CH2Cl2およびTHF(5mL/mmol)の1:1混合物に溶かし、ピリジニウムクロロクロメート(2モル当量)を加え、混合物を室温で3.5時間攪拌した。EtOAcおよび水を加えた。褐色固体をろ過により除去した。有機層を数回NaHCO3、塩性溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物のアルデヒドを結晶化により精製し、1H NMRにより確認した(ベンジルアルコールのメチレンの消失およびアルデヒドピークの出現)。
合成に続いて、上記のいくつかの化合物を、ヒト肺癌細胞系H460増殖の阻害および単離Srcの阻害について試験した。H460の阻害について試験するために、細胞を、96ウェルプレートの、5%FCS、5%NuSerumIV、2mMのL-グルタミン、および10mMのHEPESを含む完全培地RPMI-1640中に600細胞/ウェルで播種した。一晩インキュベートした後、DMSOに可溶化しRPMI-1640に希釈した化合物を細胞プレートに加えた。72時間後、細胞を固定し、染色し、全タンパク質/ウェルを決定した。増殖を50%阻害する化合物濃度(IC50)を決定し、以下に報告する。単離Srcの阻害について試験するために、化合物を、Laiら、1998に記載のアッセイ手順を使用して、以下のアッセイ成分、最終濃度、および条件を用いて試験した:50.0mMのMOPS、4.02mMのMgCl2、6.00mMのK3シトレート(遊離Mg2+を安定化させるためにMg2+緩衝液として0.5mMで使用)、99.0mMのKCl、10.0mMの2-メルカプトエタノール、198μMのADP、10Uの全長ヒト精製組換えpp66c-src(Upstate Biotechnology Inc.、レークプラシッド、ニューヨーク)、2.00mMのRR-SRC、4.0%のDMSO、pH7.2、37℃。これらの全体的なアッセイ条件は、細胞内のpH、温度、遊離Mg2+(0.5mM)、イオン強度、モル浸透圧濃度、ATP/ADP、および還元電位の条件を再現することが示された。結果を以下の表7に示す。
a H460-NSCLC細胞
b 全ての化合物はDMSOに可溶化し、5%FCS、5%NuSerumIV、2mMのL-グルタミン、および20mMのHEPESを含むRPMI1640にさらに希釈した。
c NT=試験せず
以下の表8に列挙した化合物を、EGFRTK、膜貫通受容体チロシンキナーゼ、p56 lck、非受容体チロシンキナーゼのSrcファミリーのメンバー、p55 fyn、非受容体チロシンキナーゼのSrcファミリーの別のメンバー、および、キナーゼの逆でありII型糖尿病および/または肥満の標的であるホスホチロシンホスファターゼのPTP-1Bの阻害について試験した。表中のデータは、10μmolの濃度の化合物による、示した酵素の阻害の割合(%)である。特定の酵素における空欄は、阻害が見出されなかったことを示す。
市販されている2-ブロモ-4-フルオロアニリン1(2.36ml、20.75mmol)を、-5℃まで冷却した濃塩酸(40ml)の攪拌溶液に加えた。この溶液を10分間攪拌しながら放置した。NaNO2水溶液を15分間かけて加えた。SnCl2/HCl(10.40g、46.1mmol、10mlのHCl)を15分間かけて加え、さらに30分間から1時間放置した。混合物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた固体を1.0MのHClに溶かし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を一晩真空乾燥すると、3.53g(収率83%)が得られた。
市販されているp-トルエンスルホン酸(38.37mg、0.217mmol)を、丸底フラスコおよび磁気攪拌棒中の60mlのトルエンに加えた。その後、フラスコにDean Starkトラップおよび還流冷却器を取り付けた。その後、溶液を2時間攪拌した。2時間後、溶液を冷却し、2-(ブロモ-4-フェニル)ヒドラジン(4.135g、20.17mmol)を加えた。その後、溶液を、同じ装置を使用してさらに1.5時間還流した。1.5時間後、溶液を回転蒸発器に入れ、トルエンを除去した。暗い褐色のタール様物質がフラスコに残った。適切な量のヘキサンをフラスコに加え、還流して純粋なヒドラジンを溶かした。ヘキサンは黄色を帯び、その後、別のフラスコにすばやくデカントすると、タール様の副生成物が残った。これを繰り返した。ヘキサン溶液を含むフラスコを還流して、沈降しているヒドラジンを溶かし、フリーザーに入れて3の結晶3.6g(11.9mmol、収率87%)を形成させた。
市販されているp-トルエンスルホン酸二水和物(2.26g、11.9mmol)を、120mlのトルエンに加え、還流下でDean Stark装置を使用して2時間乾燥させた。2-[(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-ヒドラゾノ]-プロピオン酸エチルエステル(3.6g、11.9mmol)を冷却した溶液に加え、さらに1.5時間還流した。1.5時間後に溶液を冷却した。トルエンを減圧下で除去した。その後、固体をヘキサンと共に還流し、インドールエステルを単離した。得られたヘキサン溶液を還流して沈降したインドールを溶かし、結晶化のためにフリーザーに入れた。上清を除去し結晶を乾燥した後、3.30gで11.543mmolの4(収率97%)が得られた。
テトラヒドロフラン(35.2ml)、水(23.5ml)、水酸化リチウム(2.61g、10.9mmol)、および7‐ブロモ-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル(3.11g、10.9mmol)を丸底フラスコに加え、磁気攪拌機で混合した。この混合物を1時間還流した。THFを回転蒸発器により除去し、水溶液を1MのHClで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。
火で乾燥させ、連続的にアルゴン気流を流し、攪拌棒を装備しておいた丸底フラスコに、DMF(4.8ml)を加えた。この攪拌溶液5(600mg、2.33mmol)に、メトキシベンジルアミン(328μL、2.56mmol)およびPyBOP(1.33g、2.56mmol)を合わせた。その後、この溶液を0℃まで冷却した。2分間後、ジイソプロピルアミン(1.7ml、9.67mmol)を加え、全溶液を室温で一晩攪拌した。その後、反応液を約60mlの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで3回抽出し、3回、適切な容量の1MのHClで抽出し、反応していない出発物質を除去した。酢酸エチル層を単離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを回転蒸発器を使用して除去すると、フラスコの側面上に褐色がかった膜が生成した。ヘキサンをフラスコに加え、還流した。その後、固体がフラスコの側面上に形成され、ヘキサンを回転蒸発器により除去すると、709.0mgの6(収率81%)が得られた。
塩化メチレン(1ml)の攪拌溶液を、ドライアイスアセトン浴中で-78℃まで冷却し、アルゴン気流を流した。この冷攪拌溶液に、6(50mg、0.133mmol)を加えた。7当量のBBr3を加え、-78℃で1時間攪拌し、その後、溶液を室温で一晩攪拌した。その後、反応液を過剰な水でクエンチし、その後、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で除去すると、35.0mgの2(収率70%)が得られた。
3.7ppmにおける特徴的なメトキシピークの消失は、脱保護の成功を示す。
自己阻害ヒトIRTK触媒ドメインの結晶構造(Hubbardら、1994)を用いて、ナフタレン環をIRTK Tyr 1,162に重ね合わせた定性的分子モデリング試験を実施した(SYBYL(商標)、6.4、Tripos Inc.、セントルイス)。Tyr 1,162を含むIRTK領域は活性部位に折り返され、Tyr 1,162はペプチド基質のリン酸化可能なTyrと同様に配置され、それによりチロシンキナーゼを自己阻害していた。この重ね合わせにより、アミドカルボニルはTyr 1,162のカルボニルを模倣させるためにナフタレン環の2位(スキーム1)に配置されるべきであり、ヒドロキシル基はTyr 1,162のヒドロキシル基を模倣させるために6位に配置されるべきであることが示された。これらのモデリング試験から、3位のヒドロキシル基がTyr 1,162のNHを模倣できることもまた示された。
スキーム1
表9の補足説明:
