JP2009136263A - チップ駆動装置及びチップ駆動方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】低侵襲で生存率を高く維持したまま、細胞に物質を高効率で導入すること。
【解決手段】可撓性を有するレバー部60に対して所定の角度でディッシュ14内の細胞方向に形成されたチップ部36を所定の角度に保持しつつ、チップ部36を上記細胞の方向に移動可能なチップ駆動装置10において、上記チップ部36の移動に係るパラメータを設定する入力部78と、上記入力部78で設定されたパラメータに従って上記チップ部36の移動を制御する制御部86と、上記チップ部36の上記細胞の方向の移動位置の目標値Z0を記憶する記憶部80と、上記チップ部36の位置を検出する位置検出部76と、上記位置検出部76からの出力値Zと上記記憶部80に記憶された上記目標値Z0とを比較する判定部82と、を備え、上記制御部86は、上記判定部82の出力に基づき、Z<Z0となる位置への上記チップ部36の移動を制限する。
【選択図】図1
【解決手段】可撓性を有するレバー部60に対して所定の角度でディッシュ14内の細胞方向に形成されたチップ部36を所定の角度に保持しつつ、チップ部36を上記細胞の方向に移動可能なチップ駆動装置10において、上記チップ部36の移動に係るパラメータを設定する入力部78と、上記入力部78で設定されたパラメータに従って上記チップ部36の移動を制御する制御部86と、上記チップ部36の上記細胞の方向の移動位置の目標値Z0を記憶する記憶部80と、上記チップ部36の位置を検出する位置検出部76と、上記位置検出部76からの出力値Zと上記記憶部80に記憶された上記目標値Z0とを比較する判定部82と、を備え、上記制御部86は、上記判定部82の出力に基づき、Z<Z0となる位置への上記チップ部36の移動を制限する。
【選択図】図1
Description
本発明は、チップ駆動装置及びチップ駆動方法に関する。
特許文献1には、微細針先端に遺伝子等の導入物質を電気的に吸着させ、この微細針を細胞内に侵入させて、この微細針にパルス電圧を印加することにより、細胞内に導入物質を導入するマイクロインジェクション方法及び装置が開示されている。ここで、微細針の侵入は、微細針と同軸に伸縮する圧電素子を用いて微動することにより行うようになっている。
WO04/092369号公報
上記特許文献1は、微細針先端部に遺伝子を保持する方式であり、細胞に対して低侵襲で遺伝子を導入することが可能で、高い生存率を得ることができる。
しかしながら、カンチレバー先端の微細針の細胞内への侵入容積は微小であり、また、細胞膜が流動性を有しているために、微細針の先端が細胞内に侵入したと思われる位置までカンチレバーを移動させても、細胞膜が流動的に針部の表面を覆ってしまい、細胞膜を貫通させることができない場合がある。このため、チップ駆動が安定せず、良好な導入率を得ることができないという不都合がある。
また、上記特許文献1の構成では、微細針に通電することで細胞に電気的な刺激を与えて、生きたままの細胞を効率良く観察することもできなかった。
本発明は、上記の点に鑑みてなされたもので、低侵襲で生存率を高く維持したまま、細胞に物質を高効率で導入し、又は、細胞に電気的な刺激を与え、生細胞を効率良く観察することができる、チップ駆動装置及びチップ駆動方法を提供することを目的とする。
本発明のチップ駆動装置の一態様は、可撓性を有する支持部に対して所定の角度で対象物方向に形成されたチップ部を所定の角度に保持しつつ、チップ部を対象物の方向に移動可能なチップ駆動装置において、
上記チップ部の移動に係るパラメータを設定する入力部と、
上記入力部で設定されたパラメータに従って上記チップ部の移動を制御する制御部と、
上記チップ部の上記対象物の方向の移動位置の目標値Z0を記憶する記憶部と、
上記チップ部の位置を検出する検出部と、
上記検出部からの出力値Zと上記記憶部に記憶された上記目標値Z0とを比較する比較部と、
を具備し、
上記制御部は、上記比較部の出力に基づき、Z<Z0となる位置への上記チップ部の移動を制限することを特徴とする。
上記チップ部の移動に係るパラメータを設定する入力部と、
上記入力部で設定されたパラメータに従って上記チップ部の移動を制御する制御部と、
上記チップ部の上記対象物の方向の移動位置の目標値Z0を記憶する記憶部と、
上記チップ部の位置を検出する検出部と、
上記検出部からの出力値Zと上記記憶部に記憶された上記目標値Z0とを比較する比較部と、
を具備し、
上記制御部は、上記比較部の出力に基づき、Z<Z0となる位置への上記チップ部の移動を制限することを特徴とする。
また、本発明のチップ駆動方法の一態様は、可撓性を有する支持部に対して所定の角度で対象物方向に形成されたチップ部を所定の角度に保持しつつ、チップ部を対象物の方向に移動するチップ駆動方法において、
上記チップ部の移動に係るパラメータを設定する工程と、
上記設定されたパラメータに従って上記チップ部の移動を制御する工程と、
上記チップ部の上記対象物の方向の移動位置の目標値Z0を記憶する工程と、
上記チップ部の位置を検出する工程と、
上記検出した位置Zと上記記憶された目標値Z0とを比較する工程と、
を具備し、
上記チップ部の移動を制御する工程は、上記比較結果に基づき、Z<Z0となる位置への上記チップ部の移動を制限することを特徴とする。
上記チップ部の移動に係るパラメータを設定する工程と、
上記設定されたパラメータに従って上記チップ部の移動を制御する工程と、
