JP2008543987A - 低分子量ヘパリンの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決方法】前記製造方法は、クロマトグラフィーにより、または化学的に、またはろ過により、哺乳類以外の血管新生した海洋動物から抽出したヘパリン組成物中の8000Daを越える分子量のヘパリンの相対比率を減少させることを含む。
【選択図】なし
Description
ヘパリンは、例えばカテーテルやインプラントのような観血的医療器具のコーティング剤としてのみならず、治療薬や予防薬としても、医学の分野で広く用いられている。
ら40kDaの範囲にある分子量を有するヘパリンを含有する(例えば、Mulloy
ら、Thromb.Haemost.84:1052−1056(2000)参照)。このような広い範囲の分子量を有するヘパリンは、通常未分画ヘパリン(UFH)と称される。現在商業的に用いられているUFHの分子量の範囲は、一般的には5.0から40kDaである。近年では,低分子量ヘパリン(LMWH)、すなわちヘパリンを含む物質で低分子量のもの、典型的には8kDa未満のものに、またその使用に高い関心が向けられている。
それゆえ、例えばブタ、ウシ及びサケのえらならびにサケ廃棄物から得られる未分画ヘパリンのLMWH含有量およびVLMWH含有量は、以下のとおりであるとわかる。
それゆえ、特に、VLMWHには、血中半減期の延長、副作用の減少(例えば血小板減少症)、活性の向上が期待される。
具体的には、本発明者らは、海洋動物のLWMHを用いることで、分子量1〜3kDaのヘパリン分画の抗第Xa因子活性が、3〜8kDaのヘパリン分画の抗第Xa因子活性より少なくとも20%高いことを見出した。さらに、1〜3kDa範囲における個別分子量分画における抗Xa因子活性は、90U/mgにもすることができる。
哺乳類用の食料源として、あるいは魚粉、魚肉、および魚油用の原料として使用される魚が好ましい。特に好ましくは、養殖魚が用いられる。好適な魚の例としては、コイ(carp)、ニゴイ(barbell)およびその他のコイ科(cyprinid);タラ(cod)、メルルーサ(hake)、コダラ(haddock);ヒラメ、カレイ(flounder)、オヒョウ(halibut);ソール(sole);ニシン(herring);イワシ(sardine);アンチョビ(anchovy);カワカマス(Jack);ボラ(mullet);サンマ(saury);サバ(mackerel);スヌーク(snoek);太刀魚(cutlass fish);サケ(red fish);バス、スズキ(bass);ウナギ(eel)(例えば、ウナギ(river eel)、アナゴ(conger)など);ヘラチョウザメ、シナヘラチョウザメ(paddle fish);テラピア、(tilapia)およびその他のシクリッド(cichlid);マグロ(tuna);カツオ(bonito);ビルフィッシュ(bill fish);回遊性魚類(diadromous fish);などが挙げられる。好適な魚の特定例としては、ヒラメ、カレイ(flounder)、オヒョウ(halibut)、ソール(sole)、タラ(cod)、メルルーサ(hake)、コダラ(haddock)、バス、スズキ(bass)、カワカマス(Jack)、ボラ(mullet)、サンマ(saury)、ニシン(herring)、イワシ(sardine)、アンチョビ(anchovy)、マグロ(tuna)、カツオ(bonito)、ビルフィッシュ(bill fish)、サバ(mackerel)、スヌーク(snoek)、サメ(shark)、エイ(ray)、カペリン(capelin)、スプラット(sprat)、トゲウオ(brisling)、ブリーム(bream)、リング(ling)、オオカミウオ(wolf fish)、サケ(salmon)、マス(trout)、ギンザケ(coho)およびチヌーク(chinock)が挙げられる。用いる魚は、特に好ましくは、マス(trout)、サケ(salmon)、タラ(cod)、またはニシン(heering)であり、中でも特に好ましくはサケ(salmon)である。
rombosis and Hemostasis 25 (suppl 3):5−16 (1999)および該文献中の参考文献を参照、この内容を参照することにより本書に組み込まれる)。しかしながら、好ましくはろ過(例えば膜ろ過)またはクロマトグラフィー、特に好ましくは、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、サンプル置換クロマトグラフィーを使用して、VLMWH含有量を相対的に増加することが望ましい。
サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)もまたよく確立された化学的技法であり、適切な分離用物質が広く入手できる。例えばAmersham Bioscienesから
SephadexTMまたはSephacrylTMが入手でき、また、Bio−RadからBio−Gel P10、Bio−Gel P30、もしくはBio−Gel P60が入手できる。G−75 SephadexTM、SephacrylTMS−200HR及びSephacrylTM S−300HRを使用することが特に好ましい。必要に応じて、SEC工程を2回以上実施することも可能である。
ette)を用いて、低分子量の成分を除去する。同様に、特に好ましくは、海洋動物のヘパリンを膜ろ過に供して、例えば3000Daの分子量カットオフで(例えば、Filtron/Pallより入手できるOmega Centramete Suspended Screen OS005C11P1を用いて)高分子量の成分を除去する。
