JP2008543742A - ビアリール尿素およびそのアナログの調製プロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ビアリール(biaryl)尿素誘導体およびそのアナログの調製プロセスに関する。本発明はまた、本発明のプロセスにおける中間体として有用な化合物を提供する。このプロセスは、IMPDHを阻害する化合物の調製に有用である。
本発明は、置換ビアリール尿素誘導体およびそのアナログの調製プロセスを提供する。これらの化合物は、IMPDH酵素活性の阻害に有用であり、その結果として、IMPDH媒介性疾患の治療薬として有利に使用することができる。
本発明は、式I:
式IIの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体を式IIIの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体と、以下の適切な条件:
1つの実施形態によれば、本発明は、式I:
yは、0、1、2、または3であり、
R1およびR2は、それぞれ、水素、−CF3、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7または−R7から独立して選択され、ここで、少なくとも1つのR1またはR2は、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7または−R7であり、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子が任意選択的且つ独立してR3に置換されるか、
あるいは、R1およびR2が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、テトラヒドロフラン環中の2個までの水素原子は、−OR6または−R7に任意選択的に置換され、
R3は、それぞれ、ハロゲン、CN、−OR4、またはN(R5)2から独立して選択され、
R4は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−N(R8)2、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−N(R8)2、−P(O)(OR8)2、−P(O)(OR8)(R8)、−C(O)R7、S(O)2N(R5)2、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−CN、または−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CNから選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
Yは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8、またはOR8から選択され、
R5は、それぞれ、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−[(C1〜C6)−直鎖アルキル]−CN、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CN、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−OR4、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−OR4、−C(O)−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)−R7、−C(O)O−R7、−C(O)O−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)O−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−S(O)2−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または−S(O)2−R7から独立して選択されるか、2つのR5部分は、同一の窒素原子と結合した場合、窒素原子と共に3〜7員の複素環を形成し、ここで、複素環は、N、O、S、S(O)、またはS(O)2から独立して選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
R6は、−C(O)−CH3、−CH2C(O)−OH、−CH2−C(O)−O−tBu、−CH2−CN、または−CH2−C≡CHから選択され、
R7は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、環系は、
i.各環がC、N、O、またはSから独立して選択される3〜7個の環原子を含み、
ii.4個以下の環原子がN、O、またはSから選択され、
iii.任意のCH2がC(O)に任意選択的に置換され、
iv.任意のSがS(O)またはS(O)2に任意選択的に置換され、
v.単環系中の3個までの水素原子または二環系中の6個までの水素原子がV1に任意選択的に置換され、
R8は、それぞれ、水素、−(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、または−(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意のアルキルまたはアルケニル中の4個までの水素原子は、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17、またはOR17に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、R17は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
R9は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または(C3〜C6)脂環式から選択され、
ここで、任意のアルキルまたは脂環式中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
R10は、R8、(CH2)n−Y、または単環系から選択され、
ここで、環系中で、
i.環がC、N、O、またはSから独立して選択される5〜7個の環原子を含み、
ii.4個以下の環原子がN、O、またはSから選択され、
iii.任意のCH2がC(O)に任意選択的に置換され、
iv.任意のSがS(O)またはS(O)2に任意選択的に置換され、
v.単環系中の3個までの水素原子がV1に任意選択的に置換され、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R11は、R8または(CH2)n−Yから選択され、
V1は、それぞれ、ハロゲン、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12、P(O)(OR13)N(R13)2、およびP(O)(OR13)2から独立して選択され、
ここで、R12は、それぞれ、環あたり5〜6員からなる単環系または二環系であり、ここで、環系は、N、O、またはSから選択される4個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、N、O、またはSに隣接するCH2をC(O)に置換することができ、R12は、それぞれ、R11から選択される3個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、R13は、それぞれ、H、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、または(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、R13は、それぞれ、R14である置換基を任意選択的に含み、
ここで、R14は、環あたり5〜6員からなる単環系または二環系であり、ここで、環系は、N、O、またはSから選択される4個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、N、O、またはSに隣接するCH2をC(O)に置換することができ、R14は、それぞれ、H、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立して選択される2個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Zは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1〜C4)−アルキル、SO(C1〜C4)−アルキル、SO2(C1〜C4)−アルキル、NH2、NH(C1〜C4)−アルキル、N((C1〜C4)−アルキル)2、COOH、C(O)O(C1〜C4)−アルキル、またはO(C1〜C4)−アルキルから選択され、
ここで、任意のR13中の任意の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NH、またはN(C1〜C4)−アルキルに任意選択的に置換される)の化合物またはその塩の調製プロセスであって、
プロセスは、式IIの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体を式IIIの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体と、以下の適切な条件:
LGは、−OR16であり、ここで、R16は−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、または環あたり5〜6員からなる単環系であり、ここで、環系は、N、O、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、R16は、それぞれ、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニル、または(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含み、
V1、y、n、Z、R1、R2、R9、R10、R11、およびR15は、上記定義の通りであり、
但し、R16は、ハロ置換(C2〜C3)直鎖アルキルではない)
で反応させる工程を含む、プロセスを提供する。
yは、0、1、2、または3であり、
R1およびR2は、それぞれ、水素、−CF3、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7または−R7から独立して選択され、ここで、少なくとも1つのR1またはR2は、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7または−R7であり、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子が任意選択的且つ独立してR3に置換されるか、
あるいは、R1およびR2が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、テトラヒドロフラン環中の2個までの水素原子は、−OR6または−R7に任意選択的に置換され、
R3は、それぞれ、ハロゲン、CN、−OR4、またはN(R5)2から独立して選択され、
R4は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−N(R8)2、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−N(R8)2、−P(O)(OR8)2、−P(O)(OR8)(R8)、−C(O)R7、S(O)2N(R5)2、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−CN、または−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CNから選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
Yは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8、またはOR8から選択され、
