JP2009167213A - アシル化ピリミジンヌクレオシドによる化学療法剤および抗ウイルス剤の毒性を減少させる方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の課題は、造血系および胃腸粘膜への障害を含み、しかもこれ
に限定されない抗ウイルスまたは抗癌化学療法による毒性症状を効果的に予防し
または治療するための方法を提供することである。
本発明のさらなる課題は、より高用量の化学療法剤の投与ができるようにする
ための化合物および方法を提供することである。
本発明のさらなる課題は、細胞毒化学療法剤による胃腸上皮障害を予防しまた
は改善する方法を提供することである。
【解決手段】（ａ）通常の最大耐容用量の少なくとも１．５倍を越える用量の
ピリミジンヌクレオシド類似体を投与する工程、そして（ｂ）非メチル化ピリミ
ジンヌクレオシドのアシル誘導体の薬学的に有効な量を投与する工程、を包含す
る、癌を処置する方法を提供する。
【選択図】なし

Description

本願は、１９９３年１２月３０日に出願された同時係属中の米国特許出願第０
８／１７６／４８５号の一部継続出願であり、米国特許出願第０８／１７６／４
８５号は、１９９３年５月１４日に出願された同時係属出願中の米国特許出願第
０８／０６１，３８１号の一部継続出願であり、米国特許出願第０８／０６１，
３８１号は、１９９２年６月２５日に出願された同時係属出願中の米国特許出願
第９０３，１０７号の一部継続出願であり、米国特許出願第９０３，１０７号は
、１９９１年７月５日に出願された同時係属出願中の米国特許出願第７２４，３
４０号の一部継続出願であり、米国特許出願第７２４，３４０号は、１９９０年
６月２６日に出願された同時係属出願中の米国特許出願第４３８，４９３号の一
部継続出願であり、米国特許出願第４３８，４９３号は、１９８７年１０月２８
日に出願された米国特許出願第１１５，９２９号の一部継続出願であり、そして
米国特許出願第７２４，３４０号は、１９９０年２月５日に出願された同時係属
中の米国特許出願第４８７，９８４号の一部継続出願であり、米国特許出願第４
８７，９８４号は、１９８７年１０月２８日に出願された米国特許出願第１１５
，９２３号の一部継続出願である。これら全ての出願は、本明細書中で参考とし
て援用される。

本発明は非−メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル化誘導体による化学療
法剤および抗ウイルス剤毒性の治療に広く関連する。これらの化合物は抗ウイル
スまたは抗腫瘍療法を受けた動物の造血系に対する傷害を弱めることができる。
本発明は胃腸上皮を含むその他の組織に対する抗ウイルスまたは抗腫瘍化学療法
による影響を防護することにも関連する。

化学療法および抗ウイルス化学療法の主要な合併症は骨髄細胞への障害または
これらの細胞の機能の抑制である。すなわち、化学療法は主として骨髄と脾臓に
存在する造血前駆細胞に傷害を与え、あるいは破壊し、これによって新しい血液
細胞（顆粒球、リンパ球、赤血球、単球、血小板等）の産生を傷つける。たとえ
ば癌患者を５−フルオロウラシルで治療すると、白血球（リンパ球および／また
は顆粒球）の数を減少させ、その結果感染症に対する患者の感受性を増大させる
。多くのがん患者が感染症またはその他化学療法に起因する造血不全の結果死亡
する。化学療法剤は血小板の異常生成をもたらすこともあり、これによって出血
し易くなる。赤血球産生の阻害の結果貧血になることがある。造血系または他の
重要な組織に対する傷害の危険のために、良好な抗腫瘍または抗ウイルス効力を
与えるのに十分な高用量の化学療法剤を使用することが妨げられている。

多くの抗腫瘍または抗ウイルス化学療法剤は、ヌクレオチド生合成、代謝また
は機能を阻害することによって作用し、あるいは実際、核酸中の正常ヌクレオシ
ドと置換して欠陥ＲＮＡまたはＤＮＡを作り出すヌクレオシド類似体である。

５−フルオロウラシルは臨床的に重要な細胞破壊を引き起こす抗腫瘍剤で、部
分的にはＲＮＡ中への取り込みを通じて作用し、欠損ＲＮＡを産生する；フルオ
ロデオキシウリジン１燐酸によるチミジレート合成酵素の阻害もまた５−ＦＵの
細胞毒性に寄与することがある。５−ＦＵの臨床上の有用性はその毒性（とくに
骨髄に対して）の故に限界がある。すなわち、臨床上の有用性は治療比（有効用
量に対する毒性用量の比：高い治療比は薬剤に毒性がほとんどなくて効力をもつ
ことを示す）が低いため限界がある。

５−ＦＵおよび他の多くの化学治療剤はまた他の組織とくに胃腸粘膜に作用し
て粘膜炎、下痢および潰瘍を生じさせる。口内炎（口の中の粘膜の潰瘍）は食べ
ることや呑み込みに際して痛いため患者にとってとくに煩わしい。

Ｄ．Ｓ．Ｍａｒｔｉｎら（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４２：３９６４−７０〔１
９８２〕）は５−ＦＵの毒性用量（強い抗−腫瘍活性をもつ）であっても、投与
数時間後に高用量のウリジンの投与を始めるならばマウスに対して安全に投与で
きるだろうと報告した。この「救済」戦略は５−ＦＵ投与のあとにウリジンを投
与することによって、正常組織（とくに重要なのは骨髄）を優先的に防護しなが
ら、腫瘍の縮少を引き起こし、または腫瘍増殖を防ぐのに必要な５−ＦＵの高い
毒性用量の投与を可能にすることによって、動物腫瘍モデルにおける５−ＦＵの
治療係数を増大させることがわかっている（非特許文献１）。

ウリジンの投与を含む臨床治験はウリジンそのものの生物学的性質の故に複雑
になっている。ウリジンの経口投与後の吸収はよくない；ヒトでは下痢のため用
量が制限される（ｖａｎ Ｇｒｏｅｎｉｎｇｅｎら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏ
ｆ ｔｈｅ ＡＡＣＲ２８：１９５〔１９８７〕）。したがって、５−ＦＵ毒性
を臨床的に有意に消去するためにはウリジンの非経口投与が必要であり、そのた
めには中心静脈カテーテルの使用が必要である。なぜなら、小静脈カテーテルを
通じてウリジンを投与した初期の臨床治験においては静脈炎が問題となったから
である（ｖａｎ Ｇｒｏｅｎｉｎｇｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｐ
．７０：７４５−５０〔１９８６〕）。中心静脈カテーテルによる長時間の輸液
のためには患者は入院する必要がある。さらに患者にとってはたいへんな不愉快
さと不便さがある。

一般的に腸から血流中に吸収された後に酵素的または自発的に５ＦＵに変換さ
れる５ＦＵの経口活性プロドラッグが開発されている。これは、静脈内投与の不
快さを伴うことなく患者による自己投与を許容する。さらに、特定の化学療法レ
ジメンにおいて、腫瘍の５ＦＵへの曝露維持（例えば、数日または数週間一定の
静脈内注入）を試みる。５ＦＵプロドラッグの経口投与は、主に、５ＦＵの腫瘍
へのこのような有効性維持を提供し得る。

５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２−フルフリル）ウラシル（ＦＴ）は、
５−フルオロウラシルの経口活性プロドラッグである。これは、主に肝臓におい
て酵素的に５−フルオロウラシルに変換される。しかし、肝臓は、比較的高いレ
ベルの酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（これは５ＦＵを分解する）を
有し、癌化学療法において有用でなく、そしてさらに５−ＦＵ毒性に寄与する代
謝産物を生成する。

５ＦＵの細胞毒性、ＦＴの活性な代謝産物は、特定の同化生成物が毒性効果を
発揮するヌクレオチドプールに組み込むことにより生じると考えられる。例えば
、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェートがチミジレート合成を阻害し
、それによってＤＮＡ合成のためのチミジンを細胞から奪い、そして５−フルオ
ロウリジントリホスフェートのＲＮＡへの組み込みが、遺伝情報の翻訳において
その正常な機能を減ずる。

ＦＴから誘導される５ＦＵの異化を阻害するために、他の化合物は、ＦＴと共
に投与されている。特に、ピリミジンウラシルは、その細胞毒性を阻害すること
なく５ＦＵの異化を阻害する。最も広範に使用されているＦＴの臨床製剤は、１
：４のモル比でウラシルを含有する。これは、治療効果を達成するために必要な
ＦＴ用量の顕著な減少を可能にする。他のピリジミン（ウリジン、チミジン、チ
ミン、およびシトシンを含む）は、ウラシルより効果的でないか、または受容不
可能なほどに毒性を増すことなくＦＴの抗腫瘍抗力を増強することにおいて良好
でない。ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＨＰＤＨａｓｅ）の強力な合
成インヒビターはまた、ＦＴまたは５ＦＵと共に利用されている。５−クロロ−
２，６−ジヒドロキシピリジン（ＣＤＨＰ）は、ＤＨＰＤＨａｓｅのインヒビタ
ーとしてウラシルより強力である。しかし、この化合物はまた、５ＦＵの毒性を
強め、その結果意図される臨床履行において、第三成分であるオキソン酸は、同
時投与され、腸毒性を減ずる。

数人の研究員が、この抗腫瘍剤の治療指数を改善する試みのために５ＦＵと共
にピリミジンを投与した。インビボで、５ＦＵとして同時に投与される場合、ウ
リジンおよびチミジンは、５ＦＵの抗腫瘍効力およびその毒性の両方を増加させ
、その結果治療指数において正味の増加はない（ＨａｒｔｍａｎおよびＢｏｌｌ
ａｇ，Ｍｅｄ．Ｏｎｃｏｌ．＆Ｔｕｍｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，３：
１１１−１１８［１９８６］）。Ｂｕｒｃｈｅｎａｌら（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅ
ｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，６：１−５［１９６０］）は、５ＦＵおよび５−フル
オロデオキシウリジン（ＦＵＤＲ）とピリミジン化合物との相互作用について包
括的な研究を要約した。単独で不活性である用量においてピリミジンおよびピリ
ミジンヌクレオシドが、少用量のＦＵＤＲまたはＦＵの抗白血病性効果を顕著に
強めるという事実にもかかわらず、どの組み合わせを用いても最大耐容用量のＦ
ＵまたはＦＵＤＲのみで得られ得る結果を、顕著に、そしてある程度の規則性を
伴って改善することが可能でないことに彼らは気付いた。同様に、Ｊａｔｏら（
Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，６４：９４３−９４５［１９７５］）は、デオキシ
ウリジンと５ＦＵまたはＦＵＤＲとの組み合わせの調査において、組み合わせ治
療の任意の治療学的利益が、高用量のおけるＦＵまたはＦＵＤＲのいずれかで二
倍になり得ることを報告する。フルオロピリミジンの異化を阻害することにより
、デオキシウリジンはより少ない用量の投与を可能したが、ここでデオキシウリ
ジンは、等毒性用量の組み合わせで、ＦＵまたはＦＵＤＲのみの場合と比べて抗
腫瘍活性において改善を示さなかった。

ウリジンの場合と同じように、経口投与後の生物学的利用能が貧弱なために、
化学療法剤の毒性の緩和のためにデオキシシチジン、シチジンおよびデオキシウ
リジンなどを投与するとしてもその臨床的有用性は制限される。

アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）は白血病の治療において重要な薬剤であ
り、また免疫抑制剤としても有用である。Ａｒａ−Ｃ投与と関連した骨髄毒性（
骨髄性および赤血球系の）はデオキシシチジンの投与により部分的に予防するこ
とができるのに対して（Ｂｅｌｙａｎｃｈｉｋｏｖａ らＢｕｌｌ．Ｅｘｐ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｍｅｄ．９１：８３−８５（１９８１））、リンパ球に対するＡｒａ−
Ｃの毒性はデオキシシチジンによってそれほど強く減弱しない培養細胞中、正常
骨髄前駆細胞は白血病細胞よりもデオキシウリジンによってＡｒａ−Ｃからより
良く防護される。（Ｋ．Ｂｈａｌｌ ら、Ｂｌｏｏｄ ７０：５６８−５７１（
１９８７））。デオキシシチジンはまた培養細胞中で５−アザ−２’−デオキシ
シチジンおよびアラビノシル５−アザシトシンの毒性も減弱させる（Ｋ．Ｂｈａ
ｌｌ ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ １：８１４−８１９（１９８７））。中心静脈カ
テーテルを通じての高用量のデオキシシチジンの長時間（５日）輸液がデオキシ
シチジンによるＡｒａ−Ｃ毒性の緩和の臨床的実施のための方法として提起され
た（Ｋ．Ｂｈａｌｌａら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ２：７０９−７１０（１９８８））
。

Ｎ−ホスフォノアセチル−Ｌ−アスパルギン酸（ＰＡＬＡ）は、ピリミジンヌ
クレオチドの生合成に間接的に関わる酵素、アスパルテートトランスカルバモイ
ラーゼを阻害する抗腫瘍剤である。ＰＡＬＡの副作用は主として胃腸毒性と粘膜
炎である。ピラゾフリン（炭素結合ピリミジン類似体）、６−アザウリジン、お
よび６−アザシチジンはすべてピリミジンヌクレオチド合成および代謝に対して
干渉する。

３’−アジドデオキシチミジン（ＡＺＴ）はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ、
ＡＩＤＳにおける感染性薬剤）に感染した患者に対して臨床的に用いられている
。ＡＺＴはＨＩＶに感染した患者の寿命を延長するが、しかし造血機能に障害を
与え、白血球減少症および貧血を作り出す。培養細胞中でウリジンは、顆粒球／
マクロファージ前駆細胞に対するＡＺＴ−誘起毒性をＡＺＴの抗ウイルス作用を
損なうことなしに改善する（Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉら、（１９８８）Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３２：
９９７−１００１）；チミジンは毒性と抗ウイルス活性の両方を減弱させる。マ
ウスにおいて、高用量のウリジンを非経口的に投与するとＡＺＴ−誘起貧血をい
くらか改善するが、これは試験中に死亡が増えるような用量についてのみみられ
る；低い、非毒性用量のウリジン（５００ｍｇ／ｋｇ／日）はＡＺＴ−誘起の血
液学的毒性を減少させない（Ａ．Ｆａｌｃｏｎｅ ら、Ｂｌｏｏｄ ７６：２２
１６−２１〔１９９０〕）。Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ ａｎｄ ｅｌ Ｋｏｕｎｉ
（米国特許５０７７２８０）はＡＺＴ毒性を減弱させるために定期的な静脈内注
射によるウリジンの投与を提案した。Ｂｈａｌｌａらは（Ｂｌｏｏｄ ７４：１
９２３−１９２８〔１９８９〕）、デオキシシチジンがｉｎ ｖｉｔｒｏでＡＺ
Ｔの抗レトロウイルス活性を保持したままその細胞毒性に対して正常ヒト骨髄前
駆細胞を防護することを報告した。

ピリミジンヌクレオチド前駆体オロチン酸の類似体である５−フルオロオロチ
ン酸塩は、ヒト細胞に対して抗増殖作用をもっているが、ｄｅ ｎｏｖｏピリミ
ジン生合成に依存するマラリア寄生虫、たとえばＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｙｏｅ
ｌｉｉまたはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍによる感染症の治療
にとくに有用である。

５−フルオロオロチン酸塩を投与したマウスにウリジンを投与すると、５−フ
ルオロオロチン酸塩の抗マラリア活性を損なうことなく宿主への毒性を減弱させ
る（ＺＭ Ｇｏｍｅｚ ａｎｄ ＰＫ Ｒａｔｈｏｄ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．
Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３４：１３７１−１３７５（１９９０）。

デオキシシチジン（ｄｄＣ）はＨＩＶを含むレトロウイルス感染に対しても有
用である：ｄｄＣの副作用は末梢神経障害、口内潰瘍および血小板数減少などで
ある。培養系でのヒト骨髄前駆細胞に対するｄｄＣの毒性はｄｄＣ抗レトロウイ
ルス効果を損なうことなくデオキシシチジンによって改善することができる（Ｋ
．Ｂｈａｌｌａら、ＡＩＤＳ４：４２７−３１（１９９０））。

臨床の場における化学療法を改善するためにこれらピリミジンヌクレオシドを
投与するための方法を上に引用した技法の中で開示したが、これらの方法は実際
的ではなく（中心静脈カテーテルを通じてのデオキシシチジンまたはウリジンの
長時間輸液は入院を必要とし、感染の危険がある上に患者にとって不快である）
また満足できるものでもない。ウリジンの経口投与は吸収が悪い；ウリジンの
治療効果用量は下痢を引き起こす）。

同一出願人の米国特許出願Ｓｅｒ．Ｎｏ．４３８，４９３は血中シチジンまた
はウリジン濃度を上げるためにシチジンおよびウリジンのアシル化誘導体の使用
を表示している。

ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体のいくつかは、たとえば５’−Ｏ−ベ
ンゾイルウリジン、トリアセチルシチジンおよびトリアセチルウリジンなどオリ
ゴヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体の合成に際しての保護中間体として使
用するのに合成されている。Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ１
９９１カタログ、１５５頁、９８０および９８１参照。

Ｄ．Ｓ．Ｍａｒｔｉｎら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４３：４６５３−６１（１９８３）

本発明の主要な目的は、造血系および胃腸粘膜への障害を含み、しかもこれに
限定されない抗ウイルスまたは抗癌化学療法による毒性症状を効果的に予防しま
たは治療するための方法を提供することである。

本発明のさらなる目的は、より高用量の化学療法剤の投与ができるようにする
ための化合物および方法を提供することである。

本発明のさらなる目的は、単一化合物または複数の化合物を経口投与すること
によってウリジンおよびシチジン、およびこれらに対応するデオキシリボヌクレ
オシドデオキシシチジンおよびデオキシウリジンの血中および組織中濃度を増大
させる方法を提供することである。

本発明のさらなる目的は、細胞毒化学療法剤による胃腸上皮障害を予防しまた
は改善する方法を提供することである。

（発明の要約）
本発明のこれらの目的およびその他の目的は、たとえばウリジン、デオキシウ
リジン、シチジンまたはデオキシシチジンのアシル化誘導体など非−メチル化ピ
リミジンヌクレオシドのアシル化誘導体を経口または非経口投与することによっ
て実現され、これらの化合物はヒトなど哺乳動物を含めた動物に投与される。こ
れらの化合物の単独または組合せの投与は動物における細胞障害化学療法の毒性
効果を予防または改善するのに有用である。

かくして、本発明の化合物は、単独または組合せにより、化学薬剤により誘起
された造血不全の治療に有用である；癌化学療法および抗ウイルス化学療法に対
する補助として有用である；そしてその他の病的状態の治療に有用である。

本発明の重要な側面は非−メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル化誘導体
が予期に反して治療的性質をもつという発見である。

（本発明における化合物）
明示したときを除いてすべての場合に、本発明における化合物の化学構造にお
ける種々の置換基を符号付けする下付き記号の字は、その符号の直前にある構造
に対してだけ用いられる。

抗がんまたは抗ウイルス剤による毒性を弱めるのに有用な化合物は以下の一般
的構造をもっている。

（１）つぎの構造式をもつウリジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は同じかまたは異なり、それぞれ水素又は
代謝体のアシル基である（ただし、該Ｒ置換基の少なくとも１つは水素ではない
）、又はその薬剤学的に受容し得る塩。

（２）つぎの構造式をもつシチジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は同じかまたは異なり、それぞれ水素又は
代謝体のアシル基である（ただし、該Ｒの少なくとも１つは水素ではない）また
はその薬剤学的に受容し得る塩。

（３）つぎの構造式をもつデオキシシチジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は同じかまたは異なり、それぞれ水素又は代謝
体のアシル基である（ただし、該Ｒの少なくとも１つは水素ではない）又はその
薬剤学的に受容し得る塩。

（４）つぎの構造式をもつデオキシウリジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は同じか、または異なり、それぞれ水素又は代
謝体のアシル基である（ただし、該Ｒ置換基は水素ではない）、又は薬剤学的に
受容し得る塩。

