JP2008529529A - 抗インターフェロンアルファモノクローナル抗体及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本発明は、対象者における異常レベルのインターフェロン-α(IFNα)の発現と相関性を有する症状の診断及び治療に有用な方法並びに組成物に関する。
ヒトインターフェロンは、先天性免疫及び順応性免疫応答の両方を調節する機能的に関連するサイトカインである。それらは、主として配列相同性を基準にして2つのグループ、I型及びII型に分類される。I型IFNは6つの型(IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-κ、IFN-ε及びIFN-λ)を含む。IFN-α、β、ω、及びκは、同一のIFNレセプター(IFNAR)を介して作用する。IFN-λは別個のレセプター(IFNLR)と結合する。IFN-εのレセプターはこれまでのところ明らかではない。II型インターフェロンは、ただ1つのタイプ(IFN-γ)から成り、レセプターIFNGRと結合する。I型IFNはウイルス感染時に強力に誘発されるが、一方、II型IFNは主として免疫及び炎症刺激に応答して誘発され、したがってIFN-γはしばしば“免疫IFN”と称される。多数のI型IFNのうちでもっとも研究されたものにはIFN-α、IFN-β及びIFN-ωが含まれる。これらのうちで、IFN-αはもっとも複雑であり、少なくとも15の別個のタンパク質サブタイプを含み、これらは75%以上の配列相同性を示す(Diaz (1995) Semin Virol, 6:143-149;Weissmann et al. (1986) Prog Nucl Acid Res Mol Biol, 33:251;J Interferon Res, (1993) 13:443-444;Roberts et al. (1998) J Interferon Cytokine Res, 18:805-816)。構造的類似性を有するだけでなく、IFN-α遺伝子及びそれらの生成物は機能的類似性を示す。例えば、それらはdsRMA又はウイルスによって誘発され、同じレセプター、IFNα/βレセプター(IFNAR)と相互作用することができる(Mogensen et al. (1999) J Interferons and Other Regulatory Cytokines, John Wiley & Sons.)。IFNαはまたアポトーシスを阻害し、抗原活性化Tヘルパー細胞の生存及び分化を促進し、さらに機能的に有効な単球由来樹状突起細胞の成熟を促進する。
IFN-αは、いくつかの自己免疫疾患で観察される病変の仲介物質として示唆されている。さらにまた、前記は、癌及びウイルス疾患のためにIFN-αで処置された患者で自己免疫疾患の発生を引き起こし得る。IFN-αの発現増加が、インスリン依存性真性糖尿病(IDDM又はI型糖尿病)、乾癬、クローン病及び腹腔の疾患をもつ患者の病巣組織で観察された。IFN-αの過剰発現が、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、IDDM及びエイズの患者で観察された。SLE(自己反応性B及びT細胞を特徴とする)の場合には、IFN-α発現は組織病巣だけでなく罹患個体の血液循環でも観察される。さらにまた、IFN-αの血清レベルは臨床症状活性インデックスと相関する傾向がある。これは、形質細胞様DC(pDC)によるIFN-α産生のアップレギュレーションが引き金となって、通常は休止状態の単球の強力な抗原提示樹状突起細胞(DC)への周期性誘発から生じると考えられている。実際、本発明者らは、SLEは、顆粒球生成及びIFN誘発に必要な非調節遺伝子の“シグナチャー”によって識別され得ることをオリゴヌクレオチドマイクロアレー分析により以前に明らかにした(これらのシグナチャーはグルココルチコイドの大量輸液により正常に復帰する)(米国特許出願11/228,586、前記文献の内容は参照により本明細書に含まれる)。
最近は、SLEはIFNαが低下しないことと密接に関係すると考えられている(Shi et al. (1987) Br J Dermatol, 117(2):155-159)。IFNαは、SLE血清に高いレベルで存在し(Crow et al. 2004, Curr Opin Reumatol, 16(5):541-547)、形質細胞様DC(pDC)(IFNαの主要供給源)がSLEの皮膚に蓄積する(Farkas et al. 2001, Am J Pathol 159(1):237-243)。さらにまた、IFNαで処置された幾人かの患者は狼瘡を発症することが観察され(Okanoue et al. 1996, J Hepatol 25(3):283-291;Tothova et al. 2002, Neoplasma 49(2):91-94;Raanani et al. 2002, Acta Haematol 107(3):133-144)、さらにIFNα抗体を生じた狼瘡患者は前記疾患のより緩和された形態を呈することが示された(von Wussow et al (1988) Rheumatol Int 8(5):225-230)。IFNαは単球から機能的な樹状突起細胞(DC)への分化を介して作用し得る(前記は順次SLEの病理発生を仲介する)(V. Pascual et al. 2003, Curr Opin Rheumatol 15(5):548-556)。SLE治療のために提唱された手法は、IFNαの中和である(以下を参照されたい:Banchereau et al, PCT/US02/00343(前記文献の内容は参照により本明細書に含まれる)。
IFNαは免疫応答の多機能性仲介物質であり、さらに有益な抗ウイルス活性を有するので、IFNαサブタイプの完全な阻害又は顕著なダウンレギュレーションは、最適な治療手法ではない。したがって、病的状態に付随するIFNαサブタイプを選択的に中和する物質が希求される。本発明はこの要求を満たし、同様に関連する利点も提供する。
本発明は、特定のINFαサブタイプを中和するモノクローナル抗体及びその誘導体を提供する。本発明の抗体は、IFNαの発現増加に付随する症状、例えばSLE、乾癬、I型糖尿病、エイズ、対宿主性移植片病及び他の自己免疫疾患の緩和及び治療に有用である。ある特徴では、本発明は、少なくとも2つのインターフェロンアルファ(“IFNα”)タンパク質サブタイプ(例えばA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b及びWA)の生物活性を選択的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプDの少なくとも1つの活性は顕著には中和しない抗体を含み、ここで前記生物活性はMxAプロモーターの活性化又は抗ウイルス活性である。好ましくは、前記抗体はモノクローナル抗体である。ある実施態様では、前記抗体はIFNαタンパク質サブタイプDも1も顕著には中和しない。ある実施態様では、前記モノクローナル抗体はACO-1又はACO-2である。好ましくは、本発明の抗体は、単球から樹状突起細胞への分化を刺激する、全身性紅斑性狼瘡(SLE)患者から単離された血清の能力を不活化する。
別の特徴では、本発明は、抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、ここで前記軽鎖可変ドメインは以下のCDR、その誘導体又は部分を含み:
配列番号:12のアミノ酸配列を有するVL1;
配列番号:14のアミノ酸配列を有するVL2;及び
配列番号:16のアミノ酸配列を有するVL3;
ここで、前記抗体又は抗原結合フラグメントはIFNαタンパク質サブタイプA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b及びWAの生物活性を中和するが、IFNαタンパク質サブタイプDの生物活性は中和せず、ここで前記生物活性はMxAプロモーターの活性化である。
配列番号:4のアミノ酸配列を有するVH1;
配列番号:6のアミノ酸配列を有するVH2;及び
配列番号:8のアミノ酸配列を有するVH3;
ここで、前記抗体又は抗原結合フラグメントはIFNαタンパク質サブタイプA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b及びWAの生物活性を特異的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプDの生物活性は顕著には中和せず、ここで前記生物活性はMxAプロモーターの活性化である。
また別の実施態様では、本発明は、抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、少なくとも1つの軽鎖又はその抗原結合フラグメント及び少なくとも1つの重鎖又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで前記軽鎖の抗原結合フラグメントは以下のCDR、その誘導体又は部分を含み:
配列番号:12のアミノ酸配列を有するVL1;
配列番号:14のアミノ酸配列を有するVL2;及び
配列番号:16のアミノ酸配列を有するVL3、
ここで前記重鎖の抗原結合フラグメントは以下のCDR、その誘導体又は部分を含む:
配列番号:4のアミノ酸配列を有するVH1;
配列番号:6のアミノ酸配列を有するVH2;及び
配列番号:8のアミノ酸配列を有するVH3。
本発明はまた、IFNαタンパク質サブタイプA、2、B2及びCの生物活性を選択的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプD、4b及び1の生物活性は顕著には中和しない抗体を提供し、ここで前記生物活性は、MxAプロモーターの活性化及び/又は抗ウイルス活性である。ある実施態様では、前記抗体はモノクローナル抗体ACO-4である。
別の特徴では、本発明は、IFNαタンパク質サブタイプA、2、G、H2、K、WA及び1の生物活性を選択的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプB2及びDの生物活性は中和しない抗体を提供し、ここで前記生物活性は、MxAプロモーターの活性化及び/又は抗ウイルス活性である。ある実施態様では、前記抗体はモノクローナル抗体ACO-5である。
さらに別の特徴では、本発明は、IFNαタンパク質サブタイプ2及びCの生物活性を選択的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプA、B2、C、D、F及び1の生物活性は中和しない抗体を含み、ここで前記生物活性は、MxAプロモーターの活性化である。ある実施態様では、前記抗体はモノクローナル抗体ACO-6である。
また別の特徴では、本発明は、IFNαタンパク質サブタイプA、2、B2、F、I、4a、4b及び1の生物活性を選択的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプC、H2、K及びWAの生物活性は中和しない抗体を提供し、ここで前記生物活性は、MxAプロモーターの活性化である。ある実施態様では、前記抗体はモノクローナル抗体ACO-8である。
本発明の抗体、その誘導体又はフラグメントは、マウス、ラット、ヒト、または他の哺乳動物由来であることができ、又は前記のフラグメント又はヒト化若しくはキメラ形であることができる。本発明の抗体は、マウスモノクローナル抗体、例えばACO-1、ACO-2、ACO-3、ACO-4、ACO-5、ACO-6及びACO-8だけでなく、前記のヒト化形、キメラ形又はフラグメントも同様に含む。本発明はさらに、ネズミモノクローナル抗体ACO-1、ACO-2、ACO-3、ACO-4、ACO-5、ACO-6及びACO-8と本質的に同じIFNαのエピトープに結合する抗体を提供する。本発明はさらに、本発明の抗体を含む宿主細胞、ハイブリドーマ、組成物、医薬組成物及びキットを提供する。
本発明の抗体、その誘導体又はフラグメントは、IFNαの過剰発現に付随する疾患(disease)又は症状(condition)(SLE、乾癬、エイズ、I型糖尿病及び自己免疫甲状腺炎を含むが、ただしこれらに限定されない)の治療で有用であり、さらにそのような疾患及び症状を治療する医薬の製造で有用である。本発明の抗体はまた、多様なIFNαサブタイプの識別又は精製に用いることができる。
さらに別の特徴では、本発明は、配列番号:2、配列番号:4、配列番号:6、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12、配列番号:14、及び配列番号:16から成る群から選択されるポリペプチド、又は前記と少なくとも80%の配列同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む単離された核酸を提供する。好ましくは、前記ポリヌクレオチドは、配列番号:1、配列番号:3、配列番号:5、配列番号:9、配列番号:11、配列番号:13、及び配列番号:15から成る群から選択される。
本発明はまた、上記に記載の特異性を有する抗体(例えば1つ以上のインターフェロンアルファ(“IFNα”)タンパク質サブタイプ(A、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b及びWA)と特異的に結合するが、例えばIFNαタンパク質サブタイプDの生物活性は中和しない)を産生する宿主細胞及びハイブリドーマ細胞株を含む。前記抗体及び/又はハイブリドーマ細胞株は、診断及び治療方法で使用するために担体(例えば医薬的に許容できる担体)と結合させることができる。前記抗体は、特定のIFNαサブタイプの検出、及びIFNα関連疾患の診断、予後、治療及び/又は前記症状の緩和に有用である。そのような症状の例には、SLE、乾癬、I型糖尿病、対宿主性移植片(GVH)病、エイズ、自己免疫甲状腺炎、及び他の自己免疫疾患を含まれるが、ただしこれらに限定されない。本発明の抗体はまた、これらのIFNαサブタイプのin vitro又はin vivoでの中和及び/又は単離に有用である。
下記では本発明の種々の実施態様の考案及び使用が考察されるが、本発明は、種々の具体的な背景で実施することができる、多くの適用可能な刷新的な構想を提供することは理解できよう。本明細書で考察される具体的な実施態様は、本発明を遂行及び利用するための具体的方法の単なる例示にすぎず、本発明の範囲を制限しない。
本発明の理解を容易にするために、多数の用語が下記で定義される。本明細書に定義される用語は、本発明に関連する分野の業者が一般的に理解する意味を有する。英文中の“a”、“an”及び“the”は、単に単数のものを指すだけでなく、例示に使用され得る具体例の一般的な種類も含む。本明細書の用語は本発明の特定の実施態様の説明に用いられるが、請求の範囲における規定を除き、本発明は前記用語の使用によって制限されない。例えば、“a cell”という用語は複数の細胞(その混合物を含む)を含む。全ての数字表示(例えばpH、温度、時間、濃度及び分子量)(範囲を含む)は概数であり、それらは0.1の(+)又は(-)の変動を有する。常に明示されているわけではないが、全ての数字表示は“約”という用語が先行することは理解されよう。さらに、常に明示されているわけではないが、本明細書に記載する試薬は単なる例示であり、そのようなものの等価物は当分野で公知であることもまた理解されよう。
本明細書で用いられる、“抗体の変種”は、マウス以外の種で産生される抗体、又はAOC-1からAOC-6まで及びAOC-8と称される抗体から選択される抗体のアイソタイプを指す。“抗体の変種”という用語はまた、抗体又はフラグメントの直鎖状ポリペプチド配列に加えられた翻訳後修飾を有する抗体を含む。前記はさらに完全にヒトの抗体も包含する。