a以前に記載されたアッセイ法(Laiら、1998)を、次のアッセイ要素、最終濃度、および条件と共に用いた:50.0mMのMOPS、4.02mMのMgCl2、6.00mMのK3クエン酸塩(遊離Mg2+を0.5mMで安定化させるためのMg2+緩衝液として用いた)、99.0mMのKCl、10.0mMの2-メルカプトエタノール、198μMのATP、19.8μMのADP、10U全長ヒト精製組換えpp60c-src(Upstate Biotechnology Inc.)、2.00mM RR-SRC、4.0%DMSO、pH7.2、37℃。これら全体のアッセイ条件は、pH、温度、遊離Mg2+(0.5mM)、イオン強度、モル浸透圧濃度、ATP/ADP、および還元電位の細胞内条件を再生することが明らかにされている(Choi、1999)。
b新しい化合物はすべて、プロトンNMR、EIまたはFAB(+)MSで特徴付けし、かつこれらはTLCにより純粋である。
cN/A=適用されない。n.t.=試験していない。
dATP競合的
前述の実施例において、ナフタレン骨格を用いた一連のpp60c-src阻害剤の構造に基づく設計が記載された。これらの化合物は、細胞環境における、ATP基質部位と比較してより高い選択性および有効性に関する素質によりペプチド基質部位の方に結合するように設計された。この実施例は、インドール骨格を基本とする一連のpp60c-src阻害剤へのこれらの設計概念の拡張を示す。インドール環をIRTK Tyr 1,162に重ね合わせた事を除き、ここでも自己阻害インスリン受容体PTK(IRTK)の結晶構造を用いて定性的分子モデリング試験を実施した。この重ね合わせにより、インドールのNHはTyr 1,162のNHを模倣することができ、それぞれTyr 1,162のカルボニルおよびOHを模倣するためにカルボニルは2位に配置されるべきであり、かつヒドロキシル基は5位に配置されるべきであることが示された(スキーム1)。
スキーム1
ナフタレン骨格の場合の6員環と比較してより小さいスキーム1に示すようなインドール5員環へのTyr 1,162の概念的環化により(Karniら、1999)、OHの最適な位置はナフタレン骨格6位の炭素からインドール骨格の5位の炭素に移動する。
a化合物はすべて、先の実施例に記載のとおりに試験した。5
b化合物はすべて、プロトンNMR、FAB(+)MSで特徴付けし、かつこれらはTLCにより純粋である。
cN/A=適用されない
スキーム3
下記の結果は、インドール由来のタンパク質キナーゼ阻害剤の合成および試験を示す。4つの反応スキームを示し、続いてこれらそれぞれの反応スキームの最終生成物を調製するための実験の詳細を別々に示す。これらの最終生成物はインドールに基づくチロシンキナーゼ阻害剤の例であり、好ましいR基による合成を示している(ボロン酸、スキーム1;OH、スキーム2;脂肪族アミド伸長、スキーム3;およびホスホン酸、スキーム4)。
スキーム1
3.50gの5-ヒドロキシ-2-インドールカルボン酸を、HClガスであらかじめ飽和させた無水MeOHに溶解し、48時間還流させた。減圧濃縮し、AcCNで3回粉砕して残存する酸を除去した。EtOAcを用い、シリカプラグを通してろ過し、ベースライン混入物を除去した。4.32gを回収した(定量的収率)。TLCRf=0.78(EtOAc)
3.24g(17mmol)の5-ヒドロキシ-2-インドールカルボン酸メチル(1)および6.67g(18.7mmol)のn-フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドに、150mlの無水DCMを0℃で加えた。2.6mlのトリエチルアミンを滴下し、この時点で澄明な黄色溶液が生成され。0℃で1時間攪拌後、室温まで暖め、2時間攪拌した。減圧濃縮し、シリカゲルカラム(1/1 EtOAc/ヘキサン)を通して精製した。4.69g(86%)を回収した。TLC Rf=0.63(1/1 EtOAc/ヘキサン)。HPLC Rf=20.879。
500mg 1.55mmolの5-[(トリフルオロメチル)スルホニルオキシ]インドール-2-カルボン酸メチル(2)、37.9mg(0.05mmol)のPdCl2(dppf)、432mg(1.7mmol)のビスピナコラートジボロン、454.8mg(4.65mmol)の酢酸カリウム、および25.7mg(0.05mmol)dppfをフラスコに加え、40℃で2時間減圧乾燥した。20mlの無水ジオキサンを加え、80℃に終夜加熱した。Pd黒が沈殿し、反応混合物は黒色に変わった。触媒をろ去し、シリカプラグを通過させて、ベースライン不純物を除去した。TLC Rf=0.51(EtOAc/ヘキサン=1/4)。粗生成物を次の反応に用いた。
391.2mg(1.3mmol)の5-メチルインドール-2-カルボン酸メチル,4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランメチル(3)をEtOAcに溶解した。0.25ml(2.6mmol)のジエタノールアミンを加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。生成した白色沈殿物をろ過し、1N HCl中で超音波処理した。得られた白色沈殿物をろ過し、MeOHに溶解し、減圧濃縮した。36.6mg(13%)を回収した。HPLC Rf=13.912。
スキーム2
2.00g(11.3mmol)の5-ヒドロキシ-2-インドールカルボン酸、1.6ml(12.4mmol)の3-メトキシベンジルアミン、および5.87g(11.3mmol)のPyBOPを10mlの無水DMFに溶解した。0℃に冷却し、5.9ml(33.9mmol)のDIEAを加えた。0℃で5分間攪拌し、1時間かけて室温に暖めた。2.83g(収率85%)を回収した。TLC Rf=0.34(1/1 EtOAc/ヘキサン)。
200mg(0.67mmol)の(5-ヒドロキシインドール-2-イル)-N-[(3-メトキシフェニル)メチル]カルボキシアミド(5)に、20mlの無水DCMを加え、アルゴン雰囲気下で-78℃に冷却した。4.0ml(4.0mmol、6当量)のBBr3を加えた。5分間-78℃に維持した後、室温まで暖めた。室温に90分間置いた後、H2Oでクエンチし、10分間攪拌した。反応物をEtOAcと混合して希釈し、NaHCO3および塩性溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。シリカプラグを通過させ、ベースライン混入物を除去した。Xmg(収率80%)を回収した。TLC Rf=0.21(1/1 EtOAc/ヘキサン)。
スキーム3
100mg(0.56mmol)の5-ヒドロキシ-2-インドールカルボン酸、103.4mg(0.62mmol、1.1当量)のL-イソロイシンアミド、および291mg(0.56mmol、1当量)のPyBOPをすべて1mlの無水DMFに溶解した。溶液を0℃に冷却し、0.3ml(1.68mmol、3当量)のDIEAを加えた。反応混合物を0℃で1分間攪拌し、次いで室温で1時間攪拌した。反応物を次いでEtOAcで希釈し、1N HClで3回および飽和NaHCO3で3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮して166.7mg(収率91%)を得た。TLC Rf=0.08(1/1 EtOAc/ヘキサン)。
スキーム4
200mg(0.62mmol)の5-[(トリフルオロメチル)スルホニルオキシ]インドール-2-カルボン酸メチル(2)、195.8mg(0.74mmol、1.2当量)のジベンジルホスファイト、0.14ml(0.81mmol、1.3当量)のDIEA、および35.7mg(0.03mmol、5mol%)のPd(PPh3)4をすべてアルゴン雰囲気下で無水AcCNに溶解した。反応混合物を80℃に終夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。130mg(収率50%)。TLC Rf=0.28(1/1 EtOAc/ヘキサン)。
5-ジベンジルホスホリルインドール-2-カルボン酸メチル(8)(125mg)を10mlのMeOHに溶解した。20mgのPd-Cを加え、混合物をParr装置内で終夜水素付加した。触媒をろ過して除き、溶媒を減圧下で除去した。72.5mg(収率73%)を得た。TLC Rf=EtOAc中でベースライン。
いくつかのさらなる産生インドール阻害剤の合成を以下に示す。これらの合成により、pp60c-srcおよび他のチロシンキナーゼに対する効力がより強い化合物が得られる。続いて、効力を高めるために、メチルエステル基を様々なアミド誘導体に変換することができる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
