JP2009258138A - 多発性硬化症を診断するための方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】多発性硬化症を診断するための方法を開示し、より詳細には、生物学的サンプル中のグリカンに対する抗体のレベルを測定することによる多発性硬化症を診断するための方法を開示する。被験体からの試験サンプル中の抗体のレベルと多発性硬化症症状を有し、かつ公知の多発性硬化症状態を有する1以上の個体および多発性硬化症症状を示さない1以上の個体からなる群から選択したコントロールサンプルから検出した抗体のレベルとを比較することにより、被験体の多発性硬化症を診断する方法を開示する。好ましくは、抗体は、抗マルトースIgMである。特定の実施形態において、一連の種々のグリカンに対する抗体のレベルは、炭水化物−チップによって、測定される。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般に、多発性硬化症を診断する方法に関連し、より詳細には、生物学的サンプル中のグリカンに対する抗体のレベルを測定することによって多発性硬化症を診断する方法に関連する。
多発性硬化症(MS)は、中枢神経系の慢性自己免疫疾患である。多発性硬化症は、若年成体の持続性障害の一般的な原因である。MSを被った患者において、免疫系は脳および脊髄の軸索のミエリン鞘(myelin sheet)を破壊し、それにより種々の神経学的病理を引き起こす。MSの最も一般的な形態、再発−寛解型では、神経機能の急性悪化(悪化、発作)の発症後、疾患の進行のない(安定な)部分的または完全な回復期(回復)が続く。MS患者の90%は、視神経、脳幹または脊髄における炎症性脱髄性損傷による臨床的に分離された症候群を始めに示す。臨床的に分離された症候群を有するそれらの患者の約30%は、症状後12ヶ月以内に臨床的に明確なMSへと進行する。疾患の後の進行は、患者によって顕著に変動し得る。その進行は、良性の経過から標準的な再発−寛解型、慢性進行性またはまれに劇症性に及び得る。
Status Scale:EDSS)である。しかし、EDSSは、患者の機能の主観的な評価に基づいている。
本発明は、健常な個体のIgG、IgA、IgMの自己抗体の血清レベルと比較して、MS患者の、グリカン構造Glc(α)またはGlc(α1−4)Glc(α)またはGlc(α1−4)Glc(β)に結合するこれらの自己抗体の血清レベルが増加するという発見に一部基づく。さらに、これらのグリカン構造に特異的な同一の自己抗体は、悪化状態の間に、回復期の患者および健常な個体において観察されるレベルと比較して増加される。雌性におけるIgM抗Glc(α)抗体血清レベルと臨床的に診断された(再発−寛解型)MS患者と女性のEDSS(拡大障害状態尺度)スコアとの間で高い相関もまた観察されている。この高い相関は、血清中のIgM抗αグルコースのレベルが、疾患の活性に関して臨床代理終点マーカーとして、および臨床試験における薬物化合物の有効性を追跡する方法として作用し得ることを示す。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
被験体の多発性硬化症を診断する方法であって、ここで該方法は以下、
被験体から試験サンプルを提供する工程;
抗Glc(α)抗体、抗Glc(α1−4)Glc(α)抗体、抗Glc(α1−4)Glc(β)抗体、抗Glc(β)抗体、抗Gal(β)抗体;抗Glc(β1−4)Glc(β1−4)Glc(β)抗体、抗−GlcNAc(β1−4)GlcNAc(β)抗体、抗L−Araf(α)抗体、抗L−Rha(α)抗体、抗Gal(β1−3)[GlcNAc(β1−6)]GalNAc(α)抗体、抗Gal(β1−4)GlcNAc(α)抗体、抗Gal(β1−3)GalNAc(α)抗体、抗Gal(β1−3)GlcNAc(β)抗体、抗GlcA(β)抗体、抗GlcA(β)抗体および抗Xyl(α)抗体からなる群から選択される少なくとも1つの抗体を、該試験サンプル中に検出する工程;および