抗がんまたは抗ウイルス化学療法剤に起因する毒性を改善するのに有用な本発
明の化合物には以下のものが含まれる：
（５）つぎの構造式をもつウリジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は同じかまたは異なり、それぞれは水素または
以下のもののアシル基である：
ａ．５〜２２個の炭素原子をもつ、側鎖のない脂肪酸、
ｂ．グリシン、Ｌ型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン
、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン
、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチ
ンおよびオルニチンからなる群から選択されたアミノ酸、
ｃ．３−２２個の炭素原子をもつジカルボン酸、
ｄ．グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パント
テン酸、アセト酢酸、ｐ−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロチン酸、
およびクレアチンから成る群の１つまたはそれ以上から選択されたカルボン酸。

（６）つぎの構造式をもつシチジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は同じかまたは異なり、それぞれは水素ま
たは以下のもののアシル基である：
ａ．５−２２個の炭素原子をもつ、側鎖のない脂肪酸、
ｂ．グリシン、Ｌ型のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シ
スチン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒ
スチジン、カルニチンおよびオルニチンからなる群から選択されたアミノ酸、
ｃ．３−２２個の炭素原子をもつジカルボン酸、
ｄ．グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パント
テン酸、アセト酢酸、ｐ−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロチン酸お
よびクレアチンから成る群の１個またはそれ以上から選択されたカルボン酸。

（７）つぎの構造式をもつデオキシシチジン誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同じかまたは異なり、それぞれは水素または以
下のもののアシル基である：
ａ．３−２２個の炭素原子をもつ、側鎖のない脂肪酸、
ｂ．グリシン、Ｌ型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン
、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン
、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチ
ンおよびオルニチンから成る群から選択されたアミノ酸、
ｃ．ニコチン酸、
ｄ．Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３のすべてがＨでなく、Ｒ_２がＨでない場合、Ｒ_１
および／またはＲ_２もアセチル、またはそれの薬剤学的に受容し得る塩であると
するならば、３−２２個の炭素原子をもつジカルボン酸。

（８）つぎの構造式をもつデオキシウリジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同じかまたは異なり、それぞれは水素または以
下のものから導出されるアシル基である
ａ．３−２２個の炭素原子をもつ、側鎖のない脂肪酸、
ｂ．グリシン、Ｌ型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン
、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン
、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチ
ンおよびオルニチンから成る群から選択されたアミノ酸、
ｃ．ニコチン酸、
ｄ．３−２２個の炭素原子をもつジカルボン酸、ただしこの場合、もしＲ_１、
Ｒ_２、およびＲ_３のすべてがＨということなく、Ｒ_３がＨでない場合、Ｒ_１およ
び／またはＲ_２もまたアセチルである、またはそれの薬剤学的に受容し得る塩。

（９）つぎの構造式をもつウリジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、またはＲ_３の少くとも１つは２−２６個の炭素原子を含む
ヒドロカルビロキシカルボニル部分であり、残りのＲ置換基は独立にヒドロカル
ビロキシカルボニル、またはヒドロカルビルカルボニル部分またはＨまたは燐酸
塩である。

（１０）つぎの構造式をもつシチジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少くとも１つは２−２６個の炭素原子を
含むヒドロキシカルビロキシカルボニル部分であり、残りのＲ置換基は独立にヒ
ドロカルビロキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分またはＨまた
は燐酸塩である。

（１１）つぎの構造式をもつデオキシシチジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、またはＲ_３の少くとも１つは２−２６個の炭素原子を含む
ヒドロカルビロキシカルボニル部分であり、残りのＲ置換基は独立にヒドロカル
ビロキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分またはＨまたは燐酸塩
である。

（１２）つぎの構造式をもつデオキシウリジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１またはＲ_２の少くとも１つは２−２６個の炭素原子を含むヒドロカ
ルビロキシカルボニル部分であり、残りのＲ置換基は独立にヒドロカルビロキシ
カルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分またはＨまたは燐酸塩である。

本発明は、目的、特性およびその利点とともに、以下の詳細な記述から、そし
て以下の諸例で論議されている実験結果に付随している引用文献を読むことによ
ってより明白に、より十分に理解されるであろう。

（発明の詳細な説明）
本発明は非−メチルピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体、すなわちトリア
セチルウリジン（ＴＡＵ）のような、ウリジン、デオキシウリジン、シチジン、
またはデオキシシチジンのアシル誘導体を用いて、ｉｎ ｖｉｖｏで化学療法剤
および抗ウイルス剤の毒性を減弱させることに関係する。本発明はまたこれらの
ピリミジンヌクレオシド化合物を、単独または組合せて、他の薬剤の存在下また
は非存在下で動物に投与することに関連する。

多くの抗腫瘍および抗ウイルス化学療法剤の場合、影響を受けた細胞を適当な
天然ヌクレオシドに暴露するとこれらの細胞への障害を防ぎ、または障害から回
復させることができる。本発明の化合物および方法により抗ウイルスまたは抗腫
瘍剤の治療効果を維持しながら毒性を減らすことが可能であり、逆に、許容でき
る毒性の程度を維持しながら化学療法剤の用量を増やすことができる。

本発明は、非−メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体を経口または
非経口的に投与することによって抗ウイルスまたは抗がん化学療法の毒性症状を
治療または予防する化合物および方法を提供する。

従って、本発明は以下を提供する。
１．（ａ）通常の最大耐容用量の少なくとも１．５倍を越える用量のピリミジン
ヌクレオシド類似体を投与する工程、そして（ｂ）非メチル化ピリミジンヌクレ
オシドのアシル誘導体の薬学的に有効な量を投与する工程、を包含する、癌を処
置する方法。
２．前記ピリミジンヌクレオシド類似体が、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）
、テガフールおよび５’−デオキシフルオロウリジンを含む５ＦＵプロドラッグ
、フルオロウリジン、２’−デオキシフルオロウリジン、フルオロウリジンまた
は２’−デオキシフルオロウリジンのプロドラッグ誘導体、フルオロシトシン、
トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン、アラビノシル、シトシン、アラ
ビノシルシトシンのプロドラッグ、シクロシチジン、５−アザ−２’−デオキシ
シチジン、アラビノシル５−アザシトシン、６−アザシチジン、Ｎ−ホスホノア
セチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、ピラゾフリン、６−アザウリジン、
アザリビン、チミジンおよび３−デアザウリジンからなる群より選択される、項
目１に記載の方法。
３．前記ピリミジンヌクレオシド類似体が、５−フルオロピリミジンまたは５−
フルオロピリミジンヌクレオシド類似体であり、前記非メチル化ピリミジンヌク
レオシドのアシル誘導体が、ウリジン、シチジンまたはデオキシウリジンのアシ
ル誘導体である、項目１に記載の方法。
４．前記５−フルオロピリミジンまたは５−フルオロピリミジンヌクレオシド類
似体が、５−フルオロウラシル、テガフールおよび５’−デオキシフルオロウリ
ジンを含む５−フルオロウラシルのプロドラッグ誘導体、フルオロウリジン、２
’−デオキシフルオロウリジン、フルオロウリジンのプロドラッグ誘導体、２’
−デオキシフルオロウリジンのプロドラッグ誘導体、５−フルオロシトシン、５
−フルオロシチジン、または５−フルオロシチジンのプロドラッグ誘導体からな
る群より選択される、項目３に記載の方法。
５．前記５−フルオロピリミジンまたは５−フルオロピリミジンヌクレオシド類
似体が５−フルオロウラシルである、項目３に記載の方法。
６．前記投与工程（ａ）が９００〜２４００ ｍｇ／ｍ^２ボーラスの５−フルオ
ロウラシルを投与する工程を包含し、そして前記投与工程（ｂ）が、工程（ａ）
の２〜２４時間後に、非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体１〜１
０ｇを投与する工程を包含し、ここで、工程（ａ）および（ｂ）が３〜６回繰り
返される、項目５に記載の方法。
７．前記工程（ａ）の各反復の間の時間間隔が４〜１４日である、項目６に記載
の方法。
８．前記投与工程（ａ）が６００〜１０００ ｍｇ／ｍ^２ボーラスの５−フルオ
ロウラシルを４〜５日間連続で毎日投与する工程を包含し、そして前記投与工程
（ｂ）が、各工程（ａ）の各２〜１２時間後に、非メチル化ピリミジンヌクレオ
シドのアシル誘導体１〜１０ｇを投与する工程を包含する、項目５に記載の方法
。
９．前記ピリミジンヌクレオシド類似体が、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパ
ラギン酸（ＰＡＬＡ）、ピラゾフリン、６−アザウリジン、アザリビン、トリフ
ルオロメチル−２’−デオキシウリジンまたは３−デアザウリジンであり、そし
て前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、ウリジンまたはシ
チジンのアシル誘導体である、項目１に記載の方法。
１０．前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体がウリジン、シチ
ジン、デオキシシチジンまたはデオキシウリジンのアシル誘導体である、項目１
に記載の方法。
１１．前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、トリアセチル
ウリジンである、項目１に記載の方法。
１２．前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、エトキシカル
ボニルウリジンである、項目１に記載の方法。
１３．前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、トリアセチル
シチジンである、項目１に記載の方法。
１４．前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、ジアセチルデ
オキシシチジンである、項目１に記載の方法。
１５．前記ピリミジンヌクレオシド類似体が、シチジンの抗腫瘍性類似体であり
、そして前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、デオキシシ
チジンのアシル誘導体である、項目１に記載の方法。
１６．前記シチジンの抗腫瘍性類似体が、アラビノシルシトシンまたはそのプロ
ドラッグ、シクロシチジン、５−アザ−２’−デオキシシチジン、アラビノシル
５−アザシトシン、または６−アザシチジンである、項目１５に記載の方法。
１７．前記ピリミジンヌクレオシド類似体がウリジン類似体であり、前記非メチ
ル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、ウリジン、デオキシウリジンま
たはシチジンのアシル誘導体であり、そして前記投与工程（ｂ）がまた、ウリジ
ンホスホリラーゼの阻害剤を投与する工程を包含する、項目１に記載の方法。
１８．前記ウリジンホスホリラーゼの阻害剤が、ベンジルアシクロウリジン、ベ
ンジルオキシベンジルアシクロウリジン、アミノメチル−ベンジル−アシクロウ
リジン、アミノメチルベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメ
チルベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチル−ベンジルオキシベンジルア
シクロウリジン、２，２’−アンヒドロ−５−エチルウリジン、５−ベンジルバ
ルビツール塩、５−ベンジルオキシベンジルバルビツール塩、５−ベンジルオキ
シベンジル−１−［（１−ヒドロキシ−２−エトキシ）メチル］バルビツール塩
、５−ベンジルオキシベンジルアセチル−１−［（１−ヒドロキシ−２−エトキ
シ）メチル］バルビツール塩および５−メトキシベンジルアセチルアシクロバル
ビツール塩からなる群より選択される、項目１７に記載の方法。
１９．前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、シチジンまた
はデオキシシチジンのアシル誘導体であり、そして前記投与工程（ｂ）がまた、
シチジンデアミナーゼの阻害剤を投与する工程を包含する、項目１に記載の方法
。
２０．前記シチジンデアミナーゼの阻害剤が、テトラヒドロウリジンまたばテト
ラヒドロ−２’−デオキシウリジンからなる群より選択される、項目１９に記載
の方法。
２１．前記非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、ウリジン、シ
チジンまたはデオキシシチジンのアシル誘導体であり、そして前記投与工程（ｂ
）がまた、ヌクレオシド輸送の阻害剤を投与する工程を包含する、項目１に記載
の方法。
２２．前記ヌクレオシド輸送の阻害剤が、ジラゼプ、ジピリダモール、プロベニ
シド、リドフラジンまたはニトロベンジルチオイノシンからなる群より選択され
る、項目２１に記載の方法。
２３．前記投与工程（ｂ）がまた、造血を強化する薬剤を投与する工程を包含す
る、項目１に記載の方法。
２４．前記投与工程（ｂ）がまた、細胞内へのヌクレオシドの吸収とリン酸化を
高める得る化合物を投与する工程を包含する、項目１に記載の方法。
２５．前記投与工程（ａ）がまた、ＡＺＴを投与する工程を包含する、項目１に
記載の方法。
２６．前記フッ素化ピリミジンが、５−フルオロウラシル効力の生化学的モジュ
レーターと共に組み合わせて投与される、項目１に記載の方法。
２７．前記モジュレーターが、プリン生合成の阻害剤、葉酸代謝拮抗薬ピリミジ
ン生合成の阻害剤または５−フルオロウラシル分解の阻害剤である、項目２６に
記載の方法。
２８．前記プリン生合成の阻害剤が、メチルメルカプトプリンリボシドである、
項目２７に記載の方法。
２９．前記葉酸代謝拮抗薬が、メトトレキサートまたはトリメトトレキサートで
ある、項目２７に記載の方法。
３０．前記ピリミジン生合成の阻害剤が、ＰＡＬＡ、ブレキナル、アシビシンま
たは６−アザウリジンである、項目２７に記載の方法。
３１．前記５−フルオロウラシル分解の阻害剤が、酵素ジヒドロピリミジンデヒ
ドロゲナーゼの阻害剤である、項目２７に記載の方法。
３２．前記ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤が、５−エチニルウラ
シル、ブロモビニルウラシル、ＣＤＨＰ、ウラシル、チミン、チミジンまたはベ
ンジルオキシベンジルウラシルである、項目３１に記載の方法。
３３．（ａ）前記酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤を投与する
工程；
（ｂ）５−フルオロピリミジンまたは５−フルオロピリミジンヌクレオシド類似
体を投与する工程；
（ｃ）非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体を薬学的有効量で投与
する工程、を包含する、癌を処置する方法。
３４．前記５−フルオロピリミジンまたは５−フルオロピリミジンヌクレオシド
類似体が、５−フルオロウラシル、テガファールおよび５’−デオキシフルオロ
ウリジンを含む５−フルオロウラシルのプロドラッグ、フルオロウリジン、２’
−デオキシフルオロウリジン、フルオロウリジンのプロドラッグ誘導体、２’−
デオキシフルオロウリジンのプロドラッグ誘導体、５−フルオロシトシン、５−
フルオロシチジン、または５−フルオロシチジンのプロドラッグ誘導体からなる
群より選択される、項目３３に記載の方法。
３５．前記ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの阻害剤が、５−エチニルウラ
シル、ブロモビニルウラシル、シアノジヒドロピリジン、ウラシル、チミン、チ
ミジンまたはベンジルオキシベンジルウラシルである、項目３３に記載の方法。
３６．前記投与工程（ａ）が、前記投与工程（ｂ）の前または同時に行われる、
項目３３に記載の方法。

本発明は、化学療法剤及び抗ウイルス剤に基づく毒性の治療と防止のための化
合物、組成物及び方法を開示する。非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル
化誘導体を開示する。これらの化合物は、抗ウイルス剤または抗腫瘍性化学療法
剤を受けた動物の造血システムの傷害を低減し得る。

（Ａ．定義）
ここで用いる「非−メチル化ピリミジンヌクレオシド」という語はチミジン（
５−メチルデオキシウリジン）または５−メチルシチジンおよびその他類似の天
然産のメチル化ヌクレオシド以外の天然産ヌクレオシドを意味する。非−メチル
化ピリミジンヌクレオシドの例としてはウリジン、シチジン、デオキシウリジン
、およびデオキシシチジンがある。

ここで用いる「アシル誘導体」という語は非−メチル化ピリミジンヌクレオシ
ドの誘導体を意味し、その分子中ではカルボン酸から導出された実質的に非毒性
の有機アシル置換基が非−メチルピリミジンヌクレオシドのリボース部分の遊離
ヒドロキシル基の１つまたはそれ以上とエステル結合で付着しており、そして／
あるいはそこではこのような置換基はシチジンまたはデオキシシチジンのピリミ
ジン環上のアミン置換基にアミド結合で付着している。このようなアシル置換基
はカルボン酸から導出され、これは脂肪酸、アミノ酸、ニコチン酸、ジカルボン
酸、乳酸、ｐ−アミノ安息香酸およびオロチン酸から成る群から選択された化合
物を含むが、これらに限るわけではない。好都合なアシル置換基は食事の成分と
して、または中間代謝体として体内に正常に存在するカルボン酸である。

ここで用いる「類似体」という語はアシル化以外の方法または他の生物学的に
不安定な置換基（たとえば糖のヒドロキシル基のリン酸化）の付着によってピリ
ミジン環またはリボース（またはデオキシリボース）部分を化学的に修飾するこ
とを意味する。すなわち、本発明の文脈中でのヌクレオシド類似体は、天然産の
ヌクレオシドと構造上類似しているが、抗ウイルス、抗腫瘍、または細胞毒性と
は類似しない薬剤である。抗腫瘍ヌクレオシド類似体の例としては以下のものを
含むが、それらに限定されるものではない：５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）
、５−ＦＵ前駆薬剤（たとえばフトラフール、５’−デオキシフルオロウリジン
、カルモフル）、フルオロウリジン、２’−デオキシフルオロウリジン、フルオ
ロウリジンまたは２’−デオキシフルオロウリジンの前駆薬剤、フルオロシトシ
ン、アラビノシルシトシン、アラビノシルシトシンの前駆薬剤、シクロシチジン
、５−アザ−２’−デオキシシチジン、アラビノシル５−アザシトシン、６−ア
ザウリジン、アザリビン、６−アザシチジン、トリフルオロ−メチル−２’−デ
オキシウリジン、チミジン、および３−デアザウリジン。

抗ウイルスヌクレオシド類似体の例は以下の通りであるが、これらに限るわけ
ではない：５−エチル−２’−デオキシウリジン、５−ヨード−２’−デオキシ
ウリジン、５−ブロモ−２’−デオキシウリジン、５−メチルアミノ−２’−デ
オキシウリジン、アラビノシルウラシル、ジデオキシウリジン、ジデオキシシチ
ジン、２’，３’−ジデオキシシチジン−２’−エン、３’−デオキシチミジン
−２’−エン、３’−アジド２’，３’−ジデオキシウリジン、および３’−ア
ジドデオキシチミジン（ＡＺＴ）。ピリミジンヌクレオシド前駆体、たとえばＮ
−フォスフォノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）はこの語に含まれる
。

いくつかのヌクレオシド類似体は特定の天然産ヌクレオシドと構造的類似性を
もつと考えられている。本発明の化合物の文脈の中でヌクレオシド類似体はピリ
ミジン環の４位置（この位置のアミノ基がシチジンとウリジンの間の区別を示す
）に環外アミノ基をもつときシチジン類似体に分類される。シチジンの特異な類
似体であるヌクレオシド類似体は以下のものを含むが、それらに限らない：フル
オロシトシン、アラビノシルシトシン、アラビノシルシトシンの前駆薬剤、シク
ロシチジン、５−アザ−２’−デオキシシチジン、アラビノシル５−アザシトシ
ン、６−アザシチジン、およびジデオキシシチジン。ヌクレオシド類似体で特別
にウリジンの類似体と考えられているものとしては以下のものがあるが、それら
に限らない：５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、５−ＦＵ前駆薬剤（たとえば
フトラフール、５’−デオキシフルオロウリジン、カルモフール）、フルオロウ
リジン、２’−デオキシフルオロウリジン、フルオロウリジンの前駆薬誘導体、
２’−デオキシフルオロウリジンの前駆薬誘導体、トリフルオロメチル−２’−
デオキシウリジン、６−アザウリジン、アザリビン、３−デアザウリジン、５−
エチル−２’−デオキシウリジン、５−ヨード−２’−デオキシウリジン、５−
ブロモ−２’−デオキシウリジン、５−メチルアミノ−２’−デオキシウリジン
、アラビノシルウラシル、およびジデオキシウリジン。いくつかの細胞毒ヌクレ
オシド類似体、たとえばＡＺＴなどチミジンの特異的な類似体でもある。

ここで用いる「薬剤学的に受容し得る塩」という語は薬剤学的に受容しうる誘
導体の酸付加塩を有する塩を意味し、これは、硫酸、塩酸、または燐酸を含むが
これに限らない。