多くの最近の文献が、重大な毒性をもたらさない、広範囲にわたって有用な癌治療へのアプローチとして、pp60c-src(Src)の標的化を支持している。例えば、EGF受容体PTKシグナル伝達の増大を示すか、または関連するHer-2/neu受容体を過剰発現する腫瘍は、構成的にSrcを活性化し、腫瘍の侵襲性を促進する。これらの細胞においてSrcを阻害すると、増殖の抑止が誘導され、アポトーシスが引き起こされ、形質転換された表現型が戻る(Karniら、1999)。異常に上昇したSrc活性は、形質転換細胞の足場非依存的な様式での増殖を可能にすることが知られている。これは明らかに、細胞外マトリックスシグナル伝達が分裂促進的なシグナル伝達と協調する様式でFAK/Src経路におけるSrc活性を上昇させ、それにより通常は活性化されているアポトーシスメカニズムを阻止するという事実によって引き起こされる。したがって、細胞外マトリックスから解放されることにより通常は活性化されているアポトーシスメカニズムが誘導されると考えられるため、腫瘍細胞におけるFAK/Src阻害はアポトーシスを誘導すると考えられる(Hisanoら、1997)。加えて、Src阻害によるVEGF mRNA発現の低下が認められ、これらのSrcが阻害された細胞系統由来の腫瘍は、脈管形成性発生の低下を示した(Ellisら、1998)。
前立腺癌細胞においては、パキシリンおよびp130casが過剰発現されているだけでなく過剰リン酸化されているとの両方の報告がなされており(Tremblayら、1996)、従って、Src阻害剤の主な標的となり得る。前立腺癌は最も頻繁に起こる悪性腫瘍であり、男性の癌死亡率の第二位の原因である。臨床的に局在している場合には、手術または放射線療法により最も効果的に治療される(Dorkinら、1997)。進行した疾患では、数十年前からアンドロゲン抑制が治療法の頼みの綱であり、アンドロゲン応答性前立腺癌細胞において細胞増殖停止およびアポトーシス刺激を引き起こすことが知られている(Dorkinら、1997)。しかし、前立腺癌は異種性細胞集団から構成されているので、疾患の進行および死亡は最終的にはアンドロゲン非依存的細胞の出現に起因する。なぜなら、進行した前立腺癌に対する治療法は存在しないからである(Abate-Shenら、2000)。高度に悪性の前立腺癌に対して有効な強力なPTK阻害剤の特定は、進行した疾患の治療における価値あるツールを提供するだろう。
アポトーシス
対照および薬物処理細胞由来の培地を30mlのチューブに移し、氷上に保った。接着細胞をPBSで穏やかに洗浄し、3分間37℃でトリプシン処理した。トリプシン処理した細胞を浮遊細胞と合わせ、計測した。細胞(5×105)を、15mlのコニカルチューブに移し、5mlの冷PBSで1回洗浄し、15分間暗くしてアネキシンV-FITCと共に結合緩衝液に再度懸濁した。その後、細胞を遠心分離し、結合緩衝液に再度懸濁し、10μlのヨウ化プロピジウムを加えた。FACSCANにより解析を実施した。アネキシンで標識された細胞はアポトーシス性であると判断した。死細胞をヨウ化プロピジウムで標識され、生存細胞は標識されなかった。結果を免疫組織化学法により確認した。
全タンパク質を〜5×106個の細胞から単離し、1mlの溶解緩衝液[50mMのトリス-HCl、pH8.0、100mMのNaCl、0.5%のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、0.5%デオキシコール酸ナトリウム、0.5%Nonidet P40、10mMのジチオトレイトール、1mMのPMSF、および0.4Uのアプロチニン]に溶かした。タンパク質濃度を、DCタンパク質アッセイキットを用いて決定した。チロシンリン酸化タンパク質の発現をイムノブロットにより調べた。細胞溶解液からのタンパク質(50μg)を10%SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動に供し、その後、ニトロセルロース膜を使用して4.5μmのTrans-Blot Transfer培地に転写した。ブロットを適切な二次抗体と共にインキュベートし、化学ルミネセンス試薬キットを使用して展開した。パキシリンで得られたウェスタンは、新しい二次抗体を用いての膜の標準的な剥ぎ取りおよび再プローブを使用して得られた。各ブロットは、複数回操作したものの典型である。
96ウェルプレート形式で細胞生存度を測定するように、スルホローダミンアッセイ法を設計する。細胞を計測し、50,000細胞/ウェルの濃度で、RPCI 1640培地中10%のFBS 0.1mlに播種した。プレートを2日間増殖させて細胞を付着させ、その後、漸増濃度の薬物で72時間処理した。培地をウェルから取り出し、プレートを10%のトリクロロ酢酸で1時間固定した。ウェルをPBSで洗浄し、0.4%のスルホローダミンBで15分間染色した。その後、非結合色素を、プレートを1%酢酸溶液で洗浄することにより除去し、(タンパク質)結合ダイを10mMトリスを使用して抽出した。その後、吸光度を波長570nmでマルチウェルプレートリーダーで測定した。各点は12点の平均±S.D.であり、各グラフは複数回の解析の代表である。
高度に悪性の前立腺癌細胞におけるSrc阻害剤に関するかなりの量のデータが得られた。4つの各薬物および1つの不活性対照を連続的に72時間暴露した後の代表的な毒性データを示す(図17AおよびB)。時間経緯およびアポトーシス応答の判定は主に45(データは示していない)を使用して実施し、45は、高度に悪性のPC3-LN3前立腺癌細胞に対して最も活性の高い化合物として同定された(図17AおよびB)。悪性LNCaP-LN細胞を使用した第二の解析により、2つの化合物45および49-メタのほぼ等しい効力が示された(データは示していない)。KLM2-25は陰性対照であり、いずれの細胞系でも殆ど活性を示さない。この化合物に対するアポトーシス応答は、LD50濃度を用いる任意の所与の時間において僅かな比率の細胞(5%未満)のみにアポトーシスを起こるという点で異常であった。しかし、20%のアポトーシス率が、LD90濃度を92時間用いて観察された(データは示していない)。さらに、45は、任意の1つのキナーゼ標的に対する特異性には欠けているるが、チロシンキナーゼ活性の良好な阻害剤であることが示された(図18A)。ブロットした膜から抗体を剥ぎ取り、パキシリン(図18B)またはp130cas(示していない)の第二抗体を用いた再ブロッティングにより、ウェスタンブロットにおける2つの罹患タンパク質バンドが成功裏に同定される。第二抗体で再探索することにより、同じ分子サイズ標識を用いての厳密な同定に起因して個々のタンパク質バンドが明解に同定される。45はこれまでインビボでの半減期が短いと特徴づけられていたが、これらの化合物をインビトロで評価するための包括的な戦略を開発する上で最も有用である。
チンチラ(N=8)を、雑音により誘発される聴覚損失の試験に使用した。動物の聴覚感度を、実験操作前に標準的な電気生理的技術を使用して測定した。特に、聴覚閾値は、標準的な実験手順に従って、下丘に慢性的にインプラントした記録用電極の誘発電位により測定した。動物を麻酔し、耳のう(auditory bullae)を開け、左および右の蝸牛を可視化した。蝸牛の鼓室階に至る正円窓を、薬物適用のアクセス点として使用した。4匹の動物を、DMSO中で乳化した、1000mMの食塩水溶液に対して3mMの45 30μlで処理し(これは一方の耳の正丸窓に配置した)、かつ1000mMの食塩水溶液に対して3mMのDMSOの対照溶液で処理した(これは他方の耳の正円窓に配置した)。5匹の動物を、DMSO中で乳化した、1000mMの食塩水溶液に対して3mMの1a 30μl(実施例1の表6)で処理し(これは一方の耳の正円窓に配置した)、かつ1000mMの食塩水溶液に対して3mMのDMSOの対照溶液で処理した(これは他方の耳の正円窓に配置した)(1匹の動物を実験が終わる前に失った)。いずれの場合においても、溶液を正円窓に30分間設置し、その後、耳のうを閉じた。続いて、動物を4kHzバンドの雑音に105dB SPLで4時間暴露した。雑音暴露後、動物の聴覚を、1日目、3日目、7日目、および20日目に試験して、誘発電位閾値シフトを決定した。永久的な閾値シフトを20日目に評価した。蝸牛を20日目に収集して、蝸牛の形態学的調査が可能となった。45のデータを表11-13に示し、1a(実施例1)のデータを以下の表14に示す。
チンチラ(N=3)を、75対の155dB pSPLのインパルス雑音に暴露した。動物を雑音暴露の5分後に屠殺した。蝸牛を、複合体の内的メンバーである焦点接着キナーゼに対する抗体を使用して、焦点接着複合体の活性化について調べた。
Claims (217)
- 下記式を有する非ペプチドタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤またはタンパク質ホスファターゼ阻害剤:
(式中、
Xはハロゲンであり;
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択される;または
R5およびR6は共にヘテロ環式化合物を形成し;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない) - R5またはR6の少なくとも一方が下記式である、請求項1記載の非ペプチド阻害剤:
(式中、
R7 *は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R8からR12はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;かつ
R8からR12およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない) - Xがフッ素である、請求項1記載の非ペプチド阻害剤。
- pp60c-srcチロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項1記載の非ペプチド阻害剤。
- タンパク質チロシンホスファターゼ1Bの活性を阻害する、請求項1記載の非ペプチド阻害剤。
- 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項1記載の非ペプチド阻害剤。
- p56 lckチロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項1記載の非ペプチド阻害剤。
- p55 fynチロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項1記載の非ペプチド阻害剤。
- Xがフッ素である、請求項10記載の非ペプチド阻害剤。
- pp60c-srcチロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項10記載の非ペプチド阻害剤。
- タンパク質チロシンホスファターゼ1Bの活性を阻害する、請求項10記載の非ペプチド阻害剤。
- 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項10記載の非ペプチド阻害剤。
- p56 lckチロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項10記載の非ペプチド阻害剤。
- p55 fynチロシンキナーゼの活性を阻害する、請求項10記載の非ペプチド阻害剤。
- 以下の段階を含む、タンパク質キナーゼ阻害剤を同定する方法:
タンパク質キナーゼの触媒残基にそれぞれ共有結合的にまたは非共有結合的に結合できる1つまたは複数の官能基を有する少なくとも1つの第一モジュールを提供する段階であって、1つまたは複数の官能基の少なくとも1つはハロゲンである段階;
少なくとも1つの第一モジュールと非ペプチド骨格を提供する少なくとも1つの第二モジュールとを組み合わせて、第一および第二モジュールの1つまたは複数の組合せを形成する段階;
タンパク質キナーゼ阻害について、第一および第二のモジュールの1つまたは複数の組合せをスクリーニングする段階;ならびに
タンパク質キナーゼ活性を阻害する第一および第二のモジュールの組合せを選択する段階。 - 少なくとも1つの第一モジュールを提供する段階が以下の段階を含む、請求項17記載の方法:
少なくとも1つの第一モジュールをペプチド骨格に付着させる段階;
タンパク質キナーゼの触媒残基に優先的に結合する第一モジュール上の1つまたは複数の官能基を同定する段階であって、少なくとも1つの第一モジュールを少なくとも1つの第二モジュールと組み合わせる段階が、ペプチド骨格を少なくとも1つの第二モジュールで置換する段階を含む方法。 - ハロゲンがフッ素である、請求項17記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールが2つ以上の官能基を含む、請求項17記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールが、ボロン酸、ヒドロキシル基、ホスホン酸、スルファミン酸、グアジニノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択される官能基を含む、請求項20記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールがボロン酸基を含む、請求項21記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールがヒドロキシル基を含む、請求項21記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールがアミド基を含む、請求項21記載の方法。
- アミド基が隣接するトリカルボニルアミドである、請求項24記載の方法。
- 少なくとも1つの第二モジュールが、インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択される、請求項17記載の方法。
- 少なくとも1つの第二モジュールがインドールを含む、請求項26記載の方法。
- 少なくとも1つの第二モジュールがナフタレンを含む、請求項26記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールが、少なくとも1つの第一モジュールを少なくとも1つの第二モジュールに連結している1個から3個の炭素原子を含む直鎖をさらに含む、請求項17記載の方法。
- 直鎖中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で置換されている、請求項29記載の方法。
- タンパク質キナーゼはタンパク質チロシンキナーゼである、請求項17記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼが、pp60c-src、p56lck、p55fyn、ZAPキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体チロシンキナーゼ、Bcr-Abl、VEGF受容体チロシンキナーゼ、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ、および上皮増殖因子受容体様チロシンキナーゼからなる群より選択される、請求項31記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼがpp60c-srcである、請求項32記載の方法。
- タンパク質キナーゼがタンパク質セリンキナーゼである、請求項17記載の方法。
- タンパク質セリンキナーゼが、MAPキナーゼ、プロテインキナーゼC、およびCDKキナーゼからなる群より選択される、請求項34記載の方法。
- 1つまたは複数の特異性側鎖要素を、第一および第二のモジュールの1つまたは複数の組合せに付着させる段階をさらに含む、請求項17記載の方法。
- 以下の段階を含む、改善されたタンパク質キナーゼ阻害剤を同定する方法:
請求項17記載の方法に従って作製した第一阻害剤を提供する段階;
少なくとも1つの第一モジュール、特異性側鎖要素、または第一阻害剤のそれらの組合せを改変する段階;
改変されていない第一阻害剤と比べてタンパク質キナーゼ活性を阻害する能力の増加している改変された阻害剤を同定する段階。 - タンパク質キナーゼ阻害剤はタンパク質キナーゼ活性を阻害するが、タンパク質キナーゼへのATPの結合は阻害しない、請求項17記載の方法。
- 以下の段階を含む、タンパク質キナーゼ活性を阻害する能力について化合物を試験する方法:
請求項17記載の方法に従ってタンパク質キナーゼ阻害剤を提供する段階;
タンパク質キナーゼを発現する細胞に見出されるのと同じ温度、pH、イオン強度、モル浸透圧濃度、および遊離マグネシウム濃度で、阻害剤の存在下で、タンパク質キナーゼの活性を測定する段階;ならびに
タンパク質キナーゼ活性を、阻害剤の非存在下のタンパク質キナーゼの活性と比較する段階。 - 下記の段階を含む、タンパク質キナーゼを阻害する方法:
タンパク質キナーゼの触媒残基にそれぞれ共有結合的にまたは非共有結合的に結合できる1つまたは複数の官能基を有する少なくとも1つの第一モジュール(1つまたは複数の官能基はハロゲンを含む)と非ペプチド骨格を提供する第二モジュールとを含む化合物に、タンパク質キナーゼを接触させる段階であって、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せがタンパク質キナーゼの活性を阻害する段階。 - ハロゲンがフッ素である、請求項40記載の方法。
- 第一モジュールが2つ以上の官能基を含む、請求項40記載の方法。
- 第一モジュールが、ボロン酸、ヒドロキシ、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択された官能基を含む、請求項42記載の方法。
- 第一モジュールがボロン酸基を含む、請求項43記載の方法。
- 第一モジュールがヒドロキシル基を含む、請求項43記載の方法。
- 第二モジュールが、インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択される、請求項40記載の方法。