本明細書で用いられる、“モノクローナル抗体”は、実質的に均質な抗体集団から得られる抗体(抗体フラグメントを含む)を指す(均質な抗体は、すなわち集団中の個々の抗体が、極少量存在し得る天然に存在する可能な変異(前記変異はまたそれらが所望の生物学的活性を示すかぎり本発明の部分である)を除き同一である)。モノクローナル抗体は高度に特異的であり、ただ1つのエピトープを指向する。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養によって、バイオリアクターで、腹水として合成することができるが、また組換え方法、例えば細菌、酵母、植物、昆虫及び/又は動物細胞でin vitro翻訳で生成することができる。したがって、改変“モノクローナル”は、実質的に均質な抗体集団から得られる抗体の特徴を示し、特定のいずれかの方法による抗体の生成を必要とすると解されるべきではない。例えば、本発明にしたがって用いられるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法(最初にKohlerら(Nature, 1975, 256:495)によって記載された)によって作成するか、又は組換えDNA法によって作成することができる(例えば米国特許4,816,567号参照)。“モノクローナル抗体”には、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、組換えヒト抗体、ファージ抗体ライブラリーから単離された抗原認識及び結合部位含有抗体フラグメントのクローン(Fvクローン)及びその誘導体が含まれる(以下を参照されたい:Clackson et al. 1991, Nature 352:624-628;及びMarks et al. 1991, J Mol Biol 222:581-597)。モノクローナル抗体にはまた、“キメラ”抗体(免疫グロブリン)及びそのような抗体のフラグメントも、それらが所望の生物学的活性を示すかぎり同様に含まれる(米国特許4,816,567号;Morrison et al. 1984, Proc Natl Acad Sci USA, 81:6851-6855)。前記キメラ抗体では、例えば重鎖及び/又は軽鎖の一部分が、特定の種に由来する抗体の対応する配列又は特定の抗体のクラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同であるが、前記鎖又はその部分の残余は、別の種に由来する抗体の対応する配列又は別の抗体のクラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一又は相同である。
本明細書で用いられる、“ヒト抗体”という用語は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する抗体を指す。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基(例えばin vitro又はin vivoの体細胞変異によるランダム変異導入又は位置特異的変異導入によって導入された変異)を含むことができる。しかしながら、本明細書で用いられる“ヒト抗体”という用語は、別の哺乳動物種(例えばマウス)の生殖細胞系列に由来するCDR配列がヒトのフレームワーク配列に移植されてある抗体を含むことは意図されない。したがって、本明細書で用いられるように、“ヒト抗体”という用語は、タンパク質の実質的に全ての部分(例えばCDR、フレームワーク、CL、CHドメイン(例えばCH1、CH2、CH3)、ヒンジ、(VL、VH))がヒトで実質的に非免疫原性であり、ごくわずかな配列変異または変動を有する抗体を指す。同様に、霊長類(サル、ヒヒ、チンパンジーなど)、げっ歯類(マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスターなど)及び他の哺乳動物と明示された抗体は、そのような種、亜属、属、亜科、科特異的抗体である。上記に記載したように、キメラ抗体はまた上記の任意の組み合わせを含むことができる。そのような変異又は変動は、場合によって、及び好ましくは、非改変抗体と比較してヒト又は他の種での免疫原性を保持又は低下させる。したがって、ヒト抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体とは別個のものである。ヒト抗体は、機能的に再編成したヒト免疫グロブリン(例えば重鎖及び/又は軽鎖)遺伝子を発現することができる非ヒト動物又は原核若しくは真核細胞によって製造することができる。さらにまた、ヒト抗体が単鎖抗体であるときは、前記はまた天然のヒト抗体では見いだされないリンカーペプチドを含むことができる。例えば、Fvフラグメントはまた、重鎖可変領域と軽鎖可変領域を連結するリンカーペプチド(例えば2つから8つのグリシン又は他のアミノ酸残基)を含むことができる。そのようなリンカーペプチドはヒト起源であると考えられる。
本明細書で用いられる、“抗原結合部位”又は“結合部分”という用語は、抗原結合に参画する免疫グロブリン分子の部分を指す。抗原結合部位は、重(“H”)鎖のN-末端の3つの可変(“V”)領域及び軽(“L”)鎖の3つの可変領域のアミノ酸残基によって形成される。重鎖及び軽鎖のV領域内の3つの高度に多様化しているストレッチは、“超可変領域”又は“CDR” と称され、前記の3つは、“フレームワーク領域”(FR)として公知の保存されたフランキングする4つのストレッチの間に介在している。フレームワーク領域は、天然には免疫グロブリン中の超可変領域の間に、及びこれと隣接して見出されるアミノ酸配列を指す。抗体分子では、軽鎖の3つの超可変領域(VL1、VL2及びVL3)及び重鎖の3つの超可変領域(VH1、VH2及びVH3)は、三次元空間で互いに相関的に配置され、抗原結合表面を形成する。この抗原結合表面は、結合される抗原の三次元表面に対して相補的であり、重鎖及び軽鎖の各々の3つの超可変領域は、“相補性決定領域”又は“CDR” と称される。
本明細書で用いられる、“二特異性分子”という用語は、2つの異なる結合特異性を有する任意の物質、例えばタンパク質、ペプチド又はタンパク質若しくはペプチド複合体を指す。“マルチ特異性分子”又は“ヘテロ特異性分子”という用語は、3つ以上の異なる結合特異性を有する任意の物質、例えばタンパク質、ペプチド又はタンパク質若しくはペプチド複合体を含むことを意図する。
本明細書で用いられる、“有効量”という用語は、有益な結果又は所望される結果を達成するために十分な量を指す。有効量は、1回又は2回以上の投与、適用又は投薬で与えることができる。
本明細書で用いられる、“エピトープ”という用語は、抗体又は抗原レセプターによって認識される抗原又は抗原フラグメント上の部位である。T細胞エピトープは、適切な主要組織適合性(MHC)タンパク質によって提示されるタンパク質抗原に由来する短いペプチドである。B細胞エピトープは、一般的にはB細胞によって認識される抗原決定基であり、抗体によって認識される三次元表面の通常的部分である。前記は当業者には理解されるように、連続的又は構造的決定基を含むことができる。
IgG抗体はパパイン消化によって3つのフラグメントに切断することができる。これらフラグメントの2つは、典型的には同一の抗原結合フラグメント(“Fab”と称され、各々はただ1つの抗原結合部位を有する)であり、残りは“Fc”フラグメントである。Fabフラグメントは、鎖間ジスルフィド結合によって一緒に保持された軽鎖及び重鎖のアミノ末端側半分を含む。Fcフラグメントは、2つの重鎖のカルボキシ末端側の半分から成り、前記は残留しているヒンジ領域によって互いにジスルフィド結合により結合されている。IgG抗体のペプシン消化は、パパインとおおまかに同じような抗体の領域で切断するが、ジスルフィド結合のカルボキシ末端側で切断して(Fab')2フラグメントを生じる。前記は2つの抗原結合部位を有し、なお抗原を架橋することができる。Fab'フラグメントは、抗体のヒンジ領域に由来する1つ以上のシステインを含む数残基が、重鎖CH1ドメインのカルボキシ末端に付加されているという点でFabフラグメントと相違する。Fab'-SHはFab'のための呼称であり、Fab'-SHでは定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有している。
本明細書で用いられる、“ヘテロ抗体”という用語は、一緒に連結された2つ以上の抗体、抗体結合フラグメント(例えばFab)、その誘導体、又は抗原結合部位であって、少なくとも2つが異なる抗原特異性を有するものを指す。
本明細書で用いられる、“インターフェロンアルファ”(“INFα”)は、先天性免疫の主要エフェクターのいくつかを含むタンパク質ファミリーを指す。少なくとも15の公知のヒトINFαのアイソタイプが存在する。INFαタンパク質サブタイプの名称及び対応するコード遺伝子を下記に列挙する。
IFNαタンパク質サブタイプ 対応するIFNα遺伝子
A 2a
2 2b
B2 8
C 10
D(Val114) 1
F 21
G 5
H2 14
I 17
J1 7
K 6
4a 4a
4b 4b
WA 16
1(Ala114) 1
本明細書で用いられる、“IFNα産生細胞”という用語は、IFNα産生に応答し得る特殊化された白血球を指す。この白血球は、二重鎖RNA(dsRNA)、ウイルス、細菌、原虫、ある種の細胞株及び非メチル化CpG-DNAによって幅広く誘発される(Ronnblom & Alm (2004) J Exp Med 194(12):F59-F63)。
本明細書で用いられる、“IFN関連症状又は疾患”という用語は、患者血清中のIFNαレベルの上昇と連関する、異常で有害な症状又は前臨床的症状を指す。そのようなものの例には、SLE、対宿主性移植片秒(GVHD)、1型糖尿病、エイズ(ヒト免疫不全ウイルス(HIV)によって引き起こされる)、自己免疫甲状腺炎、乾癬及び狼瘡が含まれるが、ただしこれらに限定されない。IFNαレベルの測定方法は当分野で公知であり、本明細書でも述べる。
本明細書で用いられる、“免疫学的結合”及び“免疫学的結合特性”という用語は、免疫グロブリン分子とこの免疫グロブリンが特異性を示す抗原との間で生じる非共有結合性相互作用の型を指す。免疫学的結合性相互作用の強度又は親和性は、前記相互作用の解離定数(Kd)の関係で表現することができる。この場合、より小さなKdはより強い親和性を表す。選択したポリペプチドの免疫学的結合特性は当分野で周知の方法を用いて定量することができる。そのような方法の1つは、抗原結合部位/抗原複合体の生成速度及び解離速度を測定することを必要とし、この場合これら速度は、複合体のパートナーの濃度、前記相互作用の親和性、及び両方向の速度に等しく影響を与える幾何学的パラメーターに左右される。したがって、“オン速度定数”(Kon)及び“オフ速度定数”(Koff)は両方とも、当分野で周知のように濃度並びに実際の結合及び解離速度の計算によって決定することができる。Koff/Kon比は、親和性とは無関係の全てのパラメーターの末梢を可能にし、したがって解離定数Kdと等しい(例えば以下を参照されたい:Coligan et al. 1999, Current Protocols in Immunology, Wiley, NY)。
本明細書で用いられる、“単離された”という用語は、その天然の環境の成分から識別され、分離され及び/又は回収された抗体を指す。その天然の環境の夾雑成分は、前記抗体の診断的又は治療的使用を妨げ得る物質であり、酵素、ホルモン及びタンパク質性又は非タンパク質性溶質が含まれ得る。好ましい実施態様では、前記抗体は、(1)Lowryの方法で決定したとき抗体の95重量%を超えて、もっとも好ましくは99重量%を超えて、(2)回転カップシークェネーター(spinning cup sequenator)の使用によってN-末端又は内部アミノ酸配列の少なくとも15残基を得るために十分な程度に、又は(3)還元又は非還元条件下のSDS-PAGEでクーマシーブルー染色又は好ましくは銀染色によって均質な程度に精製されるであろう。単離された抗体には組換え細胞内にin situで存在する抗体が含まれる。なぜならば、抗体の天然の環境の少なくとも1つの成分が存在しないからである。しかしながら通常的には、単離抗体は少なくとも1つの精製工程によって調製することができる。モノクローナル抗体並びにその変種及び誘導体は単離抗体と考えられる。
“狼瘡”はいくつかの疾患又は異常を指す。“全身性紅斑性狼瘡”(SLE)は身体の多くの部分が影響を受け得る疾患形態である。SLEの症状は軽度から重篤なものまであり、ここで概略する。“円板状紅斑性狼瘡”は慢性の皮膚疾患で、赤色の隆起した発赤が顔面、頭皮又は他の場所に出現する。隆起領域は肥厚し、落屑として剥がれ、瘢痕を形成し得る。発赤は数日又は数年続き、さらに再発し得る。円板状狼瘡の患者では低いパーセンテージで後にSLEを発症する。“亜急性紅斑性皮膚狼瘡”は太陽に暴露された身体の部分に出現する皮膚病巣を指す。“薬剤誘発狼瘡”はある種の医薬によって生じる狼瘡の一形態である。症状はSLEの症状と類似し(関節炎、発赤、発熱及び胸部痛)、それら症状は薬剤を中止したとき典型的には消失する。腎臓及び脳がまれに冒される。“新生児狼瘡”は稀な疾患で、SLE、ショーグレン症候群の婦人又は全く病気ではない婦人の新生児で発生し得る。さらに前記疾患は、母親の血液中に抗Ro(SSA)及び抗La(SSB)と称される自己抗体を生じ得る。出生時に赤児は典型的には皮膚発赤、肝臓の問題、低血球を示す。
本明細書で用いられる、“医薬的に許容できる担体”という用語は、標準的な医薬的担体、例えばリン酸緩衝食塩水溶液、水及び乳濁液(例えば油中水又は水中油乳濁液)、および種々のタイプの湿潤剤のいずれも包含されることを意味する。前記組成物にはまた安定化剤、保存料及び上記記載の任意の担体が含まれるが、ただしそれらがin vivoでの使用について許容できることを更なる条件とする。担体、安定化剤及びアジュバントの例については以下を参照されたい:Martin Remington's Pharm. Sci., 18th Ed., Mack Publ. Co, Easton, PA (1995);及び”Physician's Desk Reference”, 58th ed., Medical Economics, Montvale, NJ (2004)。
本明細書で用いられる、“顕著には中和しない”という用語は、指定したIFNαサブタイプ(又はIFNβ)の生物活性の40%未満を中和する抗体を指し、ここで前記生物活性は、本明細書に記載の条件にしたがってMxAレポーター遺伝子アッセイ(RGアッセイ)又は細胞障害作用アッセイ(CPEアッセイ)によって測定される。いくつかの実施態様では、本発明の抗体は、指定のIFNαサブタイプの生物活性の35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、2%より多くを、又は1%より多くすら顕著に中和することはない。
本明細書で用いられる、“対象者”という用語は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。哺乳動物には、げっ歯類、サル、ヒト、畜産動物、ウマ、イヌ及びネコが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
ある特徴では、本発明は、ACO-1、ACO-2、ACO-3、ACO-4、ACO-5、及びACO-6から成る群から選択される抗体と本質的に同じIFNαエピトープと結合する抗体を提供する。本発明はさらに、そのような抗体を発現する細胞株、例えばハイブリドーマを提供する。
また別の実施態様では、本発明は、IFNαタンパク質サブタイプA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b及びWAから選択される少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14のIFNαタンパク質サブタイプの生物活性を中和するが、INFαタンパク質サブタイプDの少なくとも1つの生物活性は中和しない抗体を提供する。ここで前記生物活性はMxAプロモーターの活性化又は抗ウイルス活性である。本発明はさらにそのような抗体を発現するハイブリドーマ細胞株を提供する。
IFNαタンパク質サブタイプ1の少なくとも1つの生物活性を中和しないモノクローナル抗体が提供され、ここで前記生物活性はMxAプロモーターの活性化及び/又は抗ウイルス活性である。
さらに別の特徴では、本発明は、IFNαタンパク質サブタイプA、2、B2、C、I、K及び4aの生物活性を選択的に中和するが、INFαタンパク質サブタイプD、F、G、4b及び1の生物活性は顕著には中和しないモノクローナル抗体を提供し、ここで前記生物活性はMxAプロモーターの活性化及び/又は抗ウイルス活性である。そのような実施態様のあるものはACO-3細胞及びその誘導体によって生成されるACO-3抗体である。
さらに別の特徴では、本発明は、IFNαタンパク質サブタイプA、2、B2及びCの生物活性を選択的に中和するが、INFαタンパク質サブタイプD、4b及び1の生物活性は顕著には中和しない抗体を提供し、ここで前記生物活性はMxAプロモーターの活性化及び/又は抗ウイルス活性である。そのような実施態様のあるものはACO-4細胞及びその誘導体によって生成されるACO-4抗体及びその誘導体である。