上記チップ部の上記対象物の方向の移動位置の目標値Z0を記憶する工程と、
上記チップ部の位置を検出する工程と、
上記検出した位置Zと上記記憶された目標値Z0とを比較する工程と、
を具備し、
上記チップ部の移動を制御する工程は、上記比較結果に基づき、Z<Z0となる位置への上記チップ部の移動を制限することを特徴とする。
本発明によれば、低侵襲で生存率を高く維持したまま、細胞に物質を高効率で導入し、又は、細胞に電気的な刺激を与え、生細胞を効率良く観察することができる、チップ駆動装置及びチップ駆動方法を提供することができる。
以下、本発明を実施するための最良の形態を図面を参照して説明する。
[第1実施形態]
まず、本発明の第1実施形態に係るチップ駆動装置について、図1乃至図7を参照して説明する。
まず、本発明の第1実施形態に係るチップ駆動装置について、図1乃至図7を参照して説明する。
本実施形態に係るチップ駆動装置10は、図1に示すように、細胞を観察するための倒立顕微鏡12に装着して使用される。
倒立顕微鏡12は、細胞を収容したディッシュ14上の細胞を照明する照明装置16と、上記ディッシュ14をX方向及びY方向に移動する顕微鏡XYステージ18と、該顕微鏡XYステージ18を駆動する顕微鏡XYステージハンドル20と、細胞において反射あるいは透過した光、あるいは細胞から発生した蛍光を観察するための図示しない対物レンズ及び接眼レンズ22と、を備えている。
なお、ディッシュ14は、細胞の観察を行えるよう、少なくともその底面は透明な材料、例えばガラスで形成されている。
なお、ここでは、手動操作される倒立顕微鏡12を説明したが、コンピュータにより顕微鏡XYステージ18を駆動制御する電動の倒立形顕微鏡であっても良い。更に、CCDカメラ等を備え、モニタに観察画像を表示するような倒立形顕微鏡でも良い。
また、上記照明装置16には、細胞に対して、上記接眼レンズ22とは反対側から照明光を照射する透過照明光源24と、該透過照明光源24から発せられた照明光を細胞に集光するコンデンサレンズ26と、細胞に対して上記接眼レンズ22と同一方向から照明光を照射する落射照明光源28とが備えられている。
そして、本実施形態に係るチップ駆動装置10は、装置本体30と、該装置本体30のコンデンサレンズ26への取り付け部である顕微鏡アダプタ32と、上記装置本体30に図示しないケーブルを介して接続され、任意の位置に設置可能な操作モジュール34とから構成されている。図1では、装置本体30を、接眼レンズ22が設けられた側である倒立顕微鏡12の前面側に対し、コンデンサレンズ26の右側に装着した状態を示している。
装置本体30は、駆動対象であるチップ部36を備えるニードル38を装着したアダプタ40を取り付けるためのアダプタ保持部42と、該アダプタ保持部42をZ方向に移動することで上記チップ部36をZ方向に移動させるZ駆動部44と、上記アダプタ保持部42をX方向及びY方向に移動することで上記チップ部のXY位置を調整する針先XY調整ノブ46と、を備えている。
ここで、アダプタ保持部42には、図2(A)に示すように、Z駆動部44の図示しない直線移動機構に、図示しないXY駆動機構(針先XY調整ノブ46はこの駆動機構によりアダプタ保持部42を駆動する)を介して取り付けるためのZ軸駆動部取付部48とは長手方向反対側に、上記アダプタ40を着脱自在に装着するための装着部材、例えばアダプタ40が金属製ないしは対応する箇所に金属部を設けたものであればマグネット50、が設けられている。なお、図2(A)において、一点鎖線の右側が装置本体30内に収容される部分である。即ち、上記マグネット50は、装置本体30外部となる位置に設けられている。また、このマグネット50の近傍に、アダプタ40の位置決めのために、アダプタ40に設けられた穴や溝に嵌合する嵌合部52が配設されている。嵌合部52は、倒立顕微鏡12の前面側に向けて突出しており、アダプタ40がこの前面側から差し込みにより装着できるようになっている。
なお、装置本体30がコンデンサレンズ26の左側に装着された際にもアダプタ40を装着できるように、マグネット50及び嵌合部52をアダプタ保持部42の裏面側にも設けても良い。あるいは、装置本体30の装着位置に応じて、アダプタ保持部42を交換可能に構成しても良い。
上記アダプタ40に装着されるニードル38は、図2(B)に示すように、チップ部36を形成したカンチレバーチップ54を、該カンチレバーチップ54を保持するためのシャフト56の先端に接着して構成されている。カンチレバーチップ54は、シリコンプロセスにより製造されるもので、他の部分との接着用のシリコンベース部58と、該シリコンベース部58から延在し、例えば厚み2.7μm、長さ240μmで2N/m程度の弾性定数を持つ可撓性のレバー部60と、該レバー部60の自由端に、該レバー部60の長手方向に対しておおむね90度の角度で形成された上記チップ部36とからなる。
本実施形態に係るチップ駆動装置10では、上記ニードル38をアダプタ40に空けられた図示しない穴に挿入・固定し、その後、該ニードル38を装着したアダプタ40を装置本体30に装着するようになっている。こうすることで、基本的に交換品度の高い構成品(消耗品)であるニードル38を交換することができ、コンタミネーションの虞なく、該チップ駆動装置10を繰り返し使用することができる。
また、細長いニードル38を装置本体30に直接装着する構成とすると、作業性が悪く、装着作業時にチップ部36が顕微鏡XYステージ18等の倒立顕微鏡12の何処かに当たって破損してしまう虞がある。本実施形態では、装置本体30から取り外したアダプタ40にニードル38を装着した上で、該アダプタ40を装置本体30の前面側から装着するようにしているので、そのような破損の虞を少なくすることができる。