- 第二モジュールがインドールを含む、請求項46記載の方法。
- 第二モジュールがナフタレンを含む、請求項46記載の方法。
- 1個から3個の炭素原子を含む直鎖が第一モジュールを第二モジュールに連結している、請求項40記載の方法。
- 直鎖中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で置換されている、請求項49記載の方法。
- タンパク質キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、請求項40記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼが、pp60c-src、p56lck、p55fyn、ZAPキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体チロシンキナーゼ、Bcr-Abl、VEGF受容体チロシンキナーゼ、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ、および上皮増殖因子受容体様チロシンキナーゼからなる群より選択される、請求項51記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼがpp60c-srcである、請求項52記載の方法。
- 化合物が下記式を有する、請求項53記載の方法:
(式中、
Xはハロゲンであり;
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択されるか;または
R5およびR6は共にヘテロ環式化合物を形成し;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない) - R5またはR6の少なくとも一方が下記式である、請求項54記載の方法:
(式中、
R7 *は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R8からR12はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;かつ
R8からR12およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない) - Xがフッ素である、請求項54記載の方法。
- Xがフッ素である、請求項58記載の方法。
- タンパク質キナーゼがタンパク質セリンキナーゼである、請求項40記載の方法。
- タンパク質セリンキナーゼが、MAPキナーゼ、プロテインキナーゼC、およびCDKキナーゼからなる群より選択される、請求項60記載の方法。
- 化合物が、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せに付着した1つまたは複数の特異性側鎖要素をさらに含む、請求項40記載の方法。
- 下記の段階を含む、被験者においてタンパク質キナーゼ阻害剤に応答性である状態を治療する方法:
有効量のタンパク質キナーゼ阻害剤を被験者に投与する段階であって、タンパク質キナーゼ阻害剤が、タンパク質キナーゼの触媒残基にそれぞれ共有結合的にまたは非共有結合的に結合できる1つまたは複数の官能基を有する少なくとも1つの第一モジュール(1つまたは複数の官能基はハロゲンを含む)と非ペプチド骨格を提供する第二モジュールとを含み、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せがタンパク質キナーゼ活性を阻害する段階。 - 状態は、癌、乾癬、関節硬化症、または免疫系活性からなる群より選択される、請求項63記載の方法。
- ハロゲンがフッ素である、請求項63記載の方法。
- 第一モジュールが2つ以上の官能基を含む、請求項63記載の方法。
- 第一モジュールが、ボロン酸、ヒドロキシ、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択される官能基を含む、請求項66記載の方法。
- 第一モジュールがボロン酸基を含む、請求項67記載の方法。
- 第一モジュールがヒドロキシル基を含む、請求項67記載の方法。
- 第二モジュールが、インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択される、請求項63記載の方法。
- 第二モジュールがインドールを含む、請求項70記載の方法。
- 第二モジュールがナフタレンを含む、請求項70記載の方法。
- 1個から3個の炭素原子を含む直鎖が、少なくとも1つの第一モジュールを第二モジュールに連結している、請求項63記載の方法。
- 直鎖中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で置換されている、請求項73記載の方法。
- タンパク質キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、請求項63記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼが、pp60c-src、p56lck、p55fyn、ZAPキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体チロシンキナーゼ、Bcr-Abl、VEGF受容体チロシンキナーゼ、上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ、および上皮増殖因子受容体様チロシンキナーゼからなる群より選択される、請求項75記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼがpp60c-srcである、請求項76記載の方法。
- 化合物が下記式を有する、請求項77記載の方法:
(式中、
Xはハロゲンであり;
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択されるか;または
R5およびR6は共にヘテロ環式化合物を形成し;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない) - R5またはR6の少なくとも一方が下記式である、請求項78記載の方法:
(式中、
R7 *は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R8からR12はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;かつ
R8からR12およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない) - Xがフッ素である、請求項78記載の方法。
- Xがフッ素である、請求項82記載の方法。
- タンパク質キナーゼがタンパク質セリンキナーゼである、請求項63記載の方法。
- タンパク質セリンキナーゼが、MAPキナーゼ、プロテインキナーゼC、およびCDKキナーゼからなる群より選択される、請求項84記載の方法。
- 化合物が、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せに付着した1つまたは複数の特異性側鎖要素をさらに含む、請求項63記載の方法。
- 下記の段階を含む、タンパク質ホスファターゼの阻害剤を同定する方法:
タンパク質ホスファターゼの触媒残基にそれぞれ共有結合的にまたは非共有結合的に結合できる1つまたは複数の官能基を有する少なくとも1つの第一モジュールを提供する段階;
少なくとも1つの第一モジュールと非ペプチド骨格を提供する少なくとも1つの第二モジュールとを組み合わせて、第一および第二のモジュールの1つまたは複数の組合せを形成する段階;
タンパク質ホスファターゼ阻害について、第一および第二のモジュールの1つまたは複数の組合せをスクリーニングする段階;および
タンパク質ホスファターゼ活性を阻害する第一および第二のモジュールの組合せを選択する段階。 - 少なくとも1つの第一モジュールの提供する段階が下記の段階を含む、請求項87記載の方法:
少なくとも1つの第一モジュールをペプチド骨格に付着させる段階;
タンパク質ホスファターゼの触媒残基に優先的に結合する第一モジュール上の1つまたは複数の官能基を同定する段階であって、