ここで用いる「同時投与」という語は少くとも本発明の化合物の２つをそれぞ
れの薬理学的活性のそれぞれの期間が重複するその時間フレームの間に投与する
ことを意味する。

ここで用いる「ヒドロカルビルカルボニル」という語はカルボニル炭素原子に
隣接する原子が他の炭素原子であるカルボン酸のアシル基を意味する。親カルボ
ン酸は、たとえば脂肪酸、芳香酸（たとえば安息香酸塩、ニコチン酸塩、または
それらの同類）、アミノ酸、シクロアルキルカルボン酸、またはジカルボン酸で
ある。

ここで用いる「ヒドロカルビロキシカルボニル」の語は、カルボニル炭素原子
に隣接する原子が酸素で、それがさらに共有結合で他の炭素原子に結合するもの
を意味する。これはアルコールのカルボン酸エステルの基としても記述すること
もでき、これは投与後非−メチル化ピリミジンヌクレオシドから開裂してさらに
二酸化炭素とアルコールに分解する。好都合なアルコールとしては、低毒性で、
特に容易に正常の代謝的または排泄系路に入るものである。

ここで用いる「脂肪酸」の語は２−２２個の炭素原子を有する脂肪族カルボン
酸を意味する。このような脂肪酸は飽和、部分飽和または多不飽和でもよい。

ここで用いる「アミノ酸」の語は以下のものを含むがそれらに限定されない。

：グリシン、Ｌ型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルア
ラニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シス
テイン、シスチン、メチオニン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン
酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシリジン、オルニ
チン、およびその他天然産のアミノ酸。

ここで用いる「ジカルボン酸」という語は第２のカルボン酸置換基を有する脂
肪酸を意味する。

ここで用いる「治療的効果量」の語は与えられた条件と投与レジメに関して治
療効果を与える量を指す。

（Ｂ．本発明における化合物）
指示したときを除いてすべての場合に、本発明における化合物の化学構造にお
ける種々の置換基を符号付けする下付き記号の字は、その符号の直前にある構造
に対してだけ用いられる。

抗がんまたは抗ウイルス剤による毒性を弱めるのに有用な化合物は以下の一般
的構造をもっている。

（１）つぎの構造式をもつウリジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は同じかまたは異なり、それぞれ水素又は
代謝体のアシル基である（ただし該Ｒ置換基の少なくとも１つは水素ではない）
、又はそれの薬剤学的に受容可能な塩。

（２）つぎの構造式をもつシチジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は同じかまたは異なり、それぞれ水素又は
代謝体のアシル基である（ただし該Ｒ置換基の少なくとも１つは水素ではない）
、又はそれの薬剤学的に受容可能な塩。

（３）つぎの構造式をもつデオキシシチジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は同じかまたは異なり、それぞれ水素又は代謝
体のアシル基である（ただし、該Ｒ置換基の少なくとも１つは水素ではない）、
又はそれの薬剤学的に受容可能な塩。

（４）つぎの構造式をもつデオキシウリジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は同じか、または異なり、それぞれ水素又は代
謝体のアシル基である（ただし該Ｒ置換基の少なくとも１つは水素ではない）、
又はその薬剤学的に受容可能な塩。

抗がんまたは抗ウイルス化学療法剤に起因する毒性を改善するのに有用な本発
明の化合物には以下のものが含まれる。： （５）つぎの構造式をもつウリジン
のアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は同じか、または異なり、それぞれは水素また
は以下のもののアシル基である：
ａ．５−２２個の炭素原子をもつ、側鎖のない脂肪酸、
ｂ．グリシン、Ｌ型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン
、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン
、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチ
ンおよびオルニチンからなる群から選択されたアミノ酸、
ｃ．３−２２個の炭素原子をもつジカルボン酸、
ｄ．グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パント
テン酸、アセト酢酸、ｐ−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロチン酸、
およびクレアチンから成る群の１つまたはそれ以上から選択されたカルボン酸。

（６）つぎの構造式をもつシチジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は同じか、または異なり、それぞれは水素
または以下のもののアシル基である：
ａ．５−２２個の炭素原子をもつ、側鎖のない脂肪酸、
ｂ．グリシン、Ｌ型のフェニルアラニン、アラニン、バリン、ロイシン、イソ
ロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シ
スチン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒ
スチジン、カルニチンおよびオルニチンから成る群から選択されたアミノ酸、
ｃ．３−２２個の炭素原子をもつジカルボン酸、
ｄ．グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、エノールピルビン酸、リポ酸、パント
テン酸、アセト酢酸、ｐ−アミノ安息香酸、β−ヒドロキシ酪酸、オロチン酸お
よびクレアチンから成る群の１個またはそれ以上から選択されたカルボン酸。

（７）つぎの構造式をもつデオキシシチジンの誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３は同じか、または異なり、それぞれは水素または
以下のもののアシル基である：
ａ．３−２２個の炭素原子をもつ、側鎖のない脂肪酸、
ｂ．グリシン、Ｌ型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン
、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン
、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチ
ンおよびオルニチンから成る群から選択されたアミノ酸、
ｃ．ニコチン酸、
ｄ．３−２２個の炭素原子をもつジカルボン酸、もしＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３
のすべてがＨということはなく、Ｒ_３がＨでない場合、Ｒ_１および／またはＲ_２
もまたアセチルである、またはそれの薬剤学的に受容し得る塩。

（８）つぎの構造式をもつデオキシウリジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は同じか、または異なり、それぞれは水素また
は以下のものから導出されるアシル基
ａ．３−２２個の炭素原子をもつ、側鎖のない脂肪酸、
ｂ．グリシン、Ｌ型のアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン
、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、シスチン、システイン
、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒスチジン、カルニチ
ンおよびオルニチンから成る群から選択されたアミノ酸、
ｃ．ニコチン酸、
ｄ．３−２２個の炭素原子をもつジカルボン酸、もしＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３
のすべてがＨということはなく、Ｒ_３がＨでない場合、Ｒ_１および／またはＲ_２
もまたアセチルである、またはそれの薬剤学的に受容し得る塩。

（９）つぎの構造式をもつウリジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、またはＲ_３の少くとも１つは２−２６個の炭素原子を含む
ヒドロカルビロキシカルボニル部分であり、残りのＲ置換基は独立にヒドロカル
ビロキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分またはＨまたはリン酸
塩である。

（１０）つぎの構造式をもつシチジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３またはＲ_４の少くとも１つは２−２６個の炭素原子を
含むヒドロカルビロキシカルボニル部分であり、残りのＲ置換基は独立にヒドロ
カルビロキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分またはＨまたはリ
ン酸塩である。

（１１）つぎの構造式をもつデオキシシチジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１、Ｒ_２、またはＲ_３の少くとも１つは２−２６個の炭素原子を含む
ヒドロカルビロキシカルボニル部分であり、残りのＲ置換基は独立にヒドロカル
ビロキシカルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分またはＨまたはリン酸
塩である。

（１２）つぎの構造式をもつデオキシウリジンのアシル誘導体：

ここでＲ_１またはＲ_２の少くとも１つは２−２６個の炭素原子を含むヒドロカ
ルビロキシカルボニル部分であり、残りのＲ置換基は独立にヒドロカルビロキシ
カルボニルまたはヒドロカルビルカルボニル部分またはＨまたは燐酸塩。

また本発明に含まれるものとして薬剤学的に受容し得る上記化合物の塩がある
。

本発明の有利な化合物はウリジンおよびデオキシシチジンの脂肪酸エステルで
あり、とくにアシル置換基中に４個またはそれ以下の炭素を有する。特別に有利
な化合物はアシル置換基中に２個または３個の炭素原子を有するウリジンまたは
デオキシシチジンの脂肪酸エステルである。

本発明におけるその他の有利な化合物はウリジンおよびデオキシシチジンのヒ
ドロカルビロキシカルボニル誘導体で、特にヒドロカルビロキシカルボニル部分
に３個から６個の炭素原子を有する。

本発明の１つの態様において、水溶解性が高められた本発明の前駆薬は、アシ
ル化非−メチル化ピリミジンヌクレオシドのアルドース部分の遊離ヒドロキシル
グループにリン酸塩を付着することによって調製される。

（Ｃ．本発明の組成）
本発明の組成は、薬剤学的に受容し得るキャリアーと並んで上記化合物の１つ
またはそれ以上のものを含む。

他の態様において、本発明の組成は、発明の１個またはより多くの化合物に加
えて、造血を高める以下の薬剤の少くとも１つを含む：オキシプリンヌクレオシ
ド、オキシプリンヌクレオシドの同類、およびオキシプリンヌクレオシドおよび
それらの同類のアシル誘導体で、たとえばグアノシンまたはデオキシグアノシン
の脂肪酸エステル（ここで引用文献として取り入れている、１９９１年２月８日
出願のＵＳ Ｓｅｒ．Ｎｏ．６５３，８８２参照）、非イオン性界面活性剤、Ｉ
Ｌ−１、−２、−３、−４、−５、−６、−７、−８、（有利なのはＩＬ−１、
３または６）などのインターロイキン、コロニー刺戟因子、たとえば顆粒球コロ
ニー刺戟因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球／マクロファージコロニー刺戟因子（ＧＭ
−ＣＳＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、エリトロポイエチン（ＥＰＯ）、グルカン
、ポリイノシン−ポリシチジン、または造血に有利な作用を有するいずれかの他
の薬剤である。

造血を高め、本発明の化合物と共に随意に投与されるオキシプリンヌクレオシ
ドのアシル誘導体はつぎの構造をもっている：

Ｒ_Ａ＝Ｈまたは２個から３０個の炭素原子をもつカルボン酸のアシル基、そし
て Ｒ_Ｂ＝Ｈまたは２個から３０個の炭素原子をもつカルボン酸のアシル基、そ
して Ｚ＝Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、またはＮＨＲ_Ｃで、ここでＲ_Ｃ＝Ｈまたは２個から
３０個の炭素原子をもつカルボン酸のアシル基、そして Ｌ＝ＨまたはＯＲ_Ｄで
、ここでＲ_Ｄ＝Ｈまたは２個から３０個の炭素原子をもつカルボン酸のアシル基
、そして Ｍ＝ＨまたはＯＲ_Ｅで、ここでＲ_Ｅ＝Ｈまたは２個から３０個の炭素
原子をもつカルボン酸のアシル基、だたしＬおよびＭの少なくとも１つはＨであ
り、そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、ＮＨＲ_Ｆで、ここでＲ_ＦはＨまたは１個から１
０個の炭素原子を含むアシルまたはアルキル基、Ｓは炭素と２価結合し、その場
合隣接炭素−窒素二重結合は一重結合で、Ｈはその窒素に付着し、ＳＲ_ＣのＲ_Ｃ
はＨまたは１個から１０個の炭素原子を含むアシルまたはアルキル基、Ｏは炭素
に二価で結合し、その場合隣接炭素−窒素二重結合は一重結合で、Ｈがその窒素
、またはＯＲ_Ｂに付着し、ここでＲ_ＢはＨまたは１個から１０個の炭素原子を含
むアシルまたはアルキル基であり、そしてアルドース部分の２’と３’位置の間
のＣ−Ｃ結合は随意に存在する。

本発明の他の態様において、アシル化非−メチル化ピリミジンヌクレオシドを
、このヌクレオシドの細胞内への取り込みとリン酸化を高めるインシュリンまた
はインシュリン生成炭水化物のような化合物と一緒に処方する。

本発明の他の態様において、組成は少なくとも本発明の１個の化合物と抗ウイ
ルスまたは抗腫瘍剤を含む（発明の化合物ならびに組成の治療的使用と以下に題
した節中のこれらの薬剤についての詳細な考案参照）。

他の態様において、本発明の組成はウリジン、またはデオキシウリジンのアシ
ル誘導体およびウリジンホスフォリラーゼを阻害しうる化合物を含有する。ウリ
ジンホスフォリラーゼはウリジンの異化作用に関わる主要な酵素で、ウラシルお
よびリボースリン酸を生成する。ウリジンホスフォリラーゼを阻害する化合物を
投与すると、生成したウリジンまたはデオキシウリジンの薬動力学および生物学
的活性を、これら２つの非−メチル化ピリミジンのアシル化誘導体の脱アシル化
によって修飾する。ウリジンホスフォリラーゼの適当な阻害剤の例としては、以
下のものを含有する５−ベンジルバルビツレートまたは５−ベンジリデンバルビ
ツレート誘導体が含まれるが、これらに限定されない：５−ベンジルバルビツレ
ート、５−ベンジロキシベンジルバルビツレート、５−ベンジロキシベンジル−
１−〔（１−ヒドロキシ−２−エトキシ）メチル〕バルビツレート、５−ベンジ
ロキシベンジルアセチル−１−〔（１−ヒドロキシ−２−エトキシ）メチル〕バ
ルビツレート、および５−メトキシベンジルアセチルアシクロバルビツレート、
２，２’−アンヒドロ−５−エチルウリジン、およびアシクロウリジン化合物、
とくに５−ベンジル置換アシクロウリジン同族体で、以下のものを含むがそれら
に限定されない：すなわちベンジルアシクロウリジン、ベンジルオキシベンジル
アシクロウリジン、アミノメチル−ベンジルアシクロウリジン、アミノメチル−
ベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチルベンジルアシクロ
ウリジン、およびヒドロキシメチル−ベンジルオキシベンジル−アシクロウリジ
ン。ここで引用文献に取り込んでいるＷ〇８９／０９６０３およびＷＯ９１／１
６３１５も参照のこと。

本発明の他の態様において、組成物は非メチル化ピリミジンヌクレオシドのア
シル誘導体および非メチル化ピリミジンヌクレオシドの紬胞内取り込みまたは排
泄を阻害する化合物を含み、それによって非メチル化ピリミジンヌクレオシドの
アシル誘導体の投与用量の酵素的脱アシル化後の血中ヌクレオシド濃度の維持を
促進する。このようにウリジン輸送または排泄を修飾するものとしては、ジピリ
ダモール、ジラゼプ、プロベニシド、リドフラジンまたはニトロベンジルチオイ
ノシンがあるがこれらに限定されない。

本発明の他の態様において、組成はチミジンのアシル誘導体、および酵素ウリ
ジンホスフォリラーゼを阻害することができる化合物を含んでいる。この酵素の
阻害はシチジンと関連して有用である、というのはシチジンはそれのアシル誘導
体の脱アシル化の後血流中で部分的に脱アミノ化して組織にウリジンを供給する
からである。

本発明の他の態様において、組成はシチジン、またはデオキシシチジンのアシ
ル誘導体およびデオキシシチジンデアミナーゼを阻害することができる化合物を
含む。デオキシシチジンまたはシチジンの脱アミノ化を阻害することによって、
テトラヒドロウリジンまたはテトラヒドロ−２’−デオキシウリジンなど、シチ
ジンデアミナーゼまたはデオキシシチジンデアミナーゼの阻害剤は、シチジンま
たはデオキシシチジンのアシル誘導体の効力を修飾する。発明の他の態様におい
て、シチジンデアミナーゼまたはデオキシシチジンデアミナーゼの阻害剤は抗ウ
イルスまたは抗がんヌクレオシド類似体の毒性を修飾するのに用いられる（例１
１参照）。

本発明の他の態様において、とくに胃腸粘膜への障害の予防または治療のため
に、組成は、非−メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体および粘膜治
療の促進または不快感の減少に有用な薬剤（単独または複数）を含む。このよう
な薬剤の例としては以下のものを含むがそれらに限定されるわけではない：スク
ラルファート、米国特許出願３４１，９２５、１９８９年４月２１日出願（ここ
で引用文献として取り入れている）に開示されている２つまたはそれ以上のデオ
キシリボヌクレオシドの混合物、アロプリノール、クロールヘキシジングルコネ
ートのような抗生物質、またはベンゾカインのような局所麻酔剤。

本発明の別の実施態様において、組成物は、非メチル化ピリミジンヌクレオシ
ドのアシル誘導体および経口活性抗腫瘍ヌクレオシドアナログの組み合わせを含
む。好都合な組み合わせは、ウリジンのアシル誘導体と経口活性フッ素化ピリミ
ジン（特に、５−フルオロウラシルのプロドラッグ）との組み合わせである。こ
のよな組成物において、非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体は、
１：１〜１２：１の範囲のモル比において抗腫瘍ヌクレオシドアナログと混合さ
れる（またはそうでなければ共に投与される）。２：１〜８：１の範囲のモル比
が、一般的に好都合である。適切な経口活性フッ素化ピリミジンとしては、テガ
フール、５’−ドキシフルオロウリジン、５−フルオロウラシル、５−フルオロ
ウリジン、２’−デオキシ−５−フルオロウリジン、Ｎ’−トリメトキシベンゾ
イル−５’−デオキシ−５−フルオロシチジン、またはそれらのアシル誘導体が
挙げられる。
組成物は使用目的に応じて、液体、懸濁液、錠剤、カプセル、糖剤、注射液、
塗付剤、または坐薬の形に調製される（下記の処方についての考察参照）。

本発明の化合物およびその他の活性薬剤（上に論じた）を含む組成物の処方に
代わるものとして、他の態様においては、発明の化合物と他の活性薬剤との同時
投与がある。

（Ｄ．本発明の化合物および組成の治療への使用）
本発明の化合物は動物における造血プロセスおよび免疫系への障害を予防しま
たは治療するのに有用である。これらの化合物は、ヌクレオチド生合成、代謝、
または利用に影響を及ぼす抗ウイルスまたは抗腫瘍剤によりひき起こされる骨髄
障害または抑制後の血球細胞数の減少を最少限にすることによって造血プロセス
への障害を減少させる。本発明の化合物はヒトの治療に有用である；しかしなが
ら、本発明をそのように限定する意図はなく、本発明の活性化合物の投与から有
利な効果を受けるすべての動物を治療することが本発明の熟慮の中で考えられて
いる。

本発明にはさらに以下のような態様がある。

すなわち、ヌクレオチド生合成、代謝、または利用に影響を及ぼす抗ウイルス
または抗腫瘍剤の投与による毒性を予防し、減弱させ、または改善する目的で発
明における薬剤学的化合物または組成、またはそれらの組合せを投与する。

本発明の化合物、組成、および方法を用いて有利さが達成される特定の条件に
含まれるのは、造血系が化学療法による障害、特にヌクレオチド生合成、代謝、
または利用に影響を与える化学療法による障害を受けるか、または受け易いよう
な状況である。このような条件に含まれるのは、たとえは細胞障害がん化学療法
または抗ウイルス化学療法を受けているヒト患者のような、治療中の動物である
。特に血球細胞数の維持を必要とする獣医学的適用が含まれる。

本発明の化合物および組成は、胃腸上皮を含むがそれに限定されない、他の組
織に対する抗がんまたは抗ウイルス化学療法剤により引き起こされる障害を予防
または治療するのにも有用である。この目的のために、化合物および組成物を経
口、坐薬、または非経口的のいずれかを選んで投与する。

抗がんまたは抗ウイルス化学療法によりひき起こされる造血および免疫系に対
する障害を弱めることによって本発明の化合物および方法は日和見感染または二
次感染（細菌、ウイルスまたは真菌による）の危険を減少させる。

本発明における化合物の効力は、細胞によりピリミジンヌクレオシドの取り込
みとリン酸化を刺戟する薬剤との同時投与によって増強される。このような薬剤
には以下のものが含まれる：造血成長因子（たとえばＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ
、ＳＣＦ、アシル化オキシプリンヌクレオシドおよびそれらの同族体、エリトロ
ポイエチン、およびインターロイキン）、インスリン、およびグルコースまたは
グルコースポリマーなどインスリン生成の炭水化物類。