なお、アダプタ40は、装置本体30に装着された際に、ニードル38のシャフト56を所定の角度で斜め下方に向けて保持するように構成されており、また、カンチレバーチップ54はこのシャフト56に対して所定の角度となるように接着されている。また、上記したようにチップ部36は、レバー部60の長手方向に対して交差する方向に延びるように設けられている。従って、アダプタ40が装置本体30に装着された状態では、チップ部36は、レバー部60の自由端において、先端をほぼ鉛直下方に向けて保持されることとなる。
上記アダプタ40がシャフト56を保持する固定角度については、以下のようにして決められている。即ち、図3(A)に示すように、シャフト56を起き上げ過ぎると、コンデンサレンズ26に干渉してしまう。ニードル38の長さを例えば約50mmとすると、シャフト56を60度よりも起き上げるとコンデンサレンズ26に干渉してしまう。また逆に、シャフト56を寝かし過ぎると、ディッシュ14の側壁に干渉してしまう。一般に、細胞培養で使用される頻度の高い35mmガラスボトムディッシュでは、30度よりも寝かすとディッシュ14の側壁に干渉してしまう。従って、本実施形態では、30度乃至60度の中間である45度に設定している。
アダプタ40によりシャフト56を45度の角度で保持するように設定した場合、図3(B)に一点鎖線で示すような可動範囲62が得られ、上記35mmガラスボトムディッシュのガラス面(φ14mm程度)は、コンデンサレンズ26やディッシュ14の側壁に干渉することなく作業が行える。
このように、アダプタ40がシャフト56を保持する固定角度は、コンデンサレンズ26と使用するディッシュ14への干渉を考慮して、ニードル38に十分な可動範囲62を与えるように決定している。そして、アダプタ40には、ニードル38を挿入・固定するため図示しない穴が、この固定角度でシャフト56を保持するような角度を持って形成されている。
一方、チップ駆動装置10の操作モジュール34は、図1に示すように、Z調整用ハンドル64、速度設定ダイアル66、微調整(上)ボタン68、微調整(下)ボタン70、移動量設定ダイアル72、及びZ値セットボタン74を備えている。
ここで、Z調整用ハンドル64及び速度設定ダイアル66は、アダプタ保持部42の粗いZ方向の移動(mm単位)に使用するものである。Z調整用ハンドル64の回転操作により、その回転方向に応じて上記Z駆動部44を用いてアダプタ保持部42がZ方向に駆動され、速度設定ダイアル66は、Z調整用ハンドル64の回転操作に応じた駆動量を大・中・小の3段階で切り替え設定するためのものである。
また、微調整ボタン68,70及び移動量設定ダイアル72は、アダプタ保持部42の細かいZ方向の移動(μm単位)に使用するものである。微調整(上)ボタン68又は微調整(下)ボタン70の操作により、そのボタンに応じて上記Z駆動部44を用いてアダプタ保持部42がZ方向に微小駆動され、移動量設定ダイアル72は、1回の微調整ボタン68,70のON操作に応じた微小駆動量を大・中・小の3段階で切り替え設定するためのものである。
Z値セットボタン74は、Z方向任意の位置を記憶する指示を行うためのボタンであり、上記Z調整用ハンドル64や上記微調整ボタン68,70を操作しても該Z値セットボタン74により記憶された位置よりも下(ディッシュ14内のサンプルの方向)にはアダプタ保持部42が下降しないようにするものである。なお、このZ値セットボタン74は、図示しないラッチ機構を備えており、操作者が押下操作即ちON操作すると、再度押下操作されるまで、その押下状態即ちON状態を維持する。以降、Z値セットボタン74がOFF状態におけるZ調整用ハンドル64及び微調整ボタン68,70の操作を「第1モード」と呼び、Z値セットボタン74がON状態におけるZ調整用ハンドル64及び微調整ボタン68,70の操作を「第2モード」と呼ぶ。
図4は、本実施形態に係るチップ駆動装置10の電気的な構成を示すブロック図である。
装置本体30は、上記Z駆動部44に加えて、アダプタ保持部42の位置を検出するための位置検出部76を備えている。この位置検出部76としては、アダプタ保持部42の位置を、光学的に直接検出するものであっても良いし、Z駆動部44の駆動量を検出することで間接的に検出するものであっても良い。また、位置検出部76を、装置本体30とは別体に設けても構わない。
装置本体30は、上記Z駆動部44に加えて、アダプタ保持部42の位置を検出するための位置検出部76を備えている。この位置検出部76としては、アダプタ保持部42の位置を、光学的に直接検出するものであっても良いし、Z駆動部44の駆動量を検出することで間接的に検出するものであっても良い。また、位置検出部76を、装置本体30とは別体に設けても構わない。
操作モジュール34は、入力部78、記憶部80、判定部82、表示灯84、制御部86、及び電源88を備えている。
入力部78は、上記Z調整用ハンドル64及び上記微調整ボタン68,70の操作に応じて移動指示信号を出力する移動指示部78Aと、上記速度設定ダイアル66によって設定された移動速度を示す速度設定信号を出力する速度設定部78Bと、上記移動量設定ダイアル72によって設定された移動量を示す移動量設定信号を出力する移動量設定部78Cと、上記Z値セットボタン74のON操作に応じてZ値セット信号を出力するZ値セット部78Dとを含む。この入力部78から出力される各信号は、制御部86に入力される。
