JP2009028054A - ヒト型糖鎖をもつ糖タンパク質の生産方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ヒト型糖鎖をもつ糖タンパク質の生産方法であって、植物細胞に、グリコシルトランスフェラーゼの遺伝子および異種糖タンパク質の遺伝子を導入することによって、形質転換植物細胞を得る工程、および得られた形質転換植物細胞を培養する工程を包含する。上記グリコシルトランスフェラーゼは、非還元末端アセチルグルコサミン残基へのガラクトース残基の転移反応を行い得る。上記ヒト型糖鎖をもつ糖タンパク質は、コア糖鎖および外部糖鎖を含み、このコア糖鎖は複数のマンノースおよびアセチルグルコサミンを含み、そしてこの外部糖鎖は、非還元末端ガラクトースをもつ末端糖鎖部分を含み、直鎖状構造または分岐状構造をもつ。上記ヒト型糖鎖をもつ糖タンパク質は、フコースまたはキシロースを含まないため、ヒトに対する抗原性を示さない。
【選択図】なし
Description
β1−4ガラクトース転移酵素(hGT)(EC2.4.1.38)は、すでにクローン化されており、400アミノ酸からなる一次構造が明らかにされている(Masri,K.A.ら,Biochem.Biophys.Res.Commun.,157,657−663,1988)。
Masri.らの報告を参考にし、以下のようなプライマーを作製した。
hGT−5Eco:5’−AAAGAATTCGCGATGCCAGGCGCGCGTCCCT−3’(配列番号1)
hGT−2Sal:3’−TCGATCGCAAAACCATGTGCAGCTGATG−5’(配列番号2)
hGT−7Spe:3’−ACGGGACTCCTCAGGGGCGATGATCATAA−5’(配列番号3)
hGT6Spe:5’−AAGACTAGTGGGCCCCATGCTGATTGA−3’(配列番号4)
鋳型DNAは、Clontech社から購入したヒトゲノムDNA、ヒト胎盤cDNA、ヒト腎臓cDNAを用いた。
(i)ヒトゲノムDNAを鋳型とし、hGT−5EcoとhGT−7Speとをプライマーに用い;および(ii)ヒト胎盤cDNAを鋳型とし、hGT−2SalとhGT6Speとをプライマーに用いた、2つの組み合わせで以下の条件でPCR反応を行い、hGTをコードする領域を含む0.4kbおよび0.8kbの断片を得た。
(PCR反応系)鋳型DNA1μl、10×PCR緩衝液5μl、dNTPs(200μM)4μl、プライマー(10pmol)、Tagポリメラーゼ(宝酒造(株))0.5μl(Tubポリメラーゼの場合は0.2μl)に水を加えて50μlとした。
(PCR反応条件)第1段階:サイクル数1、変性(94℃)5分、アニーリング(55℃)1分、伸長(72℃)2分。第2段階:サイクル数30、変性(94℃)1分、アニーリング(55℃)1分、伸長(72℃)2分。第3段階:サイクル数1、変性(94℃)1分、アニーリング(55℃)2分、伸長(72℃)5分。
(1)hGTは大腸菌で活性型として発現することが報告されている(Aoki, D.ら,EMBO J.,9,3171,1990、およびNakazawa,K.ら,J.Biochem.,113,747,1993)。
得られた耐性株についてT−DNA中の、CaMV35Sプロモーター−hGT遺伝子cDNA−NOSターミネーターを含む2.2kbの断片がタバコ培養細胞のゲノムDNA中に組み込まれていることをサザン解析により確認した。上記の各耐性株からゲノムDNAを調製し、EcoRI、HindIIIで消化した後、サザン解析を行った。
培養5〜7日目の形質転換体(GT−1、6、8、および9)および野生型のBY−2細胞の培養液からそれぞれ細胞を回収し、抽出緩衝液(25mM Tris−HCl、pH7.4;0.25Mスクロース、1mM MgCl2、50mM KCl)に懸濁し、そして超音波処理により破壊(200W;Kaijo Denki Co.,Japan)またはホモゲナイズした。細胞抽出液とミクロソーム画分を、Schwientek,T.らの方法(Schwientek,T.およびErnst,J.F.,Gene145,299−303,1994)に従って調製した。hGTタンパク質の発現は、抗ヒトガラクトシルトランスフェラーゼ(GT)モノクローナル抗体(MAb 8628;1:5000)(Uejima,T.ら,Cancer Res,52,6158−6163,1992;Uemura,M.ら,Cancer Res.,52,6153−6157,1992)(創価大学成松博士より供与)を用いてウェスタンブロッティングにより検出した。次いでブロットを西洋ワサビペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスIgG(5%スキムミルク中1:1000;EY Laboratories,Inc.,CA)とインキュベートし、洗浄し、そして西洋ワサビペルオキシダーゼ発色反応は、POD免疫染色キット(Wako Chemicals,Osaka)を用いて実施した。