また別の特徴では、本発明の抗体は、INFα 4aの生物活性を選択的に中和するが、INFα 4bは選択的に中和せず、ここで前記生物活性はMxAプロモーターの活性化である。これら抗体の例は、ACO-3及びACO-4と称される抗体及びその誘導体であり、前記は、例えばACO-3及びACO-4細胞、並びにその誘導体によってそれぞれ生成される。
さらにまた別の特徴では、本発明は、IFNαタンパク質サブタイプA、2、G、I、K、WA及び1の生物活性を選択的に中和するが、INFαタンパク質サブタイプB2及びDの生物活性は顕著には中和しないモノクローナル抗体を提供し、ここで前記生物活性はMxAプロモーターの活性化及び/又は抗ウイルス活性である。そのような実施態様のあるものはACO-5抗体及びその誘導体であり、前記は、例えばACO-5細胞及びその誘導体によって生成される。
さらに別の特徴では、本発明は、IFNαタンパク質サブタイプA、2、B2、D、F、I、4a、4b及び1の生物活性を選択的に中和するが、INFαタンパク質サブタイプC、H2、K及びWAの生物活性は顕著には中和しないモノクローナル抗体を提供し、ここで前記生物活性はMxAプロモーターの活性化である。例は、ACO-8細胞及びその誘導体によって生成されるACO-8抗体及びその誘導体である。
本発明のモノクローナル抗体はまた、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、抗体フラグメント(例えばFabフラグメント、F(ab')2フラグメント、Fab'フラグメント又は当業者に公知の任意の他のフラグメント)を含む。ある例では、前記抗体はヒト化キメラ抗体である。
さらにまた別の実施態様では、本発明はハイブリドーマ細胞株を作成する方法を提供する。前記方法は、例えば、組換えIFNαサブタイプA、B2及びFを含む組成物で哺乳動物を免疫し;前記哺乳動物の脾細胞をミエローマ細胞株と融合させてハイブリドーマを作成し;さらにIFNαタンパク質サブタイプ2、C、G、I、J1、K、4a、4b及びWA並びに1から成る群から選択される1つ以上のIFNαタンパク質サブタイプを選択的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプDは選択的に中和しないモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定することによる。
本明細書で用いられる、“中和する”という用語は、RG、CPE又は本明細書で規定する単球分化アッセイで測定したとき、IFNαタンパク質サブタイプの1つ以上の生物学的活性を少なくとも40%阻害する抗体の能力を指す。例えば、前記抗体は、IFNαタンパク質サブタイプの生物学的活性の少なくとも50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%又は100%を中和する。IFNαの生物学的活性には、MxAプロモーターの転写活性化(例えば下記の“RG”アッセイを参照されたい)、抗ウイルス活性(例えば細胞障害作用(“CPE”)アッセイ、及び単球を樹状突起細胞に分化させるSLE血清の能力が含まれる。RGアッセイ及びCPEアッセイを用いる%中和を決定する方法は、本明細書で述べる。
本発明の抗体は抗体変種、誘導体又はフラグメントでもよい。ある特徴では、抗体は単離される。別の特徴では、抗体は適切な担体と一緒にされる。抗体は、任意の供給源(マウス、ラット、サル)から単離されるか、又は組換えによって生成することができる。マウスモノクローナル抗体の例は、ACO-1、ACO-2、ACO-3、ACO-4、ACO-5、ACO−6及びACO-8と称される抗体である。さらにまた本発明によって提供されるものは、これらモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞株であり、前記は単独で、担体と一緒に、又は培養として提供される。
さらにまた本発明によって提供されるものは、抗体、その変種、誘導体又はフラグメント(免疫グロブリン鎖及びCDRを含むが、ただしこれらに限定されない)を含むポリペプチドである。前記ポリペプチドは、好ましくは、上記に記載したように同じ又は同様な親和性及び/又は能力でIFNαと結合し、これを阻害し及び/又はこれを中和する。
本発明はさらに、抗体ACO-1からACO-6又はACO-8のいずれかと反応する抗イディオタイプ抗体を提供する。抗イディオタイプ抗体は、単一の抗体の固有の抗原決定基に対して作成される抗体である。抗イディオタイプ抗体は、免疫アッセイ及び他の適用で結合した抗体を検出するために有用である。本発明の抗イディオタイプ抗体は、任意の哺乳動物、例えばヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類など(ただしこれらに限定されない)を含むことができ、又はこれらから誘導することができる。
担体のさらにまた別の例は、本発明の抗体に共有結合により、直接的に、又は間接的に結合させることができる有機分子(改変物質とも称される)又は活性化物質である。前記分子の結合は、薬理学的動態における特性を改変させることができる(例えばin vivo血中半減期の増加)。有機分子の例には、親水性ポリマー基、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基が含まれるが、ただしこれらに限定されない。本明細書で用いられる、“脂肪酸”という用語は、例えば一カルボン酸及び二カルボン酸を指す。本明細書で用いられる、“親水性ポリマー基”という用語は、オクタンよりも水でより可溶性である有機ポリマーを指す。
本発明の抗体を改変するために適した親水性ポリマーは直鎖状でも分枝していてもよく、例えばポリアルカングリコール(例えばポリエチレングリコール(PEG)、モノメトキシ-ポリエチレングリコール(mPEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)など)、炭水化物(例えばデキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖類など)、親水性アミノ酸のポリマー(例えばポリリジン、ポリアルギニン、ポリアスパルテートなど)、ポリアルカンオキシド(例えばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど)、及びポリビニルピロリドンが含まれる。本発明の抗体とともに使用するために適切な親水性ポリマーは、分離した分子本体として、例えば約800から約150,000ダルトンの分子量を有することができる。親水性ポリマー基は、1つから約6つのアルキル、脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換することができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換される親水性ポリマーは、適切な方法を用いることによって調製することができる。例えば、アミン基を含むポリマーは、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボキシレートとカップリングさせることができ、さらに脂肪酸又は脂肪酸エステルの活性化されたカルボキシレート(例えばN,N-カルボニルジイミダゾールで活性化される)は、ポリマーのヒドロキシル基とカップリングさせることができる。
さらにまた別の特徴では、本発明は、トランスジェニック非ヒト動物、例えばトランスジェニックマウス(本明細書ではまた“ヒトMAbマウス”と称される)を提供し、前記は、上記に規定した本発明の抗体に類似する、少なくとも1つのIFNαタンパク質サブタイプを中和する完全にヒトのモノクローナル抗体を発現する。具体的な実施態様では、トランスジェニック非ヒト動物は、本発明の抗アルファV抗体の全て又は一部分をコードするヒト重鎖トランスジーン及びヒト軽鎖トランスジーンを含むゲノムを有するトランスジェニックマウスである。ヒト抗体を生成するために、トランスジェニック非ヒト動物を、IFNαタンパク質サブタイプA、B及びFの精製又は濃縮調製物で免疫することができる。トランスジェニック非ヒト動物の例は、例えばIFNαに対するヒトモノクローナル抗体の多数のアイソタイプ(例えばIgG、IgA及び/又はIgM)を、V-D-J組み換えおよびアイソタイプスイッチングを経ることによって生成することができるトランスジェニックマウスであり得る。アイソタイプスイッチングは、例えば古典的又は非古典的アイソタイプスイッチングによって生じ得る。
本発明はさらに、細胞、組織、動物又は患者で、及び/又は関連症状の前後又はその最中に、当分野で公知のように、及び/又は本明細書で記載するように、少なくとも1つのIFNα関連症状を診断するための少なくとも1つの抗体による方法又は組成物を提供する。それらはまた、予後又は疾患の進行のモニターのために用いられる。
さらにまた提供されるものは、本発明の少なくとも1つの抗INFα抗体、その変種、誘導体又はフラグメントを含む組成物であり、前記は、細胞、組織、動物又は患者で、及び/又は関連症状の前後又はその最中に、当分野で公知のように、及び/又は本明細書に記載するように、IFNα付随症状の調節又は緩和のために、又は少なくとも1つのIFNα関連症状の治療のために有効量で投与するために適している。前記組成物には、例えば医薬用及び診断用組成物/キットが含まれ、これらは、医薬的に許容される担体及び少なくとも1つの本発明の抗IFNα抗体、その変種、誘導体又はフラグメントを含む。上記で述べたように、前記組成物はさらに、併用により個々に調整された複数の治療を提供して最大限の治療利益を提供することができる別の抗体又は治療薬を含むことができる。
また別には、本発明の組成物は、他の治療薬及び細胞毒性薬剤と(前記とリンクしているか、又は同じ投薬で投与されるかにかかわらず)一緒に投与することができる。前記は、そのような薬剤と同時に投与してもよく(例えば単一の組成物として又は別々に)、又はそのような薬剤の前後に投与してもよい。そのような薬剤には、コルチコステロイド、非ステロイド系免疫抑制剤、抗マラリア薬、及び非ステロイド系抗炎症剤が含まれ得る。前記組成物は、代替療法(例えばコルチコステロイド、非ステロイド系免疫抑制剤、抗マラリア薬、及び非ステロイド系抗炎症剤の投与)と併用することができる。
本発明によって多様な治療法が提供される。例えば、本明細書は、インターフェロンアルファ(“IFNα”)タンパク質サブタイプA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b及びWAから成る群から選択される少なくとも1つのタンパク質サブタイプの異常な発現に付随する症状を、前記サブタイプを選択的に中和する有効量の抗体を対象者に投与することによって、INFαタンパク質サブタイプD及び1と結合することなく対象者で緩和する方法を開示する。そのような例は上記で提供される。
本発明は、インターフェロンアルファ(“IFNα”)タンパク質サブタイプA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b及びWAから成る群から選択される少なくとも1つのタンパク質サブタイプの異常な発現をもたらす疾患又は症状を、前記サブタイプを選択的に中和する有効量の抗体を対象者に投与することによって、INFαタンパク質サブタイプD及び1と結合することなく対象者で治療する方法を提供する。そのような例は上記で提供される。さらにまた提供されるものは、組換えIFNαサブタイプA、B2及びFを含む組成物を哺乳動物に投与することによる免疫方法である。別の実施態様では、前記免疫方法は、本質的にIFNαサブタイプA、B2及びF、医薬的に許容できる担体、並びに場合によって1つ又は2つ以上のアジュバントから成る組成物を哺乳動物に投与することを含む。また別の特徴では、免疫によって、IFNαタンパク質サブタイプA、B2及びFを中和するが、IFNαタンパク質サブタイプD及び1は中和しない抗体が生じる。さらに別の特徴では、本発明及び組成物はIFNα 4aを中和するが、IFNα 4bは中和しない(例えばACO-3)。
投薬形:本発明の抗体を使用するための投与ユニットは単一化合物でも又は他の化合物を含む前記の混合物でもよい。前記化合物は一緒に混合するか、イオン結合させるか又は共有結合さえ形成させることもできる。本発明の1つ以上の抗体を、経口、静脈内(ボーラス又は輸液として)、腹腔内、皮下、又は筋肉内形で投与することができ、いずれも製薬業者に周知の剤形が用いられる。具体的なデリバリーの場所又は方法に応じて、種々の剤形、例えば錠剤、カプセル、ピル、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁剤、シロップ、及び乳濁剤を用いて、本明細書に記載したある種のINFαサブタイプの中和を含む治療の必要がある患者に本発明の抗体を提供することができる。前記抗体は一般的には疎水性であるが、公知のいずれの塩の形態でも投与することができる。
抗体は、典型的には、意図される投与形態にしたがい、さらに通常の製薬慣行に応じて選択した適切な医薬用の塩、緩衝物質、希釈剤、膨張剤、賦形剤及び/又は担体(本明細書では包括的に医薬的に許容できる担体又は担体物質と称する)との混合物として投与される。経口、直腸、局所、静脈内注射又は非経口的投与用の具体的な形態に対して例えば最大及び/又は一定の投与量を提供するために、投与に最良の場所に対応して抗体を処方することができる。抗体、例えばACO-1、ACO-1、ACO-2、ACO-3、ACO-4、ACO-5、AOC-6及びACO-8のヒト化形は単独又は併用して、医薬的に許容できる担体中で投与することができる。前記担体は、選択した投与タイプ及び/又は投与場所に対応して、固体でも液体でもよい。
本発明の抗体は、リポソームデリバリー系の形態で、例えば小さな単層薄膜小胞、大きな単層薄膜小胞及び多層薄膜小胞(荷電又は非荷電に関わらず)の形態で投与することができる。リポソームは、リン脂質(例えばコレステロール)、ステアリルアミン及び/又はホスファチジルコリン、その混合物などの1つ以上を含むことができる。
抗体はまた、薬剤担体として又はプロドラッグとして、1つ以上の可溶性で、生物分解性、生体許容性ポリマーと結合させることができる。そのようなポリマーには以下が含まれ得る:ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタ-ミデフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジン、又は前記の混合物。さらにまた、抗体は、1つ以上の生物分解性ポリマーと結合させて、抗体の制御放出を達成することができる。本発明とともに用いられる生物分解性ポリマーには以下が含まれる:ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸及びポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、並びにヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマー、前記の混合物など。
注射可能溶液:注射による投与に適した非経口組成物は、1.5重量%の活性成分を脱イオン水中で攪拌し、さらに例えば10容量%までのプロピレングリコール及び水と混合することによって調製される。前記溶液は塩化ナトリウムで等張にし、例えば超遠心を用いて滅菌される。滅菌注射溶液は、適切な溶媒中に必要な量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した種々の他の成分とともに取り入れ、続いてろ過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、種々の無菌的活性成分を基礎的な分散媒体含む無菌的ベヒクルに取り入れることによって調製される。無菌的注射溶液を調製するための無菌的散剤の事例では、乾燥粉末の有用な調製方法は、真空乾燥、噴霧凍結、加熱下の真空乾燥及び凍結乾燥技術を含み、前記は活性成分+任意の所望される(以前にろ過滅菌した溶液から得られる)追加成分を生じる。本発明の抗体は、注射可能な形態でミクロ粒子又はナノ粒子としてデリバーするか、又は肺デリバリー又は他のデリバリーを介してデリバーすることができる。
懸濁物:ある実施態様では、投与のために水性懸濁物は、各5mLが、例えば0.001−1,000mgの微細に分割された活性成分、200mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソルビトール溶液、及び食塩水(0.01、0.1、1、5又は10mL)を含むように調製することができる。