該試験サンプル中の該少なくとも1つの抗体のレベルを、コントロールサンプル中の該少なくとも1つの抗体のレベルと比較する工程であって、ここで、該コントロールサンプルが、多発性硬化症症状を有し、かつ公知の多発性硬化症状態を有する1以上の個体および多発性硬化症症状を示さない1以上の個体からなる群から選択される工程、
それによって、該被験体の多発性硬化症を診断する工程
を包含する、方法。
(項目2)
項目1に記載の方法であって、ここで該方法は以下、
前記試験サンプル中の抗Glc(α)抗体を検出する工程;および
該試験サンプル中の該抗体のレベルを、前記コントロールサンプルと比較する工程
を包含する、方法。
(項目3)
項目1に記載の方法であって、ここで該方法は以下、
前記試験サンプル中の抗Glc(α1−4)Glc(α)抗体を検出する工程;および
該試験サンプル中の該抗体のレベルを、前記コントロールサンプルと比較する工程
を包含する、方法。
(項目4)
項目1に記載の方法であって、ここで該方法は以下、
前記試験サンプル中の抗Glc(α1−4)Glc(α)抗体および抗Glc(α)抗体を検出する工程;および
該試験サンプル中の該抗体のレベルを、前記コントロールサンプルと比較する工程
を包含する、方法。
(項目5)
項目1に記載の方法であって、ここで前記コントロールサンプルが、本質的に、既知の多発性硬化症状態を含む多発性硬化症症状を有する1以上の個体の集団からなる、方法。
(項目6)
前記試験サンプルが生物学的液体である、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記生物学的液体が、全血、血清、血漿、脊髄液、尿または唾液である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記生物学的液体が血清である、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記被験体が雌性である、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記被験体が雄性である、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記少なくとも1つの抗体がIgM型抗体である、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記少なくとも1つの抗体がIgA型抗体である、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記少なくとも1つの抗体がIgG型抗体である、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記抗Glc(α)抗体がIgM型抗体である、項目2に記載の方法。
(項目15)
前記抗Glc(α1−4)Glc(α)抗体がIgM型抗体である、項目3に記載の方法。
(項目16)
前記診断が多発性硬化症の初期診断である、項目1に記載の方法。
(項目17)
前記コントロールサンプルが、拡大障害状態尺度(EDSS)評価または磁気共鳴映像法(MRI)評価を使用して決定される、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記コントロールサンプルが、拡大障害状態尺度(EDSS)評価を使用して決定される、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記方法が、少なくとも2つの前記抗体を検出する工程を包含する、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記方法が、少なくとも4つの前記抗体を検出する工程を包含する、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記方法が、少なくとも6つの前記抗体を検出する工程を包含する、項目1に記載の方法。
(項目22)
被験体の多発性硬化症の悪化を診断する方法であって、ここで該方法は以下、
被験体から試験サンプルを提供する工程;
抗Glc(α)IgM型抗体または抗Glc(α1−4)Glc(α)IgM型抗体を該試験サンプル中に検出する工程;および