記憶部80は、上記Z値セットボタン74がON操作されたときの、上記位置検出部76で検出されたアダプタ保持部42の位置をZ値として記憶するものである。判定部82は、上記位置検出部76で検出したアダプタ保持部42の位置と記憶部80に記憶されているZ値とを比較して、アダプタ保持部42が上記Z値の位置に到達したか否かを判定するものである。表示灯84は、上記Z値セット部78Dからの上記Z値セット信号に基づいて、上記Z値セットボタン74がON状態を維持している間、点灯するものであり、操作者は該表示灯84の点灯によりZ値の記憶を確認できるようにしている。
制御部86は、該チップ駆動装置10の全体を制御するものである。そして、電源88は、該チップ駆動装置10の各部を動作させる電力を供給するものである。
以下、このように構成された本実施形態に係るチップ駆動装置10を用いたチップ駆動方法について説明する。
ここでは、本実施形態に係るチップ駆動装置10を用いて、ディッシュ14内の培養液中で培養される細胞に物質を導入する場合を例に説明する。
即ち、図5に示すように、まず、装置本体30の取付けサイドを選択して、コンデンサレンズ26に顕微鏡アダプタ32を介して装着する(ステップS10)。
次に、装置本体30から取り外されているアダプタ40に、ニードル38を差し込み装着する(ステップS12)。そして、そのニードル38が装着されたアダプタ40を、倒立顕微鏡12の前面側から、装置本体30のアダプタ保持部42に装着する(ステップS14)。
その後、チップ位置決めを行う(ステップS16)。即ち、接眼レンズ22で観察しながら装置本体30の針先XY調整ノブ46と操作モジュール34のZ調整用ハンドル64を操作して、目視により、ニードル38の先端に形成されているチップ部36の位置を、図示しない対物レンズの中央位置(視野中央位置)に設定する。これは、顕微鏡XYステージ18にディッシュ14を載置せずに行う。なお、Z方向に関しては、操作モジュール34の速度設定ダイアル66を大又は中にセットして、Z調整用ハンドル64の操作により、視野にカンチレバーチップ54のレバー部60が目視で確認できるところまで、チップ部36の下降動作を行う。
こうしてチップ位置決めがなされたならば、次に、サンプルのセット、即ち、顕微鏡XYステージ18上へのディッシュ14の載置を行う(ステップS18)。これは、操作モジュール34のZ調整用ハンドル64を操作してニードル38先端のチップ部36を安全な領域(Z方向上側)に退避し、かつ、倒立顕微鏡12の支柱90を後ろ側に倒し(装置本体30全体が移動)、サンプルセットのスペースを確保した上で、ディッシュ14(サンプル)を顕微鏡XYステージに載置し、その後に倒立顕微鏡12の支柱90を元に戻すというようにして実施する。なお、ディッシュ14(サンプル)は、当該ディッシュ14内の培養液中で培養される細胞に物質を導入するために、その導入しようとする物質を分散させた状態でセットされる。
そして、導入対象の細胞を選択する(ステップS20)。これは、まず、接眼レンズ22で観察しながら、顕微鏡XYステージハンドル20を操作することで、顕微鏡XYステージ18を作動させ、ディッシュ14内の観察したい細胞を顕微鏡観察下に配置する。その後、Z駆動部44を作動させ、ニードル38のチップ部36を細胞の上方から細胞に近接させる。即ち、まず、接眼レンズ22で観察しながら視野にカンチレバーチップ54のレバー部60が目視で確認できるところまで、チップ部36のZ方向への下降動作を行う。これは、操作モジュール34の速度設定ダイアル66を小にセットして、Z調整用ハンドル64の操作により行う。ディッシュ14内の細胞とチップ部36とが同じ高さではないので、チップ部36には合焦しておらず、チップ部36を観察することは困難であり、よって、チップ部36よりも大きく合焦していなくても大まかに識別可能なレバー部60を指標としてZ方向への下降動作を行う。そして、視野にレバー部60が目視で確認できるところまで下降させたならば、次に、接眼レンズ22で観察しながら目視で、顕微鏡XYステージのXY方向への調整を行い、導入対象の細胞の真上にチップ部36と思われる位置を設定する。以上のようにして、導入対象の細胞を選択する(決定する)。
その後の動作は、Z値セットボタン74がON状態か否かにより異なる。
Z値セットボタン74がON状態でない場合には(ステップS22)、第1モード(Z値なし)でのチップ導入を行う(ステップS24)。即ち、操作モジュール34のZ調整用ハンドル64又は微調整ボタン68,70を操作しながら、接眼レンズ22で観察して、「細胞の歪み」または「レバー部60の撓み」を確認しながら、Z方向の最適位置を決める。
Z調整用ハンドル64の操作は、速度設定ダイアル66の大・中・小でその感度を適宜切り替えながら行うことになる。このとき、制御部86は、図6(A)に示すように、Z調整用ハンドル64の回転操作に基づきその回転速度及び回転方向を検出し(ステップSH12)、速度設定ダイアル66で設定された速度設定値に基づき速度を決定し(ステップSH14)、決定した速度でZ駆動部44を駆動させることになる。
また、微調整ボタン68,70の操作は、移動量設定ダイアル72の大・中・小でその感度適宜切り替えながら行うことなる。このとき、制御部86は、図7(A)に示すように、微調整ボタン66、68の操作信号を検出し(ステップSB12)、移動量設定ダイアル72で設定された移動量設定値に基づき移動量を決定し(ステップSB14)、決定した移動量でZ駆動部44を駆動させることになる。