がん化学療法に関連する合併症の治療 標準的な抗腫瘍化学療法剤（たとえば
、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ビンカアルカロイド、シ
クロホスファミドおよびその池のナイトロジェンマスタードアルキル化剤、ダウ
ノルビシン、ドキソルビシン、メトトレキセート、サイトシンアラビノシド、６
−メルカプトプリン、チオグアノシン、ポドフィロトキシン、シスプラチンまた
はこれら細胞毒性化剤の組合せ）で治療した患者の白血球数、そして特に好中球
数はしばしば大きく減少する。ヌクレオチド生合成、代謝、または利用に影響す
ることによって作用する細胞毒剤の場合、トリアセチルウリジン（またはウリジ
ン、シチジン、デオキシシチジン、またはデオキシウリジンの他のアシル誘導体
）のような本発明の化合物の有効用量（たとえば、０．１−１０．０ｇ）を数日
間にわたり毎日投与（経口または非経口）すれば、化学療法を始めた後数日から
数週間に典型的に起こる好中球減少症の重症度を減少させる。この投与は治療の
期間を通じての感染の起こり易さを減少させ、ウリジン誘導体で治療しない同じ
ような病状の患者に比べてより大量の化学療法剤の投与、および／またはより早
く繰り返しの投与を可能にする。同様に、他の血液細胞型（リンパ球、血小板、
赤血球等）の数が化学療法によって減少した場合にも本発明の化合物および組成
物の投与によって改善される。

本発明の化合物および方法が特に有用である抗腫瘍剤としては以下のものがあ
る：５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、５−ＦＵ前駆薬剤（たとえば、フトラ
フール、５’−デオキシフルオロウリジン、カルモフール）、フルオロウリジン
、２’−デオキシフルオロウリジン、フルオロウリジンまたは２’−デオキシフ
ルオロウリジンの前駆薬誘導体、フルオロシトシン（抗真菌作用もある）、アラ
ビノシルシトシン、アラビノシルシトシンの前駆薬剤、シクロシチジン、５−ア
ザ−２’−デオキシシチジン、アラビノシル５−アザシトシン、Ｎ−ホスフォノ
アセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ） 、ピラゾフリン、６−アザウリジ
ン、アザリビン、６−アザシチジン、トリフルオロ−メチル−２’−デオキシウ
リジン、チミジン、および３−デアザウリジン。このような抗腫瘍剤およびその
他の種々の治療ヌクレオシド類似体は、ヌクレオシドまたはヌクレオチド生合成
、利用、または代謝に影響を及ぼすことによって作用する：したがって、それら
の毒性作用の改善は本発明におけるピリミジン化合物の投与によって成し遂げら
れる。

抗腫瘍ヌクレオシドアナログの毒性の減少に加えて、非メチル化ピリミジンヌ
クレオシドのアシル誘導体はまた、グルクロン酸抱合を介して体内から除去され
る抗腫瘍剤の毒性の減少に有用である。グルクロン酸抱合によって除去される抗
腫瘍剤は、ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎおよびｔｏｐｏｔｅｃａｎのようなエピルビシ
ンおよびカンプトセシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）を含むが、これらに限定
されない。このプロセスにおいて、グルクロン酸は、毒性化合物と結合して、こ
れらの除去を促進する。ウリジンジホスホグルクロン酸（ＵＤＰＧＡ）は、他の
分子にグルクロン酸が結合するために必要である。ウリジンまたはシチジンのい
ずれかのアシル誘導体の投与は、細胞性ＵＤＰＧＡレベルを増加させ、そしてそ
れによって毒性化合物のグルクロン酸抱合を高める。この状況において、シチジ
ンまたはリジンのアシル誘導体は、抗腫瘍剤の前に、または同時に投与される。
典型的な臨床状況において、１〜１０ｇのウリジンのアシル誘導体は、抗腫瘍化
合物の投与の前に、または投与中に１回から４回まで投与される。

本発明の化合物は抗腫瘍剤または抗ウイルス剤の投与の前、投与中、および／
または投与後に投与される。典型的には、本発明の化合物は、有効用量の抗腫瘍
剤の投与の後に正常組織を「救済」する方法として、がん化学療法剤の投与後に
与えられる。

胃腸上皮はフルオロウラシルのようながん化学療法剤に敏感である。粘膜炎、
口内炎または胃腸粘膜の潰瘍はがん化学療法剤の副作用として通常見られるもの
で、この結果不快、下痢、電解質不均衡および体重減少が起こる。本発明の化合
物および組成物はがん化学療法剤によって引き起こされる胃腸管（口腔を含めて
）への傷害を予防または治療するのに有用である。本発明の化合物および組成物
はこの目的のために随意液状型（口内洗滌として、呑込み用の組成物として、ま
たは注腸として）での溶液または懸濁液として、カプセル、糖剤、または錠剤と
して、注射用液体として、または坐薬として投与される。本発明の化合物および
組成物の全身投与も抗がんまたは抗ウイルスヌクレオシド類似体によってひき起
こされる胃腸粘膜への障害を減少させる。

本発明の化合物の局所塗付（たとえば頭皮）は化学療法による脱毛を予防する
のに有用である。

ウリジンのアシル誘導体は、フルオロウラシルまたは関連のウリジンフッ素置
換類似体（たとえばフルオロウリジンまたはそれの前駆薬剤、フルオロデオキシ
ウリジンまたはそれの前駆薬剤、フトラフール、５’−デオキシフルオロウリジ
ン）に起因する毒性を予防または治療するのに有利である。経口投与に有利なウ
リジンのアシル誘導体は短鎖脂肪酸（特にアセテート）または短鎖カルビロキシ
カルボネート（たとえばエトキシカルボネート）で置換した物である。シチジン
またはデオキシシチジンのアシル誘導体はフルオロウラシルまたは関連するフッ
素置換ピリミジン類似体に起因する毒性の治療にも有用である。

典型的な治療状況において、患者はフルオロウラシルを単一治療剤として与え
られるか、あるいはメトトレキサート、リウコボリン、ＰＡＬＡ、またはシクロ
ホフフォアミドのような他の抗腫瘍剤の投与も含めたレジメの一部として与えら
れる。５−ＦＵの投与から数時間−１日（すなわち２〜２４時間）後に、患者は
トリアセチルウリジン１−１０ｇを経口投与される。その後１−４日にわたり６
から８時間ごとに同じ量の ＴＡＵの追加用量を与えられる。患者は週ごとまた
はそれより長い間隔で５−ＦＵプラスＴＡＵの追加コースを与えられることがあ
る。

ヒトの癌の処置のために、５ＦＵは、しばしば、週ごとのボーラス注入として
６週間投与される。このようなレジメンにおいて、５ＦＵの通常の最大耐容用量
は、５００〜６００ｍｇ／ｍ^２である。非メチル化ピリミジンヌクレオシドのア
シル誘導体の遅延投与（５ＦＵ投与後２〜２４時間）は、週ごとの５ＦＵ用量を
通常最大耐容用量の１．５倍より大きい（すなわち、９００ｍｇ／ｍ^２より大き
い、好都合には９００〜２０００ｍｇ／ｍ^２、より好都合には１０００〜１６０
０ｍｇ／ｍ^２）レベルへの上昇を可能にする。臨床における５ＦＵの別の使用方
法は、４日または５日間続けて毎日４００〜５００ｍｇ／ｍ^２の用量を注入する
ことを包含する。この投与レジメンを３週間〜４週間毎に繰り返す。この場合、
非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体の遅延投与は、段階的に、通
常の耐容用量より少なくとも１．５倍大きい（好都合には６００〜１０００ｍｇ
／ｍ^２、より好都合には７００〜９００ｍｇ／ｍ^２）レベルへの同様の５ＦＵ用
量の上昇を可能にする。５ＦＵの毎日の投与の場合、非メチル化ピリミジンヌク
レオシドのアシル誘導体の遅延投与は、５ＦＵの各投与後２〜１２時間で行う。
５ＦＵの別の用量レジメンは、毎週１回〜３週ないし４週毎に１回で繰り返され
る、２４時間におよぶ総用量１８００〜２６００ｍｇ／ｍ^２の注入を包含する。
５ＦＵが注入投与される場合、５ＦＵの大量の分解のために、（ボーラスと比較
して）高い累積用量が投与される。２４時間の５ＦＵ注入の場合、非メチル化ピ
リミジンヌクレオシドのアシル誘導体は、５ＦＵの注入完了後２〜２４時間で投
与され、５ＦＵ用量を通常の耐容用量の少なくとも１．５倍、好都合には２８０
０〜４０００ｍｇ／ｍ^２／２４時間に上昇することが可能になる。

非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体の遅延投与を伴う高用量５
ＦＵの使用のための別のレジメンは、３週間にわたる週ごとの５ＦＵボーラス投
与およびそれに続く１週間以上の安静である。このレジメンは、上述の通常の週
ごとの（×６）レジメンより高い週あたりの５ＦＵ用量での投与を可能にする。
５ＦＵの毒性を減少させるための非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘
導体を利用する週ごと（×３）のレジメンにおいて、１０００〜２４００ｍｇ／
ｍ^２の範囲のボーラス５ＦＵ用量が好都合である。

非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体の遅延投与を伴う抗腫瘍ヌ
クレオシドアナログの用量の上昇を包含するレジメンにおいて、抗腫瘍ヌクレオ
シドアナログの最大用量は、受容者に最大臨床受容可能な程度の毒性を生成する
用量である。

５ＦＵに対する臨床応答は、週ごとの用量強度の関数である（Ｈｒｙｎｉｕｋ
ら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１４（Ｎｏ．４；Ｓｕｐｐｌ
４）：３−１１［１９８７］）。非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル
誘導体の遅延投与と組み合わせる５ＦＵ用量の上昇は、５ＦＵの抗腫瘍効果を増
加させる。５ＦＵ効力の別のモジュレーター（メトトレキサート、トリメトレキ
サート、メチルメルカプトプリン、リボシド、ＰＡＬＡ、ロイコボリン、５ＦＵ
異化のインヒビター、レバミゾール、インターフェロン、またはシスプラチンが
挙げられるが、これらに限定されない）は、必要に応じて、５ＦＵおよび非メチ
ル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体と組み合わして投与される。非メチ
ル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体と組み合わされたＦＵを使用する場
合、このようなモジュレーターは、非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル
誘導体の遅延投与なしで５ＦＵと共に使用するのに適切であると決定されたもの
と類似または同一の用量およびスケジュールで投与される。このようなモジュレ
ーターのいくつかはまた、５ＦＵの毒性を増加させ、そしてそれにより患者に投
与され得る最大耐容用量を減ずる。しかし、これらの場合において、非メチル化
ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体の遅延投与は、５ＦＵ用量を、非メチル
化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体なしで許容され得たものよりも１．５
倍より多いレベルへ上昇させることを可能にする。同様に非メチル化ピリミジン
ヌクレオシドのアシル誘導体の遅延投与は、他のフッ素化ピリミジン、５ＦＵプ
ロドラッグ、または他の細胞毒性ヌクレオシドアナログの通常の最大耐容用量の
上昇を可能にする。

５ＦＵに対する患者の感受性において個人差がある。しかし、どの患者個人に
おいても、５ＦＵと組み合わされる非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル
誘導体の使用は、フッ素化ピリミジンの用量を通常の最大耐容用量より少なくと
も１．５倍大きく増加させる。いずれの患者個人においても５ＦＵの通常の最大
耐容用量は、５ＦＵチャレンジ、医者の経験に基づく判断、あるいは５ＦＵの分
解または同化に関連する酵素の測定によって導かれる評価のいずれかにより決定
される。

５ＦＵ自身は、酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）によって
５ＦＵ分解を阻害する化合物と組み合わせて投与され得る。ＤＰＤは、５ＦＵ分
解における最初の酵素であり、そして肝臓において高濃度で見出される。この酵
素の阻害は、肝臓および他の組織による血流からの５ＦＵ除去の速度を減じ、そ
してそれにより５ＦＵの経口投与を可能する。ＤＰＤ阻害はまた、毒性に寄与し
得るか、または抗腫瘍効力を減じ得る５ＦＵ異化の形成を減少させる。ＤＰＤの
インヒビターの例としては、５−エチニルウラシル、ブロモビニルウラシル、ウ
ラシル、チミン、またはベンジルオキシベンジルウラシル（ＢＢＵ）が挙げられ
るが、これらに限定されない。

本発明の１つの実施態様において、５ＦＵまたは５ＦＵプロドラッグは、酵素
ＤＰＤのインヒビターと組み合わせて投与される。この実施態様において、ＤＰ
Ｄインヒビターは、５ＦＵまたは別の細胞毒性フッ素化ピリミジンの前に、また
は同時に投与される。ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体は、５ＦＵの投与
後２〜２４時間で投与される。ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体の遅延投
与は、組み合わせにおいて通常耐容されるものより高い用量の５ＦＵの安全投与
を可能にし、結果として抗腫瘍効力を改善する。

ウリジンのアシル誘導体、そして二義的にはシチジンもまた、Ｎ−ホスフォノ
アセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、ピラゾフリン、６−アザウリジン
、アザリビン、トリフルオロ−メチル−２’−デオキシウリジン、および３−デ
アザウリジンに起因する毒性の治療または予防のために有利である。

経口活性な抗腫瘍剤の毒性および効力を調節するために、特定の経口活性なフ
ッ素化ピリミジンまたはフッ素化ピリミジンのプロドラッグ（例えば、テガフー
ル（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２−フルフリル）ウラシル）のような
５’−デオキシフルオロウリジン誘導体、５’−デオキシフルオロウリジンまた
は関連の誘導体）
、非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体を、いくつかの方法で使
用し得る。本発明の１つの実施態様では、非メチル化ピリミジンヌクレオシドの
アシル誘導体は、上記のフルオロウラシルの非経口投与の状況と同様に、テガフ
ールのようなフルオロウラシルプロドラッグの投与後数時間〜１日で投与される
。

これに関して、非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体の遅延投与
の結果、正常な組織に対するフッ素化ピリミジンの毒性が低減する。本発明の別
の実施態様では、非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体が、経口活
性な抗腫瘍剤と同時に、または約１時間以内に投与される。

経口活性な５−フルオロウラシルプロドラッグであるテガフールは、現在、１
部のテガフールに対して４部のウラシルのモル比でウラシルを含有する処方で、
臨床的に投与される。これに関して、ウラシルは、酵素（これは、ピリミジン分
子、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの両方を破壊する）についての５−フ
ルオロウラシルとの競合による（腸管から血流への吸収の間およびその後の）テ
ガフールの分解によって生成する５−フルオロウラシルの抗腫瘍効力を増強する
。しかし、ウラシルはまた、５−フルオロウラシルの正常組織（特に、腸）への
毒性を増強する。胃腸障害は、テガフールとウラシルとの混合物の、主な用量制
限毒性である。テガフール（または、経口活性な他の抗腫瘍ピリミジンアナログ
）と、非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル化誘導体との同時投与によっ
て、ウラシル自身の投与のように徹底的な、腸粘膜に対する毒性を増強すること
なく、全身毒性（例えば、テガフールから誘導される５−フルオロウラシルの）
の所望の強度がもたらされる。非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導
体および経口活性の抗腫瘍ヌクレオシドアナログは、ウラシルおよび経口活性抗
腫瘍剤の投与に典型的に使用される、方法、用量、およびモル比で投与される。
例えば、米国特許第４，３２８，２２９号を参照。これは本明細書中で参考とし
て援用される。高用量の経口活性な抗腫瘍剤もまた、本発明のアシル誘導体の使
用により可能となる。本発明の実施態様は、以下の実施例１３および１４に実験
的に示される。

デオキシシチジンのアシル誘導体は、シチジンの独特の類似体である、たとえ
ばアラビノシルシトシンまたはそれの前駆薬剤、シクロシチジン、５−アザ−２
’−デオキシシチジン、アラビノシル５−アザシトシン、または６−アザシチジ
ンなどの抗腫瘍ヌクレオシド類似体に起因する毒性の治療または予防において有
利である。経口投与のために有利なデオキシシチジンのアシル誘導体は短鎮脂肪
酸、特にアセテートで置換したものである。

主として白血病の治療に用いられるアラビノシルシトシンまたは関連するシチ
ジンの抗腫瘍類似体の使用を含む典型的な臨床状況において、デオキシシチジン
のアシル誘導体はＡｒａ−Ｃ投与の前または投与終了の後、またはＡｒａ−Ｃの
投与と同時に、０．５ｇから１０ｇの用量で経口的に投与される。デオキシシチ
ジンのアシル誘導体のさらなる用量が、１−４日にわたり６−８時間毎に投与さ
れる。この投与レジメの繰り返しは臨床的なレスポンスに応じて週１回またはそ
れより少ない頻度で始める。

抗腫瘍剤は、たとえばＡｒａ−Ｃおよびそれの関連シチジン類似体が白血病に
有効であり、フルオロウラシルとその関連弗素化ウリジン類似体が大腸、胃、膵
臓、乳および頭頸の腫瘍の治療に有用であるというように、通常それらが使用さ
れている腫瘍のタイプを治療するのに用いるように意図されている。１つの態様
において、抗腫瘍剤はそれらの正常な用量において投与されるが、その場合本発
明の化合物は主として毒性による副作用の重症度を減少させる。他の態様におい
て、抗腫瘍剤は正常よりも高い用量で投与されるが、この場合非メチル化ピリミ
ジンヌクレオシドのアシル誘導体は、治療上からみた抗がん薬の思い切った用量
をより安全に投与し得るようにする。さらに、本発明の化合物、および組成の使
用によってもたらされる抗がん剤の治療係数の増大によって、現在まだ腫瘍治療
のための標準的な治療法になっていない特定の抗腫瘍剤を使用することを可能に
する。（これは、黒色種、前立腺、腎細胞癌、卵巣癌、または肺癌を含むが、こ
れらに限定されない）
非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体と組み合わせて高用量のフ
ッ素化ピリミジンに対する応答の高い確率を用いて、腫瘍タイプまたは個々の癌
患者を同定する方法は、血清または腫瘍バイオプシー中で酵素である脂肪酸合成
酵素（ＦＡＳ）の測定を包含する。ＦＡＳは、多くの癌において高発現性である
。ここで、ＦＡＳは素早い細胞分割に必要な脂質を提供する役割を有し得る（Ｋ
ｕｈａｊｄａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１：６３７９−６３
８３［１９９４］）。ＦＡＳは、補因子としてＮＡＤＰＨの供給を必要とする。
脂肪酸合成に利用されるＮＡＤＰＨの実質的なフラクションは、グルコース代謝
のヘキソースモノホスフェートシャント（ＨＭＰ ｓｈｕｎｔ）経路を通ってＮ
ＡＤＰから再生成される。ＨＭＰシャントは、細胞性ＮＡＤＰＨの欠損によって
活性化される。ＨＭＰシャントを通るＮＡＤＰＨ生成の産物は、リボースおよび
種々のリボースホスフェートである。細胞が高濃度の５ＦＵを素早く同化するた
めに、５ＦＵが酵素オロチン酸ホスホリボシルトランスファーゼまたはウリジン
ホスホリラーゼのそれぞれを介して細胞内フルオロウリジンモノホスフェートに
変換されるかどうかに依存して、ホスホリボシルピロホスフェート（ＰＲＰＰ）
またはリボース−１−ホスフェート（Ｒ−１−Ｐ）のいずれかの供給が必要であ
る。血清または腫瘍バイオプシー中のＦＡＳの高レベルは、５ＦＵの効果的な同
化に必要なリボースを活発に生成し、そして特に高用量の濃度５ＦＵに応答する
腫瘍のマーカーである。

ウイルス感染と関連した合併症の治療 ＨＩＶ−感染患者、とくに感染が「後
天性免疫不全症候群」（ＡＩＤＳ）にまで進行している患者は、ある場合は、重
度に傷害された免疫系がさらに悪化して、種々の症状および疾患に悩まされる。
これらの患者の多くに対してＡＺＴのような抗ウイルス化学療法剤が与えられる
が、これはまた体の免疫機能および造血作用に対して有害な作用を持っており、
あらゆる種類の感染症に対する抵抗をさらに低下させる。経口、静脈内、または
非経口注入のいずれにせよ、本発明の化合物の投与は抗ウイルス化学療法剤、特
にＡＺＴまたはジデオキシシチジンのような、ヌクレオチド合成、代謝、または
利用を修飾するようなものによって減少している血液細胞の数を増加させる。