該試験サンプル中の該抗体のレベルをコントロールサンプルと比較する工程であって、ここで、該コントロールサンプルが、多発性硬化症状態が公知である1以上の被験体に由来する工程、
それによって、該被験体の多発性硬化症の悪化を診断する工程
を包含する、方法。
(項目23)
項目22に記載の方法であって、ここで該方法は以下、
抗Glc(α)IgM型抗体を前記試験サンプル中に検出する工程;および
該試験サンプル中の該抗体のレベルを前記コントロールサンプルと比較する工程
を包含する、方法。
(項目24)
項目22に記載の方法であって、ここで該方法は以下、
抗Glc(α1−4)Glc(α)αIgM型抗体を前記試験サンプル中に検出する工程;および
該試験サンプル中の該抗体のレベルを前記コントロールサンプルと比較する工程
を包含する、方法。
(項目25)
項目22に記載の方法であって、ここで該方法は以下、
抗α−グルコースIgM型抗体および抗Glc(α1−4)Glc(α)αIgM型抗体を前記試験サンプル中に検出する工程;および
該試験サンプル中の該抗体のレベルを前記コントロールサンプルと比較する工程
を包含する、方法。
(項目26)
項目22に記載の方法であって、ここで前記コントロールサンプルが本質的に、多発性硬化症の悪化症状を示さない回復多発性硬化症状態の1以上の個体の集団からなり、抗Glc(α)抗体または抗Glc(α1−4)Glc(α)抗体が、該コントロールサンプルより前記試験サンプル中により多く存在する場合、前記被験体の多発性硬化症の悪化が診断される、方法。
(項目27)
項目22に記載の方法であって、ここで前記コントロールサンプルが本質的に、多発性硬化症状態が悪化し、多発性硬化症悪化の症状を示す1以上の個体の集団からなり、類似した抗Glc(α)抗体または抗Glc(α1−4)Glc(α)抗体レベルが前記試験サンプルおよび前記コントロールサンプル中に存在する場合、前記被験体の多発性硬化症の悪化が診断される、方法。
(項目28)
前記試験サンプルが生物学的液体である、項目22に記載の方法。
(項目29)
前記生物学的液体が、全血、血清、血漿、脊髄液、尿または唾液である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記生物学的液体が血清である、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記被験体が雌性である、項目22に記載の方法。
(項目32)
前記被験体が雄性である、項目22に記載の方法。
(項目33)
前記診断が多発性硬化症悪化の初期診断である、項目22に記載の方法。
(項目34)
前記被験体がインターフェロンβの皮下投与により処置される、項目22に記載の方法。
(項目35)
前記被験体が酢酸グラチラマーの皮下投与により処置される、項目22に記載の方法。
(項目36)
被験体の多発性硬化症疾患の重篤度を評価するための方法であって、ここで該方法は以下、
被験体から試験サンプルを提供する工程;
該試験サンプルが、抗αグルコースIgM型抗体または抗Glc(α1−4)Glc(α)IgM型抗体を含有するか否かを決定する工程;および
該試験サンプル中の該少なくとも1つの抗体のレベルをコントロールサンプルと比較する工程であって、ここで、該コントロールサンプルが、多発性硬化症疾患の重篤度が既知である1以上の被験体に由来する工程、
その結果、該被験体の多発性硬化症の重篤度を評価する工程
を包含する、方法。
(項目37)
項目36に記載の方法であって、ここで該方法は以下、
抗Glc(α)IgM型抗体を前記試験サンプル中に検出する工程;および
該試験サンプル中の該抗体のレベルを前記コントロールサンプルと比較する工程
を包含する、方法。
(項目38)
項目35に記載の方法であって、ここで該方法は以下、
抗Glc(α1−4)Glc(α)IgM型抗体を前記試験サンプル中に検出する工程;および
該試験サンプル中の該抗体のレベルを前記コントロールサンプルと比較する工程
を包含する、方法。
(項目39)
項目35に記載の方法であって、ここで該方法は以下、
抗Glc(α1−4)Glc(α)IgM型抗体および抗Glc(α)IgM型抗体を前記試験サンプル中に検出する工程;および
該試験サンプル中の該抗体のレベルを前記コントロールサンプルと比較する工程