このようにしてチップ部36を下降させディッシュ14の底面へ近づけていく。その際、位置検出部76により現在位置(Z)を検出する。そして、チップ部36を下降させディッシュ14の底面へ近づけていく途中において、ディッシュ14内の細胞に接触する。ここで、更にチップ部36を下降させていくと、チップ部36の先端が細胞内、即ち、細胞膜及び核に孔または傷をつける。こうして形成された孔または傷に、ディッシュ14内に分散された物質を流通することにより、物質が細胞内に流入する。導入しようとする粒子のサイズ等によっては、孔または傷をつけなくてもチップで細胞を変形させることによる物理的刺激でストレッチレセプター等に結合されたチャンネルが開くことによっても流入する。このようにして、物質の導入が行われる。
このように導入が行われたとき、操作者が操作モジュール34のZ値セットボタン74を押すと、操作モジュール34の制御部86は、Z値セットボタン74が押下されたと判別する。この判別に応じて、制御部86は、上記ステップS26において位置検出部76により検出したアダプタ保持部42の現在位置(Z)を、最適位置を示すZ値と(Z0)として、記憶部80に記憶させる(ステップS25)。またこのとき、表示灯84を点灯させる。
その後、操作者が操作モジュール34のZ調整用ハンドル64を操作して、ニードル38を上昇させることで、チップ部36を退避させる(ステップS26)。この際には、操作モジュール34の速度設定ダイアル66を中又は小にセットして、Z調整用ハンドル64の操作により、チップ部36の上昇動作を行う。
なお、チップ部36を上昇させてチップ部36を細胞から引き抜いた後は、ある一定時間が経過すると、細胞膜は自己修復により回復し、細胞内に物質が取り込まれた状態となる。
そして、チップ部36の退避が完了したならば(ステップS26)、次のサンプル細胞への物質の導入を行う必要がなければ(ステップS27)、操作者は装置本体30の図示しない電源スイッチをOFF操作して、終了することとなる。
これに対して、別の細胞への物質導入を行う場合には(ステップS27)、上記ステップS20に戻って、任意のサンプル細胞個々に対して物質の導入を繰り返し行うことになる。即ち、操作者は、接眼レンズ22で観察しながら、顕微鏡XYステージハンドル20を操作することで、顕微鏡XYステージ18を作動させ、導入対象の細胞の真上にチップ部36を設定する。つまり、導入対象の細胞を選択する(ステップS20)。
そして、2回目からのチップ駆動では、記憶部80にZ値(Z0)をセットしており、Z値セットボタン74がON状態にラッチされているので、Z値セットボタン74がON状態であると判定される(ステップS22)。この場合には、第2モード(Z値セットあり)でのチップ導入動作を実施することになる(ステップS28)。
Z調整用ハンドル64の操作は、上記第1モードと同様に、速度設定ダイアル66の大・中・小でその感度を適宜切り替えながら行うことになる。このとき、制御部86は、図6(B)に示すように、Z調整用ハンドル64の回転操作に基づきその回転速度及び回転方向を検出し(ステップSH22)、速度設定ダイアル66で設定された速度設定値に基づき速度を決定し(ステップSH24)、位置検出部76によりアダプタ保持部42の現在位置(Z)を検出する(ステップSH26)。
そして、操作モジュール34の判定部82により、その位置検出部76で検出した現在位置(Z)と記憶部80にセットされているZ値(Z0)とを比較して、アダプタ保持部42(チップ部36)が上記Z値(Z0)の位置を越えたか否かを判定する(ステップSH27)。まだ越えていない(Z≧Z0)と判定した場合には、操作モジュール34の制御部86は、ステップSH24で決定した速度でのZ駆動部44の動作を上下方向ともに許可する(ステップSH29)。これにより、Z≧Z0と判定されている間は、操作者はZ駆動部44によりチップ部36を、ステップSH24で決定した速度にて、ディッシュ14の底面に向けて近づけたり、一端戻したり(ディッシュ14の底面から離したり)することができる。
そして、アダプタ保持部42(チップ部36)が上記Z値(Z0)の位置を越えた(Z<Z0)と判定すると(ステップSH27)、操作モジュール34の制御部86は、Z駆動部44の下方向の動作を禁止し、Z駆動部44の上方向の動作のみ許可する(ステップSH28)。これにより、Z調整用ハンドル64が操作されても、チップ部36が最適Z位置よりも下降しないようにすることができる。
また、微調整ボタン68,70の操作についても、上記第1モードと同様に、移動量設定ダイアル72の大・中・小でその感度適宜切り替えながら行うことなる。このとき、制御部86は、図7(B)に示すように、微調整ボタン66、68の操作信号を検出し(ステップSB22)、移動量設定ダイアル72で設定された移動量設定値に基づき移動量を決定し(ステップSB24)、位置検出部76によりアダプタ保持部42の現在位置(Z)を検出する(ステップSB26)。
そして、操作モジュール34の判定部82により、その位置検出部76で検出した現在位置(Z)と記憶部80にセットされているZ値(Z0)とを比較して、アダプタ保持部42(チップ部36)が上記Z値(Z0)の位置を越えたか否かを判定する(ステップSB27)。まだ越えていない(Z≧Z0)と判定した場合には、操作モジュール34の制御部86は、ステップSB24で決定した移動量でのZ駆動部44の動作を上下方向ともに許可する(ステップSB29)。即ち、Z≧Z0と判定されている間は、操作者はZ駆動部44によりチップ部36を、ステップSB24で決定した速度にて、ディッシュ14の底面に向けて近づけたり、一端戻したり(ディッシュ14の底面から離したり)することができる。