上記で得られたGT6株に西洋ワサビペルオキシダーゼを導入した。異なる型の植物ペルオキシダーゼの中で、西洋ワサビペルオキシダーゼ、特に中性アイソザイムCは、いわゆるHRP(EC1.11.1.7.)として、最もよく研究されている。HRPは、基質特異性が広く、安定性に優れることから種々の酵素反応、例えば、ウェスタンブロッティングの2次抗体などの酵素免疫法に利用されている。現在、西洋ワサビペルオキシダーゼアイソザイム遺伝子は多数クローニングされている(Fujiyama,K.ら,Eur.J.Biochem.,173,681−687,1988およびFujiyama,K.ら,Gene,89,163−169,1990)。それらのうちprxClaがコードするClaペルオキシダーゼ(ClaPRX)は、N末端側の30アミノ酸、C末端側の15アミノ酸からなるエキストラペプチドを含む353アミノ酸からなるタンパク質として翻訳され、その後プロセッシングをうけて、308アミノ酸からなる成熟型酵素となることが明らかにされた(Fujiyama,K.ら,Eur.J.Biochem.,173,681−687,1988)。ClaPRXの分子量は、42,200〜44,000であり、そのうち糖鎖が22〜27%を占めており、N−結合型糖鎖は8本存在することが知られている(Welinder,K.G.,Eur.J.Biochem.,96,483−502,1979)。ClaPRX遺伝子の導入は、図9に示すHRP発現用バイナリーベクターpBIHm−HRPを用いて行った。
得られた二重形質転換体GT6−HRP、コントロールのBY2−HRP、野生型(WT)について、以下に示す方法で、HRP活性発現について調べた。表1に示すように、HRP遺伝子導入形質転換体は、野生株に比べて、約5倍のペルオキシダーゼ活性を示した。
タバコ培養細胞をSolution Dの入ったエッペンドルフチューブに入れ、ホモジナイザー(HomogenizerS−203、池田理化社製)を用いて粉砕した。遠心分離(12,000rpm、20分間、4℃)により上清液を回収し、これを粗酵素液とした。1mlのSolution A、1mlのSolution Bおよび2mlのSolution Cを混合し、25℃で5分間保温した。これにSolution Dで適当に希釈した粗酵素液を加え、25℃で3分間反応させた。0.5mlの1N HClを加えることにより反応を停止し、480nmの吸光度を測定した。対照としては、酵素添加前に1N HClを添加した液を用いた:
Solution A;1mM ο−aminophenol
Solution B;4mM H2O2
Solution C;200mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)
Solution D;10mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH6.0)
(糖鎖構造の解析方法)
形質転換細胞GT6細胞のN−結合型糖鎖構造を、逆相HPLCとサイズ分画HPLCを組み合わせて、さらに二次元PA化糖鎖マッピング、エキソグリコシダーゼ消化、イオンスプレータンデムマススペクトロメトリー(IS−MS/MS)(Perkin Elmer社製)により解析した。まず、細胞抽出液をアセトンで脱脂後、100℃、12時間ヒドラジン処理し、糖鎖部分を遊離させた。ヒドラジン分解物を、N−アセチル化し、Dowex 50X2およびDowex 1X2(それぞれ、代理店室町化学工業株式会社、The Dow Chemical Co.社製)により脱塩し、0.1NアンモニアによりSephadex G−25ゲルろ過カラム(1.8×180cm)(Pharmacia社製)を用いて分画した。ピリジルアミノ化(PA化)は先に述べた通りである。PA化糖鎖を、Jasco 821−FP Intelligent Spectrophotometer付きJasco880−PU HPLC装置(日本分光社製)により、Cosmosil 5C18−P及びAsahipak NH2P−50をカラムに用いて分離した。溶出位置を、自ら調製したか、あるいは購入した(Wako ChemicalsおよびTAKARA SHUZO)既知の標準品と比較した。
GT6細胞より調製したPA化糖鎖を精製し、逆相HPLCとサイズ分画HPLCを組み合わせて解析した。サイズ分画HPLCのもとで、10〜20分の位置のフラクションI(図11)には、N−結合型糖鎖は溶出しておらず、ヒドラジン分解による副産物を含む非吸着部分であることを示唆している。MS/MS解析では、PA−GlcNAcに相当する300というm/z値を持つフラグメントイオンを検出できなかった。同様に、50〜60分の位置のフラクションXIも、サイズ分画HPLCで溶出を示すピークを検出できなかったので、N−結合型糖鎖を含んでいないことがわかった。しかし、サイズ分画HPLC(図11)におけるフラクションIIからXまでの解析から、図12に示すA〜Qを含む全部で17のピークを回収および精製した。