R5は、それぞれ、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−[(C1〜C6)−直鎖アルキル]−CN、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CN、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−OR4、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−OR4、−C(O)−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)−R7、−C(O)O−R7、−C(O)O−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)O−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−S(O)2−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または−S(O)2−R7から独立して選択されるか、2つのR5部分は、同一の窒素原子と結合した場合、窒素原子と共に3〜7員の複素環を形成し、ここで、複素環は、N、O、S、S(O)、またはS(O)2から独立して選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
R6は、−C(O)−CH3、−CH2−C(O)−OH、−CH2−C(O)−O−tBu、−CH2−CN、または−CH2−C≡CHから選択され、
R7は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、環系は、
i.各環がC、N、O、またはSから独立して選択される3〜7個の環原子を含み、
ii.4個以下の環原子がN、O、またはSから選択され、
iii.任意のCH2がC(O)に任意選択的に置換され、
iv.任意のSがS(O)またはS(O)2に任意選択的に置換され、
v.単環系中の3個までの水素原子または二環系中の6個までの水素原子がV1に任意選択的に置換され、
R8は、それぞれ、水素、−(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、または−(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意のアルキルまたはアルケニル中の4個までの水素原子は、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17、またはOR17に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、R17は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
R9は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または(C3〜C6)脂環式から選択され、
ここで、任意のアルキルまたは脂環式中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
R10は、R8、(CH2)n−Y、または単環系から選択され、
ここで、環系中で、
i.環がC、N、O、またはSから独立して選択される5〜7個の環原子を含み、
ii.4個以下の環原子がN、O、またはSから選択され、
iii.任意のCH2がC(O)に任意選択的に置換され、
iv.任意のSがS(O)またはS(O)2に任意選択的に置換され、
v.単環系中の3個までの水素原子がV1に任意選択的に置換され、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R11は、R8または(CH2)n−Yから選択され、
V1は、それぞれ、ハロゲン、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12、P(O)(OR13)N(R13)2、およびP(O)(OR13)2から独立して選択され、
ここで、R12は、それぞれ、環あたり5〜6員からなる単環系または二環系であり、ここで、環系は、N、O、またはSから選択される4個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、N、O、またはSに隣接するCH2をC(O)に置換することができ、R12は、それぞれ、R11から選択される3個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、R13は、それぞれ、H、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、または(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、R13は、それぞれ、R14である置換基を任意選択的に含み、
ここで、R14は、環あたり5〜6員からなる単環系または二環系であり、ここで、環系は、N、O、またはSから選択される4個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、N、O、またはSに隣接するCH2をC(O)に置換することができ、R14は、それぞれ、H、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立して選択される2個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Zは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1〜C4)−アルキル、SO(C1〜C4)−アルキル、SO2(C1〜C4)−アルキル、NH2、NH(C1〜C4)−アルキル、N((C1〜C4)−アルキル)2、COOH、C(O)O(C1〜C4)−アルキル、またはO(C1〜C4)−アルキルから選択され、
ここで、任意のR13中の任意の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NH、またはN(C1〜C4)−アルキルに任意選択的に置換される)の化合物またはその塩の調製プロセスであって、
プロセスは、式IIの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体を式IIIの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体と、以下の適切な条件:
LGは、−OR16であり、ここで、R16は−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、または環あたり5〜6員からなる単環系であり、ここで、環系は、N、O、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、R16は、それぞれ、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニル、または(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含み、
V1、y、n、Z、R1、R2、R9、R10、R11、およびR15は、上記定義の通りである)
で反応させる工程を含む、プロセスを提供する。
式Iの化合物を生成するためのプロセスの1つの実施形態によれば、適切な条件は、適切な極性または非極性で非プロトン性の実質的に無水の溶媒またはその混合物を含む。
(i)化合物を適切な溶媒の適切な混合物中にて約30℃〜100℃で加熱し、その後に混合物を冷却することによって式Iの化合物を精製する工程、
(ii)混合物から沈殿した固体を濾過する工程、
(iii)固体を適切な溶媒でリンスする工程、および
(iv)式Iの化合物を約室温〜約100℃で真空乾燥させる工程
を含む。
(i)式Iの化合物を極性非プロトン性溶媒および極性プロトン性溶媒を含む適切な溶媒混合物中で約40℃〜約80℃に加熱し、混合物を約室温に冷却すること、
(ii)混合物から沈殿固体を濾過すること、
(iii)沈殿した固体を極性プロトン性溶媒でリンスすること、および
(iv)化合物を30℃〜約80℃で真空乾燥させることを含む。
(i)式Iの化合物を1−メチル−2−ピロリジノンとメタノールとの混合物中で約40℃〜約60℃に加熱し、混合物を約0℃に冷却し、その後に室温にすること、
(ii)混合物から沈殿固体を濾過すること、
(iii)沈殿した固体をメタノールでリンスすること、および
(iv)化合物を約40℃〜約60℃で真空乾燥させることを含む。
(i)式Iの化合物を、1−メチル−2−ピロリジノンとメタノールとの混合物中で約40℃〜約60℃に加熱し、混合物を約0℃、次いで、約室温に冷却する。
(ii)混合物から沈殿固体を濾過する。
(iii)沈殿した固体をメタノールでリンスする。
(iv)化合物を約40℃〜約60℃で真空乾燥させる。
yは0であり、
R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル環を形成し、
R9は水素であり、
R10は、単環系であり、ここで、単環系は5個の環原子を含み、ここで、2個以下の環原子は、N、O、またはSから選択され、ここで、環系中の2個までの水素原子はV1に任意選択的に置換され、
R11は(CH2)n−Yであり、ここで、nは0であり、YはOR8であり、R8は−(C1〜C4)直鎖または分岐アルキルである。
R10は5−オキサゾリルであり、
R11はメトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
R16は、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキルまたは(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含むフェニル環である。
R10は5−オキサゾリルであり、
R11はメトキシであり、
R16はフェニル環である。
yは0であり、
R1またはR2は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、R1またはR2の他方は、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、または−CH2N(CH2CH3)2から選択されるか、ここで、R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
R9は、水素、(S)−メチル、(S)−エチル、または(S)−ヒドロキシメチルであり、
R10は、−C≡Nまたは5−オキサゾリルから選択され、
R11は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシである。
R1またはR2はエチルであり、R1またはR2の他方は−CH2CNであり、
R9は(S)−メチルであり、
R10はC≡Nまたは5−オキサゾリルから選択され、
R11はメトキシである。
R16は環あたり6員環からなる単環系であり、ここで、環系は、N、O、またはSから選択される2個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、R16は、それぞれ、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキルまたは(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含む。
R16は(C1〜C4)直鎖または分岐アルキルまたは(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含むフェニル環である。
R16はフェニル環である。
別の実施形態によれば、本発明は、式II:
(b)式IVの化合物を式LGC(O)Xの化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、ここで、
Xはハロゲンであり、
LGは、−OR16であり、ここで、R16は−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、または環あたり5〜6員からなる単環系であり、ここで、単環系は、N、O、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、R16は、それぞれ、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニル、または(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Zは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1〜C4)−アルキル、SO(C1〜C4)−アルキル、SO2(C1〜C4)−アルキル、NH2、NH(C1〜C4)−アルキル、N((C1〜C4)−アルキル)2、COOH、C(O)O(C1〜C4)−アルキル、またはO(C1〜C4)−アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R1およびR2は、それぞれ、水素、−CF3、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7;−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、または−R7から独立して選択され、ここで、少なくとも1つのR1またはR2は、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、またはR7であり、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子は、R3に任意選択的且つ独立して置換されるか、
