JP2009195240A - 癌腫の診断 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】可溶性および細胞表面形態のHE4aポリペプチドは、例えば卵巣癌において過剰発現される、HE4aをコードする核酸配列。ならびにこのような被験体からの試料中の可溶性および/または細胞表面形態で天然に存在する分子とのHE4aポリペプチドに特異的な抗体の反応性を検出する方法。HE4aヌクレオチド配列を用いたハイブリダイゼーションスクリーニングにより、被験体における悪性症状の存在に関してスクリーニングする方法。
【選択図】図6
Description
癌は、広範な疾患を包含しており、世界中で4人に約1人が罹患している。癌の悪影響の重症度は顕著であり、医療政策および手法に、ならびに一般的に社会に影響を及ぼす。多くの種類の癌の特質は悪性細胞の急速かつ非調節性増殖であるため、癌へのアプローチ改善に際しての中心となる問題は、早期の検出および診断の必要性である。悪性症状の存在を診断するための正確で、信頼できる判定基準を開発するために、多数の試みがなされてきた。特に、癌細胞により独自に発現されるかまたは悪性症状を有する被験体において顕著に高レベルで存在する腫瘍関連抗原として周知である血清学的に限定された抗原性マーカーの使用に向けて努力がなされてきた。
本発明は、被験体における悪性症状の存在に関してスクリーニングするのに有用な組成物および方法に向けられる。特に本発明は、HE4aとして本明細書中で言及されるHE4ポリペプチドの可溶性および細胞表面形態、または可溶性形態で天然に生ずる、そしてHE4aポリペプチドに特異的である少なくとも1つの抗体と反応性の抗原決定基を有する HE4a分子が被験体からの生物学的試料中に検出され得る、という予期せぬ知見に関する。
本発明は、一部は、HE4に非常によく似ているが、それとは異なる配列を示す、本明細書中に記載されたようなタンパク質の「4−ジスルフィドコア」ファミリーの新規の成員であるHE4aの発見に関する(Kirchhoff et al.,1991 Biol.Reproduct.45:350−357)。本明細書中に示されたように、HE4a(HE4ではない)は、甚だ予期せぬことに、ある種の悪性疾患において、例えば卵巣癌において、ならびに多数のその他のヒト組織中で、ヒト精巣上皮細胞におけるHE4の制限発現パターンとは大いに異なって、過剰発現されることが示されている(Kirchhoff et al.,1991)。本発明は、一部は、被験体中で天然に生じるHE4aポリペプチドとして本明細書中で言及されるある種の遺伝子産物の細胞表面および/または可溶性形態の検出を提供する本明細書に記載された組成物および方法から得られる意外な利点、例えばある種の癌腫(例えば卵巣癌)を有する被験体におけるこのようなポリペプチドのレベル増大にも関する。したがって本発明は、このような細胞表面および/または可溶性HE4aポリペプチドの特異的検出による被験体における悪性症状の検出および診断のための有用な組成物および方法を提供する。
EVEKTACPSGKKAREIDES(配列番号14)
を含むアミノ酸配列を有し、そしてさらに、MAb K−1(Chang et al.,1996 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:136;MAb K−1は、例えばSignet Laboratories,Inc.,Dedham,MAから入手可能である)の、あるいはU.S.A.N.09/513,597に提供されたようなモノクローナル抗体OV569、4H3、3G3または1A6の免疫特異的結合を競合的に阻害する抗原結合部位を有する少なくとも1つの抗体と反応性がある少なくとも1つの抗原決定基を有する可溶性ポリペプチドである。
ワシントン大学(University of Washington)、スウェーデン病院(Swedish Hospital)およびフレッド・ハッチンソン癌リサーチセンター(Fred Hutchinson Cancer Research Center)(すべてワシントン州シアトル所在)により認可された手法に従って、158例のヒト組織生検または生検からのRNA試料を得た。正常組織(副腎、骨髄、脳、結腸、子宮内膜、胃、心臓、腎臓、肝臓、肺、肺、乳腺、骨格筋、骨格筋、子宮筋層、末梢神経、末梢血リンパ球調製物、唾液腺、皮膚、小腸、脊髄、脾臓、脾臓、気管、胸腺、子宮、末梢血リンパ球培養および40例の正常卵巣)からの、良性卵巣病変(13例の漿液性嚢腺腫)からの、境界悪性疾患の2例の卵巣腫瘍からの、3例のI期粘液性卵巣癌腫からの、3例のI期漿液性卵巣癌腫からの、37例のIII期漿液性卵巣癌種からの、7例のIV期漿液性卵巣癌腫からの試料、転移性卵巣癌種からの組織の6例の試料、および卵巣癌を有する女性からの2例の卵管が含まれた。