m/z1354.5を有する糖鎖ピーク−K−2は、Gal1GlcNAc1Man3GlcNAc2−PA(GalGNM3)の予想される分子量m/z1354.3とよく一致していた。質量分析の結果から、親分子から派生したと考えられるフラグメントイオンはそれぞれ、m/z1193.5がGlcNAc1Man3GlcNAc2−PA、m/z989.5がMan3GlcNAc2−PA、m/z827.5がMan2GlcNAc2−PA、m/z665がManGlcNAc2−PA、m/z503がGlcNAc2−PA、m/z336がManGlcNAc、m/z300がGlcNAc−PAそしてm/z204がGlcNAcであった。推定されるN−結合型糖鎖構造から、GalGNM3の2種のアイソマーが考えられる(図13)。すなわち、Galβ4GlcNAcβ2Manα6(Manα3)Manβ4GlcNacβ4GlcNAc−PA及びManα6(Galβ4GlcNAcβ2Manα3)Manβ4GlcNAcβ4GlcNAc−PAである。精製したPA化糖鎖は、糖鎖標準品Manα6(Galβ4GlcNAcβ2Manα3)Manβ4GlcNAcβ4GlcNAc−PAと同一の逆相HPLCの溶出位置であった(図13のB)。
GT6−HRP細胞またはコントロールのBY2−HRP細胞の7日間培養した培養液のそれぞれのホモゲナイズ物50gから得た粗細胞溶解液を、10mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.0)で平衡化したCM Sepharose FFカラム(1×10cm)(Pharmacia社製)にかけた。カラムを洗浄後、溶出したペルオキシダーゼを403nmの吸光度で測定した。プールした画分を限外濾過(分子量カット:10,000、Advantec社製)により濃縮し、50mMのリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)中で透析し、そして平衡化したベンズヒドロキサミン酸−アガロースアフィニティーカラム(1×10cm)(KemEn Tec,Denmark)にかけた。カラムを15倍容量の50mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)で洗浄した後、同じ緩衝液中に調製した0.5Mのホウ酸で、結合したHRPを溶出した。得られたペルオキシダーゼ活性画分をプールし、透析および濃縮した。
本発明により、ヒト型糖鎖をもつ糖タンパク質の生産方法;非還元末端アセチルグルコサミン残基へのガラクトース残基の転移反応を行い得る糖鎖付加機構を備え、この糖鎖付加機構が、コア糖鎖および外部糖鎖を含む糖鎖であって、コア糖鎖が複数のマンノースおよびアセチルグルコサミンから本質的になり、外部糖鎖が非還元末端ガラクトースを含む末端糖鎖部分を含む糖鎖、を付加する、植物細胞;およびこの方法によって得られたヒト型の糖鎖をもつ糖タンパク質が提供される。本発明のヒト型の糖鎖をもつ糖タンパク質は、糖付加がヒト型であるために、抗原性を有さない。それゆえ、ヒトを含む動物への投与のために有用である。
Claims (26)
- 糖鎖をもつ糖タンパク質の生産方法であって、哺乳動物のグリコシルトランスフェラーゼの遺伝子および糖タンパク質をコードする遺伝子を植物細胞に導入することによって形質転換植物細胞を得る工程であって、ここで、該糖タンパク質が該植物細胞には本来存在せず、該酵素がグリコシル残基を該糖タンパク質に転移する前記工程、および得られた形質転換植物細胞を培養する工程を含む前記生産方法。
- 前記哺乳動物のグリコシルトランスフェラーゼが、哺乳動物のβ1,4−ガラクトシルトランスフェラーゼであり、前記グリコシル残基がガラクトシル残基である、請求項1に記載の方法。
- 前記糖タンパク質がフコースおよびキシロースを含まない、請求項2に記載の方法。
- 前記糖タンパク質の糖鎖が、コア糖鎖および外部糖鎖を含み、ここで、該コア糖鎖が複数のマンノースおよびアセチルグルコサミン残基を含み、そして該外部糖鎖が、非還元末端ガラクトースをもつ末端糖部分を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記外部糖鎖が直鎖状構造をもつ、請求項4に記載の方法。
- 前記外部糖鎖が分岐状構造をもつ、請求項4に記載の方法。
- 前記分岐糖鎖部分が、モノ、バイ、トリ、またはテトラ構造をもつ、請求項6に記載の方法。
- 前記哺乳動物のβ1,4−ガラクトシルトランスフェラーゼが、ヒトβ1,4−ガラクトシルトランスフェラーゼである、請求項2に記載の方法。