あるいは、R1およびR2が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、テトラヒドロフラン環中の2個までの水素原子は、−OR6または−R7に任意選択的に置換され、
R3は、それぞれ、ハロゲン、CN、−OR4、またはN(R5)2から独立して選択され、
R4は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−N(R8)2、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−N(R8)2、−P(O)(OR8)2、−P(O)(OR8)(R8)、−C(O)R7、−S(O)2N(R5)2、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−CN、または−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CNから選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
Yは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8、またはOR8から選択され、
R5は、それぞれ、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−[(C1〜C6)−直鎖アルキル]−CN、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CN、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−OR4、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−OR4、−C(O)−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)R7、−C(O)O−R7、−C(O)O−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)O−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−S(O)2−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または−S(O)2−R7から独立して選択されるか、2つのR5部分は、同一の窒素原子と結合した場合、窒素原子と共に3〜7員の複素環を形成し、ここで、複素環は、N、O、S、S(O)、またはS(O)2から独立して選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
R6は、−C(O)−CH3、−CH2−C(O)−OH、−CH2−C(O)−O−tBu、−CH2−CN、または−CH2−C≡CHから選択され、
R7は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、環系は、
i.各環がC、N、O、またはSから独立して選択される3〜7個の環原子を含み、
ii.4個以下の環原子がN、O、またはSから選択され、
iii.任意のCH2がC(O)に任意選択的に置換され、
iv.任意のSがS(O)またはS(O)2に任意選択的に置換され、
v.単環系中の3個までの水素原子または二環系中の6個までの水素原子がV1に任意選択的に置換され、
R8は、それぞれ、水素、−(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、または−(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意のアルキルまたはアルケニル中の4個までの水素原子は、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17、またはOR17に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、R17は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
R9は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または(C3〜C6)脂環式から選択され、
ここで、任意のアルキルまたは脂環式中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
但し、R16は、ハロ置換(C2〜C3)直鎖アルキルではない、プロセスを提供する。
(b)式IVの化合物を式LGC(O)Xの化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、ここで、
Xはハロゲンであり、
LGは、−OR16であり、ここで、R16は−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、または環あたり5〜6員からなる単環系であり、ここで、単環系は、N、O、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、R16は、それぞれ、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニル、または(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Zは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1〜C4)−アルキル、SO(C1〜C4)−アルキル、SO2(C1〜C4)−アルキル、NH2、NH(C1〜C4)−アルキル、N((C1〜C4)−アルキル)2、COOH、C(O)O(C1〜C4)−アルキル、またはO(C1〜C4)−アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R1およびR2は、それぞれ、水素、−CF3、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7;−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、または−R7から独立して選択され、ここで、少なくとも1つのR1またはR2は、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、またはR7であり、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子は、R3に任意選択的且つ独立して置換されるか、
あるいは、R1およびR2が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、テトラヒドロフラン環中の2個までの水素原子は、−OR6または−R7に任意選択的に置換され、
R3は、それぞれ、ハロゲン、CN、−OR4、またはN(R5)2から独立して選択され、
R4は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−N(R8)2、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−N(R8)2、−P(O)(OR8)2、−P(O)(OR8)(R8)、−C(O)R7、−S(O)2N(R5)2、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−CN、または−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CNから選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
Yは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8、またはOR8から選択され、
R5は、それぞれ、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−[(C1〜C6)−直鎖アルキル]−CN、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CN、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−OR4、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−OR4、−C(O)−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)R7、−C(O)O−R7、−C(O)O−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)O−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−S(O)2−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または−S(O)2−R7から独立して選択されるか、2つのR5部分は、同一の窒素原子と結合した場合、窒素原子と共に3〜7員の複素環を形成し、ここで、複素環は、N、O、S、S(O)、またはS(O)2から独立して選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
R6は、−C(O)−CH3、−CH2−C(O)−OH、−CH2−C(O)−O−tBu、−CH2−CN、または−CH2−C≡CHから選択され、
R7は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、環系は、
i.各環がC、N、O、またはSから独立して選択される3〜7個の環原子を含み、
ii.4個以下の環原子がN、O、またはSから選択され、
iii.任意のCH2がC(O)に任意選択的に置換され、
iv.任意のSがS(O)またはS(O)2に任意選択的に置換され、
v.単環系中の3個までの水素原子または二環系中の6個までの水素原子がV1に任意選択的に置換され、
R8は、それぞれ、水素、−(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、または−(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意のアルキルまたはアルケニル中の4個までの水素原子は、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17、またはOR17に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、R17は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
R9は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または(C3〜C6)脂環式から選択され、
ここで、任意のアルキルまたは脂環式中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換される、プロセスを提供する。
工程(a)において、適切な水素化条件が、1つまたは複数の以下:適切な金属触媒、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、非極性非プロトン性溶媒、またはその任意の混合物から選択される適切な溶媒、適切な圧力下での水素ガスの適切な反応大気、ならびに適切な反応温度を含み、工程(b)において、式IVの中間体の式LGC(O)Xの化合物との反応のための適切な条件下が、1つまたは複数の以下:プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、またはその混合物から選択される適切な溶媒、適切な無機塩基または有機塩基、適切な反応大気、および適切な反応温度を含む。
工程(a)において、金属触媒が約1重量%〜約30重量%のパラジウム炭素触媒であり、プロトン性溶媒が(C1〜C5)直鎖または分岐アルキルアルコールから選択され、非プロトン性溶媒がエステル型溶媒から選択され、反応大気が約1〜約10気圧の水素ガスを含み、そして反応温度が約20℃〜約60℃であること、
工程(b)において、適切な溶媒が水と、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、n−酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、またはメチルt−ブチルエーテルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、反応大気が空気、窒素、またはアルゴンから選択され、無機塩基が、Na2SO4、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、またはKHCO3から選択され、そして反応温度が約20℃と約80℃との間であることを含む。