組織試料はすべて、治療前の女性から採取し、各腫瘍の一部は、直ちに液体窒素中に入れて、残りの検体はルーチン組織学検査に付した。組織病理学的検査で80%より多い腫瘍細胞からなることが判明した、そして壊死を伴わない試料のみを、ハイブリダイゼーションおよび実時間PCR実験に用いた。卵巣表面上皮培養(OSE、B.Karlan,Cedars Sinai Hospital,Los Aangeles,CAから入手)からのRNA、ならびに3例の付加的OSE試料(R.Hernandez,University of Washington,Seattle,WA)も含まれた。全151例(非悪性組織94例および癌57例)を、下記のようにHE4aを含めた当該遺伝子の過剰発現の実時間定量的PCR確証のために保存した。
AGCAGAGAAGACTGGCGTGT(フォワード)(配列番号15)
および
GAAAGGGAGAAGCTGTGGTCA(リバース)(配列番号16)
であった。
リバースプライマー:ATGGAAGCCCAAGCTGCTGA(配列番号18)。
高生産量HE4a cDNAクローンからのHE4a融合構築物cDNAの増幅:Kirchoff等(1991)により最初に発表されたHE4に関するcDNA配列(配列番号8)を、GenBank寄託番号X63187に寄託し、本明細書中に記載されるようなHE4aをコードするcDNA(配列番号10)をクローン化するためのオリゴヌクレオチドプライマー設計の基礎を提供した。高生産量cDNAアレイを用いて示差的発現された遺伝子産物として同定され、単離されたHE4aに関するcDNAを、pSPORT中で840塩基対断片としてクローン化した。このcDNAをPCR反応において鋳型として用いて、本実施例に記載したような合成融合タンパク質遺伝子を作製するのに適した形態でHE4aを増幅した。
mIgG2aBAMIF:
5’−gttgtcggatccgagcccagagggcccacaatcaag3’(配列番号19)
であり、一方、リバースアンチセンスプライマーを以下のように命名した:
mIgG2a3’Xba+S:
5’−gttgtttctagattatcatttacccggagtccgggagaagctc−3’(配列番号20)
用いた鋳型は、ネズミIgG2a Fcドメインに融合されるが、コドンスペーシングに関する枠害の融合接合部に制限部位を有さないネズミCTLA4を含有した。HE4との融合遺伝子が完全HE4−mIgG2a融合タンパク質の発現を生じるよう、新規のオリゴヌクレオチドは、フレームシフトを作製し、BamHI部位でのリーディングフレームを変更する。ヒト融合遺伝子に関してに記載したのと同様に、PCR産物を増幅し、サブクローニングして、プロセシングした。HE4−ヒトIgG1融合タンパク質に関して上記したのと同様に、分子をpD18哺乳動物発現ベクター中でサブクローニングし、安定CHOクローンを生成し、癒合タンパク質を発現させた。
抗HE4aMabの生成:最初の実験で、上記と同様に調製したHE4a−hIgG融合タンパク質を用いて、アジュバントを用いた場合と用いない場合とで、数匹のBALB/cマウスを免疫感作した。これらのマウスにおいて高抗体力価が観察されたが、hIgG尾を有する対照融合タンパク質(CTLA4−hIg融合)に対して同様に高い力価が観察されたため、抗体はHE4aに特異的でなかった。したがって、HE4a−mIgG融合タンパク質を免疫感作のために用いた。図3は、メーカーの使用説明書に従ってHE4a−mIgG+アジュバント(TiterMax(商品名)、CytRx Corp.,Norcross,GA)で各々2回免疫感作された(尾部に皮下投与された)2匹のBALB/cマウス(1605および1734)におけるHE4aに対して高力価(high titered)抗体をもたらした2つの免疫感作からの結果を示す。高いHE4a特異的抗体力価を示すマウスからの脾臓細胞を用いて標準方法により、HE4a特異的ハイブリドーマを調製した。図4は、マウス1605(その血清データを図3に示す)からの脾臓細胞を用いて作製されたハイブリドーマの、ELISAによる初回試験を示す。3つのウエルは、HE4a−hIgに対して高反応性を示した。その後、限定希釈によるクローニング後に、3つのハイブリドーマ2H5、3D8および4H4をこれらのウエルから単離した。ハイブリドーマ2H5および3D8は、競合アッセイにより異なるエピトープを確認することが判明した。