を包含する、方法。
(項目40)
項目36に記載の方法であって、ここで前記コントロールサンプルが本質的に、多発性硬化症疾患の重篤度が拡大障害状態尺度(EDSS)、EDSS評点の変化または磁気共鳴影像法(MRI)評価によって定義される1以上の個体の集団からなる、方法。
(項目41)
前記試験サンプルが生物学的液体である、項目36に記載の方法。
(項目42)
前記生物学的液体が、全血、血清、血漿、脊髄液、尿または唾液である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記生物学的液体が血清である、項目41に記載の方法。
(項目44)
前記被験体が雌性である、項目36に記載の方法。
(項目45)
前記被験体が雄性である、項目36に記載の方法。
(項目46)
項目36に記載の方法であって、さらに、多発性硬化症を処置する治療薬剤を選択する工程を包含し、該方法は、以下;
前記試験サンプルが抗グルコースα抗体を含有するか否かを決定する工程;および
前記被験体サンプルおよび前記コントロールサンプル中の該抗体の相対レベルに基いて治療薬剤および投与計画を選択する工程
を包含する、方法。
(項目47)
項目46に記載の方法であって、ここで前記方法がさらに以下、
前記試験サンプルが抗Glc(α1−4)Glc(α)抗体を含有するか否かを決定する工程;および
該試験サンプル中の該抗Glc(α1−4)Glc(α)抗体のレベルを、本質的に多発性硬化症状態が公知である1以上の個体からなるコントロールサンプル中の抗体のレベルと比較する工程
を包含する、方法。
(項目48)
多発性硬化症と関連する症状を診断するためのキットであって、該キットは以下:
抗Glc(α1−4)Glc(α)抗体を特異的に検出する第一薬剤
抗Glc(α1−4)Glc(α)抗体を特異的に検出する第二薬剤;および
該キットを使用するための指示書
を含む、キット。
(項目49)
IgM型抗体を特異的に検出する薬剤をさらに含む、項目48に記載のキット。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかである。
本明細書中に提供される方法は、客観的に評価された生物マーカーレベルを使用して、初期の多発性硬化症および再発性多発性硬化症の早期診断を可能にする。MSを有する患者を診断するための現在の決定樹は、図1に記載される。最初に神経性機能が急性的に悪化した患者は、明確なMS患者として診断された後に、疾患改変薬物で処置するために適格となるべきである。医師は、患者がMS様症状(例えば、若年性発作、狼瘡、ビタミンB−12欠損症、抗リン脂質症候群、重篤な偏頭痛)を有するか否か、または患者が実際にMSを有するか否かを決定しなければならない。患者は、MS患者として診断される前に、神経機能の第2急性悪化(発作)に直面しなければならず、そして、MS治療薬剤(例えば、インターフェロンβまたは酢酸グラチラマー(glatiramer acetate))で長期的な処置を開始し得る
現在、医師は、MRIを使用して脳傷害の存在を同定し、そして/または、オリゴクローナルバンド(OCB)について脳脊髄液(CSF)を試験する。MRIが、CSFにおける、脳傷害の存在またはOCBの存在に関して明確な結果を示す場合、医師は、無症状の脳傷害を予防するために、処置をただちに開始し得る。完全なMS診断の診断は現在、第2発作の後にのみ行なわれている。MRIが明確な結果を与えない場合、または患者CSFにOCBが存在しない場合、MSとは診断されず、第2発作が次に起こるまで処置が遅延する。
現在、MS患者における発作の開始を予測する方法はない。MRIおよび患者の臨床的評価は、既に生じた損傷を明らかにし得るのみである。本明細書中に記載された方法に従って、患者の血液中の少数の抗グリカン抗体(例えば、抗Glc(α)IgMまたは抗Glc(α1−4)Glc(α)IgM)のレベルを定期的に測定することは、医師がこれらの抗体のレベルの増加に基づいて、次の発作を同定することを可能にする。MS発作状態の患者の血液のこれらの抗体のレベルは、安定な状態の患者に対して有意に高い(図7を参照のこと)。これらの抗体の増加の検出に基づいて、炎症を軽減するためおよびミエリンに対する損傷を予防するために、医師は積極的なステロイド処置を開始し得る(図3を参照のこと)。