本発明の抗体を含む処方物が本明細書で提供される。本発明の処方物は、本発明の少なくとも1つの抗体及び以下から成る群から選択される保存料を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスによって製造することができる:フェノール、m-クレゾール、p-クレゾール、o-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又は前記の混合物。抗体と保存料の水性希釈剤中での混合は、通常の溶解及び混合方法を用いて実施される。例えば、所望の濃度の抗体及び保存料を提供するために十分な量で、緩衝溶液中の少なくとも1つの測定量の抗体を緩衝溶液中の所望の保存料と一緒にする。当業者はこのプロセスの変型を周知していよう。例えば成分を添加する順序、さらに別の添加物が用いられるか否か、処方物を調製する温度及びpHは、いずれも用いられる濃度及び方法のために最適化され得る因子である。
前記処方物は1つ以上の保存料又は安定化剤(例えばフェノール、m-クレゾール、p-クレゾール、o-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム(例えばヘキサハイドレート)、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又は前記の混合物)を含むことができる。任意の適切な濃度又は混合物を、例えば0.001−5%、又は任意の範囲若しくはその中の値、例えば0.001、0.003、0.005、0.009、0.01、0.02、0.03、0.05、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.3、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9(ただし前記の値に限定されない)、又は任意の範囲若しくはその中の値を当分野で公知のように用いることができる。非限定的な例には、保存料なしか、又は例えば以下のような保存料が含まれる:0.1−2%のm-クレゾール(例えば0.2、0.3、0.4、0.5、0.9、1.0%)、0.1−3%のベンジルアルコール(例えば0.5、0.9、1.1、1.5、1.9、2.0、2.5%)、0.001−0.5%のチメロサール(例えば0.005、0.01%)、0.001−2.0%のフェノール(例えば0.05、0.25、0.28、0.5、0.9、1.0%)、0.0005−1.0%のアルキルパラベン(例えば0.00075、0.0009、0.001、0.002、0.005、0.0075、0.009、0.01、0.02、0.05、0.075、0.09、0.1、0.2、0.3、0.5、0.75、0.9及び1.0%)。
本発明は、包装材及び少なくとも本発明の抗体溶液を含む少なくとも1つのバイアルを、(場合によって水性希釈剤中の)処方された緩衝液及び/又は保存料とともに含む製品を提供する。この場合、前記包装材は、そのような溶液を1、2、3、4、5、6、9、12、18、20、24、30、36、40、48、54、60、66、72時間又はそれより長い期間にわたって保持することができることを示したラベルを含む。本発明はさらに、包装材、少なくとも1つの本発明の凍結乾燥抗体を含む第一のバイアル、処方された緩衝液又は保存料の水性希釈剤を含む第二のバイアルを含む製品を含み、ここで前記包装材は、抗体を水性希釈剤で再構成して24時間又はそれより長い時間にわたって維持することができる溶液を形成することを患者に指示するラベルを含む。
抗体:本発明の抗体にはモノクローナル抗体が含まれる。それらはまた、IFNα中和機能を有するフラグメント、抗体誘導体、又は抗体変種であってもよい。それらはキメラでも、ヒト化されてあっても、又は完全にヒトのものであってもよい。抗体の機能的フラグメントにはFab、Fab'、Fab2、Fab'2、及び単鎖可変領域が含まれるが、ただしこれらに限定されない。抗体は、細胞培養(例えば細菌、酵母、植物又は植物細胞、昆虫又は昆虫細胞、真核細胞)で、又は種々の動物(ウシ、ウサギ、ヤギ、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル、チンパンジー、大型尾なしサルなどが含まれるが、ただしこれらに限定されない)で生成することができる。前記フラグメント又は誘導体が本発明の抗体のような結合特異性又は中和能を保持するかぎり、前記を用いることができる。抗体は、結合特異性について、適切な抗原との結合を無関係の抗原又は抗原混合物との結合と与えられた条件セット下で比較することによって検査することができる。抗体が、無関係の抗原又は抗原混合物との混合よりも少なくとも2、5、7、及び場合によって10倍多く適切な抗原と結合するならば、特異的であると考えられる。特異性を決定する特別なアッセイ、例えばELISAは以下で説明される。
本発明のモノクローナル抗体は、当分野で公知であり文献でも詳細に記載されている通常のハイブリドーマ技術を用いて生成することができる。例えば、ハイブリドーマは適切な不朽化細胞株(例えばミエローマ細胞株、例えばSP2/0、Sp2/0-AG14、NSO、NS1、NS2、AE-1、L.5、>243、P3X63Ag8.653、SP2、SA3、Sp2、MAI、Sp2 SS1、SP2 SA5、U397、MLA144、ACT IV、MOLT4、DA-1、JURKAT、WEHI、K-652、COS、RAJI、NIH3T3、HL-60、MLA144、NAMAIWA、NEUR 2A、CHO、PerC.6、YB2/O(ただしこれらに限定されない))など、又はヘテロミエローマ、その融合生成物、又はそれらから誘導される任意の細胞若しくは融合細胞、又は当分野で公知の他の任意の適切な細胞株(例えばwww.atcc.org; www.lifetech.com.などを参照されたい)を抗体産生細胞と融合させることによって作成される。前記抗体産生細胞は例えば以下の細胞である(ただしこれらに限定されない):単離又はクローニングした脾臓、末梢血、リンパ節、扁桃又は他の免疫組織の細胞又はB-細胞含有細胞、又は、重鎖又は軽鎖の定常若しくは可変若しくはフレームワーク若しくはCDR配列を、内因性若しくは異種核酸として、組換え若しくは内因性として、ウイルス、細菌、藻類、原核細胞、両生動物、昆虫、爬虫類、魚類、哺乳動物、げっ歯類、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、霊長類、真核細胞のゲノムDNA、cDNA、rDNA、ミトコンドリアDNA若しくはRNA、葉緑素DNA若しくはRNA、hnRNA、mRNA、tRNA、一本鎖、二本鎖、三本鎖のハイブリダイズした核酸などとして発現する任意の他の細胞。抗体産生細胞はまた、ヒト若しくは他の適切な動物(問題の抗原で免疫されている)の末梢血、又は好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることができる。他の適切な任意の宿主細胞もまた、本発明の抗体、その特定のフラグメント又は変種をコードする異種又は内因性核酸を発現させるために用いることができる。前記融合細胞(ハイブリドーマ)又は組換え細胞は、選択的培養条件又は他の公知の方法を用いて単離し、さらに制限希釈又は細胞分類又は他の公知の方法によってクローニングすることができる。
本明細書で用いられる、“抗体変種”という用語は、抗体又はフラグメントの直鎖状ポリペプチド配列に対する翻訳後改変を指す。例えば、US6,602,684 B1は、抗体(完全な抗体分子、抗体フラグメント又は融合タンパク質(免疫グロブリンのFc領域と等価の領域を含み、強化されたFc仲介細胞毒性を有する)を含む)の改変グリコール型を生成する方法、及びそのようにして生成された糖タンパク質を開示している。
抗体変種はまた、本発明のポリヌクレオチドをデリバーして、そのような抗体、その特定の部分又は変種を植物の部分又は前記植物に由来する細胞培養で産生するトランスジェニック植物及び培養植物細胞(例えばタバコ、トウモロコシ及びアオウキクサ(ただしこれらに限定されない))を提供することによって調製することができる。例えば、Cramerらは、誘導性プロモーターを用いる、大量の組換えタンパク質を発現するトランスジェニックなタバコの葉の作成を記載している(Curr Top Microbiol Immunol 240:95-118 (1999);及び前記文献に引用された参考文献)。トランスジェニックなトウモロコシを用いて、工業的な生産レベルで哺乳動物のタンパク質が発現され、前記は、他の組換え系で生成されたもの、又は天然の供給源から精製されたものと等価の生物学的活性を有していた(例えばHood et al. Adv Exp Med Biol 1999, 464:127-147;及び前記文献に引用された参考文献を参照されたい)。抗体変種はまた、抗体フラグメント(例えば単鎖抗体(scFv')を含むトランスジェニック植物種子(タバコの種子及びジャガイモの塊茎を含む)から大量に生成された(例えば以下を参照されたい:Conrad et al. 1998, Plant Mol Biol 38:101-109及びその中に引用されている文献)。したがって、本発明の抗体はまたトランスジェニック植物を用い、公知の方法にしたがって製造することができる。
マウス(又は他の非ヒト動物)で産生されるモノクローナル抗体は、治療でヒトが前記動物のMAbに対して抗体を生じる危険性を有する。ヒト抗体はしたがって動物MAbの有効性を低下させ、さらにアレルギー反応をもたらし得る。この問題は、異物として認識されない抗体を構築することによって回避することができる。そのような抗体を構築する方法は当分野で公知であり、しばしば、標的宿主の免疫グロブリン骨格に動物のMAbのCDR領域を移植する基礎となっている。いくつかの事例では、動物抗体のフレームワーク由来の数アミノ酸残基が、抗原結合部位の完全性を保存するために維持される。
本発明の抗体のヒト化又は操作は、任意の公知の方法、例えばUS5,723,323、5,976,862、5,824,514、5,817,483、5,814,476、5,763,192、5,723,323、5,723,323、5,766,886、5,714,352、6,204,023、6,180,370、5,693,762、5,530,101、5,585,089、5,525,539及び4,816,567に記載されたもの(ただしこれらに限定されない)を用いて実施することができる。コンピュータモデリング及び可変領域を基にして抗体をヒト化する方法は当業者には公知である。例えば以下を参照されたい:Tsurushita et al. 2005, Humanized Antibodies and their Applications 36(1):69-83(前記文献の内容は参照により本明細書に含まれる)。
フレームワークシャッフリングはまた別のヒト化へのアプローチである。前記は、論理的設計又は構造情報を必要とすることなく、マウス又は他の動物CDRの機能的特徴を支持するヒトフレームワークの組み合わせを特定することを可能にする。この方法では、順列組み合わせFabライブラリーが、全ての既知の重鎖及び軽鎖ヒト生殖細胞系列遺伝子を含む対応するヒトフレームワークのプールと動物MAbのCDRとのインフレーム融合によって作成される。続いてFabライブラリーを抗原結合についてスクリーニングすることができる。親MAbの軽鎖及び重鎖は更なる選別プロセスで連続してヒト化することができる。(以下を参照されたい:Dall'Acqua et al. 2005, Humanized Antibodies and their Applications 36(1):43-60(前記文献の内容は参照により本明細書に含まれる)。
また別のアプローチでは(このアプローチは、ヒトで使用されるFDA承認の少なくとも1つの抗体を作成するために成功裡に用いられた)、出発のげっ歯類抗体と類似する特徴をもつヒト抗体のパネル及びファージ又はリボソームディスプレーを使用することにより、誘導選別を用いてげっ歯類からヒト型への一連の移行を達成することができる(以下を参照されたい:Osbourn et al. 2005, Humanized Antibodies and their Applications 36(1):61-68(前記文献の内容は参照により本明細書に含まれる)。このアプローチでは、ヒト抗体パネル又はV領域が、問題の抗原の結合についてスクリーニングされる。得られた抗体は完全にヒト起源である。
ヒトモノクローナル抗体はまたハイブリドーマによって産生させることができる(前記ハイブリドーマには、ヒト重鎖トランスジーン及び軽鎖トランスジーンを含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物(例えばトランスジェニックマウス)から得られるB細胞が不朽化細胞に融合されたものが含まれる)。本発明の抗体はまた改変して、キメラ抗体を作成することができる。キメラ抗体は、抗体の重鎖及び軽鎖の種々のドメインが1つ以上の種に由来するDNAによってコードされる抗体である。例えばUS4,816,567を参照されたい。
配列番号:4のアミノ酸配列を有するVH1;
配列番号:6のアミノ酸配列を有するVH2;
配列番号:8のアミノ酸配列を有するVH3;
配列番号:12のアミノ酸配列を有するVL1;
配列番号:14のアミノ酸配列を有するVL2;
配列番号:16のアミノ酸配列を有するVL3;前記の誘導体及びその組み合わせ。
前記抗体はまた、これらのアミノ酸の1つ以上のアミノ酸が欠失しているか、付加されているか、置換されているか、及び/又は挿入されていて、さらにIFNαサブタイプA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b及びWAと特異的に反応する抗体及び/又は抗体フラグメントも含むことができ、それらもまた本発明の範囲内に包含される。
置換することができるアミノ酸残基の例は、例えば以下の1つ以上のグループ内で見出すことができる:
グループA:ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、バリン、ノルバリン、アラニン、2-アミノブタン酸、メチオニン、O-メチルセリン、t-ブチルグリシン、t-ブチルアラニン、シクロへキシルアラニン;
グループB:アスパラギン酸、グルタミン酸、イソアスパラギン酸、イソグルタミン、2-アミノアジピン酸、2-アミノスベリン酸;
グループC:アスパラギン酸、グルタミン酸;
グループD:リジン、アルギニン、オルニチン、2,4-ジアミノブタン酸、2,3-ジアミノプロピオン酸;
グループE:プロリン、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリン;
グループF:セリン、スレオニン、ホモセリン;及び
グループG:フェニルアラニン、チロシン。
“抗体誘導体”という用語はさらに“直鎖状抗体”を含む。直鎖状抗体を作成する方法は当分野で公知であり、さらに文献(Zapata et al. 1995, Protein Eng 8(10):1057-1062)に記載されている。簡単に記せば、直鎖状抗体は1対の縦に並ぶFdセグメント(VH−CH1−VH−CH1)を含み、前記セグメントは1対の抗原結合領域を形成する。直鎖状抗体は二特異性又は一特異性であり得る。
本発明の抗体には、精製された天然生成物、化学合成方法による生成物、及び上記に記載のように真核性宿主(例えば酵母、高等植物、昆虫及び哺乳動物細胞)又は原核細胞に由来する組換え技術により産生される生成物が含まれる。