上記の組成物および方法を用いて、ある種の腫瘍(特に悪性卵巣腫瘍)中でのHE4aコード核酸配列の増幅および/またはHE4a過剰発現の検出を実施し、HE4a発現レベルを正常組織中のレベルと比較する。腫瘍中のHE4a特異的モノクローナル抗体規定エピトープの出現増大は、癌療法における適用可能性を有する予防的または防止的ワクチンに対する標的として用いられるHE4aエピトープの同定を提供する。このようなワクチンはまた、受精能(特定の実施形態では、四−ジスルフィドコアファミリーの成員、例えばSlp−1によるプロテアーゼ阻害に関する周知のアッセイを用いたHE4aプロテアーゼ阻害またはプロテアーゼ強化活性の実証により反映され得る)を有用に変更し得る(例えば適切な対照と比較して、統計学的に有意の方法で増大または低減する)。ワクチン製造のための多様なアプローチが確認されており、多数の概論に記載されている(例えば、Hellstrom and Hellstrom,In Handbook in Experimental Pharmacology,vol."Vaccines",Springer,Heidelberg,p.463,1999による)。これらの例としては、タンパク質、融合タンパク質およびペプチド、DNAプラスミド、組換えウイルス、抗イディオタイプ抗体、ペプチドエピトープでin vitroでパルス処理された樹状細胞、ならびに抗イディオタイプ抗体の使用が挙げられるが、これらに限定されない。ワクチンは、単独で、またはアジュバントおよび/またはリンホカイン、例えばGMCSFと組合せて、用いられ得る。非限定的な理論によれば、T細胞は細胞表面のMHC分子の状況で存在するエピトープを認識するが、循環抗原または免疫複合体と反応しないため、上記のような循環可溶性HE4aタンパク質の検出は、T細胞媒介性免疫を誘導するワクチンの使用を妨害するとは予測されない。
Claims (72)
- 被験体における悪性症状の存在に関してスクリーニングする方法であって、以下の工程:
抗体と抗原決定基との結合を検出するために十分な条件下でかつそのために十分な時間にわたり、HE4a抗原ポリペプチドに特異的な少なくとも1つの抗体と被験体からの生物学的試料とを接触させて、該試料中において可溶性形態で天然に存在し、かつ、該少なくとも1つの抗体と反応性がある抗原決定基を有する分子の、該生物学的試料中での存在を確定する工程、および
それから悪性症状の存在を検出する工程
を含む方法。 - 被験体における悪性症状の存在に関してスクリーニングする方法であって、以下の:
抗体と抗原決定基との結合を検出するために十分な条件下でかつそのために十分な時間にわたり、HE4a抗原ポリペプチドに特異的な少なくとも1つの抗体と被験体からの細胞を含む生物学的試料を接触させて、該少なくとも1つの抗体と反応性がある抗原決定基を有する細胞表面分子の前記生物学的試料中での存在を確定する工程、および
それから悪性症状の存在を検出する工程
を含む方法。 - 前記生物学的試料は、血液、血清、漿液、血漿、リンパ、尿、脳脊髄液、唾液、粘膜分泌物、膣分泌物、腹水、胸水、囲心腔液、腹膜液、腹腔液、培地、ならし培地および灌注液からなる群から選択される、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記生物学的試料は血清である、請求項1に記載の方法。
- 前記生物学的試料は血漿である、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記生物学的試料は腹水および胸水からなる群から選択される、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記生物学的試料は膣分泌物である、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- HE4a抗原が配列番号11に記述される配列を有するポリペプチドあるいはその断片または誘導体を含む、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- HE4a抗原ポリペプチドがスプライス改変体である、請求項8に記載の方法。
- 前記HE4a抗原は配列番号5に記述される配列を有するポリペプチドあるいはその断片または誘導体を含む、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記HE4a抗原ポリペプチドはスプライス改変体である、請求項10に記載の方法。