貧血および感染に対するより大きな感受性がＡＩＤＳ患者の化学療法による治
療において用量制限と律速の因子になっているので、これらの化合物による患者
の治療は化学療法による副作用を減少（およびこれによるクォリティ・オブ・ラ
イフの向上）させ、さらにうまくいけば、より強力な化学療法レジメを実施する
ことを可能にする。ＡＺＴおよびジデオキシシチジンは、筋肉および末梢神経系
を含めた、骨髄以外の組織にも有害な副作用をひき起こします。本発明の化合物
および組成物はこのような副作用を治療または予防するのにも有用である。

ＡＺＴおよびジデオキシシチジン以外の種々の抗ウイルスヌクレオシド類似体
は、ＨＩＶ、ヘルペス、または肝炎を含むがそれらに限定されないウイルス感染
の治療に用いられる。このような薬剤の例には以下のものがあげられます：５−
エチル−２’−デオキシウリジン、５−ヨード−２’−デオキシウリジン、５−
ブロモ−２’−デオキシウリジン、５−メチルアミノ−２’−デオキシウリジン
、２’，３’−ジデオキシシチジン−２’−エン、３’−デオキシチミジン−２
’−エン、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシウリジン、アラビノシルウラ
シル、ジデオキシウリジン、２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロチミジン
および（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスフォニル−メトキシプロピル）
シトシン（ＨＰＭＰＣ）；ここで引用文献に含めたＷＯ８９／０９６０３も参照
のこと。本発明の化合物はこれらおよび関連する他の抗ウイルスヌクレオシド類
似体の有害な副作用を治療または予防するのに用いられる。

抗ウイルス化学療法に起因する毒性を治療または予防するにあたり、化合物お
よび組成物は抗ウイルス剤の投与の前、投与中および／または投与後に与えられ
る。典型的な抗ウイルス化学療法レジメは、特にＨＩＶ感染のような慢性ウイル
ス感染の場合には、抗ウイルス剤（単独または複数）を毎日（しばしば毎日複数
回）投与する。発明の化合物は観察された臨床効果に応じて、日に数回、毎日、
またはより少い頻度で投与する。すべての場合に、抗ウイルス薬は典型的にはウ
イルス感染のタイプに関して臨床的に有効な標準レジメで投与される。抗ウイル
スヌクレオシド類似体を受ける患者の治療は、標準用量での副作用を減少させま
たは通常耐容できまたは使用されるよりも高い用量の抗ウイルス剤の投与を可能
にすることを企図している。

ＡＺＴに起因する毒性の治療には、ウリジン、シチジン、またはデオキシシチ
ジンのいずれかまたは両方のアシル誘導体が有用である。特に好都合なのはデオ
キシシチジンのアシル誘導体である。経口投与に関しては、短鎖脂肪酸（とくに
アセテート）または短鎖カルビロキシカルボネート（たとえばエトキシカルボネ
ート）で置換したデオキシシチジン、ウリジンおよびシチジンのアシル誘導体が
好都合である。

典型的な臨床状況の下で、患者はＡＺＴを毎日２回から４回投与され、一般に
はこれを無限に続けなければならない。ウリジン、シチジン、またはデオキシシ
チジン（これらのうちの２つまたは全部の混合）のアシル誘導体の１−１０ｇの
用量を、臨床効果に応じて、週１回１日当り約４回まで経口投与する。

ジデオキシシチジンに起因する毒性の治療または予防のためには、デオキシシ
チジンのアシル誘導体が好都合である。

マラリア感染に伴う合併症の治療 マラリア寄生虫、たとえばＰｌａｓｍｏｄ
ｉｕｍ ｙｏｅｌｉｉまたはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ は
、ピリミジンヌクレオチド生合成のｄｅ ｎｏｖｏ合成系路に依存している。こ
れらはピリミジンヌクレオチド生合成のためにウリジンまたはシチジンを利用で
きないが、ｄｅ ｎｏｖｏのピリミジン生合成の中間体であるオロチン酸を取り
込むことができる。一般に哺乳動物細胞はｄｅ ｎｏｖｏ系路または「サルベー
ジ」系路のいずれかを利用できるし、これを通じてウリジンまたはシチジンのよ
うな先行したヌクレオチド前駆体が細胞内ヌクレオチドプール中に取り込まれる
。

ピリミジンヌクレオチド前駆体オロチン酸の類似体である５−フルオロオロチ
ン酸塩は、ｄｅ ｎｏｖｏピリミジン生合成に依存するマラリア寄生虫に対して
毒性をもっている。ＰＡＬＡ、ピラゾフリンまたは６−アザウリジンなどのｄｅ
ｎｏｖｏピリミジン生合成の他の阻害剤は、マラリア寄生虫に対しても毒性を
発揮する。ピリミジン生合成の阻害剤は、特にフルオロオロチン酸塩を含めて、
哺乳動物に対しても類似の毒性をもっている。しかしながら、５−フルオロオロ
チン酸塩（またはピリミジン生合成の他の阻害剤）で処置した哺乳動物にウリジ
ンを投与すると、５−フルオロオロチン酸塩に起因する宿主毒性を、その抗マラ
リア活性を損なうことなく減弱させる。たとえば本発明のウリジンまたはシチジ
ンのアシル誘導体のような、血中ウリジン濃度を上げる経口活性剤は、この文脈
においてウリジンの有利な供給源である。マラリアの治療においては、フルオロ
オロチン酸塩の有効抗マラリア用量が投与される。フルオロオクチン酸塩投与の
前、後、または同時に、ウリジンまたはシチジンの誘導体（トリアセチルウリジ
ンは特に好都合）を、フルオロオロチン酸塩毒性を減弱させるのに十分な用量だ
け投与する。

トリアセチルウリジンのようなアシル化ウリジンまたはシチジン誘導体の標準
用量である１−１０ｇを、フルオロオロチン酸塩の毒性を最小にするのに必要な
回数、たとえば日に１−４回投与する。フルオロオロチン酸塩またはウリジンの
用量は、マラリア感染を克服し宿主毒性を減少させるのに必要なだけ随意繰り返
される。

（Ｅ．特徴本発明の化合物および組成物の投与と処方）
本発明の化合物と組成物は、治療される者の状態に応じて、経口、非経口的注
入、静脈内、塗付あるいはその他の方法によって投与される。

トリアセチルウリジン（またはウリジン、シチジン、デオキシシチジンまたは
デオキシウリジンのその他のアシル誘導体）の最適用量と投与スケジュールは、
治療効果をモニターしながら熟練者により容易に決定される。

本発明の化合物および組成物は長期的または断続的に投与される。化合物およ
び組成物は化学療法剤の毒性の特性に応じて、細胞障害または抗ウイルス化学療
法剤への暴露の前、暴露中、または後に投与する。

経口投与のために好都合なウリジン、シチジン、デオキシシチジン、またはデ
オキシシチジンのアシル誘導体は、これらの化合物のリボースまたはデオキシリ
ボース環のヒドロキシ基上に短鎖（２−６炭素）脂肪酸は置換したものである。

また、３−７炭素原子を含むヒドロカルビロキシカルボニル基がヒドロキシル
基上に置換したピリミジンヌクレオシドも経口投与に好都合である。

ウリジン、シチジン、デオキシシチジンまたはデオキシウリジンのアシル誘導
体の経口投与の標準用量は１日当り０．５−２０ｇで、最も一般的なのは１日当
り２−１０ｇである。

ウリジン、シチジン、デオキシシチジンまたはデオキシウリジンのアシル誘導
体の粉末は、カプセルまたは錠剤の形で経口投与されるが、溶液、乳濁液、また
は懸濁液もまた経口投与に有用である。

本発明の化合物は経口投与または皮下移植後に生体内で崩壊または消滅される
ように、または化合物が長期にわたって放出されるための徐放マトリックスとし
て随意処方される。静脈内または筋肉内注射の場合には、化合物は随意リポソー
ム中に処方される。

薬理学的に活性な化合物は、活性な化合物の処理を容易にする賦形剤および補
助剤を含む、薬剤学的に受容し得る適当な担体と随意結合させる。これらを錠剤
、糖剤、カプセル、および坐薬として投与する。たとえば、化合物を経口、経腸
、経膣、または口の頬ポーチを通して放出させ、注液による溶液型、経口または
塗付投与により随意適用する。組成物は賦形剤とともに、約０．１−９９％、で
きれば約５０から９０％の活性化合物を含むようにする。

注射または静脈内輸液による非経口投与のために、活性化合物を滅菌水または
生理食塩溶液のような液体培地中に懸濁または溶解させる。注射用液または懸濁
液は随意ポリオキシエチレンソルビタンエステル、ソルビタンエステル、ポリオ
キシエチレンエーテルなどの表面活性剤、またはプロピレングリコールまたはエ
タノールのような溶解剤を含む。その溶液は標準的には０．０１−５％の活性化
合物を含む。

活性化合物は筋肉注射用として随意薬剤学的等級の植物油に溶解する。このよ
うな調製物は油中に約１％−５０％の活性化合物を含んでいる。

適当な賦形剤は、たとえばラクトース、スクロース、マニトールまたはソルビ
トールなどの糖、セルロース製剤および／または、たとえばリン酸三カルシウム
または水素リン酸水素カルシウムなどのリン酸カルシウムを含み、同じように、
たとえばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉またはポテト澱粉を用いた澱粉糊
、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ソジウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリ
ドンなどの結合剤を含む。

補助剤はたとえば珪素、滑石、ステアリン酸またはその塩であるステアリン酸
マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコ
ールなどの徐放制御剤および潤滑油を含む。糖剤の芯は、望みの場合には胃液に
抵抗性の、適当なコーティングが用意される。この目的のために、濃縮砂糖溶液
が使用され、これは随意アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチ
レングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶
媒または溶媒混合液を含む。胃液に抵抗性のコーティングを作るために、アセチ
ルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
など適当なセルロース調製物の溶液が用いられる。染料または洗剤を、たとえば
、異なる化合物用量を同定または特性化するために、錠剤または糖剤コーティン
グに随意添加する。

本発明の薬剤学的製剤は、それ自身既知の、たとえば伝統的な混合法、顆粒化
、糖剤−製造、溶解、または凍結乾燥のプロセスの方法を用いて製造される。す
なわち、経口用の薬剤学的製剤は活性化合物（単独または複数）を固形賦形剤と
結合させ、得られた混合物を随意砕いて粉にし、錠剤または糖剤芯を得ようと望
むかまたは得ることが必要なときは、適当な補助剤を添加してのち顆粒の混合体
を加工する。

経口投与として有用なその他の薬剤学的製剤にはゼラチンで作られたプッシュ
−フィットカプセル、そして同じくゼラチンとグリセロールまたはソルビトール
などの可塑剤で作られたソフト−シールドカプセルが含まれる。プッシュ−フィ
ットカプセルには、活性化合物が顆粒の形で含まれ、これが随意ラクトースなど
の充填剤、澱粉などの結合剤および／または滑石またはステアリン酸マグネシウ
ム、そして、随意安定化剤が含まれる。ソフトカプセル中には、活性化合物が優
先的に溶解され、または脂肪油、液状パラフィン、またはポリエチレングリコー
ルなど適当な液体に懸濁されています。さらに、安定化剤を随意添加する。

非経口投与の適当な処方には、たとえば水可溶性の塩など、水可溶な形での活
性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を油状注射懸濁液と
して投与する。適当な脂肪親和性の溶媒または賦形剤にはたとえばごま油のよう
な脂肪油、または、たとえばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドのような合
成脂肪酸エステルが含まれる。水溶液注射懸濁液には、懸濁液の粘度を増加させ
る、たとえばソジウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／また
はデキシトランが随意含まれる。懸濁液は随意安定化剤を含む。

その他の態様においては、活性化合物は局所投与のための皮膚ローション剤の
一部として処方されている。適当な脂肪親和性溶媒または賦形剤には、たとえば
ごま油またはココナッツ油などの脂肪油、または、たとえばオレイン酸エチルま
たはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステルが含まれる。

その他の態様においては、活性化合物は胃腸粘膜の直接治療に適合した賦形剤
中に処方される。例としては、うがい薬、呑み込むべき液体（たとえば溶液また
は懸濁液）、または粘性流体（たとえばメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、キサンタンガムなどの溶液）で、これらは経口または経腸的に投与さ
れる。

その他の薬剤学的製剤で、経腸的に用いられるもの、とくに結腸および直腸の
治療に用いられるものには、たとえば、活性化合物と補助基剤の組合せから成る
坐薬が含まれる。適当な坐薬基剤は、たとえば天然または合成トリグリセリド、
パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたはより高位のアルカノールで
ある。さらに、活性化合物と基剤との組合せから成るゼラチン腸用カプセルは有
用である。基剤物質には、たとえば液状トリグリセリド、ポリエチレングリコー
ル、またはパラフィン炭化水素が含まれる。

（Ｆ．本発明の化合物の合成）
非−メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体は、ピリミジンヌクレオ
シドと活性化カルボン酸を反応させることによって合成される。活性化カルボン
酸は適当な試薬で処理することによって、もとのカルボン酸の場合よりも求核的
攻撃に対してカルボン酸炭素が反応し易くなったものである。本発明の化合物の
合成のために有用な活性化カルボン酸の例は、酸塩化物、酸無水物、ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドエステル、またはＢＯＰ−ＤＣで活性化したカルボン酸であ
る。さもなければカルボン酸は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の
ような試薬とカップルしたピリミジンヌクレオシドに結合している。

本発明のアシル化合物の調製の間に、望みのアシル誘導体の酸の供給源が、た
とえばヒドロキシまたはアミノ基のようにアシル化反応を妨げるような基をもつ
ときは、これらの基は無水物の調製の前に、たとえばｔ−ブチルジメチルシリル
エーテルまたはｔ−ＢＯＣ基でそれぞれブロックされる。たとえば、乳酸はｔ−
ブチル−ジメチルクロロシランによって２−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピ
オン酸に変換され、そのあと生成シリルエステルを水性塩基で加水分解される。
無水物は保護された酸をＤＣＣと反応させて作られる。アミノ酸については、標
準技法を用いてＮ−ｔ−ＢＯＣまたはＮ−ＣＢＺ誘導体を調製し、ついでそれを
ＤＣＣで無水物に変換する。１個以上のカルボン酸基（たとえば、コハク酸、フ
マール酸またはアジピン酸）を含む酸については、ピリジンまたはピリジン・プ
ラス・ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド中で、望みのジカルボ
ン酸の酸無水物をピリミジンヌクレオシドと反応させる。

アミノ酸は、適当な溶媒、とくに（ｉ）塩化メチレンと（ｉｉ）ジメチルアセ
トアミドまたはジメチルホルムアミドの混合物中でＤＣＣを用いた標準法により
、シトシンおよびデオキシシトシンの環外アミノ基、およびピリミジンヌクレオ
シドのアルドース部分のヒドロキシル基とカップルさせる。

非−メチル化ピリミジンヌクレオシドのカルビロキシカルボニル誘導体は、無
水条件下ピリジンまたはピリジン・プラス・ジメチルホルムアミドなどの溶媒中
、ヌクレオシドを適当なカルビルクロロホルメートと反応させて調製します。溶
媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフ法で精製する。

本発明の化合物を調製するのに他の合成法が使用できることはこの分野の熟練
者にとっては明白であろう。

以下の諸例は例示であって、本発明の方法および組成はこれらに限られるもの
ではない。臨床治療で通常遭遇するいろいろの条件およびパラメータについて、
この分野に習熟した人達にとっては明白であるようなその他適当な変更および適
合は本発明の真意ならびに範囲内にある。

（例１： トリアセチルウリジンの経口投与は、５−フルオロウラシルの血液
学的毒性を改善する。）
目的
この研究は、ＴＡＵの経口投与がウリジンそれ自体の経口投与よりもより効果
的に５−ＦＵの毒性からマウスを救うことができるかどうかを決定するために行
った。骨髄細胞と末梢血液細胞数を５−ＦＵの毒性の指数として用いた。

方法
５−フルオロウラシル（１５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔）を４５匹の雌のＢａｌｂ／
Ｃマウス（各２０ｇｒａｍｓ）に、実験開始日の正午１２：００に与えた。次に
、これらの動物を５群：対照（水、経口）、４００ｍｇ／ｋｇ／用量のウリジン
の経口投与、８００ｍｇ／ｋｇ／用量のウリジンの経口投与、４００ｍｇ／ｋｇ
／用量のウリジンの腹腔投与（ｉ．ｐ．）、及び５００ｍｇ／ｋｇ／用量のＴＡ
Ｕの経口投与に分けた。

５−ＦＵの投与の２時間後、ウリジンまたはトリアセチルウリジンによる救済
処理を始めた。各群に、５−ＦＵ投与の当日の午後２時、午後４時及び午後６時
、また翌日の午前９時、午前１１時、午後１時、午後３時及び午後５時に、指定
した処理を行った。ウリジンまたはＴＡＵの各用量を、水０．２ｍｌによる胃管
栄養法で、または塩水０．２ｍｌによる腹腔内注射で、適宜、投与した。

５−ＦＵの投与の７日後に、各群５匹のマウスの血液（０．２−０．３７ｍｌ
）を、その後の鑑別血球計算のため、眼窩洞からＥＤＴＡに採集した。マウスを
頸部脱骨により屠殺した；大腿骨を摘出し、それらの細胞内容物を計算のために
放出した；脾臓もまた摘出し、重量を測定した。５−ＦＵの投与の１３日後、各
群の残りの４匹のマウスを採血し、屠殺して、それらの脾臓を摘出した。

結果７日 ５−ＦＵの投与は、調べた型のすべての血液細胞に減衰の結果をも
たらした。

５−ＦＵの投与の７日後、ＴＡＵの経口処理の動物の好中球、リンパ球及び血
小板数が、対照動物より有意に高くなった（表１）。ＴＡＵを受けたマウスの白
血球数が、等モル用量のウリジンを腹腔注射で受けたマウスのそれより高いこと
が特に注目される。経口的にＴＡＵを得たマウスの細胞数もまた、等モル（４０
０ｍｇ／ｋｇ／用量）または２倍モル用量（８００ｍｇ／ｋｇ／用量）のウリジ
ンを経口的に受けたマウスより高くなった。

血小板数は、ＴＡＵを経口で得たマウスと、ウリジンを腹腔に受けたマウスは
正常範囲内（７００−８００Ｋ／μｌ）であった。それらは、他の群では下廻り
、対照マウスでは最低になった（表１）。

骨髄細胞は、ＴＡＵの経口処理とウリジンの腹腔処理のマウスは、他のどの群
よりも有意に大きくなった（表２）。

１１日 重要な点として、ＴＡＵを受けた群の好中球と赤血球濃度は、ウリジ
ンの等モル用量を腹腔注射で受けたマウスも含めて他の処理群よりも高くなった
（表３）。

脾臓重量は、骨髄損傷から回復するマウスの造血活性の指数である。５−ＦＵ
投与の１１日後、脾臓重量は、ＴＡＵを経口投与したマウスが他の処理群に比較
して有意に高くなり；対照群の脾臓重量が最少になった（表４）。

結論 この研究の結果は、ＴＡＵの経口投与が、等モル及び２倍モルのウリジ
ンそれ自体の経口投与よりもより効果的に、また、ウリジンの等モル用量の腹腔
注射よりもより効果的に、５−ＦＵの毒性からマウスを救うことを示している。

（例２： ＴＡＵは、５−ＦＵ処理動物の造血機能の回復を用量に依存して促
進する。）
目的
この実験の目的は、経口投与したＴＡＵが、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ
）で処理したマウスの造血回復を促進するというこれまでの所見を確認かつ拡張
し、ＴＡＵの用量増加とこれら５−ＦＵ処理マウスの造血システムの応答との間
の関係を観測することにあった。

方法
体重が約２０グラムの７０匹の雌のＢａｌｂ／Ｃマウスの各々に、試験開始日
の午後１時に５−ＦＵ（１５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射を行った。これらの動
物を次に５つの異なった処理群：対照（水）、また１００、２５０、５００及び
１，０００ｍｇ／ｋｇ／処理の経口ＴＡＵ群に分けた。試験化合物を、５−ＦＵ
投与日の午後３時、５時、７時３０分及び１０時に；翌日の午前９時、１１時、
午後１時、３時、６時及び１０時に、そして最終投与を、５−ＦＵ単独注射の２
日後の午前１１時に行った。それぞれの処理は、ＴＡＵの最高用量を０．
４ｍｌ水で投与した以外は、すべて０．２ｍｌの水で（胃管栄養法で）経口的
に投与した。