本発明のいくつかの特徴では、検出できるように又は治療のために抗体を標識することは有用であろう。これらの物質に抗体を結合させる方法は当分野では公知である。単に説明を目的とすれば、抗体は検出可能な成分、例えば放射性原子、蛍光色素などで標識することができる。そのような標識抗体は、(in vivo又は単離した検査サンプルでの)診断技術のために用いることができる。抗体はまた、例えば医薬用物質(例えば化学療法薬又は毒素)と結合させることができる。それらは、サイトカイン、リガンド又は別の抗体と結合させることができる。抗腫瘍作用の達成のために抗体とカップリングさせるために適した物質にはサイトカイン、例えばインターロイキン2(IL-2)及び腫瘍壊死因子(TNF);光力学療法で使用される光増感体(フタロシアニンテトラスルホン酸アルミニウム(III)、ヘマトポルフィリン及びフタロシアニンを含む);放射性核種(例えばヨード-131(131I)、イットリウム-90(90Y)、ビスマス-212(212Bi)、ビスマス-213(213Bi)、テクネチウム-99m(99mTc)、レニウム-186(186Re)及びレニウム-188(188Re));抗生物質(例えばドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、メトトレキセート、ダウノマイシン、ネオカルジノスタチン、及びカルボプラチン);細菌性、植物性及び他の毒素(例えばジフテリア毒素、シュードモナス外毒素A、ブドウ球菌外毒素A、アブリン-A毒素、リシンA(脱糖リシンA及び天然のリシンA)、TGF-アルファ毒素、チャイニーズコブラ(naja naja atra)由来の細胞毒素、及びゲロニン(植物毒素));植物、細菌及び菌類由来のリボソーム不活化タンパク質(例えばレストリクトシン(アスペルギルス・レストリクタス(Aspergillus restrictus)によって産生されるリボソーム不活化タンパク質)、サポニン(サポナリア・オフィシナリス(Saponaria officinalis)によって産生されるリボソーム不活化タンパク質)、及びRNase);チロシンキナーゼ阻害剤;ly207702(二フッ化プリンヌクレオチド);抗嚢胞性薬剤(例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド、毒素をコードするプラスミド、メトトレキセートなど)を含むリポソーム;及び他の抗体又は抗体フラグメント(例えばF(ab))が含まれる。
タンパク質及びポリペプチドの調製及び単離:ポリペプチド及びタンパク質は本発明の多様な方法の必要な成分である。例えば、組換え抗体、その変種、誘導体及びフラグメントは、市場で入手することができる自動ペプチド合成装置(例えばパーキネルマー/アプライドバイオシステムズ(Perkin Elmer/Applied Biosystems, Inc., Model 430A or 431A, Foster City, CA, USA)によって製造されているもの)を用い、化学合成によって得ることができる。前記合成タンパク質又はポリペプチドを沈殿させ、さらに、例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製することができる。また別には、前記タンパク質及びポリペプチドは、本明細書に記載するように公知の組換え方法により、上記に記載の宿主細胞及びベクター系を用いて入手することができる。それらはまた、天然に存在するタンパク質の酵素消化又は切断によって調製することもできる。
改変を任意のペプチドに対して実施し、変化した特性を前記ペプチドに提供することができることは周知である。本発明で使用されるペプチドは、非天然のアミノ酸を加えるために改変することができる。したがって、前記ペプチドは、D-アミノ酸、D-及びL-アミノ酸の組み合わせ、並びに多様な“デザイナー”アミノ酸(例えばβ-メチルアミノ酸、C-βメチルアミノ酸、及びN-α-メチルアミノ酸など)を含み、特別な性質をペプチドに伝えることができる。
さらに別の実施態様では、有用な化学的及び構造的特性を付与するペプチドサブユニットが選択されるであろう。例えば、D-アミノ酸を含むペプチドは、in vivoでL-アミノ酸特異的プロテアーゼに耐性を示すことができる。D-アミノ酸で改変された化合物は、逆の順序で並べたアミノ酸で合成して、レトロ-インバーソペプチドとして本発明のペプチドを生成することができる。さらにまた、本発明は、新規な特性を有するペプチドの調製のために、より明確に規定した構造特性を有するペプチドの調製、並びにペプチド模倣体及びペプチド模倣体結合(例えばエステル結合)の使用を意図する。別の実施態様では、還元ペプチド結合(すなわちR1-CH2NH-R2(式中R1及びR2はアミノ酸残基又は配列))を含むペプチドを生成することができる。還元ペプチド結合はジペプチドユニットとして導入することができる。そのような分子は、ペプチド結合の加水分解(例えばプロテアーゼ活性)に対して耐性を示すであろう。そのような分子は、固有の機能及び活性、例えば、代謝性分解又はプロテアーゼ活性に対する耐性による半減期の延長を有するペプチドを提供するであろう。さらにまた、ある種の系では、拘束ペプチドは機能活性の強化を示すことはよく知られている(Hruby, 1982, Life Sciences 31:189-199;Hruby et al. 1990, Biochem J 268:249-262)。本発明は、他の全ての位置でランダム配列を取り込んだ拘束ペプチドを生成する方法を提供する。
単球の分化:活性化T及びBリンパ球の生成は、抗原提示細胞(“APC”)の補充及び成熟を必要とする。これらのAPCは、B細胞、単球/マクロファージ及び樹状突起細胞を含む。SLE患者の血清はDCを活性化することができるIFNαを含み、この活性の活性化はポリクローナル又はモノクローナル抗体調製物で阻止することができる。この活性を検出及び定量する方法は、学術文献及び特許文献(例えばUS2004/0067232 A1のパラグラフ0136から0150を参照されたい)に記載されている(前記文献の関連部分は参照により本明細書に含まれる)。
MxAプロモーターの活性化:MxAプロモーターを活性化するIFNαの能力及びこの活性化を阻止する本発明の抗IFNαモノクローナル抗体の能力を、レポーター遺伝子アッセイを用いて測定することができる。前記アッセイでは、MxAプロモーターはレポーター遺伝子、例えばクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)又はルシフェラーゼ(luc)、好ましくはルシフェラーゼに融合させることができる。CAT及びルシフェラーゼのためのアッセイは当業者には公知である。好ましくは、MxAプロモーターの活性は、MxAプロモーター/レポーター遺伝子融合構築物で安定的に形質転換したA549細胞で測定される。A549細胞は、ATCC(製品番号CC1-185)から入手できる肺癌細胞株である。MxA(a.k.a.Mx1)プロモーターはヒト、マウス又はラットでもよい。ヒトMxAプロモーターの配列及び構造は以下で開示されている:Genbankアクセッション番号X55639;Chang et al. 1991, Arch Virol 117:1-15;及びRonni et al. 1998, J Interferon Cytokine Res 18:773-781。ヒトMxAプロモーター/ルシフェラーゼ融合構築物及びルシフェラーゼアッセイは以下で開示されている:米国特許出願20040209800;及びRosmorduc et al. 1999, J Gen Virol 180:1253-1262。ヒトMxAプロモーター/CAT融合構築物及びCATアッセイは以下で開示されている:Fernandez et al. 2003, J Gen Virol 84:2073-2082;及びFray et al. 2001, J Immunol Methods 249:235-244。マウスMxA(Mx1)プロモーターは以下で開示されている:Genbankアクセッション番号M21104;Hug et al. 1988, Mol Cell Biol 8:3065-3079;及びLleonart et al. 1990, Biotechnology 8:1263-1267。マウスMxAプロモーター/ルシフェラーゼ融合構築物及びルシフェラーゼアッセイは以下で開示されている:Canosi et al. 1996 J Immunol Methods 199:69-67。
ヒトIFNα供給源:組換えIFNαサブタイプタンパク質は業者から入手した(PBL Biomedical Laboratories(PBL))。前記業者が決定たサブタイプ及び特異的活性は以下を含む:IFN-αA(3.8x108U/mg);IFN-α2(2.77x108U/mg);IFN-αB2(4.63x108U/mg);IFN-αC(2.31x108U/mg);IFN-αD(7.5x107U/mg);IFN-αF(3.6x108U/mg);IFN-αG(2.33x108U/mg);IFN-αH2(1.05x108U/mg);IFN-αI(1.4x108U/mg);IFN-αJ1(2.6x108U/mg);IFN-αK(1.48x108U/mg);IFN-α1(1.4x108U/mg);IFN-α4a(2.12x108U/mg);IFN-α4b(1.8x108U/mg);IFN-αWA(2.4x108U/mg);及びIFN-β(8.23x107U/mg)。白血球IFNはシグマ(Sigma, Lot#111K1603)から購入した。
PBMC-flu上清(PBMC-flu)(前記はヒトIFNαサブタイプの複合混合物を含む)は、バッフィーコート由来のヒトPBMCをインフルエンザA/PR/8/34(H1N1)(Charles River Laboratories, Lot#4XPR011022)に1HAU/pDCのウイルス力価で感染させることによって当研究室内で調製した。特に、PBMC(末梢血単球細胞)は、ヒトバッフィーコートからフィコール上で遠心し、PBMCを含む境界面を採集することによって得た。FACS染色/解析を実施して形質細胞様DCの存在を確認し、PBMC内のそれらのパーセンテージを決定し、さらに以下に特異的な蛍光結合抗体で染色した:Lin、CD3、CD14、CD16、CD19、CD56、CD123、HLA-DR、及びCD11c(BD Pharmingen)。pDCはCD14陰性、CD11c陰性及びCD123陽性の特徴を有する。インフルエンザウイルスストック(Specific Pathogen-Free Avian Supply; Influenza A/PR/8/34(H1N1)(Cat.#490710、Lot# 4XPR011022)、0.05mL当りの最終HA力価、1:16,777,216(Charles River Laboratories, Conneticut, USA))をRPMI培養液(RPMI+10%のFCS+L-グルタミン)中で1000HAU/μL(ヘマグルチニンユニット/マイクロリットル)に希釈した。必要とされる希釈ウイルスの体積は、少なくとも1HAU/pDCを得ることができるように精製PBMC中のpDCの割合を基準にする(すなわち、各ウェルは1x106PBMCを含まねばならず、もしpDCが0.3%であるならば、各ウェルは3000pCDを含むであろう。その場合、1000HAU/μLのウイルスの4−5μLが各ウェルに添加される)。
バッフィーコートから調製したPBMCは900rpmで10分遠心し、RPMI+10%FCS+L-グルタミンに5000細胞/μLで再懸濁した(これは200μLの体積で1x106細胞/ウェルを提供するであろう)。細胞+インフルエンザウイルスを96ウェルのU-底プレートに播種し、37℃にて24時間5%CO2でインキュベートした。24時間のインキュベーション後に、細胞はウェルの底にペレットを形成し、さらにクラスターを形成した。ウェルの底の細胞ペレットを避けながら、注意深いピペット操作でこのウェルから上清を採取した。一緒にした上清を50mLの円錐管で900rpm、10分遠心して一切の残留細胞及び他の培養残屑を沈殿させた。PBMC-flu上清(IFNαの複合混合物を含む)をプールし、混合して0.5mLのアリコットとして使用まで-80℃で保存した。
CPEの材料:ダルベッコーの改変イーグル培養液(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)(DMEM)“コンプリート”(フェノールレッドを含むDMEM+10%FCS+2mMのL-グルタミン+ペニシリン+ストレプトマイシン+β-2-メルカプトエタノール(β-me));96ウェルの平底組織培養プレート;A549細胞(ATCC CCL-185)(これらの細胞はハムのF12K培養液+10%FCS+2mMのL-グルタミン+ペニシリン+ストレプトマイシン+500−800μgのG418で培養される);1xPBS;1xトリプシン;“イントロンA”(IFNα-2b、Schering-Plough)コントロール;ハイブリドーマ上清又は購入ポリクローナル/モノクローナル抗体調製物を含む/含まないテストサンプル(SLE血清、組換えIFNαサブタイプ);EMCウイルスストック(Vero細胞の組織培養に順化させたネズミ脳脊髄炎ウイルス(EMCV)から調製、このウイルスストックのためのATCC製品番号はVR-129B、Vero細胞の製品番号はCCL-81)。
クリスタルバイオレットのストック溶液:1.25mgのNaCl+3.75mgのクリスタルバイオレット+775mLのホルムアルデヒド/エタノール溶液(前記は75mLのホルムアミド、750mLの95%mエタノール及び1500mLの蒸留水で調製される)を20分攪拌し、続いて0.45ミクロンのフィルターでろ過し、3ヶ月を超えない期間保存した。クリスタルバイオレットの実際の使用溶液は、前記ストック溶液をホルムアルデヒド/エタノール溶液で1:10に希釈することによって調製した。クリスタルバイオレット溶液は室温で保存した。
CPEの方法:細胞障害作用(CPE)阻害アッセイの模式図は図1に示されている。CPEアッセイは、96ウェルの平底プレートのトリプリケートウェルで実施した。各アッセイタイプについて、種々の濃度のイントロンA(Schering-Plough)を含む陽性コントロールウェル、及び細胞と培養液のみを含む陰性コントロールウェルを含むことが有用であった。付着性A549細胞は、培養液を除去し、1回PBSで洗浄し、トリプシン消化することによってフラスコから採集した。トリプシン消化はDMEM“コンプリート”をフラスコに添加することによって停止させた。トリプシン消化細胞をフラスコから採集し、遠心して再懸濁して数えた。前記の濃度を完全DMEMで600,000細胞/mLに調節した。アッセイのためのウェルの体積は150μL(ウイルス添加前)及び200μL(ウイルス添加後)であった。50μLの体積は細胞であり、15,000細胞をウェルに添加した(300,000/mLの細胞懸濁液の50μL)。
SLE血清によるウイルス阻害のアッセイ:SLEの50μL(例えば無稀釈)又は25μL(例えば2x稀釈)をトリプリケートでウェルに加えた。FCSを含まないDMEMを添加することによって体積を100μLに調節し(注記:FCSを含まないDMEMが用いられるこのアッセイを用いるときは、いずれのタイプの血清サンプルも任意の時期にウェルに添加できる)、続いて50μLの細胞を添加し、37℃にて4時間5%CO2でインキュベートした。この後で、ストックから50倍に稀釈したEMCウイルスの50μL(前記濃度は、我々の調製物で全ての細胞を48時間殺すことができる最少量のストックと決定された)を添加し、37℃にて48時間5%CO2でインキュベーションを継続した。
PBMC-flu上清によるウイルス阻害アッセイ:PBMC-flu上清の50μL(例えば無稀釈)又は段階稀釈をトリプリケートでウェルに加えた。FCSを含むDMEMを添加することによって各ウェルの体積を100μLに調節し、続いて50μLの細胞を添加し、37℃にて4時間5%CO2でインキュベートした。この後で、ストックから50倍に稀釈したEMCウイルスの50μLを添加し、37℃にて48時間5%CO2でインキュベーションを継続させた。
組換えIFNα、SLE血清、又はPBMC-flu上清によるウイルス阻害の、市販Ab、マウス血清又は融合上清による抗体仲介阻止のアッセイのために、(i)市販のポリクローナル又はモノクローナルAb調製物を含むFCS非含有DMEMの50μL;(ii)マウス血清の50μL;又は(iii)ハイブリドーマ上清の50μLのいずれかを添加して、この時点で各ウェルの全体積を100μLにした。このプレートを37℃にて1.5から2時間5%CO2でインキュベートした。50μLの細胞を各ウェルに添加し37℃にて5時間5%CO2でインキュベートした。この後で、ストックから50倍に稀釈したEMCウイルスの50μLを添加し、37℃にて48時間5%CO2でインキュベーションを継続した。
上記CPEアッセイで48時間のインキュベーション時間の後で、マルチチャネルピペットを用いて、全ての培養液を注意深くウェルから除去した。50μLのクリスタルバイオレットを添加し、4−6分染色した。前記クリスタルバイオレットを注意深く除去し、200μLの蒸留水を添加し、直ちに除去した。少なくとも30分プレートを乾燥させ、続いてELISAプレートリーダーで570nmのODを読み取った。