- 前記HE4a抗原ポリペプチドはHE4a抗原改変体あるいはその断片または誘導体である、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体はポリクローナル抗体を含む、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体は親和性精製抗体を含む、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体はモノクローナル抗体を含む、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体は組換え抗体を含む、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体はキメラ抗体を含む、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体はヒト化抗体を含む、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体は単鎖抗体を含む、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体と抗原決定基の結合の検出は放射性核種の検出を含む、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体と抗原決定基の結合の検出は蛍光体(fluorophore)の検出を含む、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 抗体と抗原決定基の結合の検出がアビジン分子とビオチン分子の間の結合事象の検出を含む、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体と抗原決定基の結合の検出はストレプトアビジン分子とビオチン分子の間の結合事象の検出を含む、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 前記抗体と抗原決定基の結合の検出は酵素反応の生成物の分光光度検出を含む、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記少なくとも1つの抗体は検出可能に標識される、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記少なくとも1つの抗体は検出可能に標識されず、抗体と抗原決定基の結合の検出が間接的である、請求項1または請求項2のいずれかに記載の方法。
- 前記悪性症状は、腺癌、中皮腫、卵巣癌、膵臓癌および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 被験体における悪性症状の存在に関してスクリーニングする方法であって、以下の工程:
抗体と抗原決定基との結合を検出するための条件下でかつそのために十分な時間にわたり、少なくとも1つの抗体と被験体からの生物学的試料を接触させて(i)該試料中の可溶性形態で天然に存在する分子、ならびに(ii)細胞表面分子からなる群から選択される分子の該生物学的試料中での存在を確定する工程であって、該試料は被験体からの細胞を含み、該分子は該少なくとも1つの抗体と反応性がある抗原決定基を有し、該抗体の抗原結合部位は、2H5、3D8および4H4からなる群から選択されるモノクローナル抗体の免疫特異的結合を競合的に抑制する、工程、および
それから悪性症状の存在を検出する工程
を含む、方法。 - 被験体における悪性症状の存在に関してスクリーニングする方法であって、以下の工程:
抗体と抗原決定基との結合を検出するための条件下でかつそのために十分な時間にわたり、少なくとも1つの抗体と被験体からの生物学的試料を接触させて(i)該試料中の可溶性形態で天然に存在する分子、ならびに(ii)細胞表面分子からなる群から選択される分子の該生物学的試料中での存在を確定する工程であって、該試料は被験体からの細胞を含み、該分子は該抗体と反応性がある抗原決定基を有し、該抗体の抗原結合部位は、モノクローナル抗体3D8の免疫特異的結合を競合的に抑制する、工程、および
それから悪性症状の存在を検出する工程
を含む、方法。 - 被験体における悪性症状の存在に関してスクリーニングする方法であって、以下の:
抗体と抗原決定基との結合を検出するための条件下でかつそのために十分な時間にわたり、少なくとも1つのHE4a抗原ポリペプチドに特異的な抗体と被験体からの生物学的試料を接触させて(i)該試料中の可溶性形態で天然に存在する分子、ならびに(ii)細胞表面分子からなる群から選択される分子の該生物学的試料中での存在を確定する工程であって、該試料は被験体からの細胞を含み、該分子は該抗体と反応性がある抗原決定基を有し、ここで、該少なくとも1つの抗原は、HE4a抗原に免疫特異的に結合する、工程
それから悪性症状の存在を検出する工程
を含む、方法。 - 前記HE4a抗原は、3D8、2H5および4H4からなる群から選択されるモノクローナル抗体とも免疫特異的に反応性がある、請求項30に記載の方法。
- 被験体における悪性症状の存在に関してスクリーニングする方法であって、以下の:
抗体と前記抗原決定基との結合を検出するための条件下でかつそのために十分な時間にわたり、少なくとも1つのHE4a抗原ポリペプチドに特異的な少なくとも1つの抗体と被験体からの生物学的試料を接触させて(i)該試料中の可溶性形態で天然に存在する分子、ならびに(ii)細胞表面分子からなる群から選択される分子の該生物学的試料中での存在を確定する、接触させる工程であって、該試料は被験体からの細胞を含み、該分子は該少なくとも1つの抗体と反応性がある抗原決定基を有し、その抗原結合部位は、2H5、および4H4からなる群から選択されるモノクローナル抗体の免疫特異的結合を競合的に抑制し、ここで、該少なくとも1つの抗原は、HE4a抗原に免疫特異的に結合する、工程、ならびに
それから悪性症状の存在を検出する工程
を含む、方法。 - 前記HE4抗原はモノクローナル抗体3D8と免疫特異的に反応性がある、請求項32に記載の方法。
- 被験体における悪性症状の存在に関してスクリーニングする方法であって、以下の:
少なくとも1つの固定された第一の抗体をHE4a抗原ポリペプチドと特異的に結合させて、免疫複合体を形成するための条件下でかつそのために十分な時間にわたり、該HE4a抗原ポリペプチドに特異的な該少なくとも1つの固定された第一抗体と被験体からの生物学的試料とを接触させて、該試料中の可溶性形態で天然に存在する分子の該生物学的試料中での存在を確定する工程であって、該少なくとも1つの第一の抗体の抗原結合部位がモノクローナル抗体3D8の免疫特異的結合を競合的に抑制する、工程、
該少なくとも1つの固定された第一の抗体と特異的に結合しない試料の構成成分を除去する工程、および
該少なくとも1つの第二の抗体と該HE4a抗原ポリペプチドとの特異的結合を検出するための条件下でかつそのために十分な時間にわたり、該免疫複合体をHE4a抗原ポリペプチド少なくとも1つの第二の抗体と接触させる工程であって、該少なくとも1つの第二の抗体の抗原結合部位がモノクローナル抗体2H5の免疫特異的結合を競合的に抑制しない、工程、および、悪性症状の存在を検出する工程
を含む、方法。 - 被験体における悪性症状の存在に関してスクリーニングする方法であって、以下の:
少なくとも1つの固定された第一の抗体をHE4a抗原ポリペプチドと特異的に結合させて、それにより免疫複合体を形成するための条件下でかつそのために十分な時間にわたり、HE4a抗原ポリペプチドに特異的な少なくとも1つの固定された第一の抗体と被験体からの生物学的試料を接触させて、該試料中の可溶性形態で天然に存在する分子の該生物学的試料中での存在を確定する工程であって、該少なくとも1つの第一の抗体の抗原結合部位がモノクローナル抗体3D8の免疫特異的結合を競合的に抑制する、工程、
前記少なくとも1つの固定された第一の抗体と特異的に結合しない試料の構成成分を除去する工程;ならびに
該少なくとも1つの第二の抗体と該HE4a抗原ポリペプチドの特異的結合を検出するための条件下でかつそのために十分な時間にわたり、該免疫複合体をHE4a抗原ポリペプチドに少なくとも1つの第二の抗体と接触させる工程であって、該少なくとも1つの第二の抗体の抗原結合部位がモノクローナル抗体2H5の免疫特異的結合を競合的に抑制しない、工程、および、
それから悪性症状の存在を検出する工程
を含む、方法。 - 被験体における悪性症状の存在に関してスクリーニングする方法であって、以下の:
少なくとも1つの固定された第一の抗体をメソテリン関連抗原ポリペプチドと特異的に結合させることにより免疫複合体を形成するための条件下でかつそのために十分な時間にわたり、HE4a抗原ポリペプチドに特異的な少なくとも1つの固定された第一の抗体と被験体からの生物学的試料を接触させて、該試料中の可溶性形態で天然に存在する分子の該生物学的試料中での存在を確定する工程であって、該少なくとも1つの第一の抗体の抗原結合部位がモノクローナル抗体3D8の免疫特異的結合を競合的に抑制する、工程、
