JP2008526724A - Gpcr作動薬としてのピリジン、ピリミジン、およびピラジンの誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式(I):
Vは、フェニル、または3個までのN原子を含有する6−員ヘテロアリール環であり;
Aは、−CH=CH−または(CH2)nであり;
Bは、−CH=CH−または(CH2)nであり、該CH2基の1つはO、NR5、S(O)m、C(O)、またはC(O)NR12によって置換され得て;
nは独立して、0、1、2または3であり;
mは独立して、0、1または2であり;
R1は、3−もしくは4−ピリジル、4−もしくは5−ピリミジニル、または2−ピラジニルであり、それらのうちのいずれかは場合により1個以上の置換基によって置換され得て、ここで、該置換基は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4−〜7−員ヘテロサイクリル基、または5−もしくは6−員ヘテロアリール基から選ばれ;
R2は、R3、C(O)OR3、C(O)R3またはS(O)2R3によって置換された4−〜7−員シクロアルキル;無置換であるかまたはC(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4もしくはP(O)(OR11)2によって置換された、1または2個の窒素原子を含有する4−〜7−員ヘテロサイクリル;あるいは、5−または6−員の窒素含有ヘテロアリール基であり;
R3は、C3〜8アルキル、C3〜8アルケニル、もしくはC3〜8アルキニル(それらのうちのいずれかは、場合により5個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてOによって置き換え得るCH2基を含み得る)、またはC3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1〜4アルキルC3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロサイクリル、もしくはC1〜4アルキルヘテロアリール(それらのうちのいずれかは、場合によりハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1〜4アルキル、N(R6)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R4は、C2〜8アルキル、C2〜8アルケニル、もしくはC2〜8アルキニル(それらのうちのいずれかは、場合により5個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてOによって置き換え得るCH2基を含み得る)、またはC3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1〜4アルキルC3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロサイクリル、もしくはC1〜4アルキルヘテロアリール(それらのうちのいずれかは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1〜4アルキル、N(R6)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R5は、水素、C(O)R7、S(O)2R8、C3〜7シクロアルキル、または場合によりOR6、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、もしくはヘテロアリールによって置換されたC1〜4アルキルであり、ここで、該環状基は、ハロ、C1〜2アルキル、C1〜2フルオロアルキル、OR6、CN、N(R6)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得て;
R6は独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得るか;あるいは、N(R10)2基は、場合によりOまたはNR10から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する4−〜7−員へテロ環を形成し得て;
R7は、水素、C1〜4アルキル、OR6、N(R6)2、アリール、またはヘテロアリールであり;
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R9は、水素、C1〜2アルキル、またはC1〜2フルオロアルキルであり;
R10は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R11は、フェニルであり;そして、
R12は、水素、C1〜4アルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり;
但し、該化合物は、
a)4−(3−ピリジン−4−イル−ベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;または、
b)4−(3−ピリジン−4−イルベンジル)ピペリジン
ではない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、に関する。
W、XおよびYのうちの1または2つはNであり、そしてそれ以外はCHであり;
Aは、(CH2)nであり;
Bは、(CH2)nであり、ここで、該CH2基の1つはO、NR6、S(O)m、またはC(O)によって置換され得て;
nは独立して、0、1、2または3であり;
mは独立して、0、1または2であり;
R1は、3−もしくは4−ピリジル、または4−ピリミジニルであり、それらのうちのいずれかは場合により1個以上の置換基によって置換され得て、ここで、該置換基は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C3〜7シクロアルキル、OR5、CN、NO2、N(R6)2、CON(R6)2、または5−もしくは6−員ヘテロアリール基から選ばれ;
R2は、R3、C(O)OR3、C(O)R3、またはS(O)2R3によって置換された4−〜7−員シクロアルキル;あるいは、無置換であるかまたはC(O)OR4、C(O)R3もしくはS(O)2R3によって置換された、1または2個の窒素原子を含有する4−〜7−員ヘテロサイクリルであり;