(a)金属触媒が約5重量%〜約10重量%のパラジウム炭素触媒であり、プロトン性溶媒がメタノール、エタノール、またはイソプロパノールから選択され、非プロトン性溶媒が酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択され、水素ガスの反応大気が約1〜約8気圧であり、そして反応温度が約20℃〜約40℃であること、
(b)適切な溶媒が水と、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、反応大気が窒素またはアルゴンから選択され、無機塩基がNa2SO4から選択され、反応温度が約40℃と約60℃との間であること
を含む。
(a)金属触媒が約5重量%のパラジウム炭素触媒であり、非プロトン性溶媒が酢酸エチルであり、水素ガスの反応大気が約4気圧と8気圧との間であり、反応温度が約20℃〜約30℃であり、
(b)適切な溶媒が水と、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、反応大気が窒素から選択され、反応温度が約40℃と約60℃との間である。
(a)金属触媒が約5重量%のパラジウム炭素触媒(含水率50%)であり、非プロトン性溶媒が酢酸エチルであり、水素ガスの反応大気が約6気圧〜7気圧であり、反応温度が約25℃であり、
(b)適切な溶媒が水と、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、反応大気が窒素から選択され、無機塩基がNa2SO4から選択され、反応温度が約50℃である。
(a)金属触媒が約5重量%のパラジウム炭素触媒(含水率50%)であり、非プロトン性溶媒が酢酸イソプロピルであり、水素ガスの反応大気が約12〜18psiであり、反応温度が約60℃であり、
(b)適切な溶媒が水と、酢酸イソプロピルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、反応大気が窒素から選択され、無機塩基がNa2SO4から選択され、反応温度が約70℃である。
R16は環あたり6員からなる単環系であり、ここで、環系は、N、O、またはSから選択される2個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、R16は、それぞれ、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキルまたは(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含む。
R16は、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキルまたは(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含むフェニル環である。
R16はフェニル環である。
yは0であり、
R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル環を形成し、
R9は水素である。
yは0であり、
R1またはR2は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、R1またはR2の他方は、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、または−CH2N(CH2CH3)2から選択されるか、ここで、R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
R9は、水素、(S)−メチル、(S)−エチル、または(S)−ヒドロキシメチルである。
R1またはR2はエチルであり、R1またはR2の他方は−CH2CNであり、
R9は(S)−メチルである。
式IIの化合物を生成するためのプロセスの別の実施形態によれば、式V:
ここで、
X1はハロゲンであり、
yは0であり、
R1またはR2は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、R1またはR2の他方は、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、または−CH2N(CH2CH3)2から選択されるか、ここで、R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
R9は、水素、(S)−メチル、(S)−エチル、または(S)−ヒドロキシメチルであり、
V1は、それぞれ、ハロゲン、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、 OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12、P(O)(OR13)N(R13)2、およびP(O)(OR13)2から独立して選択され、
ここで、R12は、それぞれ、環あたり5〜6員からなる単環系または二環系であり、ここで、環系は、N、O、またはSから選択される4個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、N、O、またはSに隣接するCH2をC(O)に置換することができ、R12は、それぞれ、R11から選択される3個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、R13は、それぞれ、H、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、または(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、R13は、R14である置換基を任意選択的に含み、
ここで、R14は、環あたり5〜6員からなる単環系または二環系であり、ここで、環系は、N、O、またはSから選択される4個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、N、O、またはSに隣接するCH2をC(O)に置換することができ、R14は、それぞれ、H、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立して選択される2個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Zは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1〜C4)−アルキル、SO(C1〜C4)−アルキル、SO2(C1〜C4)−アルキル、NH2、NH(C1〜C4)−アルキル、N((C1〜C4)−アルキル)2、N((C1〜C4)−アルキル)R15、COOH、C(O)O(C1〜C4)−アルキル、またはO(C1〜C4)−アルキルから選択され、
ここで、nは、0、1、2、3、または4であり、
ここで、R15はアミノ保護基であり、
ここで、任意のR13中の任意の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NH、またはN(C1〜C4)−アルキルに任意選択的に置換される。
工程(a)において、ホスゲン試薬が約10%〜約30%のホスゲンのトルエン溶液であり、適切な条件が、非極性非プロトン性溶媒から選択される適切な溶媒、適切な有機塩基、適切な反応大気、適切な反応温度、および適切な反応時間を含むこと、
工程(b)において、適切な条件が、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、またはその混合物から選択される適切な溶媒、適切な無機塩基または有機塩基、適切な反応大気、適切な反応温度、および適切な反応時間を含むことを含む。
工程(a)において、ホスゲン試薬が約20%のホスゲンのトルエン溶液であり、非極性非プロトン性溶媒がベンゼンまたはトルエンであり、有機塩基がピリジンであり、適切な反応大気が窒素またはアルゴンであり、適切な反応温度が約20℃と約60℃との間であり、適切な反応時間が約1時間〜約48時間であること、
工程(b)において、適切な条件が、適切な溶媒混合物、適切な有機塩基、適切な反応大気、適切な反応温度、および適切な反応時間を含み、適切な溶媒混合物がプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合物を含み、ここで、プロトン性溶媒が水であり、非プロトン性溶媒が酢酸エチル、酢酸イソプロピル、n−酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、またはメチルt−ブチルエーテルから選択され、無機塩基がNa2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、LiOHから選択され、反応大気が空気、窒素、またはアルゴンから選択され、反応温度が約20℃と約80℃との間であり、反応時間が約30分間〜約24時間であることを含む。
工程(b)において、適切な溶媒混合物が水とトルエンとの混合物であり、無機塩基がNa2CO3から選択され、反応温度が約50℃であり、反応時間が約2時間であることを含む。
X1は塩素である。
yは0であり、
R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
R9は、水素または(S)−メチルである。
R1またはR2は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、R1またはR2の他方は、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、または−CH2N(CH2CH3)2から選択され、
R9は、水素または(S)−メチルである。
QはNO2またはNH2であり、
R1およびR2は、それぞれ、水素、−CF3、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、またはR7から独立して選択され、ここで、少なくとも1つのR1またはR2は、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、またはR7であり、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子が任意選択的且つ独立してR3に置換されるか、
あるいは、R1およびR2が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、テトラヒドロフラン環中の2個までの水素原子は、−OR6または−R7に任意選択的に置換され、
R3は、それぞれ、ハロゲン、CN、−OR4、または−N(R5)2から独立して選択され、
R4は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−N(R8)2、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−N(R8)2、−P(O)(OR8)2、−P(O)(OR8)(R8)、−C(O)−R7、−S(O)2N(R5)2、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−CN、または−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CNから選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
Yは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8、またはOR8から選択され、
R5は、それぞれ、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−[(C1〜C6)−直鎖アルキル]−CN、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CN、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−OR4、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−OR4、−C(O)−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)R7、−C(O)O−R7、−C(O)O−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)O−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−S(O)2−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または−S(O)2−R7から独立して選択されるか、2つのR5部分は、同一の窒素原子と結合した場合、窒素原子と共に3〜7員の複素環を形成し、ここで、複素環は、N、O、S、S(O)、またはS(O)2から独立して選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