- 第2の哺乳動物のグリコシルトランスフェラーゼ酵素をコードする遺伝子を導入することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第2の酵素が、N−アセチルグリコサミニルトランスフェラーゼI(GlcNAcI)である、請求項9に記載の方法。
- 植物細胞に本来存在しない前記糖タンパク質が、西洋ワサビペルオキシダーゼ、キナーゼ、グルコセレブロシダーゼ(glucocerebrosidase)、α−ガラクトシダーゼ、組織型プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A(HMG−CoA)レダクターゼ、エンケファリン、インターフェロン−アルファ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、絨毛性性腺刺激ホルモン、インターロイキン−2、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、エリスロポイエチン、血管内皮細胞増殖因子(vascular endothelial growth factor)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)、黄体形成ホルモン(LH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、プロラクチン、卵胞刺激ホルモン、IgG抗体、および一本鎖可変領域抗体フラグメント(scFV)からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 哺乳動物のグリコシルトランスフェラーゼをコードする遺伝子、および外因性糖タンパク質をコードする遺伝子を含む形質転換植物細胞であって、ここで、該外因性糖タンパク質が発現され、発現した糖タンパク質がヒト型糖鎖を含む前記形質転換植物細胞。
- 前記哺乳動物のグリコシルトランスフェラーゼが、ガラクトース残基を非還元末端アセチルグルコサミン残基を転移する哺乳動物のβ1,4−ガラクトシルトランスフェラーゼである、請求項12に記載の形質転換植物細胞。
- 前記ヒト型糖鎖をもつ糖タンパク質が、コア糖鎖および外部糖鎖を含み、ここで、該コア糖鎖が複数のマンノースおよびアセチルグルコサミンを含み、そして該外部糖鎖が、非還元末端ガラクトースをもつ末端糖鎖部分を含む、請求項13に記載の形質転換植物細胞。
- 前記糖タンパク質が、コア糖鎖、外部糖鎖および末端糖鎖の1以上に連結したフコース及びキシロースを含まない、請求項13に記載の形質転換植物細胞。
- 前記哺乳動物のβ1,4−グリコシルトランスフェラーゼがヒトβ1,4−ガラクトシルトランスフェラーゼであり、前記外因性糖タンパク質がホルモン、サイトカイン、抗体、ワクチン、レセプターまたは血清タンパク質である、請求項13に記載の形質転換植物細胞。
- 前記第2の哺乳動物のグリコシルトランスフェラーゼ酵素をコードする遺伝子をさらに含む、請求項12に記載の形質転換植物細胞。
- 前記第2の酵素が、N−アセチルグリコサミニルトランスフェラーゼI(GlcNAcI)である、請求項17に記載の形質転換植物細胞。
- 請求項12に記載の植物細胞から再生される形質転換植物。
- 哺乳動物のグリコシルトランスフェラーゼをコードする遺伝子、および外因性糖タンパク質をコードする遺伝子を含む形質転換植物であって、該外因性糖タンパク質が発現され、発現された糖タンパク質がヒト型糖鎖を含む前記形質転換植物又はその一部分。
- 前記哺乳動物のグリコシルトランスフェラーゼが、ガラクトース残基を非還元末端アセチルグルコサミン残基に転移する哺乳動物のβ1,4−ガラクトシルトランスフェラーゼである、請求項20に記載の形質転換植物。
- 前記ヒト型糖鎖をもつ糖タンパク質が、コア糖鎖および外部糖鎖を含み、ここで、該コア糖鎖が複数のマンノースおよびアセチルグルコサミンを含み、そして該外部糖鎖が、非還元末端ガラクトースをもつ末端糖鎖部分を含む、請求項21に記載の形質転換植物。
- 前記生成された糖タンパク質が、コア糖鎖、外部糖鎖および末端糖鎖の1以上に連結したフコース及びキシロースを含まない、請求項21に記載の形質転換植物。
- 前記哺乳動物のβ1,4−グリコシルトランスフェラーゼがヒトβ1,4−ガラクトシルトランスフェラーゼであり、前記外因性糖タンパク質がホルモン、サイトカイン、抗体、ワクチン、レセプターまたは血清タンパク質である、請求項21に記載の形質転換植物。
- 第2の哺乳動物のグリコシルトランスフェラーゼ酵素をコードする遺伝子をさらに含む、請求項20に記載の形質転換植物。
- 前記第2の酵素が、N−アセチルグリコサミニルトランスフェラーゼI(GlcNAcI)である、請求項25に記載の形質転換植物。
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