R3は、C3〜7アルキル、C3〜7アルケニル、もしくはC3〜7アルキニル(それらのうちのいずれかは、Oによって置き換え得るCH2基を含み得る)、またはC3〜7シクロアルキル、アリール、もしくはC1〜4アルキルアリール(該アリール基は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR5、CN、N(R6)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R4は、C2〜7アルキル、C2〜7アルケニル、もしくはC2〜7アルキニル(それらのうちのいずれかは、Oによって置き換え得るCH2基を含み得る)、またはC3〜7シクロアルキル、アリール、もしくはC1〜4アルキルアリール(該アリール基は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR6、CN、N(R6)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R5は独立して、水素、C1〜4アルキル、またはC1〜4フルオロアルキルであり;そして、
R6は独立して、水素、またはC1〜4アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である。
W、XおよびYのうちの1または2つはNであり、そしてそれ以外はCHであり;
Aは、−CH=CH−または(CH2)nであり;
Bは、−CH=CH−または(CH2)nであり、ここで、該CH2基のうちの1つは、O、NR5、S(O)m、またはC(O)によって置換され得て;
両方のnが0でないという条件で、nは独立して、0、1、2または3であり;
mは独立して、0、1または2であり;
RxおよびRyは独立して、水素、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4−〜7−員ヘテロサイクリル基、または5−もしくは6−員ヘテロアリール基から選ばれ;
Zは、C(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4、または5−もしくは6−員窒素含有ヘテロアリール基であり;
R3は、C3〜8アルキル、C3〜8アルケニル、もしくはC3〜8アルキニル(それらのうちのいずれかは、場合により5個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてOによって置き換え得るCH2基を含み得る)、またはC3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1〜4アルキルC3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロサイクリル、もしくはC1〜4アルキルヘテロアリール(それらのうちのいずれかは、場合によりハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1〜4アルキル、N(R6)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R4は、C2〜8アルキル、C2〜8アルケニル、もしくはC2〜8アルキニル(それらのうちのいずれかは、場合により5個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてOによって置き換え得るCH2基を含み得る)、またはC3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1〜4アルキルC3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロサイクリル、もしくはC1〜4アルキルヘテロアリール(それらのうちのいずれかは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1〜4アルキル、N(R6)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R6は独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得るか;あるいは、N(R10)2基は、場合によりOまたはNR10から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する4−〜7−員へテロ環を形成し得て;
R9は、水素、C1〜2アルキル、またはC1〜2フルオロアルキルであり;そして、
R10は、水素またはC1〜4アルキルである]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である。
W、XおよびYのうちの1または2つはNであり、そしてそれ以外はCHであり;
Qは、O、NR5、またはCH2であり;
Rは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4−〜7−員ヘテロサイクリル基、または5−もしくは6−員ヘテロアリール基であり;
R4は、C2〜8アルキル、C2〜8アルケニル、もしくはC2〜8アルキニル(それらのうちのいずれかは、場合により5個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてOによって置き換え得るCH2基を含み得る)、またはC3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1〜4アルキルC3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロサイクリル、もしくはC1〜4アルキルヘテロアリール(それらのうちのいずれかは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1〜4アルキル、N(R6)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R5は、C1〜4アルキルであり;
R6は独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得るか;あるいは、N(R10)2基は、場合によりOまたはNR10から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する4−〜7−員へテロ環を形成し得て;