少なくとも1つの第一モジュールと少なくとも1つの第二モジュールを組み合わせる段階が、ペプチド骨格を少なくとも1つの第二モジュールで置換する段階を含む段階。 - 少なくとも1つの第一モジュールが2つ以上の官能基を含む、請求項87記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールが、ハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル基、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択された官能基を含む、請求項87記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールがハロゲンを含む、請求項90記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールがボロン酸基を含む、請求項90記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールがヒドロキシル基を含む、請求項90記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールがアミド基を含む、請求項90記載の方法。
- アミド基が隣接するトリカルボニルアミドである、請求項94記載の方法。
- 少なくとも1つの第二モジュールが、インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択される、請求項87記載の方法。
- 少なくとも1つの第二モジュールがインドールを含む、請求項96記載の方法。
- 少なくとも1つの第二モジュールがナフタレンを含む、請求項96記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールが、少なくとも1つの第一モジュールを少なくとも1つの第二モジュールに連結している1個から3個の炭素原子を含む直鎖をさらに含む、請求項87記載の方法。
- 直鎖中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で置換されている、請求項99記載の方法。
- タンパク質ホスファターゼが、タンパク質チロシンホスファターゼ1Bである、請求項87記載の方法。
- 1つまたは複数の特異性側鎖要素を、第一および第二のモジュールの1つまたは複数の組合せに付着させる段階をさらに含む、請求項87記載の方法。
- 下記の段階を含む、改善されたタンパク質ホスファターゼの阻害剤を同定する方法:
請求項87記載の方法に従って作製した第一阻害剤を提供する段階;
少なくとも1つの第一モジュール、特異性側鎖要素、または第一阻害剤のそれらの組合せを改変する段階;および
改変されていない第一阻害剤と比べてタンパク質ホスファターゼ活性を阻害する能力の増大した改変阻害剤を同定する段階。 - 下記の段階を含む、タンパク質ホスファターゼ活性を阻害する能力について化合物を試験する方法:
請求項87記載の方法に従ってタンパク質ホスファターゼ阻害剤を提供する段階;
タンパク質ホスファターゼを発現する細胞に見出されるのと同じ温度、pH、イオン強度、モル浸透圧濃度、および遊離マグネシウム濃度で、阻害剤の存在下でタンパク質ホスファターゼ活性を測定する段階;ならびびに
タンパク質ホスファターゼ活性を、阻害剤の非存在下のタンパク質ホスファターゼの活性と比較する段階。 - 以下の段階を含む、を含む、タンパク質ホスファターゼを阻害する方法: タンパク質ホスファターゼの触媒残基にそれぞれ共有結合的にまたは非共有結合的に結合できる1つまたは複数の官能基を有する少なくとも1つの第一モジュールと非ペプチド骨格を提供する第二モジュールとを含む化合物に、タンパク質ホスファターゼを接触させる段階であって、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せがタンパク質ホスファターゼの活性を阻害する段階。
- 第一モジュールが2つ以上の官能基を含む、請求項105記載の方法。
- 第一モジュールが、ハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシ、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択される官能基を含む、請求項105記載の方法。
- 第一モジュールがハロゲンを含む、請求項107記載の方法。
- 第一モジュールがボロン酸基を含む、請求項107記載の方法。
- 第一モジュールがヒドロキシル基を含む、請求項107記載の方法。
- 第二モジュールが、インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択される、請求項105記載の方法。
- 第二モジュールがインドールを含む、請求項111記載の方法。
- 第二モジュールがナフタレンを含む、請求項111記載の方法。
- 1個から3個の炭素原子を含む直鎖が、少なくとも1つの第一モジュールを第二モジュールに連結している、請求項105記載の方法。
- 直鎖中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で置換されている、請求項114記載の方法。
- タンパク質ホスファターゼがタンパク質チロシンホスファターゼ1Bである、請求項105記載の方法。
- 化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:
(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択されるか;または
R6およびR7は共にヘテロ環式化合物を形成し;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない) - R3がハロゲンである、請求項117記載の方法。
- R3がフッ素である、請求項118記載の方法。
- R6またはR7の少なくとも一方が下記式である、請求項117記載の方法:
(式中、
R8 *は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R9からR13はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;かつ
R9からR13およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない) - 化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:
(式中、
R1からR7はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されておらず;
Xは0または1である) - 化合物が、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せに付着した1つまたは複数の特異性側鎖要素をさらに含む、請求項105記載の方法。
- 下記の段階を含む、被験者においてタンパク質ホスファターゼ阻害剤応答性の状態を治療する方法:
有効量のタンパク質ホスファターゼ阻害剤を被験者に投与する段階であって、タンパク質ホスファターゼ阻害剤が、タンパク質ホスファターゼの触媒残基にそれぞれ共有結合的にまたは非共有結合的に結合できる1つまたは複数の官能基を有する少なくとも1つの第一モジュールと非ペプチド骨格を提供する第二モジュールとを含む段階であり、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せがタンパク質ホスファターゼ活性を阻害する段階。 - 状態が、癌、II型糖尿病、および肥満からなる群より選択される、請求項124記載の方法。
- 第一モジュールが2つ以上の官能基を含む、請求項124記載の方法。
- 第一モジュールが、ボロン酸、ヒドロキシ、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択される官能基を含む、請求項124記載の方法。
- 第一モジュールがハロゲンを含む、請求項127記載の方法。
- 第一モジュールがボロン酸基を含む、請求項127記載の方法。
- 第一モジュールがヒドロキシル基を含む、請求項127記載の方法。
- 第二モジュールが、インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択される、請求項124記載の方法。
- 第二モジュールがインドールを含む、請求項131記載の方法。
- 第二モジュールがナフタレンを含む、請求項131記載の方法。
- 1個から3個の炭素原子を含む直鎖が、少なくとも1つの第一モジュールを第二モジュールに連結している、請求項124記載の方法。
- 直鎖中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で置換されている、請求項134記載の方法。
- タンパク質ホスファターゼが、タンパク質チロシンホスファターゼIBである、請求項124記載の方法。
- 化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:
(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;または
R6およびR7は共にヘテロ環式化合物を形成し;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない) - R3がハロゲンである、請求項137記載の方法。