５−ＦＵ投与後７日と１１日目に、各群とも７匹のマウスから、後の鑑別血球
計算に供するため血液（０．２−０．３ｍｌ）を、後部眼窩出血によってＥＤＴ
Ａ中に採集した。マウスを頸部脱骨によって屠殺した；それらの右大髄骨を摘出
し、細胞を計算するため内容物を放出し；またそれらの脾臓を摘出して秤量した
。

結果７日目 ＴＡＵの用量増加により、骨髄の有核細胞数が増加した。ＴＡＵ
１００投与群のこれらの細胞数は対照群とほぼ同等であったが、ＴＡＵ５００及
びＴＡＵ１，０００投与群は、対照群に比較して骨髄細胞数の差が有意に大きく
なった（表５）。

５００及び１，０００ｍｇ／ｋｇ／処理の用量のＴＡＵによる処理は、対照群
よりも有意に大きな白血球数の結果をもたらした。

全好中球数もまた用量に依存する形で増加するように見え、対照群に比較して
ＴＡＵ１，０００群では、約３倍高いレベルに達した。

ＴＡＵ５００群もＴＡＵ１，０００群も、対照群に比較してリンパ球数が有意
な差で上昇した。

血小板数は、ＴＡＵ２５０、５００及び１，０００群が有意な差で上昇した。

用量依存性曲線は、約５００ｍｇ／ｋｇ／処理でプラトーに達するように見え
た（表６）。

１１日目 脾臓重量は、対照に比較してＴＡＵのすべての用量群で幾分上昇し
たが、ＴＡＵ２５０群だけが統計的に有意な差を生じた（１０４．２±３．５ｍ
ｇ対７９．７±３．１；Ｐ＜．０５）。

全好中球数は、ＴＡＵ２５０、５００、及び１，０００群が対照値より有意に
大きくなった。

赤血球数は、対照（７．９０±０．０９×１０^６／μｌ）に比較して、ＴＡＵ
５００群（８．７２±０．１８×１０^６／μｌ）とＴＡＵ１，０００群（８．６
３±０．１６×１０^６／μｌ）が有意に増加した。ヘマトクリットも同様のパタ
ーンをたどった（表７）。

結論 この実験の結果は、化学療法剤５−ＦＵを受けた動物のＴＡＵによる処
理が、造血システムに関する５−ＦＵの有害な結果を劇的に消滅させ、それが用
量依存性であるという以前の所見を確認しかつ拡張するものである。

（例３： ウリジンのアシル誘導体は５−フルオロウラシルの骨髄毒性を改善
する。）
目的
この実験の目的は、化学療法剤５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）によって引
き起されるマウスの造血システムの損傷を減少させる、ウリジン及びウリジン誘
導体の効果を試験し比較することにあった。

方法
体重約２０グラムの９８匹の雌Ｂａｌｂ／Ｃマスウに、試験開始日の午後１時
、５ＦＵの１５０ｍｇ／ｋｇを１度に注射（腹腔内）投与した。次にこれらの動
物を７群に分けた：対照（塩水）、ウリジン（３００ｍｇ／ｋｇ／処理）、トリ
アセチルウリジン（ＴＡＵ；４５５ｍｇ／ｋｇ／処理）、ベンゾイルウリジン（
ＢＵ；４２８ｍｇ／ｋｇ／処理）、エトキシカルボニル（ＥＵＣ；３８９ｍｇ／
ｋｇ／処理）、オクタノイルウリジン（ＯＵ；４５５ｍｇ／ｋｇ／処理）、及び
バレリルウリジン（ＶＵ；４０３ｍｇ／ｋｇ／処理）。これらの用量はすべて等
モルで、０．４ｍｌ容量を腹腔内注射で投与した。各群に対し、開始当日の午後
３時３０分、６時及び８時３０分に、それぞれの薬剤で処理を行った。翌日は、
これらの化合物を午前９時３０分、正午１２時、午後２時３０分及び５時に投与
し、その翌日の午前１０時に最終処理を行った。

５−ＦＵ投与後７日と１１日目に、各群７匹のマウスから、後に行う鑑別血球
計算用として血液（０．２−０．３ｍｌ）と後部眼窩出血でＥＤＴＡに採集した
。

マウスを頸部脱骨法で屠殺した；それらの右大髄骨を摘出し、内容物を細胞計
算のため放出した；またそれらの脾臓を摘出し秤量した。

結果７日目 この最初の時点でも、ウリジン誘導体の各群は、５−ＦＵによる
損傷に続いて、造血性回復の１つまたはそれ以上の徴候を示した。こうして、脾
臓重量は、全群が塩水の対照に比較して上昇した。これらの差異は、対照（６２
．７±１．８）に比較して、ウリジン（８０．４±７．８ｍｇ）、ＥＣＵ（７５
．７±５．０ｍｇ）、及びＶＵ（６１．９±１．７ｍｇ）の群が統計的に有意な
差（ｐ＜．０５）示した。

ＴＡＵは骨髄細胞を対照値の４０％以上増加させた（それぞれ、４．５０±．
７７×１０^３／μｌ対２．７８±．４５×１０^３／μｌ）。

白血球数は、塩水対照（４．６０±．７０×１０^３／μｌ）に比較して、ＥＣ
Ｕ−処理群（７．２６±．３１×１０^３／μｌ；ｐ＜．０１）及びＶＵ−処理群
（６．７５±．４９×１０^３／μｌ；ｐ＜．０５）が共に有意な差で上昇した。

血小板数は、ウリジン処理群（７８５．３±５７．５×１０^３／μｌ；ｐ＜．
０２）、ＢＵ群（８２９．６±×１０^３／μｌ；ｐ＜．０１）、及びＶＵ群（８
２５．７±２６．７×１０^３／μｌ；ｐ＜．００２）が、塩水処理対照群（５２
３．２±７１．４×１０^３／μｌ）よりも有意に大きな差を示した。

全好中球数は、ほとんどすべての処理群て高くなる傾向があるが、ＶＵ（０．
１４１±．０２７×１０^３／μｌ）のみが塩水対照（０．０１３±．００９×１
０^３／μｌ）よりも実際に統計的に大きな有意差（ｐ＜．００２）を示した。

リンパ球数は、ＥＣＵ（７．１９±０．３２×１０^３／μｌ；ｐ＜．０１）及
びＶＵ（６．４２±０．４９×１０^３／μｌ）で処理した群が、塩水処理対照（
４．５９±０．７０×１０^３／μｌ）より有意に大きくなった。

この特別な実験に用いた用量において、他のどの誘導体よりも長い炭素鎖をも
つオクタノイルウリジンが幾分有害なことがわかった。この群からは１１日目の
データが得られる十分な動物はいなかった。しかしながら、用量最適試験（例３
Ａ参照）では低用量投与のオクタノイルウリジンが、５−ＦＵ後の造血性回復に
は非常に有用な効果を示した。

１１日目 実際に、脾臓重量、白血球数、赤血球数、ヘマトクリット、好中球
数、及びリンパ球数を含む造血機能のすべての指数が、この実験に用いたウリジ
ン誘導体による処理で有意に改善されました（表８）。脾臓重量は、それぞれの
処理群で対照（９４．７±７．４）以上に上昇し、ウリジン（１２１．６±９．
７）、ＢＵ（１２６．９±１２．３）、及びＶＵ（１３９．４±８．０）群で統
計的に有意な差（ｐ＜．０５）を生じた。

結論 発明による広範囲の種類のウリジン誘導体が、化学療法剤５−ＦＵの投
与によって引き起こされた損傷の改善に有効である。

（例３Ａ： オクタノイルウリジンは、５−ＦＵの造血毒性を減毒化する。）
目的
この実験の目的は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の造血機能に対する毒
性の改善についてのオクタノイルウリジン（ＯＣＴ−Ｕ）の効果を試験すること
にあった。

方法
各々体重約２０グラムの１４匹のＢａｌｂ／Ｃ雌マウスに対し、試験開始日の
午前１１時に、５−ＦＵの７５ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射を一度に行った。これら
の動物の半数に、ひき続いてＯＣＴ−Ｕ（１００ｍｇ／ｋｇ／処理、腹腔内注射
）で処理し、残りの半数（対照）には生理的食塩水を注射した。ＯＣＴ−Ｕと食
塩水の投与は、初日の午後２時３０分、４時３０分及び７時に、また翌日の午前
９時３０分、正午１２時、午後２時３０分、及び５時に行った。補助群の７匹（
基礎）には、５−ＦＵ投与も処理も行わなかった。

結果
５−ＦＵの投与は、脾臓重量、骨髄細胞、白血球数、全好中数、リンパ球数、
赤血球数、ヘマトクリット及び血小板数を含む、この試験で用いた個々のまたす
べての指数の測定から、造血システムに対して統計的に有意な損傷を引き起こし
た（表９及び１０）。

５−ＦＵを受けたマウスに対する、その後のＯＣＴ−Ｕの処理が、これらの造
血機能の個々のまたすべてのパラメータの改善をもたらした（表９及び１０）。

結論 ５−ＦＵを受けたマウスに対するオクタノイルウリジンによる処理は、
５−ＦＵの造血機能への毒性作用を改善する。

（例４： ウリジンのアシル誘導体の投与後の血漿ウリジンの量方法）
５−ＦＵで生じた毒性の減衰をみるため、例３で用いたウリジンのアシル誘導
体の投与後、色々な時間（１５分、３０分、１時間及び２時間）で、マウスの血
漿ウリジンの量を測定した。マウス群（ｎ＝３／化合物／時間点）は、ウリジン
（３００ｍｇ／ｋｇ）、トリアセチルウリジン（ＴＡＵ；４５５ｍｇ／ｋｇ／処
理）、ベンゾイルウリジン（ＢＵ；４２８ｍｇ／ｋｇ／処理）、エトキシカルボ
ニルウリジン（ＥＣＵ；３８９ｍｇ／ｋｇ／処理）、オクタノイルウリジン（Ｏ
Ｕ；４５５ｍｇ／ｋｇ／処理）、及びバレリルウリジン（ＶＵ；４０３ｍｇ／ｋ
ｇ／処理）の腹腔内注射を受けた。ウリジンのアシル誘導体の用量は、３００ｍ
ｇ／ｋｇウリジンのモル当量である。適当な時間点で、血液試料（２００μｌ）
をマウスの眼窩洞から採集し、直ちに遠心分離を行った。生じた７５μｌの血漿
をメタノール２容量で脱蛋白し、遠心分離にかけた。上澄みを凍結乾燥し、５０
ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ６．０で還元し、逆層カラム（Ｃ_１８）のＨＰ
ＬＣでウリジン内容物を分析した。ウリジンは、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液
、ｐＨ６．０中で、メタノール勾配（１５分間に２％から３５％へ）法で、他の
血漿組成物から分離した。ウリジンを検出し、２６０ｎＭの紫外吸光度で定量し
た。

結果 試験したすべてのウリジンのアシル誘導体の投与により、表１１に示す
ように血漿ウリジン濃度が増加する結果になった。対照動物（外部からウリジン
もシスチジン誘導体も受けないマウス）の血漿ウリジン量は１．１±０．１μＭ
である。

すべてのウリジンのアシル誘導体の投与により血漿ウリジン濃度が上昇する結
果となる。アシル誘導体は、徐徐に脱アシル化反応によってウリジンの形成を支
える。これは、ウリジンの細胞による取込みでは、アシル化ウリジン誘導体の脱
アシル化反応で生成されるような循環からのウリジンを除くことができるので、
血漿ウリジン量には反映されないであろう。アシル化ウリジン誘導体は、５−Ｆ
Ｕによる毒性を減毒する等モル量のウリジンより一般に優れているのは注目すべ
き重要点である（例３の表８）。

（例５： ５−ＦＵの改良治療指数（Ｉ）：担がんマウスに対する単独５−Ｆ
Ｕ及びＴＡＵによる救済。）
目的
この実験の目的は、担がんマウスのモデルにおける５−ＦＵの治療指数を増加
させるウリジンとＴＡＵの能力を評価し比較することにあった。

方法
ＣＤＢＦ１自発性乳腺がんの第１世代移植体をもつ６０匹のＣＤＢＦ１（Ｂａ
ｌｂ／ＣｘＤＢＡ／８）雌マウスに５−ＦＵ（１５０ｍｇ／ｋｇ）の単独用量と
それに続く色々な救済戦略を含んだ週間化学治療方法で処理を行った。化学療法
開始時の平均の腫瘍の大きさは１５７ｍｇでした。毎週の化学療法コースは３回
で完了した。

色々な救済治療を評価するため、動物を次のように１０匹ずつの６群に分けた
：

１．１：１油−水エマルジョン＋２．５％Ｔｗｅｅｎ−８０ ２．７．５８２
ｍｇＴＡＵと５，０００ｍｇウリジンはモル等量の用量である。

結果 化学療法３週間の結論を得るため、各群の死亡率を比較し、十分な数の
動物が生存したところは、体重と腫瘍の大きさを比較した。結果は表１２に次の
ように集約してある：

食塩水のみを受けた群の死亡は、病気の進行によるものであったが、５−ＦＵ
を受け、救済治療をしない群の死亡は５−ＦＵそれ自体の毒性に起因するもので
あった。

結論
ＴＡＵとウリジンは、５−ＦＵの毒性作用から担がんマウスを救済するのに有
効です。両剤とも、担がんマウスの５−ＦＵの治療指数を増加させ、薬に対する
耐性用量を高め、それに比例して抗がん効果を増加させる。

（例６： ５−ＦＵの改善治療指数（ＩＩ）：ＴＡＵは、担がんマウスを組合
わせ化学療法で救済する。）
目的
この実験の目的は、５−ＦＵの細胞毒性のポテンシャルを増加させる薬剤用量
規制としてホスホンアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、メトトレキサ
ート（ＭＴＸ）、及びロイコボリン（ＬＶ）と組合わせて用いた時５−ＦＵの治
療指数を増加させるＴＡＵとウリジンの能力を評価し比較することにあった。

方法
移植ＣＤ８Ｆ１自発性乳腺腫瘍（１５５ｍｇの初期腫瘍重量）の４０匹の雄Ｃ
Ｄ８Ｆ１マウスを、次の規制で毎週処理を行った：

ＴＡＵとウリジンの効果を評価し比較するために、マウスを各１０動物からな
る４群に分けた。

５−ＦＵの毎週の用量投与２時間後に始まる５つの処理のすべてにわたり、塩
水、ウリジン、またはＴＡＵを８時間毎に投与した。この週毎のレジメは３週間
連続して繰返した。化学療法レジメの第３コースの１週間後、各群の死亡率を評
価し、生存動物数が十分な場合は体重と腫瘍重量もまた測定した。

結果

対照群の死亡は、５−ＦＵの毒性に起因するものであった。この時点の無処理
のマウスの腫瘍重量は、平均が約３０００ｍｇであった。

結論
ＴＡＵとウリジンは、この臨床的に適切な組合せ剤に用いられる５−ＦＵの治
療指数を改善する。経口ＴＡＵは腹腔内注射−投与のウリジンと同程度に有効、
また経口投与のウリジンの等モル用量よりもさらに有効であった。

（例７： ジアセチルデオキシシチジンの経口投与は、アラビノシルシトシン
の造血毒性を減毒する。）
目的
この実験の目的は、化学療法剤アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）の造血シ
ステムに対する毒性の作用を改善する、ジアセチルデオキシシチジン（ＤＡｄＣ
）とパルミトイルデオキシシチジン（ＰｄＣ）の効力を試験することであった。

方法
体重約２０グラムの２１匹のＢａｌｂ／Ｃ雌マウスに、５日間にわたり毎日Ａ
ｒａ−Ｃ（１００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射で投与した。これらのマウスを３処
理に分けた：水の経口投与群（対照）；ＤＡｄＣ（４１１ｍｇ／ｋｇ／処理）の
経口投与群；及びＰｄＣ（０．２％Ｔｗｅｅｎ ８０中の２００ｍｇ／ｋｇ／処
理）の腹腔内投与群です。マウスに水、ＤＡｄＣまたはＰｄＣのどれかを１日に
２回午前９時と午後６時に投与した。それぞれの処理容量は０．２ｍｌであった
。補足の７匹のマウスはＡｒａ−Ｃも受けず、何の処理も行わなかった（基礎）
。

５−ＦＵ投与後の７日目と１１日目に、各群の７匹のマウスから、その後に行
う鑑別血球計算のために血液（０．２−０．３７ｍｌ）を後部眼窩出血法でＥＤ
ＴＡ内に採集した。マウスを頸部脱骨法で署殺し、それらの脾臓を摘出して秤量
した。

結果
Ａｒａ−Ｃ投与は、基礎マウスに比較して対照マウス中の脾臓重量、白血球数
、全好中球数、リンパ球数、及び血小板数を有意に減少させる結果になった（表
１４）。赤血球生成／ｓｅ（赤血球数、ヘモグロビン、及びヘマトクリット）に
関するＡｒａ−Ｃの毒性の作用は何も観測されなかった。

ＤＡｄＣのマウスへの経口処理とＰｄＣの腹腔内処理は、Ａｒａ−Ｃの造血機
能に対する有害な作用を有意に逆転させた。脾臓重量、白血球数、全好中球数、
及び血小板数はすべて対照マウスのそれらよりも有意に大きくなった（表１４）
。

結論
Ａｒａ−Ｃを受けるマウスへのＤＡｄＣまたはＰｄＣの投与はＡｒａ−Ｃの造
血システムに対する毒性作用を改善する。

（例８： ＴＡＵの経口投与は、飲料水でのむ抗ウイルス化学療法剤アジドチ
ミジン（ＡＺＴ）の造血システムへの有害作用を改善する。）
目的
この実験の目的は、抗ウイルス化学療法剤アジドチミジン（ＡＺＴ）により引
き起こされる造血機能損傷を減弱させるための、経口投与のトリアセチルウリジ
ン（ＴＡＵ）の効力を試験することにあった。

方法
体重がそれぞれ約１９グラムの４２匹のＢａｌｂ／Ｃ雌マウスを、各１４匹ず
つの３群に分けた。３群は：基礎（ＡＺＴを与えず、何の処理も行わない）、対
照（ＡＺＴ、水）、及びＴＡＵ（ＡＺＴ、４６０ｍｇ／ｋｇ／処理のＴＡＵ）で
ある。ＡＺＴは、実験コースを通して、１．５ｍｇ／ｍｌの濃度で飲料水として
自由に投与した。全処理群で消費したＡＺＴ溶液量は同じで、平均２．２５ｍｌ
／日／マウスであり、結果的に１日のＡＺＴ用量は約１７０ｍｇ／ｋｇ／日にな
った。水とＴＡＵは、０．２ｍｌ容量で、試験開始後２４日間は１日３回、その
後は毎日２回投与した。

全動物の体重は、実験開始日、週１回及び屠殺直前に測定した。２４日目及び
３５日目のマウスの秤量後、群毎に７匹のマウスから、その後の網状赤血球を含
む鑑別血球計算に供するため、血液（０．２−０．３ｍｌ）を後部眼窩出血法で
ＥＤＴＡ内に採集した。次いで、マウスを頸部脱骨法で屠殺し；それらの右大腿
骨を摘出し、細胞計算のため内容物を放出し；また、脾臓を摘出、秤量した。

結果
ＡＺＴのみを受けたマウスの体重は、７日目では、基礎群動物（１９．７８±
０．３８）に比較して、有意な差で減少（１７．５５±０．４７グラム、ｐ＜．
００２）したが、ＴＡＵ処理のマウスの体重（１９．５１±０．３８）は、基
礎群とほとんど同じであり、同時点の対照群の体重よりも有意に（ｐ＜．００５
）に大きくなった。この傾向はまた１３日目でも観測されたが、群間では統計的
に有意な差は認められなかった。この実験の２４日目に、ＡＺＴ対照群の体重は
再び、基礎群（ｐ＜．００１）及びＴＡＵ処理マウス（ｐ＜．０５）に比較して
統計的に有意な差で減少した。この時点で、ＴＡＵ処理動物の体重もまた基礎動
物の体重よりも少なくなった。