R9は、水素、C1〜2アルキル、またはC1〜2フルオロアルキルであり;
R10は、水素またはC1〜4アルキルであり;そして、
pは、0または1である]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である。
カラムクロマトグラフィー精製は、特に断わらない限り、SiO2(40〜63メッシュ)を用いて行なった。LCMSデータは、以下の通りに得た;Atlantis 3μC18カラム(3.0×20.0mm、流速=0.85mL/分)(0.1% HCO2Hを含有するH2O−CH3CN溶液を用いて6分間かけて溶出する;UV検出は220nmとする)。勾配情報:0.0〜0.3分、100% H2O;0.3〜4.25分、10% H2O−90% CH3CNまで勾配をなす;4.25分〜4.4分、100% CH3CNまで勾配をなす;4.4〜4.9分、100%CH3CNで保持する;4.9〜6.0分、100% H2Oまで勾配をなす。該マススペクトルは、正(ES+)または負(ES−)イオンモードのいずれかでのエレクトロスプレーイオン化源を用いて得た。
Acはアセチルであり;DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンであり;DCEは1,2−ジクロロエタンであり;DIPEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミンであり;DMFはN,N−ジメチルホルムアミドであり;Etはエチルであり;Meはメチルであり;RTは保持時間であり;rtは室温であり;THFはテトラヒドロフランである。
酵母菌細胞−ベースのレポーターアッセイは、これまでに文献中に記載されている(例えば、Miret J. J.らによる, 2002, J. Biol. Chem., 277: 6881-6887; Campbell R. M.らによる, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9: 2413-2418; King K.らによる, 1990, Science, 250: 121-123); WO 99/14344; WO 00/12704; および米国特許第6,100,042号を参照)。要するに、酵母菌細胞を工学的に処理して、その結果、内在性酵母菌G−アルファ(GPA1)を欠失させ、そして多数の技術を用いて構築されたG−タンパク質キメラで置き代えた。加えて、該内在性酵母菌アルファ−細胞GPCR、Ste3を欠失させて、選択する哺乳動物GPCRの均一な発現を可能とした。酵母菌の場合には、真核生物中で保存される、フェロモンシグナル伝達経路(例えば、マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ経路)の要素は、Fus1の発現を促進した。Fus1プロモーター(Fus1p)のコントロール下にβ−ガラクトシダーゼ(LacZ)を置くことによって、システムを発展させ、その結果、受容体活性化は酵素によるリードアウト(read-out)を生じた。
組み換えヒトGPR116を発現する安定なセルラインを確立し、そしてこのセルラインを用いて、本発明の化合物が環状AMP(cAMP)の細胞内レベルに及ぼす影響を研究した。該細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水を用いて洗浄し、そしてこのものを、刺激用緩衝液+1%DMSO中での様々な濃度の化合物を用いて37℃で30分間刺激した。次いで、細胞を溶解し、そしてcAMP含有量をパーキンエルマー・アルファスクリーン(Perkin Elmer AlphaScreen)(登録商標)(増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ法)cAMPキットを用いて測定した。緩衝液およびアッセイ条件は、製造主のプロトコール中に記載する通りとした。
本発明の化合物が体重、並びに食物および水の摂取に及ぼす影響は、逆位相照明(reverse-phase lighting)を維持する、自由に摂食させる雄性スプレーグドーリーラットにおいて調べた。被験化合物および基準化合物を適当な投与経路によって投与し(例えば、腹腔内、または経口)、そして続く24時間、測定を行なった。ラットを、金属格子フロアを有するポリプロピレンゲージ中、温度を21±4℃、および55±20%の湿度で、個別に収容した。ゲージパッドを有するポリプロピレントレイを各ゲージの真下に置いて、いずれの食物のこぼれた量(spillage)を検出した。動物を逆位相の明−暗サイクル(照明は、09.30〜17.30時までの8時間で消す)に保持し、その間、部屋は赤色光によって照射した。動物は、2週間の順化期間中、標準的な粉末状のラット食餌および水道水に自由に接近させた。該食餌は、アルミニウムふたが付いたガラス製の食餌用広口瓶中に入れた。各ふたは3〜4cmの穴を有して、食物に接近可能とした。動物、食餌用広口瓶、および水ボトルを、暗期間の開始時に秤量した(最も近い0.1gまで)。食餌用広口瓶および水ボトルを、動物に本発明の化合物を投与した1、2、4、6および24時間後に連続して測定して、そしてベースラインでの処置群の間のいずれかの有意な差違をビヒクル−処置のコントロールと比較した。
(細胞培養)
HIT−T15細胞(60継代)をATCCから入手し得て、そしてこれを10%ウシ胎児血清および30nM亜セレン酸ナトリウムを用いて補足したRPMI1640培地中で培養した。全ての実験は、70継代未満の細胞を用いて、文献(これは、81を超える継代数のこのセルラインの性質の変化を記載する)に従って、実施するべきである(Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RPによる, Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan; 38(1): 44-8)。