R6は、−C(O)−CH3、−CH2−C(O)−OH、−CH2−C(O)−O−tBu、−CH2−CN、または−CH2−C≡CHから選択され、
R7は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、環系は、
i.環がC、N、O、またはSから独立して選択される5〜7個の環原子を含み、
ii.4個以下の環原子がN、O、またはSから選択され、
iii.任意のCH2がC(O)に任意選択的に置換され、
iv.任意のSがS(O)またはS(O)2に任意選択的に置換され、
v.単環系中の3個までの水素原子がV1に任意選択的に置換され、
R8は、それぞれ、水素、−(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、または−(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意のアルキルまたはアルケニル中の4個までの水素原子は、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17、またはOR17に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、R17は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
R9は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または(C3〜C6)脂環式から選択され、
ここで、任意のアルキルまたは脂環式中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
但し、
(a)R1が水素であり、R2がCH2Phである場合、R9はCH2OR8、CH2CO2R8、CO2R8、CN、またはC(O)NH2でなく、
但し、以下の化合物が除外される:
(b)メチル2−(メトキシカルボニル)−1−(3−ニトロフェニル)アリルカルバメート;
(c)メチル2−ヒドロキシ−1−(3−ニトロフェニル)プロピルカルバメート;
(d)アリル2−(エトキシカルボニル)−1−(3−ニトロフェニル)エチルカルバメート;
(e)エチルシアノ(3−ニトロフェニル)メチルカルバメート;および
(f)エチル2−(エトキシカルボニル)−1−(3−ニトロフェニル)−3−オキソブチルカルバメート)
の化合物またはその塩を提供する。
QはNO2またはNH2であり、
R1およびR2は、それぞれ、水素、−CF3、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、またはR7から独立して選択され、ここで、少なくとも1つのR1またはR2は、(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、またはR7であり、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子が任意選択的且つ独立してR3に置換されるか、
あるいは、R1およびR2が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、テトラヒドロフラン環中の2個までの水素原子は、−OR6または−R7に任意選択的に置換され、
R3は、それぞれ、ハロゲン、CN、−OR4、または−N(R5)2から独立して選択され、
R4は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−N(R8)2、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−N(R8)2、−P(O)(OR8)2、−P(O)(OR8)(R8)、−C(O)−R7、−S(O)2N(R5)2、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−CN、または−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CNから選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
Yは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8、またはOR8から選択され、
R5は、それぞれ、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−[(C1〜C6)−直鎖アルキル]−CN、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CN、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−OR4、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−OR4、−C(O)−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)R7、−C(O)O−R7、−C(O)O−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)O−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−S(O)2−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または−S(O)2−R7から独立して選択されるか、2つのR5部分は、同一の窒素原子と結合した場合、窒素原子と共に3〜7員の複素環を形成し、ここで、複素環は、N、O、S、S(O)、またはS(O)2から独立して選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
R6は、−C(O)−CH3、−CH2−C(O)−OH、−CH2−C(O)−O−tBu、−CH2−CN、または−CH2−C≡CHから選択され、
R7は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、環系は、
i.環がC、N、O、またはSから独立して選択される5〜7個の環原子を含み、
ii.4個以下の環原子がN、O、またはSから選択され、
iii.任意のCH2がC(O)に任意選択的に置換され、
iv.任意のSがS(O)またはS(O)2に任意選択的に置換され、
v.単環系中の3個までの水素原子がV1に任意選択的に置換され、
R8は、それぞれ、水素、−(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、または−(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意のアルキルまたはアルケニル中の4個までの水素原子は、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17、またはOR17に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、R17は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
R9は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または(C3〜C6)脂環式から選択され、
ここで、任意のアルキルまたは脂環式中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換される)の化合物またはその塩を提供する。
R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル環を形成し、
R9は水素である。
R1またはR2は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、R1またはR2の他方は、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、または−CH2N(CH2CH3)2から選択されるか、ここで、R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
R9は、水素、(S)−メチル、(S)−エチル、または(S)−ヒドロキシメチルである。
R1またはR2はエチルであり、R1またはR2の他方は−CH2CNであり、
R9は(S)−メチルである。
カラム:Atlantis dC−18、4.6×100mm、粒子サイズ3ミクロン
移動相A:0.025%(v/v)H3PO4を含むH2O
移動相B:100% CH3CN
勾配/勾配時間:
0分、移動相Bが10%;
1分、移動相Bが10%;
10分、移動相Bが55%;
15分、移動相Bが95%;
15.1分、移動相Bが10%;
17分、移動相Bが10%;
流速:1.5ml/分;
検出波長:210nM;
カラム温度:35℃;
注入体積:10μl
選択された化合物の化学名の命名を、CambridgeSoft Corporationsから提供されている命名プログラム(ChemDraw Ultra(登録商標)、バージョン7.0.1およびバージョン8.0)を使用して行った。
13.84gのNa2CO3を、機械的撹拌機、さらなる漏斗、および熱電対を備えた500mlの三つ口丸底フラスコに添加した。次いで、86mlの水を添加し、全てが溶解するまで室温で撹拌した。20g塩酸3−ニトロベンジルアミン HC1 2bを添加し、その後に154mlトルエンを添加した。混合物を50℃に加熱し、透明な二相性溶液が得られた。(S)−テトラヒドロフラン−3−イルクロロホルメート2a(16g)を含むトルエン(80ml)の20%v/v溶液を45分間にわたって滴下し、微小の発熱が認められた。反応混合物をさらに1時間撹拌後、50℃で層を分離した。混合物を約85mlに濃縮し、0℃に冷却し、0℃で1時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過によって回収し、53℃で18時間乾燥させて、均一な白色結晶固体として26.64g(収率94.4%、99.90% a/a)の(S)−テトラヒドロフラン−3−イル3−ニトロベンジルカルバメート(2c)を得た。
Claims (42)
- 式I:
yは、0、1、2、または3であり、
R1およびR2は、それぞれ、水素、−CF3、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7または−R7から独立して選択され、ここで、少なくとも1つのR1またはR2は、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7または−R7であり、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子が任意選択的且つ独立してR3に置換されるか、
あるいは、R1およびR2が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、前記テトラヒドロフラン環中の2個までの水素原子は、−OR6または−R7に任意選択的に置換され、
R3は、それぞれ、ハロゲン、CN、−OR4、またはN(R5)2から独立して選択され、
R4は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−N(R8)2、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−N(R8)2、−P(O)(OR8)2、−P(O)(OR8)(R8)、−C(O)R7、S(O)2N(R5)2、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−CN、または−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CNから選択され、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
Yは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8、またはOR8から選択され、