本発明の方法にしたがって製造したVLMWH組成物は、乾燥してもよく、用途に応じて、例えば希釈剤、担体、または活性薬物とともに製剤化してもよい。また、前記VLMWH組成物は、好ましくは液体担体とともに製剤化した後、例えばカテーテルやインプラントのような医療器具表面のコーティング剤として適用してもよい。このような組成物およびコーティングした医療器具は本願発明の更なる態様を形成し、また、例えば混合またはコーティングによる製造方法も同様に本願発明の更なる態様を形成する。
[実施例]
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例になんら限定されるものではない。
等量の組織(サケのえらとサケ廃棄物)と緩衝液(5mMNH4CO3/NH3を含む0
.1MNaCl、pH9.0)とを組織磨砕機(tissue grinder)(台所用タイプ、Brawn)でホモジナイズした。通常は、300mlの緩衝液中、300gの組織を使用した。ホモジネートを80℃で1時間インキュベートし、13000rpmで遠心分離した。その上澄みを、上記緩衝液で平衡化させ同じ緩衝液で洗浄したDowex(2×8、アニオン交換体)に充填した。4MNaClを含む同じ緩衝液を使用してヘパリンを溶出させた。この溶出液を、Nanomax−50フィルター(Mwカットオフ=1000Da)を具備した撹拌セル(Amicon8400)中で濃縮して脱塩した。この濃縮して脱塩した溶出液を凍結乾燥した。
実施例1(サケ廃棄物)のDowexアニオン交換カラムから溶出したヘパリン溶出液100ml(4M NaClを含む)を、Millipore Masterflexポンプを用いて、1〜2ml/分で1000Da分子量カットオフの膜(Filtron/Pallから入手できるOmega 1K、Ultrasette membrane)によりろ過した。この方式は接線流(tangential flow)の原理を利用する。
中で10倍希釈し、Nanomax−50フィルター(1000Da分子量カットオフ)を具備した撹拌セル中で脱塩して濃縮した。この脱塩した濃縮液を凍結乾燥した。この凍結乾燥し脱塩したろ液をpH9.0の0.025MNH4CO3/NH31mlに溶解し、G
−75Sephadex(ブルーデキストランで測定した場合に、直径2.6cm、11
0mL、およびボイド容量42mL)を用いたサイズ排除クロマトグラフィーに供した。移動相にはpH9.0の0.025MNH4CO3/NH3を用いた。
5.6倍過剰の樹脂容量でDowexアニオン交換体を適用した以外は、実施例1に従
って廃棄物抽出物を調製した。その後、生成物を実施例2と同様にサイズ排除クロマトグラフィーに供した。処理後の生成物中、(総ヘパリンに対して)28.6%wtはLMW
H、22.0%wtはVLMWHであった。
Minim装置(Pall/Filtron USA)を、3000Da分子量カットオフのフィルター(Omega Centramate Suspended Screen、OS005C11P1)と共に用いて、実施例1と同様に調製した廃棄物抽出物を濾過した。
上述のように製造し、凍結乾燥した2つの抽出物を調査した。一方(試料A)は、分子量<8000、他方(試料B)は分子量>8000であった。これら2つの試料をそれぞれ5mLの蒸留水に溶かし、Millipore filters Millex GP
filter unit 0.22μmでろ過して、透明な淡褐色の抽出物を得た。抗
第Xa因子活性は、機器StaCompactを用いる、Stago(アニエール、フランス)より入手できるStachrom Heparinアッセイを用いて測定した(Teien ら、 Thromb Res 10:399−410(1977)参照)。試料Aは7.0抗第Xa因子/ml含有し、試料Bは10.4抗第Xa因子/ml含有していた。
Claims (10)
- クロマトグラフィーにより、または化学的に、またはろ過により、哺乳類以外の血管新生した海洋動物から抽出されるヘパリン組成物中の8000Daを越える分子量を有するヘパリンの相対比率を減少させることを含む、極低分子量ヘパリン(VLMWH)含有量が総ヘパリン含有量に対して少なくとも10%wtである極低分子量ヘパリン(VLMWH)組成物の製造方法。
- VLMWH含有量が、総ヘパリン含有量に対して少なくとも20%wtであるVLMWH組成物を製造する請求項1に記載の方法。
- 3000Daを越える分子量を有するヘパリンの相対比率を減少させる請求項1または2に記載の方法。
- 筋組織除去後の魚廃棄物から抽出されたヘパリン組成物について実施される請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- サケ廃棄物に実施される請求項4に記載の方法。
- クロマトグラフィーにより実施される請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- VLMWH含有量が、総ヘパリン含有量に対して少なくとも10%wtであり、生理学的に許容範囲の担体または賦形剤および/または薬物を含有してもよく、必要に応じて基質上にコーティングされる哺乳類以外の海洋動物の極低分子量ヘパリン(VLMWH)組成物。
- VLMWH含有量が、総ヘパリン含有量に対して少なくとも20%wtである請求項7に記載の組成物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の方法により製造される組成物、または請求項7もしくは8のいずれかに記載の組成物の医学分野での使用。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の方法により製造される組成物、または請求項7もしくは8に記載の組成物を含む人間用食料。
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