- R3がフッ素である、請求項138記載の方法。
- R6またはR7の少なくとも一方が下記式である、請求項137記載の方法:
(式中、
R8 *は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R9からR13はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;かつ
R9からR13およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない) - 化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:
(式中、
R1からR7はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されておらず;かつ
Xは0または1である) - 化合物が、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せに付着した1つまたは複数の特異性側鎖要素をさらに含む、請求項124記載の方法。
- 化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:
(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されておらず;ただし、R1からR8の少なくとも1つはハロゲンである) - 化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:
(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:
(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:
(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:
(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:
(式中、
R1からR5は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR5およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:
(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:
(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項40記載の方法:
(式中、
R1からR10は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR10およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:
(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよく;ただし、R1からR8の少なくとも1つはハロゲンである) - 化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:
(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:
(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:
(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:
(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:
(式中、
R1からR5は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR5およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:
(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:
(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項63記載の方法:
(式中、
R1からR10は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR10およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:
(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよく;ただしR1からR8の少なくとも1つはハロゲンである) - 化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:
(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:
(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:
(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:
(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:
(式中、
R1からR5は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR5およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:
(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:
(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項105記載の方法:
(式中、
R1からR10は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR10およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:
(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよく;ただし、R1からR8の少なくとも1つはハロゲンである) - 化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:
(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:
(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:
(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:
(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:
(式中、
R1からR5は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR5およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:
(式中、
R1からR8は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR8およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:
(式中、
R1からR6は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR6およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 化合物が下記式を有する、請求項124記載の方法:
(式中、
R1からR10は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキル基からなる群より選択され;かつ
R1からR10およびRaからRcのいずれかは置換されていてもまたは置換されていなくてもよい) - 聴覚損失を防御または治療するために有効量のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を被験者に投与する段階を含む、被験者の聴覚損失を防御または治療する方法。
- タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が、非ペプチドタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項180記載の方法。