R5は、それぞれ、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−[(C1〜C6)−直鎖アルキル]−CN、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CN、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−OR4、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−OR4、−C(O)−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)−R7、−C(O)O−R7、−C(O)O−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)O−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−S(O)2−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または−S(O)2−R7から独立して選択されるか、2つのR5部分は、同一の窒素原子と結合した場合、前記窒素原子と共に3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環は、N、O、S、S(O)、またはS(O)2から独立して選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
R6は、−C(O)−CH3、−CH2C(O)−OH、−CH2−C(O)−O−tBu、−CH2−CN、または−CH2−C≡CHから選択され、
R7は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、前記環系は、
i.各環がC、N、O、またはSから独立して選択される3〜7個の環原子を含み、
ii.4個以下の環原子がN、O、またはSから選択され、
iii.任意のCH2がC(O)に任意選択的に置換され、
iv.任意のSがS(O)またはS(O)2に任意選択的に置換され、
v.前記単環系中の3個までの水素原子または前記二環系中の6個までの水素原子がV1に任意選択的に置換され、
R8は、それぞれ、水素、−(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、または−(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意の前記アルキルまたはアルケニル中の4個までの水素原子は、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17、またはOR17に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、R17は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
R9は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または(C3〜C6)脂環式から選択され、
ここで、任意の前記アルキルまたは脂環式中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
R10は、R8、(CH2)n−Y、または単環系から選択され、
ここで、前記環系中で、
i.前記環がC、N、O、またはSから独立して選択される5〜7個の環原子を含み、
ii.4個以下の環原子がN、O、またはSから選択され、
iii.任意のCH2がC(O)に任意選択的に置換され、
iv.任意のSがS(O)またはS(O)2に任意選択的に置換され、
v.前記単環系中の3個までの水素原子がV1に任意選択的に置換され、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R11は、R8または(CH2)n−Yから選択され、
V1は、それぞれ、ハロゲン、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12、P(O)(OR13)N(R13)2、およびP(O)(OR13)2から独立して選択され、
ここで、R12は、それぞれ、環あたり5〜6員からなる単環系または二環系であり、ここで、前記環系は、N、O、またはSから選択される4個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、前記N、O、またはSに隣接するCH2をC(O)に置換することができ、R12は、それぞれ、R11から選択される3個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、R13は、それぞれ、H、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、または(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、R13は、それぞれ、R14である置換基を任意選択的に含み、
ここで、R14は、環あたり5〜6員からなる単環系または二環系であり、ここで、前記環系は、N、O、またはSから選択される4個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、前記N、O、またはSに隣接するCH2をC(O)に置換することができ、R14は、それぞれ、H、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立して選択される2個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Zは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1〜C4)−アルキル、SO(C1〜C4)−アルキル、SO2(C1〜C4)−アルキル、NH2、NH(C1〜C4)−アルキル、N((C1〜C4)−アルキル)2、COOH、C(O)O(C1〜C4)−アルキル、またはO(C1〜C4)−アルキルから選択され、
ここで、任意のR13中の任意の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NH、またはN(C1〜C4)−アルキルに任意選択的に置換される)の化合物またはその塩の調製プロセスであって、
前記プロセスは、式IIの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体を式IIIの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体:
LGは、−OR16であり、ここで、R16は−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、または環あたり5〜6員からなる単環系であり、ここで、前記環系は、N、O、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、R16は、それぞれ、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニル、または(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含み、
V1、y、n、Z、R1、R2、R9、R10、R11、およびR15は、上記定義の通りであり、
但し、R16は、ハロ置換(C2〜C3)直鎖アルキルではない)
と、適切な条件で反応させる工程を含む、プロセス。 - 前記適切な条件が、適切な極性または非極性で非プロトン性の実質的に無水の溶媒またはその混合物を含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、n−酢酸ブチル、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド(DMF)、1−メチル−2−ピロリドン(NMP)、N,N,−ジメチルアセトアミド(DMAC)、メチルスルホキシド(DMSO)、アセトン、メチルエチルケトンまたは2−ブタノン(MEK)、メチルイソブチルケトンまたは4−メチル−2−ペンタノン(MIBK)、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、アセトン、トルエン、トリフルオロトルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼンから選択される、請求項2に記載のプロセス。
- 前記溶媒が、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、n−酢酸ブチル、またはアセトニトリルから選択される、請求項3に記載のプロセス。
- 前記適切な条件が、有機塩基、無機塩基、または有機塩基と無機塩基との適切な組み合わせから選択される適切な塩基を含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記有機塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、コリジン、2,6−ルチジン、メチルピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1−メチルイミダゾール、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン、または1,1,3,3−テトラメチルグアニジンから選択される、請求項5に記載のプロセス。
- 前記有機塩基が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、または4−ジメチルアミノピリジンから選択される、請求項6に記載のプロセス。
- 前記無機塩基が、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、またはKHCO3から選択される、請求項5に記載のプロセス。
- 前記適切な条件は有機塩基や無機塩基を含まない、請求項1に記載のプロセス。
- 前記適切な条件は、実質的に不活性な雰囲気下で反応混合物を約30℃〜約180℃で約1時間〜約48時間加熱することを含む、請求項1に記載のプロセス。
- 前記反応混合物を、実質的に不活性な雰囲気下にて約50℃〜約100℃で約5時間〜約30時間加熱する、請求項10に記載のプロセス。
- 以下の1つまたは複数の工程:
(i)前記化合物を適切な溶媒の適切な混合物中にて約30℃〜約100℃で加熱し、その後に前記混合物を冷却することによって前記式Iの化合物を精製する工程、
(ii)前記混合物から沈殿した固体を濾過する工程、
(iii)前記固体を適切な溶媒でリンスする工程、および
(iv)前記式Iの化合物を約室温〜約100℃で真空乾燥させる工程
を含む、請求項1に記載のプロセス。 - (i)前記式Iの化合物を極性非プロトン性溶媒および極性プロトン性溶媒を含む適切な溶媒混合物中で約40℃〜約80℃に加熱し、前記混合物を約室温に冷却し、
(iii)前記工程(ii)由来の沈殿した固体を極性プロトン性溶媒でリンスし、
(iv)前記化合物を30℃〜約80℃で真空乾燥させる、請求項12に記載のプロセス。 - yは0であり、
R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル環を形成し、
R9は水素であり、
R10は、単環系であり、ここで、前記単環系は5個の環原子を含み、ここで、2個以下の環原子は、N、O、またはSから選択され、ここで、前記環系中の2個までの水素原子はV1に任意選択的に置換され、
R11は(CH2)n−Yであり、ここで、nは0であり、YはOR8であり、R8は−(C1〜C4)直鎖または分岐アルキルである、請求項1に記載のプロセス。 - R10は5−オキサゾリルであり、
R11はメトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシであり、
R16は、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキルまたは(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含むフェニル環である、請求項14に記載のプロセス。 - R10は5−オキサゾリルであり、
R11はメトキシであり、
R16はフェニル環である、請求項15に記載のプロセス。 - yは0であり、
R1またはR2は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、R1またはR2の他方は、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、または−CH2N(CH2CH3)2から選択されるか、ここで、R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
R9は、水素、(S)−メチル、(S)−エチル、または(S)−ヒドロキシメチルであり、
R10は、−C≡Nまたは5−オキサゾリルから選択され、
R11は、メトキシ、エトキシ、またはイソプロポキシである、請求項1に記載のプロセス。 - R1またはR2はエチルであり、R1またはR2の他方は−CH2CNであり、
R9は(S)−メチルであり、
R10は−C≡Nまたは5−オキサゾリルから選択され、