該少なくとも1つの固定された第一の抗体と特異的に結合しない試料の構成成分を除去する工程;ならびに
該少なくとも1つの第二の抗体と該HE4a抗原ポリペプチドの特異的結合を検出するための条件下でかつそのために十分な時間にわたり、該免疫複合体をHE4a抗原ポリペプチドに特異的な少なくとも1つの第二の抗体と接触させる工程であって、該少なくとも1つの第二の抗体の抗原結合部位はモノクローナル抗体4H4の免疫特異的結合を競合的に抑制しない、工程、および
それから悪性症状の存在を検出する工程
を含む、方法。 - 中皮種関連抗原、癌胎児性抗原、CA125、シアリルTN、扁平上皮細胞癌抗原、組織ポリペプチド抗原および胎盤アルカリ性ホスファターゼからなる群から選択される悪性症状の少なくとも1つの可溶性マーカーの前記試料中の存在を確定する工程をさらに含む、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 被験体における悪性症状の存在に関してスクリーニングする方法であって、以下の:
抗体と抗原決定基との結合を検出するための条件下でかつそのために十分な時間にわたり、(i)悪性症状を有する疑いのある一次被験体からの一次生物学的試料、ならびに(ii)悪性症状を有さないことが周知である第二の被験体からの第二の生物学的試料の各々を、HE4a抗原ポリペプチドに特異的な少なくとも1つの抗体と接触させて、(i)該試料中の可溶性形態で天然に存在する分子、および(ii)細胞表面分子からなる群から選択される分子の該第一および第二の生物学的試料の各々における存在を確定する工程であって、該第一および第二の生物学的試料は各々、該第一および第二の被験体からの細胞をそれぞれ含み、該分子は、該少なくとも1つの抗体と反応性がある抗原決定基を有する、工程、
第一の生物学的試料中の該抗体と該抗原決定基の検出可能な結合を、第二の生物学的試料中の該抗体と該抗原決定基の検出可能な結合のレベルと比較する工程、および
それから悪性症状の存在を検出する工程
を含む、方法。 - 被験体における悪性症状の存在に関してスクリーニングする方法であって、以下の工程:
HE4a抗原ポリペプチドと免疫特異的に結合する抗体の存在を被験体からの生物学的試料中で検出する工程
を含む、方法。 - 前記HE4a抗原ポリペプチドは、配列番号5、配列番号7、配列番号11および配列番号13からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、請求項39に記載の方法。
- HE4a抗原ポリペプチドと特異的に結合するモノクローナル免疫グロブリン可変部を含むHE4a抗原ポリペプチドに特異的な抗体であって、
前記HE4a抗原ポリペプチドは、配列番号5、配列番号7、配列番号11および配列番号13からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、抗体。 - 融合タンパク質である、請求項41に記載の抗体。
- 単鎖抗体である、請求項41に記載の抗体。
- HE4a抗原ポリペプチドがグリコシル化される、請求項41に記載の抗体。
- (i)配列番号11に記述されるHE4a抗原ポリペプチド配列と特異的に結合するが、配列番号9に記述されるポリペプチド配列とは特異的に結合しない抗体、(ii)配列番号9に記述されるポリペプチド配列と特異的に結合し、そして配列番号11に記述されるHE4aポリペプチド配列と特異的に結合する抗体からなる群から選択される、請求項41に記載の抗体。
- モノクローナル抗体2H5、3D8および4H4からなる群から選択される、請求項41に記載の抗体。
- 被験体における悪性症状の存在に関してスクリーニングする方法であって、以下の:
該試料中の可溶性形態である天然の抗体の該HE4aポリペプチドとの結合を検出するための条件下でかつそのために十分な時間にわたり、被験体からの生物学的試料を検出可能に標識されたHE4aポリペプチドと接触させる工程、および
悪性症状の存在を検出する工程
を含む方法。 - (a)HE4a抗原ポリペプチドおよび少なくとも1つの融合ドメインを含む融合タンパク質をコードする核酸分子であって、該ポリペプチドが配列番号5に記述されるアミノ酸配列、配列番号7に記述されるアミノ酸配列、配列番号11に記述されるアミノ酸配列および配列番号13に記述されるアミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、融合タンパク質をコードする核酸分子、ならびに
(b)中等度のストリンジェント条件下で該(a)の核酸分子とハイブリダイズすることが可能な、そしてHE4aポリペプチドをコードする核酸分子