２４日目 ＡＺＴのみを受けたマウスの赤血球数（８．４９±０．１６）は、
基礎（９．０７±０．１１）に比較して有意に（ｐ＜．０１）減少した。ＴＡＵ
処理動物の赤血球数（９．０１±０．０９）は統計的に基礎と有意差はなく、対
照の数よりも有意に（ｐ＜．０２）大きくなった。

全好中球数もまた、ＡＺＴのみ摂取したマウス（０．６７±．０９）は基礎（
１．０２±０．０８）に比較して有意に（ｐ＜．０２）減少した。ＴＡＵで処理
した動物の好中球の数（０．９１±０．０６）は、基礎と有意差はなく、ＡＺＴ
のみの群の値よりは有意に（ｐ＜．０５）大きくなった。

３５日目 この時点では、ＡＺＴの有意な有害作用が、用いたすべてのパラメ
ターに実際に見られた。骨髄細胞、白血球数及びリンパ球数は、基礎マウスのそ
れらの値と比較して、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリットと同様に、有意
に減少した（表１５）。対照マウスの平均細胞容量、平均細胞ヘマトクリット、
及び血小板数は、基礎マウスのそれらと比較して有意に上昇した（表１４）。こ
れらのパラメータはすべて、ＡＺＴ由来の造血の損傷を示すものである。

ＴＡＵの経口処理は、ＡＺＴ対照に比較して、有意に高い赤血球数、ヘモグロ
ビン、及びヘマトクリット（表１５）とともに、対照値に比較して有意に低い平
均細胞容量、平均細胞ヘマトクリット及び血小板数（表１６）の結果を生じた。

対照群の網状血球数（０．２５６×１０^６／μｌ；ｐ＜．００１）は、基礎数
（０．１２９×１０^６／μｌ）に対して有意に上昇したが、ＴＡＵで処理したマ
ウスでは、網状赤血球のレベル（０．３７１×１０^６／μｌ）が、基礎（ｐ＜．
００１）及び対照（ｐ＜．０１）の両群よりも有意に高くなった。

結論
これらのデータから、経口投与したＴＡＵは、ＡＺＴ由来の造血損傷のある動
物に有益な効果をもたらすことは明らかである。

（例９： 経口投与したＴＡＵは、腹腔内投与したＡＺＴの造血システムへの
有害な作用を改善する。）
目的
この実験の目的は、アジドチミジン（ＡＺＴ）の非経口投与に起因する造血損
傷を逆転するため、経口投与したＴＡＵの効力を試験することにあった。

方法
体重が約１９グラムずつの５６匹の雌Ｂａｌｂ／Ｃマウスに、ＡＺＴ（１００
ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を一日３回、午前９時、午後４時、及び午後１０時に与えた
。毎日３回、午前９時、午後４時、及び午後１０時に、経口挿管法で水（対照）
またはＴＡＵを２３０、４６０、または９２０ｍｇ／ｋｇ／処理で動物を処理し
た。処理容量は、対照とＴＡＵ４６０群は０．２ｍｌ、ＴＡＵ２３０群は０．１
ｍｌ、また９２０群は０．４ｍｌであった。１４匹のマウスの補足群は、ＡＺＴ
も与えず、何の処理も行わなかった（基礎）。

実験開始日と６日及び１３日目に全動物の体重を測定した。６日及び１３日目
のマウスの秤量後、後の網状赤血球を含む鑑別血球計算のために、各群の７匹の
マウスから血液（０．２−０．３ｍｌ）を後部眼窩出血法でＥＤＴＡ内に採集し
た。それからマウスを頸部脱骨法で屠殺し、それらの右大腿骨を摘出し、細胞計
算のため内容物を放出し；また脾臓を摘出し秤量した。

結果６日目 骨髄細胞は、２３０ｍｇ／ｋｇＴＡＵ（８．８９±０．４６）に
よる処理群の方がＡＺＴのみを受けた群（７．５４±０．２３）よりも有意に（
ｐ＜．０５）大きくなっている。

基礎群の白血球数は８．２３±０．３８×１０^３／μｌであった。ＡＺＴはＷ
ＢＣ数を６．８±０．６６×１０^３／μｌに減少したが、ＡＺＴの処理に加えて
マウスをＴＡＵ（９２０ｍｇ／ｋｇ）で処理した時は白血球数が基礎レベル（８
．４６±０．６３×１０^３／μｌ）に回復した。

ＡＺＴの投与は、赤血球濃度を９．１４±０．１０×１０^６／μｌ（基礎）か
ら８．８０±０．３１×１０^６／μｌ（対照）まで落とす結果を生じた。このよ
うな減少は、ＴＡＵ（４６０ｍｇ／ｋｇ／処理）とＡＺＴ（９．１５±０．０７
×１０^６／μｌ）の投与を受けたマウスには見られなかった。

１３日目 実際にこの試験で用いたすべてのパラメータについて、ＡＺＴのみ
を投与されたマウスの１３日目のそれらの値は、統計的に有意な造血損傷の証拠
を示した。

こうして、白血球数、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、網状赤血球
数、全好中球数、及びリンパ球数はすべて有意に減少したが、平均細胞ヘマトク
リットと血小板数は有意に上昇した。ＡＺＴを受けたマウスへのＴＡＵ（４６０
ｍｇ／ｋｇ／処理）の同時処理は、個々のまたすべてのこれらの測定値を統計的
に有意な差で改善する結果をもたらした（表１７と１８）。

結論 ＡＺＴとＴＡＵによるマウスへの同時処理は、造血機能を有意に改善す
る。これは、白血球と赤血球指数の両方について云える。

（例１０： ジアセチルデオキシシチジン（ＤＡｄＣ）の経口投与は、ＤＢＡ
マウスに腹腔内投与したＡＺＴによって発生する造血毒性を改善する。）
目的
この実験の目的は、抗ウイルス化学療法剤アジドチミジン（ＡＺＴ）の非経口
投与によって生じた造血毒性を逆転する、経口投与のＤＡｄＣの効力を試験する
ことにあった。

方法
各々体重が約２０グラムの２８匹の雌のＤＢＡマウスに、ＡＺＴ（１００ｍｇ
／ｋｇ腹腔内）を１日３回、午前９時、午後４時及び午後１０時に与えた。１日
３回、午前９時、午後４時及び午後１０時に、水（対照）またはＤＡｄＣ（４１
１ｍｇ／ｋｇ／処理）を経口挿管法で動物に与えた。処理容量は０．２ｍｌであ
った。１４匹のマウスからなる補足群にはＡＺＴを与えず、または何の処理も行
わなかった（基礎）。

処理の数日後、水とＤＡｄＣを経口投与する際に生じた事故で、８匹のマウス
が死亡した。そのため、対照群とＤＡｄＣ群の動物数は、犠牲当日次のように減
少した：６日目、対照群のマウスは４匹、ＤＡｄＣ群は５匹；１３日目、対照群
は７匹、ＤＡｄＣ群が３匹であった。

基礎動物の数は、どちらの時点でも７匹であった。

６日目と１３日目に、後の網状赤血球を含む鑑別血球計算のため、各群のマウ
スから血液（０．２−０．３ｍｌ）後部眼窩出血法によりＥＤＴＡ中に採集した
。

次いで、動物を頸部脱骨法によって署殺し；それらの右大腿骨を摘出して細胞
計算のために内容物を放出し；また脾臓を摘出して秤量した。

結果６日目 ６日までに、ＡＺＴの投与は、特にＤＡｄＣを受けなかったマウ
ス（対照）に統計的に有意な造血損傷の結果を生じた。そこで、赤血球数、ヘモ
グロビン（ＨＧＢ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）及び網状血球数と同様に、対照
群の白血球とリンパ球数が、基礎群に比し、有意に減少した（表１７）。これら
の対照群マウスの血小板は有意に上昇した。骨髄細胞数もまた、対照群は基礎群
に比較して２３％減少した。

対照的に、ＡＺＴを与えられたが、またＤＡｄＣで処理されたこれらのマウス
は、骨髄細胞の減少はほんのわずか（２．５％）で、基礎との統計的有意差は認
められなかった。ＤＡｄＣ群の赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、及び
網状赤血球数は、基礎群のそれらとは差がなく、対照群のそれらよりは有意に大
きくなった（表１９）。

１３日目 １３日間ＡＺＴのみを与えられたマウスは、基礎動物に比べてほと
んどすべての範疇で、統計的に有意な造血損傷の証拠を示した。ＤＡｄＣによる
マウスの同時処理は、６日目に見られたようなＡＺＴ誘発の赤血球造血損傷を著
しく改善または逆転させた（表２０）。ＤＡｄＣ（７６９±３２；ｐ＜．０２）
で処理したマウスの血小板数もまた、対照動物（９５０±３４）に比較して有意
に改善された。

結論 ＡＺＴを与えられたマウスのＤＡｄＣによる処理は、造血機能、特に赤
血球造血を有意に改善する。

（例１１： 経口投与したジアセチルデオキシシチジン（ＤＡｄＣ）またはテ
トラヒドロウリジン（ＴＨＵ）は、Ｂａｌｂ／Ｃマスウの腹腔内に投与したＡＺ
Ｔによる造血システムの有害作用を改善する。）
目的
この実験の目的は、抗ウイルス性化学療法剤アジドチミジン（ＡＺＴ）の非経
口投与によりひき起こされる造血損傷を逆転させる、経口投与のＤＡｄＣまたは
非経口的に投与するＴＨＵの効力を試験する点にあった。

方法
各々体重約２０グラムの２１匹の雌Ｂａｌｂ／Ｃマウスに、ＡＺＴ（１００ｍ
ｇ／ｋｇ、腹腔内）を１日に３回、午前９時、午後４時及び午後１０時に与えた
。毎日３回、午前９時、午後４時及び午後１０時に、７匹の動物を、水（対照、
経口）またはＤＡｄＣ（３００ｍｇ／ｋｇ／処理、経口）または、ＴＨＵ（１２
．５ｍｇ／ｋｇ／処理の０．２％Ｔｗｅｅｎ ８０、腹腔）で処理した。処理容
量は０．２ｍｌであった。７匹のマウスからなる１群には、ＡＺＴも与えず、あ
るいは何の処理も行わなかった（基礎）。

１３日目に、後の網状赤血球を含めた鑑別血球計算のため、各群のマウスから
後部眼窩法で血液（０．２−０．３ｍｌ）をＥＤＴＡ中に採集した。次に、動物
を頸部脱骨法で屠殺し；それらの右大腿骨を摘出し、細胞計算のために内容物を
放出し；またそれらの脾臓を摘出、秤量した。

結果
ＤＡｄＣによるマウスの同時処理は、ＡＺＴ誘発の赤血球造血損傷を著しく減
弱または逆転した（表２１）。全好中数もまた、ＤＡｄＣで処理したマウス（１
．３９±０．１４；ｐ＜．０１）は、対照動物（０．７４±０．１０）に比較し
て有意に改善された。

ＡＺＴを与えられ、ＴＨＵ処理を受けたマウスは、赤血球造血と同様に、対照
に比較して、骨髄造血に有意な改善を示した。全白血球数は、ＴＨＵ群（６．０
６±０．３５；ｐ＜．０５）が対照群（４．７３±０．３６）よりも有意に大き
くなった。ＴＨＵ処理群の全好中球数（１．１６±０．１５）を、対照群のそれ
ら（０．７４±０．１０）と比較してもまた、有意な差（ｐ＜．０５）が観測さ
れた。リンパ球数は改善されたが、この実験では、統計的に有意な差には達しな
かった。さらに、網状赤血球指数（パーセントとＭ／μｌ）は、対照群のそれら
と比較してＴＨＵ処理群が有意に（ｐ＜．０５）大きくなった。

結論 ＡＺＴを与えられたＢａｌｂ／ＣマスウのＤＡｄＣまたはＴＨＵによる
処理は造血機能を改善する。

（例１２： ジピリダモルの有無による、ウリジンまたはトリアセチルウリジ
ン（ＴＡＵ）の経口投与後の血漿ウリジンの濃度）
目的
この実験の目的は、ＴＡＵがウリジンそれ自体よりも、血漿ウリジン濃度を高
める、より有効な経口活性剤であることを立証し、さらに、ＴＡＵまたはウリジ
ン投与後の血漿ウリジン濃度に関し、抗ウイルス活性剤であるヌクレオシド吸収
遮断剤ジピリダモル（ＤＰＭ）の効果を立証することにあった。

方法
体重２０グラムの雌Ｂａｌｂ／Ｃマウスを、８動物ずつの４群に分けた：
１．ウリジン（１０００ｍｇ／ｋｇ）経口
２．ＴＡＵ （１５００ｍｇ／ｋｇ）経口
３．ウリジン（１０００ｍｇ／ｋｇ）経口＋ＤＰＭ（２５ｍｇ／ｋｇ腹腔）
４．ＴＡＵ （１５００ｍｇ／ｋｇ）経口＋ＤＰＭ（２５ｍｇ／ｋｇ腹腔）（１
５００ｍｇ／ｋｇＴＡＵは、１０００ｍｇ／ｋｇウリジンのモル当量である）。

ジピリダモルはウリジンまたはＴＡＵの３０分前に腹腔内注射で投与した。

ウリジンは、０．４ｍｌ容量の水溶液で、経口胃管法で投与した。

ＴＡＵは、エマルジョン賦形剤（１：１コーン油／２．５％Ｔｗｅｅｎ ８０
の水）として胃管栄養法で投与した。

各時間点：ＴＡＵまたはウリジンの投与後、０（ＴＡＵまたはウリジン投与前
の基礎ウリジン濃度）、０．５、１、２、及び４時間後に、各群２匹のマウスの
眼窩下神経叢から採血した。

血漿試料（０．１ｍｌ）は、０．２ｍｌメタノールの添加によって脱蛋白した
後遠心分離を行った。試料を凍結乾燥し、次にＨＰＬＣ緩衝液（１００ｍＭ酢酸
アンモニウム、ｐＨ６．５）で還元した後、ＵＶ吸光度検出（２５４ｎｍ）の逆
相ＨＰＬＣによりウリジンの分析を行った。

データポイントは、各時間点の２つの試料の平均値である。

結果
ウリジンの経口投与後、血漿ウリジンは、６μＭのピーク濃度に達した。逆に
、等モル用量のＴＡＵの経口投与では、血漿ウリジンのピーク濃度が２６０μＭ
の結果を得た。これは血漿ウリジン濃度を高める経口活性化法としてウリジンを
超えるＴＡＵの顕著な利点を立証するものである。

ジピリダモルは、ＴＡＵの経口投与後の血中ウリジン濃度の振幅（ウリジン濃
度のピーク４６０μＭ）と持続時間を強化（約２倍）した。

ジピリダモルは、同様にウリジンの経口投与後の血中ウリジン濃度の維持を改
善したが、その濃度は、ＴＡＵ投与の、相当するマウス（血漿ウリジンのピーク
濃度２０μＭ）よりはるかに低くなった。

これらの結果を表２２にまとめてある。

結論
ＴＡＵの経口投与後の血漿ウリジンの濃度は、ウリジンの経口投与後に観測し
た濃度より非常に高くなった。従って、ＴＡＵはウリジンそれ自体よりも、経口
投与後の血漿ウリジンの非常に良い供給源である。ジピリダモルは、いくつかの
細胞型へのウリジンの吸収を阻害し、それによって、ＴＡＵまたはウリジン投与
後の血漿ウリジン濃度の振幅と持続時間を強める。

実施例１３：経口テガフールの、ＴＡＵおよびウラシルによる毒性の調節目的
： テガフール（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２−フルフリル（ｆｕｒ
ｆｕｒｙｌ））ウラシルは、経口的に活性な５−フルオロウラシルのプロドラッ
グである；これは、腸管から血流への吸収の間および後に、酵素的に５−ＦＵに
変換される。癌の処置のために、テガフールは、典型的には、経口的に、１：４
のテガフール対ウラシルのモル比で、ウラシルも含む処方で投与される；ウラシ
ルとともに処方されるテガフールは、最近、ヒトにおいて臨床的に使用されてい
る。ウラシルは、競合的に阻害するジヒドロウラシル脱水素酵素（５−ＦＵを分
解する酵素）により、テガフールから、形成した５−ＦＵの活性を増強する。

テガフール＋ウラシルの高用量の投与後、マウスは、実質的に体重が減少し、
胃腸（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｍａｌ）の毒性を示した。経口投与の後、テ
ガフールが血流に通過する間、ウラシルは、胃腸の細胞中に形成される５−ＦＵ
の局所的毒性を増強すると考えられる。ゆえに、テガフールまたは他の経口的に
活性な５−ＦＵのプロドラッグとともに、５−ＦＵの破壊（ｂｒｅａｋｄｏｗｎ
）を阻害する（または、他の方法でその活性を増強する）試剤を、局所的に腸に
使用するよりも、（吸収後の）循環の初期に、使用することが望ましい。

トリアセチルウリジン（ＴＡＵ）は、本発明の、ウリジンおよびシチジンの他
のアシル誘導体と同様に、血流への吸収の間および後に、ウリジンおよびウラシ
ルに変換される；５−ＦＵと同時に存在する場合、ウリジンおよびウラシルの両
方は、５−ＦＵ細胞毒性を増強し得る。ゆえに、経口テガフール＋ウラシル対テ
ガフール＋ＴＡＵの細胞毒性を評価した。血液細胞のカウントを、循環における
５−ＦＵの細胞毒性（および拡張（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）による、抗腫瘍作用強
度（ｐｏｔｅｎｃｙ））の指標として用いた。

方法： マウスの３群に、経口挿管により、マウス１匹あたり４００ｍｇ／ｋ
ｇの用量で、テガフールを受容させた。各群のマウスの最初の体重は、１９．０
±０．６グラムであった。これらの群の１つに、ウラシルを、テガフールに対し
モル比４：１の用量で、受容させ、そして別の群にもまたテガフールに対し４：
１のモル比の用量で、ＴＡＵを受容させた。体重をモニターした。テガフール投
与６日後、血液サンプルを差異の細胞カウント（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃ
ｅｌｌ ｃｏｕｎｔ）のために取り出した。

結果： ４００ｍｇ／ｋｇの用量でテガフール単独では、好中球数の顕著な低
下をもたらした。しかし、血小板のカウントには顕著に影響しなかった；体重は
、処置していない（基礎）動物に比べて、ほんのわずかに（７％）減少した。テ
ガフールおよびウラシルは、テガフール単独よりも大きな、好中球カウントの低
下をもたらし、また血小板カウントを減少させ、そして実質的な（２９％）体重
減少をもたらした。テガフールおよびＴＡＵは、テガフールおよびウラシルの後
に見られたのと類似の血球カウントの変化をもたらしたが、体重の変化はもたら
されなかった。テガフール＋ＴＡＵか、またはテガフール＋ウラシルのいずれか
の経口投与後に見られた血球カウントは、治療的に有効量の５−フルオロウラシ
ル（例えば、１５０ｍｇ／ｋｇ）を全身投与した後に観察されたものと類似する
。しかし、テガフール＋ウラシルにより生ずる体重減少は、癌化学療法の前後（
ｃｏｎｔｅｘｔ）においては受容し得ない。経口テガフール＋ＴＡＵの優れた全
身性細胞毒性（テガフール単独よりも良好であり、そして少なくともテガフール
＋ウラシルと等価である）および、体重減少の不存在（特に、テガフール＋ＴＡ
Ｕを受容する動物の顕著な体重減少と対照的である）は、ＴＡＵが、胃腸の毒性
の増加なしで、経口活性なフルオロウラシルプロドラッグの全身性細胞毒性を増
強する（そして、それゆえに抗腫瘍作用強度を増強する）のに有用であることを
示す。経口的に活性なフルオロウラシルプロドラッグと、アシル化非メチル化ピ
リミジンヌクレオシド誘導体の組み合わせは、それゆえに、現在の方法および組
成物により得られるよりも良好な、治療的有効量の重要な抗悪性腫瘍薬のフルオ
ロウラシルの経口送達を可能にする。