R11はメトキシである、請求項17に記載のプロセス。 - R16は環あたり6員からなる単環系であり、ここで、前記環系は、N、O、またはSから選択される2個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、R16は、それぞれ、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキルまたは(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含む、請求項1に記載のプロセス。
- R16は(C1〜C4)直鎖または分岐アルキルまたは(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含むフェニル環である、請求項1に記載のプロセス。
- R16はフェニル環である、請求項1に記載のプロセス。
- 式II:
(a)式V:
(b)前記式IVの化合物を式LGC(O)X1の化合物と適切な条件下で反応させる工程を含み、ここで、
X1はハロゲンであり、
LGは、−OR16であり、ここで、R16は−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、または環あたり5〜6員からなる単環系であり、ここで、前記単環系は、N、O、またはSから選択される3個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、R16は、それぞれ、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニル、または(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Zは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1〜C4)−アルキル、SO(C1〜C4)−アルキル、SO2(C1〜C4)−アルキル、NH2、NH(C1〜C4)−アルキル、N((C1〜C4)−アルキル)2、COOH、C(O)O(C1〜C4)−アルキル、またはO(C1〜C4)−アルキルから選択され、
nは、0、1、2、3、または4であり、
R1およびR2は、それぞれ、水素、−CF3、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7;−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、または−R7から独立して選択され、ここで、少なくとも1つのR1またはR2は、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、またはR7であり、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子は、R3に任意選択的且つ独立して置換されるか、
あるいは、R1およびR2が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、前記テトラヒドロフラン環中の2個までの水素原子は、−OR6または−R7に任意選択的に置換され、
R3は、それぞれ、ハロゲン、CN、−OR4、またはN(R5)2から独立して選択され、
R4は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−N(R8)2、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−N(R8)2、−P(O)(OR8)2、−P(O)(OR8)(R8)、−C(O)R7、−S(O)2N(R5)2、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−CN、または−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CNから選択され、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
Yは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8、またはOR8から選択され、
R5は、それぞれ、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−[(C1〜C6)−直鎖アルキル]−CN、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CN、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−OR4、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−OR4、−C(O)−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)R7、−C(O)O−R7、−C(O)O−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)O−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−S(O)2−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または−S(O)2−R7から独立して選択されるか、2つのR5部分は、同一の窒素原子と結合した場合、前記窒素原子と共に3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環は、N、O、S、S(O)、またはS(O)2から独立して選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
R6は、−C(O)−CH3、−CH2−C(O)−OH、−CH2−C(O)−O−tBu、−CH2−CN、または−CH2−C≡CHから選択され、
R7は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、前記環系は、
i.各環がC、N、O、またはSから独立して選択される3〜7個の環原子を含み、
ii.4個以下の環原子がN、O、またはSから選択され、
iii.任意のCH2がC(O)に任意選択的に置換され、
iv.任意のSがS(O)またはS(O)2に任意選択的に置換され、
v.前記単環系中の3個までの水素原子または前記二環系中の6個までの水素原子がV1に任意選択的に置換され、
R8は、それぞれ、水素、−(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、または−(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意の前記アルキルまたはアルケニル中の4個までの水素原子は、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17、またはOR17に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、R17は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
R9は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または(C3〜C6)脂環式から選択され、
ここで、任意の前記アルキルまたは脂環式中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
但し、R16は、ハロ置換(C2〜C3)直鎖アルキルではない、プロセス。 - 前記工程(a)において、前記適切な水素化条件が、1つまたは複数の以下:適切な金属触媒、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、非極性非プロトン性溶媒、またはその任意の混合物から選択される適切な溶媒、適切な圧力下での水素ガスの適切な反応大気、ならびに適切な反応温度を含み、前記工程(b)において、前記式IVの中間体の式LGC(O)X1の化合物との反応のための適切な条件が、1つまたは複数の以下:プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、またはその混合物から選択される適切な溶媒、適切な無機塩基または有機塩基、適切な反応大気、および適切な反応温度を含む、請求項22に記載のプロセス。
- 前記プロセスが、1つまたは複数の以下:
前記工程(a)において、前記金属触媒が約1重量%〜約30重量%のパラジウム炭素触媒であり、前記プロトン性溶媒が(C1〜C5)直鎖または分岐アルキルアルコールから選択され、前記非プロトン性溶媒がエステル型溶媒から選択され、前記反応大気が約1〜約10気圧の水素ガスを含み、そして前記反応温度が約20℃〜約60℃であること、
前記工程(b)において、前記適切な溶媒が水と、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、n−酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、またはメチルt−ブチルエーテルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、前記反応大気が空気、窒素、またはアルゴンから選択され、そして前記反応温度が約20℃と約80℃との間であること
を含む、請求項23に記載のプロセス。 - 前記プロセスが、1つまたは複数の以下:
(a)前記金属触媒が約5重量%〜約10重量%のパラジウム炭素触媒であり、前記プロトン性溶媒がメタノール、エタノール、またはイソプロパノールから選択され、前記非プロトン性溶媒が酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択され、前記水素ガスの反応大気が約1〜約8気圧であり、そして前記反応温度が約20℃〜約40℃であること、
(b)前記適切な溶媒が水と、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、前記反応大気が窒素またはアルゴンから選択され、前記無機塩基がNa2SO4から選択され、前記反応温度が約40℃と約60℃との間であること
を含む、請求項24に記載のプロセス。 - (a)前記金属触媒が約5重量%のパラジウム炭素触媒であり、前記非プロトン性溶媒が酢酸エチルであり、前記水素ガスの反応大気が約4気圧と8気圧との間であり、前記反応温度が約20℃〜約30℃であり、
(b)前記適切な溶媒が水と、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルから選択される非プロトン性溶媒との混合物であり、前記反応大気が窒素から選択され、前記反応温度が約40℃と約60℃との間である、請求項25に記載のプロセス。 - R16は環あたり6員からなる単環系であり、ここで、前記環系は、N、O、またはSから選択される2個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、R16は、それぞれ、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキルまたは(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含む、請求項22に記載のプロセス。
- R16は、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキルまたは(CH2)n−Zから独立して選択される5個までの置換基を任意選択的に含むフェニル環である、請求項27に記載のプロセス。
- R16はフェニル環である、請求項28に記載のプロセス。
- yは0であり、
R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル環を形成し、
R9は水素である、請求項22に記載のプロセス。 - yは0であり、
R1またはR2は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、R1またはR2の他方は、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、または−CH2N(CH2CH3)2から選択されるか、ここで、R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
R9は、水素、(S)−メチル、(S)−エチル、または(S)−ヒドロキシメチルである、請求項22に記載のプロセス。 - R1またはR2はエチルであり、R1またはR2の他方は−CH2CNであり、
R9は(S)−メチルである、請求項31に記載のプロセス。 - 前記式V:
(a)式VIIの化合物をホスゲン試薬または適切なホスゲン試薬等価物と適切な条件下で反応させて、式VIII:
(b)前記式VIIIの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体を式IXの化合物またはその許容可能な合成アナログもしくは誘導体:
ここで、
X1はハロゲンであり、
yは0であり、