そして、アダプタ保持部42(チップ部36)が上記Z値(Z0)の位置を越えた(Z<Z0)と判定すると(ステップSB27)、操作モジュール34の制御部86は、Z駆動部44の下方向の動作を禁止し、Z駆動部44の上方向の動作のみ許可する(ステップSH28)。これにより、微調整ボタン66、68が操作されても、チップ部36が最適Z位置よりも下降しないようにすることができる。
第1モードでのチップ導入動作と同様に、任意のサンプル細胞への物質の導入がなされたならば、チップ部36の退避を行い(ステップS26)、次のサンプル細胞への物質の導入を行うのであれば(ステップS27)、上記ステップS20から繰り返し、その必要がなければ、操作者は装置本体30の図示しない電源スイッチをOFF操作して、終了することとなる。
以上のように、Z値(Z0)が記憶部80にセットされていれば、上記ステップS20で水平方向を位置決めした後は、Z調整用ハンドル64及び微調整ボタン66、68による行き過ぎた操作を気にせずに、チップ部36を最適Z位置まで下降させることができる。
なお、最適Z位置が記憶部80にセットされているので、その位置まで自動でアダプタ保持部42(チップ部36)が下降するようにしても良い。即ち、第2モードでのハンドル操作を自動化しても良い。
また、チップ部36が退避されている状態で、Z値セットボタン74のラッチを解除すれば、上記ステップS36乃至ステップS44の動作は行われず、上記ステップS24乃至ステップS32のような動作を行うことができるのは、言うまでもない。
また、手動操作型の倒立顕微鏡12ではなく、コンピュータにより顕微鏡XYステージ18を駆動制御すると共に、CCDカメラ等を備え、モニタに観察画像を表示するような電動型の倒立形顕微鏡においては、物質の導入が必要な細胞を予め画像上で選択しておき、自動でその位置まで移動するようにしても良い。即ち、顕微鏡XYステージ18のXY方向への調整を自動化しても良い。
なお、細胞内に導入する物質としては、遺伝子、色素、量子ドットなどの蛍光試薬、イオン、ペプチド、タンパク質、多糖類、等、ディッシュ14内に分散できるものであれば良い。
[実施例]
HelaS3細胞を遺伝子溶液中に浸漬し、導入を試みた例を示す、導入した遺伝子は、GFP蛍光タンパク質を発現する遺伝子であり、導入の正否は蛍光観察により確認することができる。
HelaS3細胞を遺伝子溶液中に浸漬し、導入を試みた例を示す、導入した遺伝子は、GFP蛍光タンパク質を発現する遺伝子であり、導入の正否は蛍光観察により確認することができる。
図8(A)は、遺伝子導入直後の導入を試みた細胞の顕微鏡観察像を示す。観察画像中の複数の細胞を選定し導入を試みている。図8(B)及び(C)は、導入24時間経過後に導入の成否を確認した顕微鏡観察像である。図8(B)は、位相差観察像であり、24時間経過後の細胞の状態を示している。図8(C)は、この細胞を蛍光観察により観察したものであり、導入が成功した細胞では、遺伝子が発現し強い蛍光強度が得られている。この結果より、非常に効率良く、細胞に遺伝子が導入されていることが確認できる。
以上のように、本実施形態に係るチップ駆動装置10では、操作モジュール34に、チップ駆動時Z方向位置を記憶するZ値セットボタン74を設け、最適なZ方向位置を記憶させることができるので、チップ部36を駆動する際にその下降を最適位置で制限し、サンプル細胞に対する過度なダメージや可撓性を有するレバー部60の破損を防止できると共に、チップ駆動操作に要する時間を短縮することが可能となる。従って、従来と同様に低侵襲で生存率は高いまま、更に、導入物質を細胞内に確実且つ高い導入効率で導入することができる。
また、Z値セットボタン74のON状態がラッチされるようになっているので、第2モードでのハンドル操作によるチップ導入を行う際に、操作者が細胞を選択する毎に指示する必要はなく、また、現在、第1モードであるのか第2モードであるかを、そのZ値セットボタン74の状態により操作者が容易に判別できる。更に、表示灯84も点灯されるので、誤操作の虞をより少なくすることができる。
[第2実施形態]
次に、本発明の第2実施形態に係るチップ駆動装置について説明する。
次に、本発明の第2実施形態に係るチップ駆動装置について説明する。
上記第1実施形態では、倒立顕微鏡12にチップ駆動装置10を一つだけ装着して使用する例を説明したが、チップ駆動装置10は同時に複数用いても良く、例えば、装置本体30をコンデンサレンズ26の両側に装着して使用することができる。
このようにチップ駆動装置10を複数使用することで、物質の導入の用途だけでなく、例えば、複数のチップ部36の間に電位差を与えることで細胞に電気的な刺激を与える用途にも利用できる。なお、上記電気的な刺激は、複数のチップ部36を用いることに限定されるものではなく、1つのチップ部36と図示しない所定の電極(例えばITO付きガラスボトム等)の間に電位差を与えることでも可能である。このような場合、チップ部36は導電性を有していることが好ましい。
これにより本実施形態では、低侵襲で生存率を高く維持したまま、細胞に電気的な刺激を与え、生細胞を効率良く観察することができるようになる。
以上実施形態に基づいて本発明を説明したが、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨の範囲内で種々の変形や応用が可能なことは勿論である。