- 非ペプチドタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が、タンパク質キナーゼの触媒残基にそれぞれ共有結合的にまたは非共有結合的に結合できる1つまたは複数の官能基を有する少なくとも1つの第一モジュールと非ペプチド骨格を提供する第二モジュールとを含む方法であって、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せは、タンパク質キナーゼ活性を阻害する、請求項181記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールが2つ以上の官能基を含む、請求項182記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールが、ハロゲン、ボロン酸、ヒドロキシル基、ホスホン酸、スルファミン酸、グアニジノ基、カルボン酸、アルデヒド、アミド、およびヒドロキシメチルホスホン酸からなる群より選択された官能基を含む、請求項182記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールがハロゲンを含む、請求項184記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールがボロン酸基を含む、請求項184記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールがヒドロキシル基を含む、請求項184記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールがアミド基を含む、請求項184記載の方法。
- アミド基が隣接するトリカルボニルアミドである、請求項188記載の方法。
- 第二モジュールが、インドール、ナフタレン、ビフェニル、イソキノリン、ベンゾフラン、およびベンゾチオフェンからなる群より選択された基を含む、請求項182記載の方法。
- 第二モジュールがインドールを含む、請求項190記載の方法。
- 第二モジュールがナフタレンを含む、請求項190記載の方法。
- 少なくとも1つの第一モジュールが、少なくとも1つの第一モジュールを第二モジュールに連結している1個から3個の炭素原子を含む直鎖をさらに含む、請求項182記載の方法。
- 直鎖中の炭素原子の1つが、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子で置換されている、請求項193記載の方法。
- 非ペプチドタンパク質キナーゼ阻害剤が、少なくとも1つの第一モジュールと第二モジュールとの組合せに付着した1つまたは複数の特異性側鎖要素を含む、請求項182記載の方法。
- 非ペプチドタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が下記式を有する、請求項182記載の方法:
(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択されるか;または
R5およびR6は共にヘテロ環式化合物を形成し;かつ
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない) - R3がハロゲンである、請求項196記載の方法。
- R3がフッ素である、請求項197記載の方法。
- R6またはR7の少なくとも一方はが下記式である、請求項196記載の方法:
(式中、
R8 *は付着点であり、かつ(CH2)x(Xは0〜10である)、CH2CHOH、CH(CH3)R、またはCH(CH3)Sであり、R9からR13はそれぞれ同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および、分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;かつ
R9からR13およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されていない) - Xがフッ素である、請求項201記載の方法。
- 非ペプチドチロシンキナーゼ阻害剤が下記式を有する、請求項182記載の方法:
(式中、
R1からR7は同じかまたは異ってもよく、かつH、C(O)Ra、C(O)NRaRb、C(O)ORa、C(O)SRa、OH、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NH2、NRaRb、NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRbRc、NRaC(O)ORb、NRaC(O)SRb、NRaS(O)Rb、NRaS(O)2Rb、NRaS(O)ORb、NRaS(O)2ORb、NRaP(O)ORbORc、NRaP(O)ORbRc、NRaP(O)ORbORc、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、S(O)NRaRb、S(O)2NRaRb、P(O)ORaORb、B(OH)2、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、ヘテロ環式化合物、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され、
ここで、Ra、Rb、およびRcは同じかまたは異ってもよく、かつH、アリール、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロビアリール、および分岐、環式、もしくは非分岐型のアルキルからなる群より選択され;
R1からR7およびRaからRcのいずれかは置換されているかまたは置換されておらず;かつ
Xは0または1である) - タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が、ペプチドタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項180記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤はタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害するが、タンパク質チロシンキナーゼへのATPの結合は阻害しない、請求項180記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤がペプチド基質に指向された阻害剤である、請求項205記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤がSH2阻害剤である、請求項180記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤がSH3阻害剤である、請求項180記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤がアロステリック阻害剤である、請求項180記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が、タンパク質チロシンキナーゼへのATPの結合を阻害する、請求項180記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼがSrcファミリータンパク質チロシンキナーゼである、請求項180記載の方法。
- Srcファミリータンパク質チロシンキナーゼがpp60c-srcチロシンキナーゼである、請求項211記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼが焦点接着キナーゼである、請求項180記載の方法。
- 投与が、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内滴下、腔内または膀胱内滴下、耳内、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または、粘膜への適用により実施される、請求項180記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が薬学的に許容される担体と共に投与される、請求項180記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が聴覚損失が始まる前に投与される、請求項180記載の方法。
- タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が聴覚損失が始まった後に投与される、請求項180記載の方法。
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