(使用コントロール抗体又はIFNα仲介細胞死防御を阻害するハイブリドーマ上清に含まれる抗体の能力を基準にした)阻止百分率を得るために、マッキントッシュ用Prism 4.0、ヴァージョン4.0Aソフトウェア(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)及びノーマライズアルゴリズを用いて、陰性コントロール”(組換えIFNα、SLE血清又はPBMC-flu上清+細胞+ウイルス)を100%生存率(0%の細胞死)及び“陽性コントロール”(細胞+ウイルスのみ)を0%生存率(100%の細胞死)の環境でデータを標準化し、全ての値をコントロールのパーセンテージに対して調整した。
RGの材料:ダルベッコー改変イーグル培養液(DMEM)(フェノールレッド又は補充物質を含まない);ダルベッコー改変イーグル培養液(DMEM)“コンプリート”(フェノールレッド+10%FCS+2mMのL-グルタミン+ペニシリン+ストレプトマイシン+2-me(β-me));FCSを除いて上記に挙げた全てを含むように調製したダルベッコー改変イーグル培養液(DMEM);ビュープレート-96、白色、組織培養処理(PerkinElmer Life Sciences);93D7細胞(I型IFN誘導性MxAプロモーターによって駆動されるルシフェラーゼを発現するようにトランスフェクトしたA549);これらの細胞はハムのF12K培養液+10%FCS+2mMのL-グルタミン+ペニシリン+ストレプトマイシン+500−800μgのG418で培養される;1xPBS;1xトリプシン;“イントロンA”(INFα 2b、Schering-Plough)コントロール;ハイブリドーマ上清又は購入ポリクローナル/モノクローナル抗体調製物を含む/含まないテストサンプル(SLE血清、組換えIFNαサブタイプ);BriteliteTMルミネセンスレポーター遺伝子アッセイキット(PerkinElmer Life Sciences)。
RGの方法:ルシフェラーゼ系レポーター遺伝子アッセイを用い、組換えIFNαサブタイプ、白血球IFN及びPBMC-fluの生物活性を中和する抗IFNαモノクローナル抗体の能力を判定した。RGアッセイの模式図は図1に示されている。93D7細胞株(前記は、IFN誘導性構築物(MxAプロモーター/ルシフェラーゼ融合物)によるA549細胞株の安定的なトランスフェクションによって誘導された)は、Dr. Guenther Adolf(Boehringer-Ingelheim GmbH, Austria)から贈与された。MxAプロモーター/luc融合ベクターは、pSP64-Mxp(PstI-PvuII)-rβglo(Llonart et al. 1990, Biotechnology 8:1263-1267)から切り出され、さらにルシフェラーゼコード配列の上流に挿入されたネズミMxAプロモーター及びIFN応答エレメントを含む1.6kbのBamHIフラグメントを含む。
RGアッセイは、不透明な96-ウェルの平底プレート(ViewPlatesTM、白色壁、透明底;PerkinElmer)のトリプリケートウェルで実施した。各アッセイタイプについて、種々の濃度のイントロンA(Schering-Plough)サンプルを含む陽性コントロールウェル、及び細胞と培養液のみを含む陰性コントロールウェルを含むことが好ましい。
特に、付着性93D7細胞は、培養液を除去し、1回PBSで洗浄し、トリプシン消化することによってフラスコから採集した。トリプシン消化はDMEM“コンプリート”をフラスコに添加することによって停止させた。細胞をフラスコから採集し、遠心して再懸濁して数えた。前記の濃度を完全なDMEMで600,000細胞/mLに調節した。
免疫マウスの血清、ハイブリドーマの上清又は精製抗IFNαMAbを、組換えIFNサブタイプ、白血球IFN又はPBMC-fluと100μL/ウェルの体積で37℃にて1.5時間5%CO2でインキュベートし、この後93D7細胞(600,000/mLの細胞懸濁液の50μL=30,000細胞)を各ウェルに添加し、さらに5時間インキュベーションを継続した。アッセイのためのウェルの最終体積は150μLであった。続いて、BriteliteTMルミネセンスレポーター遺伝子システム(PerkinElmer)を用いてアッセイを発色させ、Wallac Microbeta TriluxTMシンチレーション及びルミネセンスカウンターで基質添加の15分以内に読み取った。
組換えIFNαによるMxA誘導のアッセイ:IFNαの溶液(DMEMコンプリート)の濃度は、各ウェルに100μLで加えられるように調節した。100μLのIFNαをトリプリケートでウェルに加え、続いて50μLの細胞を添加し、37℃にて5時間5%CO2でインキュベートした。
SLE血清によるMxA誘導のアッセイ:SLE血清の50μL(例えば無稀釈)又は25μL(例えば2x稀釈)をトリプリケートウェルに加えた。続いて、FCSを含まないDMEMを添加することによってウェル当りの体積を100μLに調節し(注記:FCSを含まないDMEMが用いられるこのアッセイを用いるときは、いずれのタイプの血清サンプルも任意の時期にウェルに添加できる)、続いて50μLの細胞を添加し、37℃にて5時間5%CO2でインキュベートした。
PBMC-flu上清によるMxA誘導阻止のアッセイ:PBMC-flu上清の50μL(例えば無稀釈)又は段階稀釈をトリプリケートでウェルに加えた。続いて、FCSを含むDMEMを添加することによって各ウェルの体積を100μLに調節し、その後50μLの細胞を添加し、37℃にて5時間5%CO2でインキュベーションを続けた。
組換えIFNα、SLE血清、又はPBMC-flu上清によるMxA誘導の、市販Ab、マウス血清又は融合上清による阻止をアッセイするために、組換えIFNα、SLE血清又はPBMC-fluの50μL又は所望の稀釈を各ウェルに添加した。(i)市販のポリクローナル又はモノクローナルAb調製物を含むFCS非含有DMEMの50μL;(ii)マウス血清の50μL;又は(iii)ハイブリドーマ上清の50μLのいずれかを続いて添加して、各ウェルの全体積を100μLにした。このプレートを37℃にて1.5時間5%CO2でインキュベートした。この後、50μLの細胞を添加し、さらに37℃にて5時間5%CO2でインキュベーションを続けた。
BriteliteTMキット試薬/発色試薬(基質バイアル、基質緩衝液、脱色DMEM)を発色アッセイの40分前に室温にセットした。発色前30分で、アッセイプレートを室温に置いた。発色前10分で凍結乾燥基質を緩衝液で再構成した(10mL/バイアル)。
5時間のインキュベーションの後で、マルチチャネルピペットを用いて全ての培養液をウェルから注意深く除去した。次に、粘着性白色ブロッカーをViewPlateTMの底に固定した。90μLのDMEM(フェノールレッドを含まない)をウェルに添加した。90μLの再構成BriteliteTM試薬を各ウェルに添加し、試薬及び培養液の完全な混合のために、2回ピペットで吸引排出操作を確実に行う(ただしウェルの内容物を壁の側面にはねつけたり又は気泡を生じたりしない)。この操作は可能なかぎり迅速にかつ正確に実施した。プレートを透明な粘着性の封入用細片でシールした。15分を超えないが1分を超える間隔内で、プレートのルミネセンス強度をWallac Microbeta TriluxTMを用いて読み取った。
(使用したコントロール抗体又はハイブリドーマ上清に含まれる抗体のMxA-ルシフェラーゼ誘導を無効にする能力を基準にした)阻止百分率を得るために、Prism 4.0(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)及びノーマライズアルゴリズを用いて、“陽性コントロール”(組換えIFNα、SLE血清又はPBMC-flu上清+細胞)を100%のIFNα活性及び“陰性コントロール”(培養液中の細胞のみ)を0%のIFNα活性としてデータを標準化し、全ての値をコントロールのパーセンテージに対して調整した。
IFNαモノクローナル抗体作成の工程図は図2に示されている。5匹の6−8週齢のBalb/c雌マウス(Harlan)のグループを、MPL(商標)+TDM乳濁液(Sigma #M6536)中のそれぞれ5−10μgの天然の白血球IFNα(I-2396, Lot#111K1603, Sigma)及び/又は組換えタンパク質カクテル(各々5−10μgの3種の組換えIFNαサブタイプA、B2及びF(PBL Biomedical Laboratories“PBL”から入手))で、下記の表1に示したスケジュールにしたがい2から3週間間隔で免疫した。MPL(商標)+TDM乳濁液は、2%油(スクォレン)-トゥイーン80-水乳濁液中のモノホスホリル-脂質A(MPL:S. Minesotaの無毒化内毒素)及びトレハロースジコリノミコレート(TDM)から成るRibiアジュバント系である。抗原は、腹腔内(i.p.)又は皮下(s.c.)ルートで投与した。マウスから採集した融合前血清のスクリーニングは、I型IFNレセプターの活性化によるMxA-ルシフェラーゼ融合タンパク質のレポーター遺伝子(RG)アッセイを用い3種の力価(1:200、1:2000及び1:20,000)で実施し、IFNα生物活性の阻止を検出した。血清は後眼窩採血により3回目の追加免疫の7日後にマウスから採集し、上記に記載のレポーター遺伝子(RG)アッセイを用いてPBMC-flu生物活性の中和についてスクリーニングした。少なくとも1:2000で≧50%の中和を示す力価をもつマウスを4週間休息させ、続いて、3日後の脾臓細胞とネズミミエローマSp2/0-Ag14(CRL-8287, ATCC)との融合の前に、最後の2.5μgの白血球IFNの追加免疫を(静注又は腹腔に)実施した。融合は50%のPEG1500(Roche)で実施し、1xHAT(Sigma)補充DME+15%FCSをハイブリドーマ選別に用いた。10−14日後に、PBMC-fluの中和について培養上清をスクリーニングした。上記に記載の、免疫マウスのMxA/lucレポーター遺伝子(RG)バイオアッセイを基準にしたとき、17が、PBMC-fluの上清を1:200の力価で少なくとも50%中和することができ、これらのうちで14が1:2000希釈で≧50%の中和を示し、さらに3つが1:20000までの力価で中和し続けた。
注記:プロトコル1、2及び3のマウスを用いて融合物1から6を作成した。融合は、1つのプロトコル内の2−3のマウスの細胞をプールして実施した。プロトコル6のIFNαで最初に免疫した2匹のマウスをプールして融合物8を作成した。プロトコル5では、2匹のマウスをプールして融合物7を作成し、3匹をプールして融合物9を作成した。
少なくとも1つのIFNαサブタイプと強く結合し、これを中和することを示した抗IFNαMAbを選別し、天然に得られるIFN調製物(前記は広範囲のIFNαサブタイプを含むことが判明している)を中和するその能力を調べた。これらの実験のために、ACO-1から5の力価を、市販白血球IFN及び上記に記載したように調製したPBMC-flu上清の両方に対してRGバイオアッセイで調べた。ACO-1、2及び3は、調べた3つのMAb量(200、20及び2ng)の全てで白血球IFNの生物活性を少なくとも50%阻止し、ACO-4は200ngを調べたときにのみ50%をわずかに超える中和を達成した。前記に比して、ACO-5は白血球IFNに対しては貧弱な能力を示し、最大でアッセイシグナルの10%未満を阻止しただけであった。
種々の濃度のPBMC-flu上清の規定濃度のモノクローナル抗体による比較阻害を、上記に記載したRGアッセイを用いて実施した。Flu/PBMC中のIFNαの絶対濃度は不明であり、したがって相対的な中和性能がこの実験では判定される。しかしながら5種のMAbの力価(2000、200、20、2ng)をPBMC-fluに対して測定したとき、ACO-5は、最低量の抗体を除いて調べた量の全てで生物活性を少なくとも50%中和することができた(図3b)。ACO-1は、PBMC-fluで調べたとき最大の能力を示し、4つの力価のMAbの全てで少なくとも50%の阻止を示した。ACO-5による白血球IFNとPBMC-fluの中和の変動は、おそらく我々のアッセイで使用した2つの別個のIFN供給源に存在するIFNαサブタイプの相違及び/又はそれらの相対的濃度の相違に起因するのであろう。
IFNα中和候補ACO-1から6及びACO-8を、15の組換えIFNαサブタイプの中和とともにIFNβの中和について、RGアッセイとともに伝統的な細胞障害作用(CPE)阻害アッセイの両方によってスクリーニングした。組換えIFNαサブタイプタンパク質は業者から入手した(PBL Bio,edical Laboratories (Piscataway, NJ); info@interferonsource.com.(以下では“PBL”))。製造業者が決定した比活性は表3に示されている。
15のIFNαサブタイプのRGmaxに対するACO-1の力価測定の代表的なRGバイオアッセイデータは図4aに示されている。凡例に示されているように、数値は、各サブタイプについて決定されたEC50を基準に、指定のサブタイプに対する各ACO-1力価に対して割り当てられている。ACO-1はIFNαDもIFNα1も中和することはできなかったが、他の13のサブタイプは種々の抗体濃度で中和することができた。ng/mLで表わした全てのACO-1、2、3、4、5及び8 IFNα中和抗体のEC50の結果は表4に提供されている。
中和百分率は表5に示されている。したがって、ACO-1及び2は、12のサブタイプ(IFNαA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、4a、4b及びWA)を300ng/mL未満の抗体濃度で中和することができるそれらの能力で類似しているようである。ACO-1はまた前記の程度にIFNαKを中和するが、ACO-2は中和できなかった。ACO-3及び4は、それぞれ9つ(IFNαA、2、B2、C、I、J1、K、4a及びWA)及び6つ(IFNαA、2、B2、C、I、J1及び4a)のサブタイプを300ng/mL未満で中和した。ACO-8は、抗体濃度に制約があるが4つのサブタイプ(IFNα2、1、4a及び4b)を中和し、一方、ACO-5は3つのみ(IFNαA、2及びWA)を強力に中和した。いずれの抗体もIFNβを中和することはできなかった(図4b)。
多重解析を実施して、空間的に別個の結合ドメインが中心的に関与しているか否かを判定した。LuminexTM100システムでの多重解析により、ACO抗体のIFNα-Aに同時に結合する能力についてACO抗体を順列組み合わせ的に解析した。非標識ACO抗体(捕捉体)と結合させたビーズを表示の濃度の組換えIFNα-Aとインキュベートし、続いてPE標識ACO抗体(レポーター)に暴露した。この試験は、ACO-5がACO-1、2、3及び4のいずれかと多重体を形成することができることを明らかにした(図5の淡色塗りを参照されたい)。多重体形成はさらに、捕捉抗体としてACO-4、レポーター抗体としてACO-3を用いるときにも生じる。したがって、ACO-5は、ACO-1、2、3及び4が結合するドメイン以外のIFNα-Aの空間的に別個のドメインと結合する。同様にACO-3及びACO-4はIFNα-Aの空間的に別個のドメインと結合する。ACO-6による結果は全ての事例で陰性であった。
CM5センサーチップを搭載し、10mMHEPES、150mMのNaCl、0.005%P20、0.1mg/mLのBSA(pH7.4、25℃)で平衡化したBiacore2000及び3000光学バイオセンサーを用いて、IFNα-Aに対するACO抗体の動力学的解析を実施した。ACO-1から6までの各々について、抗体を先ず初めに迅速脱塩カラムを用いてトリス-グリシン緩衝液から10mMの酢酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)に緩衝液交換し、続いてアミンカップリング化学反応を用いて3つのフロー細胞表面に固定した(4番目のものはリファレンスとして供するために未改変のままにした)。最終的なMAb固定密度は500−1100RU(応答ユニット)の範囲であった。結合応答は、IFNα-Aが抗体及びリファレンスフロー細胞上を50μL/分で定量した量(0、0.31、0.93、2.78、8.33、25.0及び75.0nM)で流入したときにモニターした。Ab/Ag複合体の結合は4分モニターし、解離は12分モニターした。前記表面は、各結合サイクルの終了時に1/1000 H3PO4で再生させた(ただしACO-5を除く(前記は1/200 H3PO4を必要とした)。アッセイはトリプリケートで実施した。結果は表7に示されている。5つの抗IFNαMAbのKD値は、白血球IFN及びPBMC-flu生物活性の阻止におけるそれらに潜在能力と同様に、各MAbによって中和されるIFN-αサブタイプの幅に反比例する範囲をカバーする。ACO-1は最低の親和性を示し(5.61x10-9M)、一方、ACO-5は14倍高い親和性を示した(4.00x10-10M)。ACO-6はIFN-αとは結合せず、したがって速度は得られなかった。