HIT−T15細胞を、96ウェルプレート中の標準的な培地中に、100,000細胞/0.1mL/ウェルでプレートし、そしてこれを24時間培養し、次いで該培地を廃棄した。細胞を、刺激緩衝液(ハンクス(Hanks)緩衝塩溶液、5mM HEPES、0.5mM IBMX、0.1% BSA、pH 7.4)を用いて、室温で15分間インキュベートした。このものを廃棄し、そして0.5%DMSOの存在下、刺激緩衝液中の0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μMの範囲にわたる化合物の希釈物で置き代えた。細胞を室温で30分間インキュベートした。次いで、75μLの溶解緩衝液(5mM HEPES、0.3%トゥイーン−20、0.1% BSA、pH 7.4)をウェル毎に加え、そして該プレートを900rpmで20分間振り混ぜた。粒子状物質を5分間遠心分離(3000rpm)することによって除去し、次いで該試料を384ウェルプレートに2組で移し、そしてこれをパーキンエルマーアルファスクリーンcAMPアッセイキットの説明書に従って処理した。要するに、8μLの試料、5μLのアクセプターベッドミックス、および12μLの検出ミックスを含有する25μLの反応液をセットし、その結果、最終的な反応成分の濃度は該キットの説明書中に記載するのと同じとした。反応液を室温で150分間インキュベートし、そして該プレートをパッカードフュージョンインスツルメント(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。cAMPについての測定値を、公知のcAMP量(0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000nM)の標準曲線と比較して、該読み取り値を絶対的なcAMP量に変換した。データをXLフィット(XLfit)3ソフトウェアを用いて分析した。
HIT−T15細胞を、12ウェルプレート中の標準的な培地中に106細胞/1mL/ウェルでプレートし、そしてこれを3日間培養し、次いで該培地を廃棄した。細胞を、クレブス−リンガー(Krebs-Ringer)緩衝液(KRB)(119mM NaCl、4.74mM KCl、2.54mM CaCl2、1.19mM MgSO4、1.19mM KH2PO4、25mM NaHCO3、10mM HEPES(pH 7.4)、および0.1%ウシ血清アルブミンを含有する)を用いて補足して、2回洗浄した。細胞をKRB(1mL)と一緒に37℃で30分間インキュベートし、次いで廃棄した。これに続いて、KRBと一緒での第2のインキュベーションを30分間行ない、これを集め、そしてこれを用いて各ウェルの基礎インスリン分泌レベルを測定した。次いで、化合物の希釈物(0、0.1、0.3、1、3、10μM)を、KRB(1mL)中の2組のウェル(5.6mMグルコースを用いて補足する)に加えた。37℃で30分間インキュベート後に、試料をインスリンレベルの測定のために取り出した。インスリンの測定は、メルコディア・ラットインスリン・エライザキット(Mercodia Rat insulin ELISA kit)を用いて、製造主の説明書に従って、公知のインスリン濃度の標準曲線を用いて、行なった。各ウェルについて、インスリンレベルは、グルコースなしでの前インキュベート値から基礎分泌レベルを引いた。データはXLフィット3ソフトウェアを用いて分析した。
Claims (21)
- 式(I):
Vは、フェニル、または3個までのN原子を含有する6−員ヘテロアリール環であり;
Aは、−CH=CH−または(CH2)nであり;
Bは、−CH=CH−または(CH2)nであり、該CH2基の1つはO、NR5、S(O)m、C(O)、またはC(O)NR12によって置換され得て;
nは独立して、0、1、2または3であり;
mは独立して、0、1または2であり;
R1は、3−もしくは4−ピリジル、4−もしくは5−ピリミジニル、または2−ピラジニルであり、それらのうちのいずれかは場合により1個以上の置換基によって置換され得て、ここで、該置換基は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4−〜7−員ヘテロサイクリル基、または5−もしくは6−員ヘテロアリール基から選ばれ;
R2は、R3、C(O)OR3、C(O)R3またはS(O)2R3によって置換された4−〜7−員シクロアルキル;無置換であるかまたはC(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4もしくはP(O)(OR11)2によって置換された、1または2個の窒素原子を含有する4−〜7−員ヘテロサイクリル;あるいは、5−または6−員の窒素含有ヘテロアリール基であり;
R3は、C3〜8アルキル、C3〜8アルケニル、もしくはC3〜8アルキニル(それらのうちのいずれかは、場合により5個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてOによって置き換え得るCH2基を含み得る)、またはC3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1〜4アルキルC3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロサイクリル、もしくはC1〜4アルキルヘテロアリール(それらのうちのいずれかは、場合によりハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1〜4アルキル、N(R6)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R4は、C2〜8アルキル、C2〜8アルケニル、もしくはC2〜8アルキニル(それらのうちのいずれかは、場合により5個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてOによって置き換え得るCH2基を含み得る)、またはC3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1〜4アルキルC3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロサイクリル、もしくはC1〜4アルキルヘテロアリール(それらのうちのいずれかは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1〜4アルキル、N(R6)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R5は、水素、C(O)R7、S(O)2R8、C3〜7シクロアルキル、または場合によりOR6、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、もしくはヘテロアリールによって置換されたC1〜4アルキルであり、ここで、該環状基は、ハロ、C1〜2アルキル、C1〜2フルオロアルキル、OR6、CN、N(R6)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得て;