からなる群から選択される単離核酸分子であって、配列番号9に記述されるヌクレオチド配列からなる核酸分子ではない、単離核酸分子。 - 請求項48に記載の核酸分子と相補的な少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、アンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 融合ドメインに融合されるHE4aポリペプチド配列を含む、融合タンパク質。
- 前記融合ドメインは免疫グロブリンあるいはその改変体または断片である、請求項50に記載の融合タンパク質。
- 前記HE4aポリペプチドに融合されるポリペプチド配列はプロテアーゼにより切断可能である、請求項50に記載の融合タンパク質。
- 前記ポリペプチド配列はリガンドに対する親和性を有する親和性タグポリペプチドである、請求項50に記載の融合タンパク質。
- 請求項48に記載の核酸に作動可能に連結される少なくとも1つのプロモーターを含む、組換え発現構築物。
- 前記プロモーターは調節されるプロモーターである、請求項54に記載の発現構築物。
- 前記HE4aポリペプチドは第二の核酸配列のポリペプチド産物との融合タンパク質として発現される、請求項54に記載の発現構築物。
- 前記第二の核酸配列のポリペプチド産物は免疫グロブリン定常部である、請求項56に記載の発現構築物。
- 組換えウイルス発現構築物である、請求項54に記載の組換え発現構築物。
- 請求項54〜58のいずれか一項に記載の組換え発現構築物を含む、宿主細胞。
- 原核生物細胞である、請求項59に記載の宿主細胞。
- 真核生物細胞である、請求項59に記載の宿主細胞。
- 組換えHE4aポリペプチドを産生する方法であって、以下の:
請求項48に記載の核酸配列に作動可能に連結される少なくとも1つのプロモーターを含む組換え発現構築物を含む宿主細胞を培養する工程
を含む方法。 - 前記プロモーターは調節されるプロモーターである、請求項62に記載の方法。
- 組換えHE4aポリペプチドを産生する方法であって、
請求項58に記載の組換えウイルス発現構築物に感染された宿主細胞を培養する工程を含む、方法。 - 試料中のHE4a発現を検出する方法であって、以下の:
(a)請求項49に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、配列番号11に記述されるアミノ酸配列を有するHE4aポリペプチドあるいはその断片または改変体をコードする核酸配列を含む試料と接触させる工程、および
(b)前記アンチセンスオリゴヌクレオチドとハイブリダイズするHE4aポリペプチドコード核酸の量を試料中で検出し、それから前記試料中のHE4a発現を検出する工程を含む、方法。 - 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドとハイブリダイズするHE4aポリペプチドコード核酸の量は、ポリメラーゼ連鎖反応を用いて確定される、請求項65に記載の方法。
- 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドとハイブリダイズするHE4aポリペプチドコード核酸の量は、ハイブリダイゼーションアッセイを用いて確定される、請求項65に記載の方法。
- 前記試料はRNAまたはcDNA調製物を含む、請求項65に記載の方法。
- 悪性症状の治療方法であって、HE4a抗原ポリペプチドに特異的な抗体であって、配列番号11に記述されるアミノ酸配列を有するHE4a抗原ポリペプチドと特異的に結合するモノクローナル免疫グロブリン可変部を含む抗体を含む組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
- 悪性症状を治療する方法であって、配列番号11に記述されるアミノ酸配列を有するHE4aポリペプチドを含む組成物またはその断片を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
- 前記組成物は、配列番号11に記述されるアミノ酸配列を有するHE4aポリペプチドまたはその断片と特異的に結合することが可能な抗体の患者における産生を誘導する、請求項70に記載の方法。
- 前記組成物は、配列番号11に記述されるアミノ酸配列を有するHE4aポリペプチドまたはその断片を特異的に認識可能なTリンパ球を患者において誘導する、請求項70に記載の方法。
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