15のIFNαサブタイプの全ての固相結合をELISAアッセイによってMAb特異性のスクリーニングのために判定した。簡単に記せば、1μg/mLの組換えIFNαサブタイプの50μL/ウェルでELISAプレート(NUNC MaxiSorpTM)を4℃にて一晩被覆した。被覆プレートをPBS+1%BSAでブロッキングし、PBS中の25ngのACO候補MAb(50μL)とともに37℃にて1時間インキュベートした。50μL/ウェルのHRP結合ヤギ抗マウスIgG(Jackson ImmunoResearch)と室温にて30分インキュベートし、続いて100μL/ウェルのTMB基質溶液(Zymed)と15分インキュベートすることによってアッセイを進行させた。前記反応を100μL/ウェルのHCl(1N)で停止させ、ELISAプレートリーダーでOD450を読み取った。結合百分率は、アッセイを通して最大のシグナル値(IFNα-4aで認められた)を用いてバックグラウンドのシグナル値を標準化することによって算出した。結果は表8及び図6に示されている。ACO-1及びACO-2は両方とも、それらがRGアッセイで効率的に中和した同一の12のIFNαサブタイプと、アイソタイプ合致コントロールよりも少なくとも2倍強いシグナルで結合した。IFNαサブタイプB2、K、4a及び4bの結合はコントロールよりも20倍強いシグナルを示した。しかしながら、結合能と中和能との間の相違はACO-3、4、5及び8の間で観察された。ACO-3の場合には、サブタイプB2、K及び4aのELISAシグナルは、IFN-αKの中和のEC50値がIFN-αB2のEC50よりも200倍高くIFN-α4aのそれよりも4倍高いという事実にも関わらずもっとも高かった。サブタイプJ1の顕著な結合(J1はバイオアッセイでは中和された)は検出されなかった。ACO-4及び5の結合及び中和プロフィルは、互いに逆の関係を示した。一方、ACO-4及び5は各々1つのサブタイプと強力に結合し(それぞれIFN-α4a及び2)、ACO-4は、前記が中和するよりも多くのサブタイプと結合することができ、ACO-5は、前記が結合するよりも多くのサブタイプを中和することができた(高いEC50値であるが)。可能な説明は、これら2つのMAbによって認識される特異的エピトープが水性アッセイ(RG)と固相アッセイ(ELISA)では接近能力が異なり得るということである。ACO-8は、試験したいずれのIFN-αサブタイプとも強力には結合しなかった。ACO-8は、IFN-αD、1及び4aに対して20倍未満の結合を示した。ACO-6は前記サブタイプのいずれとも結合しなかった。
抗ウイルスアッセイを用いて、活発な症状を示すSLE患者血清のA540細胞(CCL-185, ATCC)の脳脊髄炎ウイルス(EMCV)感染時の細胞死に対する防御活性を中和する抗IFNαMAbの能力を判定した。もっとも広いIFNαサブタイプ、白血球IFN及びPBMC-fluの中和プロフィルを示す抗体(ACO-1、2及び3)を調べた。SLE血清は、患者の血中単核球の特徴的なIFN及び顆粒球形成遺伝子発現シグナチャーを基準に選別した4人の進行中のSLE患者(SLE-43、133、140及びBCと特定)から入手した。SLE血清をMAb中和試験の前にCPEバイオアッセイでウイルス感染に対する防御についてスクリーニングした。これらの解析ではRGアッセイは、CPEアッセイのインキュベーション時間(48時間)に対して相対的に短いRGアッセイのインキュベーション時間(5時間)の間にViewPlatesTMへの細胞結合が血清因子によって阻害されるために用いられなかった。Vero細胞(CCL-81, ATCC)をEMVC(VR-129B, ATCC)に感染させ、作業用ウイルスストックを上清から調製した。アッセイは、組織培養用処理平底96ウェルプレートで、37℃+CO2で一晩インキュベートしたA549細胞(15,000細胞/ウェル、各ウェル50μL)を用いてトリプリケートで実施した。続いて、抗IFNαMAb及びSLE患者由来血清をプレートに添加し(100μL/ウェル)、EMCVの添加前に4時間、前インキュベーションを実施した。前記EMCVは、48時間で非防御細胞の100%を50μL中で殺すことができる最終濃度に稀釈された。インキュベーションを48時間続行し、続いてクリスタルバイオレットで染色し、ELISAプレートリーダーでOD570の値を読み取った。コントロールは血清単独、培養液のみ(−)、及び汎中和ポリクローナル抗体(pAB、ウサギ抗ヒトIFNα、PBL)であった。図7a−dに示した結果はトリプリケートの平均を表している。親和性が低いにもかかわらず、ACO-1及び2は4血清の全てをある程度中和することができた。ACO-3はSLE-43、140又はBCを阻止することができなかった。いくつかの事例(SLE-43に対するIgG2b、SLE-BCに対する3アイソタイプの全て)で、対応するアイソタイプコントロールが血清を阻止することができたのは、おそらく患者間における他の血清成分(前記成分はこのアッセイで用いた細胞に対し細胞毒性を有する)の天然の変動の結果であろう。
ヒト臨床試験の前段階としての前臨床安全性/毒性試験を実施するために、内因性IFNαがヒト化抗IFNαモノクローナル抗体と反応する動物モデルを特定することは有用である。2つの候補抗体、ネズミ抗ヒトIFNαAb ACO-1及びACO-2の霊長類IFNαを中和する能力を調べた。具体的には、マカクの精製IFNα4b(156pg/ウェル)で刺激したときにA549細胞でMxA-ルシフェラーゼレポーター遺伝子が誘導されるのを阻止する前記抗体の能力を測定した。図8に示すように、抗体ACO-1及びACO-2は強力にレポーター遺伝子誘導を阻止し(それぞれA及びB)、一方、ACO-3は高濃度でさえも阻止することができない(C)。ヒトとマカクIFNα間の相同性は高度に保存されている。さらにまた、市販の抗ヒトIFNα抗体はアカゲザル及びイヌ(cynomologous)同族体と交差反応することが示された。これらのデータは、霊長類は適切な安全性クリーニングモデルを提供することを示唆している。
縮退プライマープールを用いてRT/PCRを実施し、ACO-1を発現しているハイブリドーマからmRNAを増幅した。6縮退プライマープールのセット(HAからHG)を用いて重鎖可変領域のmRNAを増幅し、さらに8縮退プライマープールのセット(LAからLI)を用いて軽鎖可変領域のmRNAを増幅した。増幅生成物は、プライマープールHA、HB、HE、HF、LB、LC及びLGを用いて得られた。プールLIでは PCR生成物は得られなかった。したがって前記軽鎖はカッパクラスターに由来していた。各生成物をクローニングし、その各々に由来するいくつかのクローンの配列を決定した。
2つの異なる重鎖配列を同定した。プールHA及びHFは、フレームワーク領域3の末端に停止コドンをもつ切端重鎖をコードするただ1つの配列を増幅した。したがって、この重鎖は、抗原を結合することができる抗体を形成できるとは思われない。
プールHB及びHEは、HA及びHFのものとは異なり、図9に示されている完全長のVh領域をコードするただ1つの配列を増幅した。前記完全長の重鎖DNA配列は配列番号:1であり、完全長のアミノ酸配列は配列番号:2である。CDR VH1(TACACCTTCACCAACTACTGGATGCAC配列番号:3)VH2(GAGATTAATCCTAGCCACGGTCGTACTATCTACAATGAAAACTTCAAGAGC配列番号:5)及びVH3(GGGGGACTGGGACCCGCCTGGTTTGCTTAC配列番号:7)をコードするDNA配列は斜字体で示され、アミノ酸配列VH1(YTFTNYWMH配列番号:4)、VH2(EINPSHGRTIYNENFKS配列番号:6)及びVH3(GGLGPAWFAY配列番号:8)には下線が付されている。
2つの軽鎖配列が同定された。プールLB及びLCは、いくつかのハイブリドーマで見出される、綿密に実証された異常な切端カッパ軽鎖とアラインメントを実施することができるただ1つの配列を増幅した。プールIGは、完全長であってプールLB及びLCで増幅されたものとは異なるただ1つの配列を増幅した。前記軽鎖配列は図10に示されている。完全長の軽鎖DNA配列は配列番号:9であり、完全長のアミノ酸配列は配列番号:10である。CDR VL1(AGTGCCGGCTCAAGTGTAGATTCCAGCTATTTGTAC配列番号:11)、VL2(AGCACATCCAACCTGGCTTCT配列番号:13)及びVL3(CATCAGTGGAGTAGTTACCCATTCACG配列番号:15)は斜字体で示され、一方アミノ酸配列VL1(SAGSSVDSSYLY配列番号:12)、VL2(STSNLAS配列番号:14)及びVL3(HQWSSYPFT配列番号:16)には下線が付されている。
ハイブリドーマACO-1から得られた配列の解析は表9に要約されている。可変領域は、それらの最も近似するヒト生殖細胞系列の配列と高い相同性(67%から65%)を示し、フレームワーク配列はヒト生殖細胞系列データベースに近似する同族体を有する。
b 生殖細胞系列IDは%相同性の前に表示されている。
当分野で公知の方法を用いて、ネズミの相補性決定領域をヒト抗体フレームワークに移植(CDR-移植)することによってヒト化抗体を作成する(例えば以下を参照されたい:Jones et al. 1986, Nature 321:522-525;Reichmann et al. 1988, Nature 332:323-329;Presta 1992, Curr Op Struc Biol 2:593-596;及びClark 2000, Immunol Today 21:397-402)。前記ヒト化抗体は、上記のネズミモノクローナル抗体と同じ結合及び機能パラメーターを示すことができる。
実施例11:ヒト化モノクローナル抗体を用いるSLEの治療
当分野で公知であり、文献(Bennett et al. 2003上掲書;Baechler et al. 2003上掲書)にも記載されている方法にしたがって、マイクロアレイを用いてIFNαのシグナチャーがモニターされるであろう。この新しいツールは、患者をモニターするだけでなく、階層化(すなわち陽性INFαシグナチャー算入基準)のために役立つ。この解析の使用はまた、どの患者が本発明の組成物又は方法によって適切に治療されるかを決定するために有用である。ある特徴では、本発明の抗体の投与はこのシグナチャーを消滅させるであろう。ある特徴では、当業者は、本発明の方法の目標がいつ達成されたか、有効量の抗体がいつデリバーされたか、INFαシグナチャーが効果的な期間(例えば約4週間)50%抑制されるために必要な量と規定されるものを決定することができる。
有効量は、例えば約1mg/kgから、第二には2.5mg/kg、第三には5mg/kgの量が輸液され、第四には、必要な場合は10mg/kgであろう。各患者について“計算された最適な用量”とは、安全に投与され、かつ約4週間の間INFαシグナチャーの少なくとも50%抑制を提供する量と規定される。
患者は毎週INFαシグナチャーについてモニターされるであろう。INFαシグナチャーが再出現する期間が投与間隔を決定するであろう。例えば、1mg/kgの用量が50%シグナチャー減少を2週間しか提供しない場合は、前記患者は第二の用量である2.5mg/kgを投与されるであろう。毎週のモニターが3週間の50%シグナチャー抑制しか示さない場合、患者は第三の用量である5mg/kgを投与されるであろう。10mg/kgの最大用量は、少なくとも4週間の50%IFNαシグナチャー抑制を提供する用量を特定することを目標に試験されるであろう。
有効性は許容可能な任意の方法によって測定される。許容可能な方法には、PBMCのマイクロアレイ解析(有効性はインターフェロンシグナチャーの消失で確定される)、PBMCのフローサイトメトリー(有効性はT/Bリンパ球カウントの増加によって確定される)、形質細胞増加症の緩和及び成熟好中球存在の低下又はルミネクス解析の使用による血清中のサイトカインの多重解析が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
生物学的寄託:ACO-1からACO-6のハイブリドーマ細胞株はアメリカ菌培養集積所(10801University Blvd., Manassas, VA 20110-2209, USA(ATCC))に寄託され、下記の表10に示す寄託番号が付与された。
ハイブリドーマ細胞株 ATCC寄託版 寄託日
ACO-1 PTA-6557 02/08/2005
ACO-2 PTA-6558 02/08/2005
ACO-3 PTA-6559 02/08/2005
ACO-4 PTA-6560 02/08/2005
ACO-5 PTA-6561 02/08/2005
ACO-6 PTA-6562 02/08/2005
本出願の譲受人は、適切な条件下で培養されたときに前記寄託に関する培養物が死滅又は失われ又は損壊された場合、通知の時点で速やかに前記培養物をまた別の同一物と交換することに同意した。前記寄託物の利用可能性は、特許法に基づいていずれかの政府当局により付与された権利に反して本発明を実施する権利と解釈されてはならない。
本明細書に記載した具体的な実施態様は例示として提供され、本発明を制限するものではないことは理解されよう。本発明の基本的な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく多様な実施態様で用いることができる。当業者は、日常的な実験の範囲を超えない実験を用いて、本明細書に記載した具体的な方法に対し多数の等価物を知り又は確認することができよう。そのような等価物は本発明の範囲内に包含され、特許請求の範囲に含まれる。
本明細書に記載した全ての刊行物及び特許出願は、本発明が属する分野の業者の技術レベルを示すものである。本明細書に記載した全ての刊行物及び特許出願(及び特に前記の関連する部分)は、前記刊行物及び特許出願の各々が具体的にかつ個別に表示されたかのように、参照により本明細書に含まれる。
特許請求の範囲では、範囲を示す全ての語句、例えば“含む”、“保有する”、“有する”、“包含する”などは幅広い解釈ができることと理解され、すなわち限定されないことを意味する。 範囲を示す“から成る”及び“本質的に〜から成る”という語句のみが、それぞれ限定又は半限定の範囲語句であろう。
本明細書に開示され又は特許請求された組成物及び/又は方法は本明細書の教示により困難な実験を行うことなく実施又は遂行することができる。本発明の組成物及び方法は好ましい実施態様により記載してきたが、本発明の範囲を逸脱することなく、前記組成物及び/又は方法に対し、及び本明細書に記載の方法の工程又は一連の工程において多様な変型を適用することができることは当業者には明白であろう。より具体的には、化学的及び物理的に関連性を有するある種の物質を、本明細書に記載の物質と置き換えることができ、同じ結果を達成できることは明白であろう。当業者に明白なそのような類似の置換及び改変は、添付の特許請求の範囲によって規定した本発明の範囲内に包含されるものとみなされる。
Claims (74)
- インターフェロンアルファ(“IFNα”)タンパク質サブタイプA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b及びWAから成る群から選択される少なくとも2つのIFNαタンパク質サブタイプの生物活性を選択的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプDの少なくとも1つの生物活性は顕著には中和しない抗体であって、前記生物活性がMxAプロモーターの活性化又は抗ウイルス活性である、前記抗体。
- 前記生物活性がMxAプロモーターの活性化である、請求項1に記載の抗体。