R6は独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得るか;あるいは、N(R10)2基は、場合によりOまたはNR10から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する4−〜7−員へテロ環を形成し得て;
R7は、水素、C1〜4アルキル、OR6、N(R6)2、アリール、またはヘテロアリールであり;
R8は、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R9は、水素、C1〜2アルキル、またはC1〜2フルオロアルキルであり;
R10は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R11は、フェニルであり;そして、
R12は、水素、C1〜4アルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり;
但し、該化合物は、
a)4−(3−ピリジン−4−イル−ベンジル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;または、
b)4−(3−ピリジン−4−イルベンジル)ピペリジン
ではない]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。 - AおよびBのn基は共に0でない、請求項1〜2のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- Aにおけるnは0、1または2である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- Bにおけるnは2または3である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R1は、場合により1もしくは2個のハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4−〜7−員ヘテロサイクリル、または5−もしくは6−員ヘテロアリール基、によって置換された4−ピリジルである、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R1は、場合によりハロ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、またはCN、によって置換された4−ピリジルである、請求項6記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R2は、R3によって置換された4−〜7−員シクロアルキル;または、C(O)OR4によって置換された、1個の窒素原子を含有する4−〜7−員ヘテロサイクリルである、請求項1〜7のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R3は、Oによって置き換え得るCH2基を含み得るC3〜8アルキル、またはC3〜7シクロアルキルである、請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R4は、C2〜8アルキル、C2〜8アルケニル、もしくはC2〜8アルキニル(それらのうちのいずれかは、場合により5個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてOによって置き換え得るCH2基を含み得る)、またはC3〜7シクロアルキル、アリール、1もしくは2個の窒素原子を含有する5−〜6−員ヘテロアリール、C1〜4アルキルC3〜7シクロアルキル、もしくはC1〜4アルキルアリール(それらのうちのいずれかは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR6、またはCO2C1〜4アルキルから選ばれる1個以上の置換基で置換され得る)である、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R4は、場合により5個までのフッ素原子もしくは塩素原子で置換されそしてOによって置き代え得るCH2基を含み得るC3〜6アルキル、またはC3〜7シクロアルキルである、請求項10記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- R5はC1〜4アルキルである、請求項1〜11のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 実施例1〜3のいずれか1つに記載する式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式(Ib):
W、XおよびYのうちの1または2つはNであり、そしてそれ以外はCHであり;
Aは、−CH=CH−または(CH2)nであり;
Bは、−CH=CH−または(CH2)nであり、ここで、該CH2基のうちの1つは、O、NR5、S(O)m、またはC(O)によって置換され得て;
両方のnが0でないという条件で、nは独立して、0、1、2または3であり;
mは独立して、0、1または2であり;
RxおよびRyは独立して、水素、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4−〜7−員ヘテロサイクリル基、または5−もしくは6−員ヘテロアリール基から選ばれ;
Zは、C(O)OR4、C(O)R3、S(O)2R3、C(O)NHR4、または5−もしくは6−員窒素含有ヘテロアリール基であり;