GlycoChip(登録商標)アレイ(Glycominds,Ltd.,Lod、Israel、カタログ番号9100)を使用して、抗グリカン抗体(Igs)プロフィールを得た。WO00/49412に記載される手順を使用して、アレイを構築した。40の多発性硬化症患者の抗グリカン抗体プロフィールと、性別および年齢の一致する40の健常な血液ドナーの抗グリカン抗体プロフィールとを比較した。
健常な集団と多発性硬化症(MS)患者の群との間を識別するため、および悪化したMS患者と回復段階のMS患者との間を識別するための生物マーカーを、ヒト血清グリカン結合抗体レパートリーの中から探索するために、グリカンアレイを使用した。この実施例は、2個のIgM抗体(抗Glc(α)および抗Glc(α1−4)Glc(α))が、健常な人に比べてMS患者で有意に高いレベルで見出され(それぞれ、60%の感度および93%の特異度)、回復段階の患者に比べて悪化状態の患者で有意に高いレベルで見出される(それぞれ、89%の感度および71%の特異度)。13週の休止期間の間の変動の範囲を含む健常な集団に対する抗グリカン抗体プロフィールもまた提供される。
血清サンプルを、定期試験のために外来診療所を訪れたMS患者から、彼らがインフォームドコンセント書類に署名した後で入手した。患者群は、80%が女性であった。これは、一般的なMS人口における男女比をほぼ反映している。公表されたデータ(Ritchieら,J.Clin.Lab.Anal.12:363−70,1998)に従い、男性と比較した場合、健常女性およびMS女性の両方由来の血清において、著しく高いレベルのIgM抗体が観察された(しかし、IgGまたはIgAでは観察されなかった)(示さず)。従って、分析を、MS女性部分集団および健常女性部分集団のみに限定した。MSとしての1つの急性脱髄性事象を有する患者を確認するマーカー、および疾患の悪化期にある患者と回復期にある患者とを識別するマーカーを同定する目的で、始めにMS患者の血清を、54のグリカン(表1)においてIgG抗グリカン抗体、IgM抗グリカン抗体およびIgA抗グリカン抗体の存在についてスクリーニングした。54のグリカンのうちの5つを用い、最初の回において見出された群の間の幾つかの相違について実験を2回繰り返した。
代替の生物マーカーとして使用するためのなんらかの生物学的パラメータを考慮する場合、正常集団において生物マーカーが時間における変数ではないことは、明らかに必要条件である。従って、7人の健常な志願者における、IgG、IgAおよびIgMの抗−L−Rha(α)抗体、抗GlcNAc(α)抗体、および抗Glc(β1−4)Glc(β1−4)Glc(β)(βセロトリオース(Cellotriose))抗体の血清レベルを、13週間にわたって追跡した(図9)。一般に、血清抗体濃度は、別々の個体間で異なるが、時間にわたって極めて安定であることが見出される。例えば、血清番号9161および番号9162は、それぞれIgA抗GlcNAc(α)抗体およびGlc(β1−4)Glc(β1−4)Glc(β)抗体の非常に高くかつ時間的に安定な相対レベルを有するが、IgA抗L−Rha(α)抗体ならびにIgG抗体およびIgM抗体の比較的正常なレベルを有する。抗体レベルにおける変化が起こる場合、これらは、しばしば漸進的であり、そして数週間にわたって続く(例えば、血清番号9162;IgA抗Glc(β1−4)Glc(β1−4)Glc(β))が、急激でもまたあり得る(例えば、4週目と5週目との間で急激に上昇し、次いで再びその基本レベルまでゆっくりと戻る、血清番号9172;IgM抗−L−Rha(α))。