(付記)
前記の具体的実施形態から、以下のような構成の発明を抽出することができる。
前記の具体的実施形態から、以下のような構成の発明を抽出することができる。
(1) 可撓性を有する支持部に対して所定の角度で対象物方向に形成されたチップ部を所定の角度に保持しつつ、チップ部を対象物の方向に移動可能なチップ駆動装置において、
上記チップ部の移動に係るパラメータを設定する入力部と、
上記入力部で設定されたパラメータに従って上記チップ部の移動を制御する制御部と、
上記チップ部の上記対象物の方向の移動位置の目標値Z0を記憶する記憶部と、
上記チップ部の位置を検出する検出部と、
上記検出部からの出力値Zと上記記憶部に記憶された上記目標値Z0とを比較する比較部と、
を具備し、
上記制御部は、上記比較部の出力に基づき、Z<Z0となる位置への上記チップ部の移動を制限することを特徴とするチップ駆動装置。
上記チップ部の移動に係るパラメータを設定する入力部と、
上記入力部で設定されたパラメータに従って上記チップ部の移動を制御する制御部と、
上記チップ部の上記対象物の方向の移動位置の目標値Z0を記憶する記憶部と、
上記チップ部の位置を検出する検出部と、
上記検出部からの出力値Zと上記記憶部に記憶された上記目標値Z0とを比較する比較部と、
を具備し、
上記制御部は、上記比較部の出力に基づき、Z<Z0となる位置への上記チップ部の移動を制限することを特徴とするチップ駆動装置。
(対応する実施形態)
この(1)に記載のチップ駆動装置に関する実施形態は、第1及び第2実施形態が対応する。それらの実施形態において、レバー部60が上記可撓性を有する支持部に、ディッシュ14内の細胞が上記対象物に、チップ部36が上記チップ部に、チップ駆動装置10が上記チップ駆動装置に、入力部78が上記入力部に、制御部86が上記制御部に、記憶部80が上記記憶部に、位置検出部76が上記検出部に、判定部82が上記比較部に、それぞれ対応する。
この(1)に記載のチップ駆動装置に関する実施形態は、第1及び第2実施形態が対応する。それらの実施形態において、レバー部60が上記可撓性を有する支持部に、ディッシュ14内の細胞が上記対象物に、チップ部36が上記チップ部に、チップ駆動装置10が上記チップ駆動装置に、入力部78が上記入力部に、制御部86が上記制御部に、記憶部80が上記記憶部に、位置検出部76が上記検出部に、判定部82が上記比較部に、それぞれ対応する。
(作用効果)
この(1)に記載のチップ駆動装置によれば、チップ部を駆動する際にその下降を最適位置で制限し、対象物に対する過度なダメージや可撓性を有する支持部の破損を防止できると共に、チップ駆動操作に要する時間を短縮することが可能となる。従って、低侵襲で生存率を高く維持したまま、細胞に物質を高効率で導入し、又は、細胞に電気的な刺激を与え、生細胞を効率良く観察することができる。
この(1)に記載のチップ駆動装置によれば、チップ部を駆動する際にその下降を最適位置で制限し、対象物に対する過度なダメージや可撓性を有する支持部の破損を防止できると共に、チップ駆動操作に要する時間を短縮することが可能となる。従って、低侵襲で生存率を高く維持したまま、細胞に物質を高効率で導入し、又は、細胞に電気的な刺激を与え、生細胞を効率良く観察することができる。
(2) 上記入力部は、上記検出部からの出力値Zを上記目標値Z0として上記記憶部に記憶することを指示するボタンを備えることを特徴とする(1)に記載のチップ駆動装置。
(対応する実施形態)
この(2)に記載のチップ駆動装置に関する実施形態は、第1及び第2実施形態が対応する。それらの実施形態において、Z値セットボタン74が上記ボタンに対応する。
この(2)に記載のチップ駆動装置に関する実施形態は、第1及び第2実施形態が対応する。それらの実施形態において、Z値セットボタン74が上記ボタンに対応する。
(作用効果)
この(2)に記載のチップ駆動装置によれば、簡単な操作で目標値を記憶させることができる。
この(2)に記載のチップ駆動装置によれば、簡単な操作で目標値を記憶させることができる。
(3) 上記ボタンは、ON状態を保持するラッチ機構を備えることを特徴とする(2)に記載のチップ駆動装置。
(対応する実施形態)
この(3)に記載のチップ駆動装置に関する実施形態は、第1及び第2実施形態が対応する。
この(3)に記載のチップ駆動装置に関する実施形態は、第1及び第2実施形態が対応する。
(作用効果)
この(3)に記載のチップ駆動装置によれば、チップ駆動を行う毎に操作する必要が無く、また、目標値を記憶させたか否かをボタンの状態により容易に判別できるようになる。
この(3)に記載のチップ駆動装置によれば、チップ駆動を行う毎に操作する必要が無く、また、目標値を記憶させたか否かをボタンの状態により容易に判別できるようになる。
(4) 可撓性を有する支持部に対して所定の角度で対象物方向に形成されたチップ部を所定の角度に保持しつつ、チップ部を対象物の方向に移動するチップ駆動方法において、
上記チップ部の移動に係るパラメータを設定する工程と、
上記設定されたパラメータに従って上記チップ部の移動を制御する工程と、
上記チップ部の上記対象物の方向の移動位置の目標値Z0を記憶する工程と、
上記チップ部の位置を検出する工程と、
上記検出した位置Zと上記記憶された目標値Z0とを比較する工程と、
を具備し、
上記チップ部の移動を制御する工程は、上記比較結果に基づき、Z<Z0となる位置への上記チップ部の移動を制限することを特徴とするチップ駆動方法。
上記チップ部の移動に係るパラメータを設定する工程と、