R3は、C3〜8アルキル、C3〜8アルケニル、もしくはC3〜8アルキニル(それらのうちのいずれかは、場合により5個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてOによって置き換え得るCH2基を含み得る)、またはC3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1〜4アルキルC3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロサイクリル、もしくはC1〜4アルキルヘテロアリール(それらのうちのいずれかは、場合によりハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1〜4アルキル、N(R6)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R4は、C2〜8アルキル、C2〜8アルケニル、もしくはC2〜8アルキニル(それらのうちのいずれかは、場合により5個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてOによって置き換え得るCH2基を含み得る)、またはC3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1〜4アルキルC3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロサイクリル、もしくはC1〜4アルキルヘテロアリール(それらのうちのいずれかは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1〜4アルキル、N(R6)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R6は独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得るか;あるいは、N(R10)2基は、場合によりOまたはNR10から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する4−〜7−員へテロ環を形成し得て;
R9は、水素、C1〜2アルキル、またはC1〜2フルオロアルキルであり;そして、
R10は、水素またはC1〜4アルキルである]
で示される請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式(Id):
W、XおよびYのうちの1または2つはNであり、そしてそれ以外はCHであり;
Qは、O、NR5、またはCH2であり;
Rは、水素、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜7シクロアルキル、アリール、OR6、CN、NO2、S(O)mR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR10COR6、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、4−〜7−員ヘテロサイクリル基、または5−もしくは6−員ヘテロアリール基であり;
R4は、C2〜8アルキル、C2〜8アルケニル、もしくはC2〜8アルキニル(それらのうちのいずれかは、場合により5個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてOによって置き換え得るCH2基を含み得る)、またはC3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1〜4アルキルC3〜7シクロアルキル、C1〜4アルキルアリール、C1〜4アルキルヘテロサイクリル、もしくはC1〜4アルキルヘテロアリール(それらのうちのいずれかは、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR6、CN、CO2C1〜4アルキル、N(R6)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得る)であり;
R5は、C1〜4アルキルであり;
R6は独立して、水素、C1〜4アルキル、C3〜7シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4フルオロアルキル、OR9、CN、SO2CH3、N(R10)2、またはNO2から選ばれる1個以上の置換基で置換され得るか;あるいは、N(R10)2基は、場合によりOまたはNR10から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する4−〜7−員へテロ環を形成し得て;
R9は、水素、C1〜2アルキル、またはC1〜2フルオロアルキルであり;
R10は、水素またはC1〜4アルキルであり;そして、
pは、0または1である]
で示される請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。 - 但し書きa)およびb)の化合物を含めた請求項1〜15のいずれか1つに記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
- GPR116が役割を果たしている疾患または病気の処置方法であって、但し書きa)およびb)の化合物を含めた請求項1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効な量を、処置が必要な被験者に投与する工程を含む、該方法。
- 満腹の制御方法であって、但し書きa)およびb)の化合物を含めた請求項1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効な量を、処置が必要な被験者に投与する工程を含む、該方法。
- 肥満症の処置方法であって、但し書きa)およびb)の化合物を含めた請求項1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効な量を、処置が必要な被験者に投与する工程を含む、該方法。
- 糖尿病の処置方法であって、但し書きa)およびb)の化合物を含めた請求項1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効な量を、処置が必要な被験者に投与する工程を含む、該方法。
- 代謝症候群(シンドロームX)、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLレベル、または高血圧症の処置方法であって、但し書きa)およびb)の化合物を含めた請求項1〜15のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の有効な量を、処置が必要な被験者に投与する工程を含む、該方法。
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