34の単糖類およびオリゴ糖類への72の独立した血清の総Ig抗体の結合(タンパク質Aで検出される)(図11および表5)、ならびに6の単糖類および多糖類への200の血清のIgG、IgAおよびIgMの結合(図15A〜C)を、測定した。抗体について、GlcNAc(α)およびL−Rha(α)に対して最強のシグナルが記録され、一方で、グルコースのβ4連結多糖類、GlcNAc(β)、GlcNAC(β1−4)GlcNAC(β)、Gal(α)およびGal(α1−3)Gal(β1−4)GlcNAc(β)に対して、最低のレベルが観察された。これは、以前に公開されたデータとよく一致する。このデータは、市販のヒト血清プールにおける抗グリカン抗体の分布を示す(WO02/064556)。IgGサブクラスおよびIgAサブクラスのAGAPは、総Ig AGAPに類似し、一方で、IgMのAGAPは、より低くかつ異なったグリカンの間でより均一である。集団の抗グリカン抗体は、対数正規分布に適合する傾向があった(図15A〜15Cを参照)。試験した集団内の個体の間で抗グリカン抗体レベルのかなりの変動があることは明白であり、実際に独立したAGAPの存在を示唆するが、少量で存在する抗グリカン抗体に対するマーカーの検索を制限する。
受攻プラークを有するアテローム硬化症患者の血清中の抗グリカン抗体のレベルを、安定プラークを有するアテローム硬化症患者の血清およびアテローム硬化症でない個体の血清中の抗グリカン抗体のレベルと比較した。
不安定アンギナ−急性冠動脈症候群(Q波心筋梗塞または非Q波心筋梗塞)を有すると特徴付けた13人のアテローム硬化症患者。両者は、受攻プラークの破裂から発達すると考えられる。不安定アンギナ群のメンバーに、胸部疼痛およびEGG変化または心臓マーカー上昇を有すると認めた急性冠動脈症候群患者を含めた。彼らは、アンギナの最近(<3日)の発症を訴え、入院の間に連続の心電図(ECG)遠隔測定モニタリングを受けた。静止アンギナの少なくとも1つの発症または最近の48時間の間に20分を超えて続く発症を、クレアチンキナーゼの上昇、MBレベルまたはトロポニンレベルと共に検出した。この群のメンバーは、冠動脈造影を受けており(カテーテル法)、これは、冠動脈アテローム硬化症の存在を実証した。
受攻プラークを有するアテローム硬化症患者の血清中の抗グリカン抗体のレベルを、安定プラークを有するアテローム硬化症患者の血清およびアテローム硬化症でない個体の血清中の抗グリカン抗体のレベルと比較した。
不安定アンギナ−急性冠動脈症候群(Q波心筋梗塞または非Q波心筋梗塞)を有すると特徴付けた24人のアテローム硬化症患者。両者は、受攻プラークの破裂から発達すると考えられる。不安定アンギナ群のメンバーに、胸部疼痛およびEGG変化または心臓マーカー上昇を有すると認めた急性冠動脈症候群患者を含めた。彼らは、アンギナの最近(<3日)の発症を訴え、入院の間に連続の心電図(ECG)遠隔測定モニタリングを受けた。静止アンギナの少なくとも1つの発症または最近の48時間の間に20分を超えて続く発症を、クレアチンキナーゼの上昇、MBレベルまたはトロポニンレベルと共に検出した。この群のメンバーは、冠動脈造影を受けており(カテーテル法)、これは、冠動脈アテローム硬化症の存在を実証した。
7人の健常個体からのCD4+細胞の、マイクロアレイ上に固定化された47の異なったグリカンフラグメントへの結合を試験した。
10ml EDTA−バキュテイナー(Vaccutainer)を使用して、7個体のそれぞれから20mlの新鮮血を採取した。抹消細胞サンプルを、遠心分離した(230×g、900RPM、室温で10分間)。次いで、血漿を分離し、そして細胞画分の上部2mlを15mlチューブに移した。CD4+細胞の富化のために、100μlのRosetteSep試薬をチューブに加え、室温で20分間インキュベートした。次いで、このサンプルをPBS/2% FCS中で2倍に希釈し、そしてガラスパスツール(Pasteur)ピペットを用いて、5mlのFicollを細胞懸濁液の下に層状に入れた。
結合研究に使用したグリカンおよびコントロールを、以下の図20に示す。構造は、LinearCode(登録商標)シンタックスに記載される。変換については、表1を参照のこと。
本発明はその詳細な記載に関連して記載されているが、上記の記載は例証を意図し、本発明の範囲を限定することを意図しないことが理解され、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲の範囲によって定義されることが理解される。他の局面、利点、および改変は、特許請求の範囲の範囲内である。
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