R1またはR2は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、R1またはR2の他方は、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、または−CH2N(CH2CH3)2から選択されるか、ここで、R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
R9は、水素、(S)−メチル、(S)−エチル、または(S)−ヒドロキシメチルであり、
V1は、それぞれ、ハロゲン、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、 OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12、P(O)(OR13)N(R13)2、およびP(O)(OR13)2から独立して選択され、
ここで、R12は、それぞれ、環あたり5〜6員からなる単環系または二環系であり、ここで、前記環系は、N、O、またはSから選択される4個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、前記N、O、またはSに隣接するCH2をC(O)に置換することができ、R12は、それぞれ、R11から選択される3個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、R13は、それぞれ、H、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、または(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、R13は、それぞれ、R14である置換基を任意選択的に含み、
ここで、R14は、環あたり5〜6員からなる単環系または二環系であり、ここで、前記環系は、N、O、またはSから選択される4個までのヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、前記N、O、またはSに隣接するCH2をC(O)に置換することができ、R14は、それぞれ、H、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから独立して選択される2個までの置換基を任意選択的に含み、
ここで、Zは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1〜C4)−アルキル、SO(C1〜C4)−アルキル、SO2(C1〜C4)−アルキル、NH2、NH(C1〜C4)−アルキル、N((C1〜C4)−アルキル)2、N((C1〜C4)−アルキル)R15、COOH、C(O)O(C1〜C4)−アルキル、またはO(C1〜C4)−アルキルから選択され、
ここで、nは、0、1、2、3、または4であり、
ここで、R15はアミノ保護基であり、
ここで、任意のR13中の任意の炭素原子は、O、S、SO、SO2、NH、またはN(C1〜C4)−アルキルに任意選択的に置換される、請求項22に記載のプロセス。 - 前記プロセスが、1つまたは複数の以下:
前記工程(a)において、前記ホスゲン試薬が約10%〜約30%のホスゲンのトルエン溶液であり、前記適切な条件が、非極性非プロトン性溶媒から選択される適切な溶媒、適切な有機塩基、適切な反応大気、適切な反応温度、および適切な反応時間を含むこと、
前記工程(b)において、前記適切な条件が、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、またはその混合物から選択される適切な溶媒、適切な無機塩基または有機塩基、適切な反応大気、適切な反応温度、および適切な反応時間を含むこと
を含む、請求項33に記載のプロセス。 - 前記プロセスが、1つまたは複数の以下:
前記工程(a)において、前記ホスゲン試薬が約20%のホスゲンのトルエン溶液であり、前記非極性非プロトン性溶媒がベンゼンまたはトルエンであり、前記有機塩基がピリジンであり、前記適切な反応大気が窒素またはアルゴンであり、前記適切な反応温度が約20℃と約60℃との間であり、前記適切な反応時間が約1時間〜約48時間であること、
前記工程(b)において、前記適切な条件が、適切な溶媒混合物、適切な有機塩基、適切な反応大気、適切な反応温度、および適切な反応時間を含み、前記適切な溶媒混合物がプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合物を含み、ここで、前記プロトン性溶媒が水であり、前記非プロトン性溶媒が酢酸エチル、酢酸イソプロピル、n−酢酸ブチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トリフルオロトルエン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、またはメチルt−ブチルエーテルから選択され、前記無機塩基がNa2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、LiOHから選択され、前記反応大気が空気、窒素、またはアルゴンから選択され、前記反応温度が約20℃と約80℃との間であり、前記反応時間が約30分間〜約24時間であること
を含む、請求項34に記載のプロセス。 - X1は塩素である、請求項33に記載のプロセス。
- yは0であり、
R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
R9は、水素または(S)−メチルである、請求項33に記載のプロセス。 - R1またはR2は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、R1またはR2の他方は、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、または−CH2N(CH2CH3)2から選択され、
R9は、水素または(S)−メチルである、請求項33に記載のプロセス。 - 式Va:
QはNO2またはNH2であり、
R1およびR2は、それぞれ、水素、−CF3、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、またはR7から独立して選択され、ここで、少なくとも1つのR1またはR2は、(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、またはR7であり、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子が任意選択的且つ独立してR3に置換されるか、
あるいは、R1およびR2が一緒になってテトラヒドロフラン環を形成し、ここで、前記テトラヒドロフラン環中の2個までの水素原子は、−OR6または−R7に任意選択的に置換され、
R3は、それぞれ、ハロゲン、CN、−OR4、または−N(R5)2から独立して選択され、
R4は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−N(R8)2、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−N(R8)2、−P(O)(OR8)2、−P(O)(OR8)(R8)、−C(O)−R7、−S(O)2N(R5)2、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−CN、または−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CNから選択され、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
Yは、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8、またはOR8から選択され、
R5は、それぞれ、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−R7、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−R7、−[(C1〜C6)−直鎖アルキル]−CN、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−CN、−[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]−OR4、−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]−OR4、−C(O)−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−C(O)R7、−C(O)O−R7、−C(O)O−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−C(O)O−[(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル]、−S(O)2−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または−S(O)2−R7から独立して選択されるか、2つのR5部分は、同一の窒素原子と結合した場合、前記窒素原子と共に3〜7員の複素環を形成し、ここで、前記複素環は、N、O、S、S(O)、またはS(O)2から独立して選択される1〜3個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
ここで、任意の前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
R6は、−C(O)−CH3、−CH2−C(O)−OH、−CH2−C(O)−O−tBu、−CH2−CN、または−CH2−C≡CHから選択され、
R7は、それぞれ、単環系または二環系であり、ここで、前記環系は、
i.環がC、N、O、またはSから独立して選択される5〜7個の環原子を含み、
ii.4個以下の環原子がN、O、またはSから選択され、
iii.任意のCH2がC(O)に任意選択的に置換され、
iv.任意のSがS(O)またはS(O)2に任意選択的に置換され、
v.前記単環系中の3個までの水素原子がV1に任意選択的に置換され、
R8は、それぞれ、水素、−(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、または−(C2〜C4)直鎖または分岐アルケニルから独立して選択され、
ここで、任意の前記アルキルまたはアルケニル中の4個までの水素原子は、ハロゲン、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17、またはOR17に任意選択的且つ独立して置換され、
ここで、R17は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、−(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルから選択され、
R9は、水素、−(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、または(C3〜C6)脂環式から選択され、
ここで、任意の前記アルキルまたは脂環式中の4個までの水素原子は、−C=OまたはYに任意選択的且つ独立して置換され、
但し、
(a)R1が水素であり、R2がCH2Phである場合、R9はCH2OR8、CH2CO2R8、CO2R8、CN、またはC(O)NH2でなく、
但し、以下の化合物が除外される:
(b)メチル2−(メトキシカルボニル)−1−(3−ニトロフェニル)アリルカルバメート;
(c)メチル2−ヒドロキシ−1−(3−ニトロフェニル)プロピルカルバメート;
(d)アリル2−(エトキシカルボニル)−1−(3−ニトロフェニル)エチルカルバメート;
(e)エチルシアノ(3−ニトロフェニル)メチルカルバメート;および
(f)エチル2−(エトキシカルボニル)−1−(3−ニトロフェニル)−3−オキソブチルカルバメート)
の化合物またはその塩。 - R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル環を形成し、
R9は水素である、請求項39に記載の化合物。 - R1またはR2は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから選択され、R1またはR2の他方は、−CH2OH、−CH2CN、−CH2CH2CN、または−CH2N(CH2CH3)2から選択されるか、ここで、R1およびR2が一緒になって3−テトラヒドロフラニル部分を形成し、
R9は、水素、(S)−メチル、(S)−エチル、または(S)−ヒドロキシメチルである、請求項39に記載の化合物。 - R1またはR2はエチルであり、R1またはR2の他方は−CH2CNであり、
R9は(S)−メチルである、請求項41に記載の化合物。
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