上記設定されたパラメータに従って上記チップ部の移動を制御する工程と、
上記チップ部の上記対象物の方向の移動位置の目標値Z0を記憶する工程と、
上記チップ部の位置を検出する工程と、
上記検出した位置Zと上記記憶された目標値Z0とを比較する工程と、
を具備し、
上記チップ部の移動を制御する工程は、上記比較結果に基づき、Z<Z0となる位置への上記チップ部の移動を制限することを特徴とするチップ駆動方法。
(対応する実施形態)
この(4)に記載のチップ駆動方法に関する実施形態は、第1及び第2実施形態が対応する。
この(4)に記載のチップ駆動方法に関する実施形態は、第1及び第2実施形態が対応する。
(作用効果)
この(4)に記載のチップ駆動方法によれば、チップ部を駆動する際にその下降を最適位置で制限し、対象物に対する過度なダメージや可撓性を有する支持部の破損を防止できると共に、チップ駆動操作に要する時間を短縮することが可能となる。従って、低侵襲で生存率を高く維持したまま、細胞に物質を高効率で導入し、又は、細胞に電気的な刺激を与え、生細胞を効率良く観察することができる。
この(4)に記載のチップ駆動方法によれば、チップ部を駆動する際にその下降を最適位置で制限し、対象物に対する過度なダメージや可撓性を有する支持部の破損を防止できると共に、チップ駆動操作に要する時間を短縮することが可能となる。従って、低侵襲で生存率を高く維持したまま、細胞に物質を高効率で導入し、又は、細胞に電気的な刺激を与え、生細胞を効率良く観察することができる。
10…チップ駆動装置、 12…倒立顕微鏡、 14…ディッシュ、 16…照明装置、 18…顕微鏡XYステージ、 20…顕微鏡XYステージハンドル、 22…接眼レンズ、 24…透過照明光源、 26…コンデンサレンズ、 28…落射照明光源、 30…装置本体、 32…顕微鏡アダプタ、 34…操作モジュール、 36…チップ部、 38…ニードル、 40…アダプタ、 42…アダプタ保持部、 44…Z駆動部、 46…針先XY調整ノブ、 48…Z軸駆動部取付部、 50…マグネット、 52…嵌合部、 54…カンチレバーチップ、 56…シャフト、 58…シリコンベース部、 60…レバー部、 62…可動範囲、 64…Z調整用ハンドル、 66…速度設定ダイアル、 68…微調整(上)ボタン、 70…微調整(下)ボタン、 72…移動量設定ダイアル、 74…Z値セットボタン、 76…位置検出部、 78…入力部、 78A…移動指示部、 78B…速度設定部、 78C…移動量設定部、 78D…Z値セット部、 80…記憶部、 82…判定部、 84…表示灯、 86…制御部、 88…電源、 90…支柱。
Claims (4)
- 可撓性を有する支持部に対して所定の角度で対象物方向に形成されたチップ部を所定の角度に保持しつつ、チップ部を対象物の方向に移動可能なチップ駆動装置において、
上記チップ部の移動に係るパラメータを設定する入力部と、
上記入力部で設定されたパラメータに従って上記チップ部の移動を制御する制御部と、
上記チップ部の上記対象物の方向の移動位置の目標値Z0を記憶する記憶部と、
上記チップ部の位置を検出する検出部と、
上記検出部からの出力値Zと上記記憶部に記憶された上記目標値Z0とを比較する比較部と、
を具備し、
上記制御部は、上記比較部の出力に基づき、Z<Z0となる位置への上記チップ部の移動を制限することを特徴とするチップ駆動装置。 - 上記入力部は、上記検出部からの出力値Zを上記目標値Z0として上記記憶部に記憶することを指示するボタンを備えることを特徴とする請求項1に記載のチップ駆動装置。
- 上記ボタンは、ON状態を保持するラッチ機構を備えることを特徴とする請求項2に記載のチップ駆動装置。
- 可撓性を有する支持部に対して所定の角度で対象物方向に形成されたチップ部を所定の角度に保持しつつ、チップ部を対象物の方向に移動するチップ駆動方法において、
上記チップ部の移動に係るパラメータを設定する工程と、
上記設定されたパラメータに従って上記チップ部の移動を制御する工程と、
上記チップ部の上記対象物の方向の移動位置の目標値Z0を記憶する工程と、
上記チップ部の位置を検出する工程と、
上記検出した位置Zと上記記憶された目標値Z0とを比較する工程と、
を具備し、
上記チップ部の移動を制御する工程は、上記比較結果に基づき、Z<Z0となる位置への上記チップ部の移動を制限することを特徴とするチップ駆動方法。
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JP2003266342A (ja) * | 2002-03-08 | 2003-09-24 | Sanyu Seisakusho:Kk | 微細作業用マイクロマニピュレーション装置 |
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Patent Citations (3)
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WO1999046361A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Center For Advanced Science And Technology Incubation, Ltd. | Techniques for piercing specific site of cell |
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