- 前記生物活性が抗ウイルス活性である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がIFNαタンパク質サブタイプ1の少なくとも1つの生物活性は中和せず、前記生物活性がMxAプロモーターの活性化又は抗ウイルス活性である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、IFNαタンパク質サブタイプの少なくとも3つを選択的に中和する、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、IFNαタンパク質サブタイプの少なくとも4つを選択的に中和する、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、IFNαタンパク質サブタイプの少なくとも5つを選択的に中和する、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、IFNαタンパク質サブタイプの少なくとも6つを選択的に中和する、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、IFNαタンパク質サブタイプの少なくとも7つを選択的に中和する、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、IFNαタンパク質サブタイプの少なくとも8つを選択的に中和する、請求項1に記載の抗体。
- INFαタンパク質サブタイプA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b及びWAの生物活性を選択的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプD及び1の生物活性は顕著には中和しない、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体ACO-1を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体ACO-2を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、前記INFαサブタイプの生物活性の少なくとも50%を中和し、前記生物活性がMxAプロモーターの活性化である、請求項1又は11に記載の抗体。
- 前記抗体が、前記生物活性の少なくとも60%を中和する、請求項14に記載の抗体。
- 前記抗体が、前記生物活性の少なくとも70%を中和する、請求項14に記載の抗体。
- 前記抗体が、前記生物活性の少なくとも80%を中和する、請求項14に記載の抗体。
- 前記抗体が、前記生物活性の少なくとも90%を中和する、請求項14に記載の抗体。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体ACO-1のヒト化型又はキメラ型を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体ACO-2のヒト化型又はキメラ型を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号:2の重鎖可変ドメイン及び配列番号:10の軽鎖可変ドメインを含む、ヒト化抗ヒトIFNαモノクローナル抗体を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、ATCCアクセッション番号PTA-6557を有するハイブリドーマ若しくはその子孫によって産生される抗IFNα抗体、又はそのヒト化若しくはキメラ型と本質的に同じIFNαエピトープと結合する、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体が、ATCCアクセッション番号PTA-6558を有するハイブリドーマ若しくはその子孫によって産生される抗IFNα抗体、又はそのヒト化若しくはキメラ型と本質的に同じIFNαエピトープと結合する、請求項1に記載の抗体。
- 抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、前記軽鎖可変ドメインが以下のCDRの1つ以上を含み:
配列番号:12のアミノ酸配列を有するVL1;
配列番号:14のアミノ酸配列を有するVL2;及び
配列番号:16のアミノ酸配列を有するVL3;
ここで、前記抗体又は抗原結合フラグメントは、IFNαタンパク質サブタイプA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b及びWAの生物活性を中和するが、IFNαタンパク質サブタイプDの生物活性は中和せず、ここで前記生物活性はMxAプロモーターの活性化である、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 前記抗原結合フラグメントがFab、Fab'、F(ab')2、Fv又はsFvフラグメントを含む、請求項24に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含み、前記重鎖可変ドメインが以下のCDRの1つ以上を含み:
配列番号:4のアミノ酸配列を有するVH1;
配列番号:6のアミノ酸配列を有するVH2;及び
配列番号:8のアミノ酸配列を有するVH3;
ここで、前記抗体又は抗原結合フラグメントは、IFNαタンパク質サブタイプA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b及びWAの生物活性を特異的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプDの生物活性は中和しない、前記抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 前記抗原結合フラグメントがFab、Fab'、F(ab')2、Fv又はsFvフラグメントを含む、請求項26に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、少なくとも1つの軽鎖又はその抗原結合フラグメント及び少なくとも1つの重鎖又はその抗原結合フラグメントを含み、
ここで前記軽鎖又はその抗原結合フラグメントが以下のCDRの1つ以上を含み:
配列番号:12のアミノ酸配列を有するVL1;
配列番号:14のアミノ酸配列を有するVL2;及び
配列番号:16のアミノ酸配列を有するVL3、
ここで前記重鎖又はその抗原結合フラグメントが以下のCDRの1つ以上を含む、前記抗体又はその抗原結合フラグメント:
配列番号:4のアミノ酸配列を有するVH1;
配列番号:6のアミノ酸配列を有するVH2;及び
配列番号:8のアミノ酸配列を有するVH3。 - 前記抗体が、2つのジスルフィド結合によって結合された抗体重鎖-軽鎖対で構成されたホモ-テトラマー構造を含む、請求項28に記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体が直鎖状抗体を含む、請求項28に記載の抗体。
- 前記抗体がIFNβを中和しない、請求項28に記載の抗体。
- IFNαタンパク質サブタイプA、2、B2、C、I、K及び4aを選択的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプD、F、G、4b及び1の生物活性は顕著には中和しない抗体であって、前記生物活性がMxAプロモーターの活性化及び/又は抗ウイルス活性である、前記抗体。
- 前記生物活性がMxAプロモーターの活性化である、請求項32に記載の抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体ACO-3を含む、請求項32に記載の抗体。
- IFNαタンパク質サブタイプA、2、B2及びCの生物活性を選択的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプD、4b及び1の生物活性は中和しない抗体であって、前記生物活性がMxAプロモーターの活性化及び/又は抗ウイルス活性である、前記抗体。
- 前記生物活性がMxAプロモーターの活性化である、請求項35に記載の抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体ACO-4を含む、請求項35に記載の抗体。
- IFNαタンパク質サブタイプA、2、G、I、K及びWAの生物活性を選択的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプB2及びDの生物活性は中和しない抗体であって、前記生物活性がMxAプロモーターの活性化及び/又は抗ウイルス活性である、前記抗体。
- 前記生物活性がMxAプロモーターの活性化である、請求項38に記載の抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体ACO-5を含む、請求項38に記載の抗体。
- IFNαタンパク質サブタイプA、2、B2、F、I、4a、4b及び1の生物活性を選択的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプC、H2、K及びWAの生物活性は中和しない抗体であって、前記生物活性がMxAプロモーターの活性化である、前記抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体ACO-8を含む、請求項40に記載の抗体。
- 前記抗体が、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又はその抗体フラグメントを含む、請求項1、11、22、23、24、26、28、32、35、38又は41に記載の抗体。
- ACO-1、ACO-2、ACO-3、ACO-4、ACO-5、ACO-6及びACO-8から成る群から選択される抗体と本質的に同じIFNαのエピトープに結合する抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1、11、22、23、24、26、28、32、35、38、41又は44に記載の抗体。
- 請求項1、11、22、23、24、26、28、32、35、38、41又は44に記載の抗体をコードする核酸を含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞がハイブリドーマである、請求項46に記載の宿主細胞。
- 請求項1、11、22、23、24、26、28、32、35、38、41又は44に記載の抗体を産生するハイブリドーマ。
- 前記モノクローナル抗体が、ACO-1、ACO-2、ACO-3、ACO-4、ACO-5、ACO-6及びACO-8から成る群から選択される、請求項48に記載のハイブリドーマ。
- ATCCアクセッション番号PTA-6557、PTA-6558、PTA-6559、PTA-6560、PTA-6561及びPTA-6562を有するハイブリドーマの群から選択される、請求項49に記載のハイブリドーマ。
- 請求項1、11、22、23、24、26、28、32、35、38、41又は44に記載の抗体を含む組成物。
- 請求項1、11、22、23、24、26、28、32、35、38、41又は44に記載のモノクローナル抗体及び医薬的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- IFNαタンパク質サブタイプA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b及びWAから成る群から選択される少なくとも1つのIFNαタンパク質サブタイプの異常な発現に付随する疾患又は症状を、IFNαタンパク質サブタイプDの生物活性を中和することなく対象者で治療する方法であって、前記方法が、前記疾患又は症状を有する対象者に、請求項1、11、22、23、24、26、28、32、35、38、41又は44に記載の抗体の有効量を投与することを含み、ここで前記生物活性がMxAプロモーターの活性化又は抗ウイルス活性である、前記疾患又は症状を治療する方法。
- 前記生物活性がMxAプロモーター活性である、請求項53に記載の方法。
- 前記抗体が、抗体ACO-1、ACO-2、ACO-3、ACO-4、ACO-5、ACO-6又はACO-8と本質的に同じIFNαのエピトープに結合する、請求項53に記載の方法。
- 前記抗体が、抗体ACO-1と本質的に同じIFNαのエピトープに結合する、請求項55に記載の方法。
- 前記抗体が、抗体ACO-2と本質的に同じIFNαのエピトープに結合する、請求項55に記載の方法。
- 前記疾患又は症状が、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、対宿主性移植片病(GVHD)、1型糖尿病、エイズ、狼瘡、乾癬、及び自己免疫甲状腺炎から成る群から選択される、請求項53に記載の方法。
- 前記疾患がSLEである、請求項58に記載の方法。
- 前記疾患が乾癬である、請求項58に記載の方法。
- インターフェロンアルファ(“IFNα”)タンパク質サブタイプA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b及びWAから成る群から選択される少なくとも1つのIFNαタンパク質サブタイプの異常な発現に付随する疾患又は症状を治療するための医薬を製造することを目的とする、請求項1、11、22、23、24、26、28、32、35、38、41又は44に記載の抗体の使用。
- 前記抗体が、抗体ACO-1、ACO-2、ACO-3、ACO-4、ACO-5、ACO-6又はACO-8と本質的に同じIFNαのエピトープに結合する、請求項61に記載の使用。
- 前記抗体が、抗体ACO-1と本質的に同じIFNαのエピトープに結合する、請求項62に記載の使用。
- 前記抗体が、抗体ACO-2と本質的に同じIFNαのエピトープに結合する、請求項62に記載の使用。
- 前記疾患又は症状が、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、対宿主性移植片病(GVHD)、1型及び2型糖尿病、エイズ、狼瘡、乾癬、及び自己免疫甲状腺炎から成る群から選択される、請求項61に記載の使用。
- 前記疾患がSLEである、請求項65に記載の使用。
- 前記疾患が乾癬である、請求項65に記載の使用。
- 配列番号:2、配列番号:4、配列番号:6、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12、配列番号:14及び配列番号:16から成る群から選択されるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、単離された核酸。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号:1、配列番号:3、配列番号:5、配列番号:9、配列番号:11、配列番号:13及び配列番号:15から成る群から選択される、請求項68に記載の核酸。
- 配列番号:2、配列番号:4、配列番号:6、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12、配列番号:14及び配列番号:16から成る群から選択されるポリペプチドと、少なくとも80%の配列同一性を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、単離された核酸。
- 配列番号:2、配列番号:4、配列番号:6、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12、配列番号:14及び配列番号:16から成る群から選択されるポリペプチドを含む、タンパク質又はペプチド。
- 配列番号:2、配列番号:4、配列番号:6、配列番号:8、配列番号:10、配列番号:12、配列番号:14及び配列番号:16から成る群から選択されるポリペプチドと、少なくとも80%の配列同一性を有するポリペプチドを含む、タンパク質又はペプチド。
- 以下の工程を含む、ハイブリドーマ細胞株を作成する方法:
組換えIFNαサブタイプA、B2及びFを含む組成物で哺乳動物を免疫する工程;
前記免疫哺乳動物由来の脾細胞をミエローマ細胞株と融合させてハイブリドーマを作成する工程;及び
IFNαタンパク質サブタイプ2、C、G、I、J1、K、4a、4b及びWA並びに1から成る群から選択される1つ以上のIFNαタンパク質サブタイプを選択的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプDは選択的に中和しないモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を同定する工程。 - インターフェロンアルファ(“IFNα”)タンパク質サブタイプA、2、B2、C、F、G、H2、I、J1、K、4a、4b又はWAから選択される2つ以上のIFNαタンパク質サブタイプの生物活性を選択的に中和するが、IFNαタンパク質サブタイプDは中和しない、1つ以上の単離及び精製されたモノクローナル抗体を含むバイアルを含むキット。
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