すべての薬物は、経口的に単一回で投与した。薬物投与６日後、血液サンプル
を、細胞カウントのために取り出した；体重もまたこのときに記録した。

（実施例１４：テガフールおよびＴＡＵ対テガフールおよびウラシルの抗腫瘍
効果）
目的
テガフール（ＦＴ）は、経口的に活性な５−フルオロウラシルのプロドラッグ
である。ウラシルは、４：１の最適なモル比において、ＦＴの抗腫瘍効果を増強
する。

ＦＴ−ウラシルの組合せの毒性を制限する用量（ｄｏｓｅ ｌｉｍｉｔｉｎｇ
ｔｏｘｉｃｉｔｙ）は、腸粘膜の障害である。ＦＴ−ウラシルの用量の増加は
また、造血の障害をもたらす。

本研究の目的は、Ｗａｌｋｅｒ２５６癌肉腫を有するラットにおける、ウラシ
ルまたはトリアセチルウリジン（ＴＡＵ）のいずれかと組み合わせるＦＴの抗腫
瘍効果を比較することであった。本実験に存在（ａｄｄｒｅｓｓ）する本質的な
問題は、ＦＴ＋ＴＡＵが、ＦＴ＋ウラシルと同様に、より少ない腸毒性（体重変
化）をもたらしながら、腫瘍増殖を阻害するか否かであった。血球障害もまた評
価されそして比較される。

方法
動物 約１２０グラムの初期体重を有する雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
ラット。

腫瘍 ２．４７×１０^８細胞／ミリリットルの密度で Ｗａｌｋｅｒ２５６細
胞を含む、プールされた腹水流体を、３匹のドナーのラットから集めた。この抗
腫瘍効果の研究において、４．９４×１０^７細胞を含むアリコートを、各ラット
の右側腹部に皮下注入した。このことは、固体皮下腫瘍の形成をもたらした。

処置 １：４のモル比でウラシルまたはＴＡＵのいずれかとともに、ＦＴを、
４０、６０、および８０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、投与した。使用したビヒクル
は、１％ヒドロキシプロピルメチルセルロースであった。処置は、腫瘍インプラ
ント（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）
５日後（１日目）に開始した。ビヒクルおよびビヒクル＋薬物を経口的に、胃
管栄養法（ｇａｖａｇｅ）により７日間（１日目〜７日目）毎日、体重１００グ
ラム当たり１．２ミリリットルの容量で投与した。腫瘍サイズをインサイチュで
８日目に計測した。１０日目に血液サンプルを得、そして動物を殺した後、腫瘍
サイズおよび重量を測定した。

処置群
１．ビヒクル（コントロール）
２．ＦＴ ４０ｍｇ／ｋｇ＋ウラシル
３．ＦＴ ６０ｍｇ／ｋｇ＋ウラシル
４．ＦＴ ８０ｍｇ／ｋｇ＋ウラシル
５．ＦＴ ４０ｍｇ／ｋｇ＋ＴＡＵ
６．ＦＴ ６０ｍｇ／ｋｇ＋ＴＡＵ
７．ＦＴ ８０ｍｇ／ｋｇ＋ＴＡＵ
ｎ＝７動物／群
（計測）
処置の前に、１、３、５、および７日目に体重を測定した。１０日目に、サン
プリングをしてそして殺す前に、動物の体重を測った。体重は、実験の過程にわ
たる体重変化のパーセントで表した。

腫瘍サイズをインサイチュで、８日目に測り、次いで、腫瘍の容量を、以下の
式を用いて計算した：

１０日目に殺した後、腫瘍を露出させ、インサイチュでサイズを計測し、そし
て腫瘍の容量を上記の式を用いて計算した。次いで、腫瘍を除去し、そして腫瘍
重量を測定した。腫瘍データをまた、Ｔ／Ｃ％として表す。

Ｔ／Ｃ％は：

１０日目に殺す直前に、心臓の穿刺により得た血液サンプルを用いて、差異（
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）での完全な血球カウントを測定した。

結果
８日目に評価された、ＦＴ＋ウラシルおよびＦＴ＋ＴＡＵの、腫瘍および体重
への効果を、表２４にまとめる。このデータは、ＦＴの各用量において、ＦＴ＋
ＴＡＵが、等価用量のＦＴ＋ウラシルよりも、大きな抗腫瘍効果を有し、そして
体重を良好に保存することを示す。例えば、ＦＴ ６０の用量では、ＦＴ−ＴＡ
Ｕ処置群についての腫瘍容量およびＴ／Ｃパーセントは、ウラシル処置された群
のそれらの半分より少なかった。同じ用量レベル（ＦＴ ６０）において、ＦＴ
−ウラシル群の体重変化の７．８％と比較して、ＦＴ−ＴＡＵ群の体重変化は５
２．１％であった。高用量のＦＴは、低用量よりも、腫瘍成長防止に効果的であ
る。

１０日目に得られた腫瘍および体重のデータを、表２５に示す。ＦＴ−ＴＡＵ
で処理したラットにおいては、ＦＴ−ウラシルで処理したラットよりも、腫瘍値
−Ｔ／Ｃパーセント、腫瘍用量および腫瘍重量−は、顕著に少なくそして体重は
、顕著に増える。

ＦＴ処置の造血性効果を表２６に記録する。血小板カウントは、ＦＴ−ＴＡＵ
処置された動物において、すべてのＦＴ用量レベルで保たれるが、ＦＴ−ウラシ
ル群においては、ＦＴの用量の増加により非常に低下する。全白血球カウントお
よびリンパ球もまた、より高い、より効果的な用量のＦＴにおけるＦＴ−ＴＡＵ
群において、より良好に維持される。ＦＴ４０の用量において、好中球カウント
は、ＦＴ−ＴＡＵ群において、等価のＦＴ−ウラシル群ほど顕著には減少しない
。実際、各ＦＴ−ＴＡＵ用量レベルにおいて、好中球カウントは、対応するＦＴ
−ウラシル群に観察されるものの約２倍である。

本実験の結果は、経口的ＴＡＵのＦＴとの組合せにおける使用が、ＦＴ−ウラ
シルの組合せに比べて、顕著な利点を有することを示す。ＦＴ−ＴＡＵは、ＦＴ
−ウラシルの等価用量よりも、大きな抗腫瘍活性を有するがもたらす腸および造
血の障害は、より少ない。

（実施例１５：遅延トリアセチルウリジンによる５ＦＵ用量上昇が、マウスの
大腸癌における効果を改善する。）
マウス腫瘍Ｃｏｌｏｎ２６は、５ＦＵに対して比較的に耐性な大腸癌である。
５ＦＵ単独または５ＦＵおよびロイコボリンの最大耐容用量は、Ｃｏｌｏｎ２６
の成長を衰えさせるが、形成した腫瘍の退行をもたらさず、そして最終的に、宿
主動物の腫瘍関連の死を防止しない。

マウス： すべての実験において、雌のＢａｌｂ／Ｃマウス（生後約８週間、
そして体重約２０グラム）を使用した。毎週３回のボーラスのスケジュールにお
ける、これらのマウスの５ＦＵの最大耐容用量は、１００ｍｇ／ｋｇである。

腫瘍： Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄ
ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ＣｅｎｔｅｒからＣｏｌｏｎ２６を得、そして皮下固体
腫瘍としての連続移植術（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）により維持した。
抗腫瘍効果の研究のために、５％の髄質（ｂｒｅｉ）の０．３ｍｌを左側腹部の
皮下に注入した。腫瘍の長さおよび幅をノギスで測定し、そして腫瘍容量を以下
の式に従って見積もった： 容量＝Ｌ（ｍｍ）×Ｗ^２（ｍｍ^２）／２ １０日間
、１００〜２００ｍｍ^２のサイズまで、腫瘍を成長させ、次いでマウスを、それ
ぞれほぼ等しい腫瘍サイズ分布を有する１０匹のマウスの群に選別した。腫瘍容
量を、処置の間、少なくとも毎週計測した；体重を同時に記録した。マウスに、
５ＦＵ（ＴＡＵありまたはなし）の毎週３回のボーラスを受容させ、そして腫瘍
サイズおよび体重の最終評価を、５ＦＵの最終投与の７日後に記録した。

薬物： ５−フルオロウラシルを、生理食塩水に溶解し、そして腹腔内注入に
より、０．２ｍｌの容量で投与した。

２００ｍｇ／ｍｌの濃度で、組織ホモジナイザーを有する０．７５％のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース中に、ＴＡＵを懸濁させた。ＴＡＵを、５ＦＵの
投与２時間後から始めて、８時間毎に投与する５容量で投与した。

５ＦＵ用量−応答：マウスにおける進行した結腸直腸癌に関する、ＴＡＵレス
キューを伴う５ＦＵ用量の増量の効果。

^＊ＰＲ ＝ 部分的応答；腫瘍サイズが＞５０％減少（ＣＲを含む）
^＊ＣＲ ＝ 完全応答；腫瘍は検出されず腫瘍：Ｃｏｌｏｎ２６癌、初期サイ
ズ１９８±１４ｍｍ^２５ＦＵ：ｉ．ｐ．注入、毎週×３ＴＡＵ：４０００ ｍｇ
／ｋｇ ｐ．ｏ．×５、８時間間隔、５ＦＵ後２時間で開始評価：最後の５ＦＵ
投与の７日後議論： ５ＦＵ用量が１７５ ｍｇ／ｋｇ／週に増量された時、抗
腫瘍効力が大きく改善された。２００ ｍｇ／ｋｇまでのさらなる増量により、
完全応答の頻度が増加する。体重減少によって測定されるような顕著な毒性もな
く、高頻度の退行が得られることに注目することが重要である。正常な最大耐容
用量での５ＦＵ（１００ ｍｇ／ｋｇ）は退行を生じず、そして約５０％までの
腫瘍成長を阻害したのみである。

１７５または２００ ｍｇ／ｋｇの５ＦＵで処置される動物の寿命は実質的に
延長された。群ＡおよびＢの全ての動物は、腫瘍移植後４０日以内で腫瘍の進行
によって死亡した。群ＤおよびＥの動物は、５０日後でさえ、生存し、かつ正常
体重を維持していた。明白な腫瘍組織の非存在によって測定されるような完全な
退行は持続性であり；引き続く９０日を越える期間の観察の間、これらの動物に
おいて、腫瘍は再生しなかった。

実施例１６：高用量の５−フルオロウラシルおよびトリアセチルウリジンを用
いる、Ｂ１６黒色腫の処置マウス： 本実施例では、メスのＣ５７ＢＬ／６マウ
ス（週齢約８週、約２０ｇ体重）を使用した。これらのマウスにおける、毎週の
ボーラス×３のスケジュールでの、５ＦＵの最大耐容用量は１００ ｍｇ／ｋｇ
である。

腫瘍： マウスＢ１６黒色腫を、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
ｅａｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎから得、そして皮下固体腫瘍として連続的な移
植によって維持した。抗腫瘍効力に関する研究のために、５％髄液（０．３ｍＬ
）を左側腹部に皮下注入した。腫瘍の長さおよび幅を、ノギスで測定し、そして
体積を以下の式により見積もった： 体積 ＝ Ｌ（ｍｍ）×Ｗ^２（ｍｍ^２／２
）
腫瘍を１０日間、約３００ｍｍ^２のサイズにまで成長させ、次いで、マウスを
８匹のマウスの群（それぞれが、ほぼ等しい腫瘍サイズの分布を有する）に分け
た。腫瘍の体積を、処置の間少なくとも毎週測定し；同時に体重を記録した。マ
ウスは、３回の毎週のボーラス用量の５ＦＵを、（ＴＡＵを伴うかまたは伴わな
いで）受容し、そして腫瘍サイズおよび体重の最終的な評価を、５ＦＵの最後投
与の７日後に記録した。

薬物： ５−フルオロウラシルを生理食塩水に溶解し、そして容量０．４ｍＬ
で腹腔内注入により投与した。

ＴＡＵを、組織ホモジナイザーと共に、０．７５％ヒドロキシプロピルメチル
セルロース中に２００ ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁した。ＴＡＵは、８時間毎に１
回与えられる５用量で投与され、これは５ＦＵ投与後２時間で開始される。

Ｂ１６黒色腫の成長および転移に対する、ＴＡＵレスキューを伴う、５ＦＵ用
量増量の効果

腫瘍：ｓ．ｃ．Ｂ１６黒色腫、初期サイズ３４４±５８ｍｇ議論： Ｂ１６黒
色腫は、一般にヒト黒色腫と同様に、比較的に化学療法に対して耐性である。正
常な最大耐容用量（１００ ｍｇ／ｋｇ）での５ＦＵは、腫瘍成長に対してほと
んど効果がなく、そして肺に自発転移した。５ＦＵ毒性を減じるための、ＴＡＵ
の遅延投与を伴う毎週の５ＦＵ用量の２２５ ｍｇ／ｋｇへの増量は、著しい腫
瘍成長の阻害をもたらし、そして肺への自発転移を強く低減させた。黒色腫は、
通常、フルオロウラシルに対して応答性ではないので、著しい活性が、５ＦＵ用
量の増量およびＴＡＵを用いて得られた観察は、このアプローチが、普通は５Ｆ
Ｕが選択の薬剤ではない腫瘍タイプに有効であり得ることを示唆する。

実施例１７：トリアセチルウリジンは、５ＦＵ分解の阻害剤と共に投与された
、経口５ＦＵの治療活性を改善する 経口投与された５−フルオロウラシル（５
ＦＵ）のバイオアベイラビティーは低く、そして不定である。なぜなら、５ＦＵ
は酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）によって分解されるため
である。この酵素の阻害剤の投与は、５ＦＵの経口投与を可能にする（Ｂａｃｃ
ａｎａｒｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：１１０６４−１１
０６８，１９９４）。非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体は、経
口投与後に活性であるので、経口５ＦＵを伴うこれらの使用が、効力および治療
係数の改善をもたらす。いくつかのタイプの癌に対する、完全な経口処置は、医
療費および便利さの点で利点を提供する。

ＤＰＤの阻害剤と共に５ＦＵを経口投与する１つの目的は、連続的な静脈内注
入と同様に５ＦＵの曝露を提供することである。これは、毎日の（またはより頻
繁な）５ＦＵおよびＤＰＤ阻害剤の投与に関する。あるいは、より高用量の５Ｆ
Ｕがより低頻度（例えば、毎週）で与えられる。次の実験は、ＴＡＵの遅延経口
投与を伴う５ＦＵの毎週の経口高用量投与の、抗腫瘍効力に対する効果を測定す
るために計画した。５−エチニルウラシル（ＤＰＤに対する強力で不可逆性の阻
害剤）を用いて、５ＦＵの経口投与を可能にした。

マウス： メスのＢａｌｂ／Ｃマウス（週齢約８週、約２０ｇ体重）。

Ｃｏｌｏｎ２６を、Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｃｈ Ｆ
ｏｕｎｄａｔｉｏｎから得、そして皮下固体腫瘍として連続的な移植によって維
持した。抗腫瘍効力に関する研究のために、５％髄液（０．３ｍＬ）を左側腹部
に皮下注入した。腫瘍の長さおよび幅を、ノギスで測定し、そして体積を以下の
式により見積もった： 体積 ＝ Ｌ（ｍｍ）×Ｗ^２（ｍｍ^２／２）
腫瘍を１０日間、１００〜２００ｍｍ^２のサイズにまで成長させ、次いで、マ
ウスを１０匹のマウスの群（それぞれが、ほぼ等しい腫瘍サイズの分布を有する
）に分けた。

腫瘍の体積を、処置の間少なくとも毎週測定し；同時に体重を記録した。マウ
スは、３回の毎週のボーラス用量の５ＦＵを、（ＴＡＵを伴うかまたは伴わない
で）受容し、そして腫瘍サイズおよび体重の最終的な評価を、５ＦＵの最後投与
の７日後に記録した。

薬物： ５−エチニルウラシルを生理食塩水に溶解し、そして５ＦＵの１時間
前に、容量０．２ｍｌでマウスに経口投与した。

５−フルオロウラシルを生理食塩水に溶解し、そして容量０．２ｍＬでチュー
ブによる強制的な胃管栄養法（ｇａｖａｇｅ）により経口投与した・腹腔内注射
により投与した。

ＴＡＵを、組織ホモジナイザーと共に、０．７５％ヒドロキシプロピルメチル
セルロース中に２００ ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁した。ＴＡＵは、８時間毎に投
与される５用量で投与され、これは５ＦＵ投与後２時間で開始される。

遅延ＴＡＵレスキューを伴う、５ＦＵ用量増量：５−エチニルウラシルを伴う
経口５ＦＵ

腫瘍：Ｃｏｌｏｎ２６癌、初期サイズ１８２±９ｍｍ^２ＥＵ＋５ＦＵ：５−エ
チニルウラシル（ＥＵ）２ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．、５ＦＵの１時間前ＴＡＵ：４
０００ ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．×５、８時間間隔、５ＦＵ後２時間で開始評価：
最初の処置投与の１４日後（腫瘍移植後２４日）
退行：ＣＲ ＝ 完全退行；ＰＲ ＝ 部分的（＞５０％）退行 経口ＴＡＵ
の遅延投与は、５ＦＵ分解の阻害剤と共に、５ＦＵ用量増量を可能にした。５Ｆ
Ｕの最大耐容用量は、ＤＰＤ阻害剤の存在下では減少する。なぜなら、５ＦＵの
除去（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）が阻害されるためである。通常、５ＦＵの投与用量
の９０％より多くは、細胞ヌクレオチドプールに取り込まれるよりもむしろ、Ｄ
ＰＤで分解される。従って、５ＦＵ分解の阻害は、５ＦＵの毒性を強力に増大さ
せる潜在能力を有する。５−エチニルウラシルで前処置されたマウスにおける、
経口５ＦＵのおよその最大耐容用量は、毎週×３回のスケジュールで２０ｍｇ／
ｋｇである。ＴＡＵの遅延投与は、５ＦＵ用量の５０ｍｇ／ｋｇ／週までの増量
を可能にし、結果的に、抗腫瘍効力を改善する。毎日の、低用量（毎日２ｍｇ／
ｋｇ、９日間）での５ＦＵ投与（これは、５ＦＵの連続的な注入に近い）は、腫
瘍成長の阻害に関して、毎週のスケジュールの５ＦＵ投与より、効力が低かった
。

実施例１８：エトキシカルボニルウリジンの合成１０ｍｌのピリジン中の２’
，３’一イソプロピリデンウリジン０．５ｇ（１．７６ｍＭ）の氷冷液に、２．
６４ｍＭ（１．５当量）のエチルクロロホルメートを撹件しながら滴下した、反
応物を室温（２５℃）まで温めて一晩（１８時閻）撹件し、点ＴＬＣ（９：１ク
ロロホルム／メタノール）によって出発物質の単一物質への完全な変換が示され
た。高真空下、ロータリエバポレーターで溶媒を除き、ライトベージュのシロッ
プを得て、その後の脱蛋自質工程に持ち込んだ。
シロップは、１５ｍｌの５０％蟻酸に溶かし、６０〜７０℃で２時間加熱した
時点で、点ＴＬＣがイソプロピリデン基の定量的な脱離を示した。高真空下の蒸
発で水と蟻酸を除き、ライトベージューピンクシロップを得て、シリカゲルカラ
ムに通し、９５：５クロロホルム／メタノールで溶出した生成物を含むフラクシ
ョンを集め、まとめて蒸発させ、ほのかなピンク色のガラス状の生成物が得られ
た。

上記の内容は、本発明の例記として示したつもりであるが、これらに限定され
るものではない、発明の真意と範囲からはずれることなく、多くの変化と修正を
行うことができるであろう。

Claims (1)

1. （ａ）通常の最大耐容用量の少なくとも１．５倍を越える用量のピリミジンヌクレオシド類似体を投与する工程、そして（ｂ）非メチル化ピリミジンヌクレオシドのアシル誘導体の薬学的に有効な量を投与する工程、を包含する、癌を処置する方法。