JP2008517923A - プロテインキナーゼの阻害剤として有用なトリアゾール - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はプロテインキナーゼの阻害剤に関する。本発明はまた本発明の化合物を含む医薬組成物及び種々の障害の治療において組成物を使用する方法を提供する。
新しい治療薬の探索は疾患に関連する酵素及び他の生体分子の構造の理解が深まったことにより最近は遥かに容易になってきている。広範な研究の対象となっている酵素の1つの重要なクラスはプロテインキナーゼである。
今回、本発明の化合物及び製薬上許容しうるその組成物がキナーゼ阻害剤として有効であることが分かった。特定の実施形態においては、これらの化合物はFLT−3、FMS、c−KIT、PDGFR、JAK、プロテインキナーゼのAGCサブファミリー(例えばPKA、PDK、p70S6K−1及び−2及びPKB)、CDK、GSK、SRC、ROCK及び/又はSYKプロテインキナーゼの阻害剤として有効である。他の実施形態においては、これらの化合物はFLT−3及び/又はc−KITプロテインキナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は下記一般式A:
本発明の化合物は上記したものを包含し、そして本明細書に開示するクラス、サブクラス及び物質種により更に説明される。本明細書においては、特段の記載が無い限り以下の定義を適用する。本発明の目的のためには、化学元素はCAS版の元素周期律表、Handbook of Chemistry and Physics,75th Edに従って識別されるものである。更に又、有機化学の一般的原則は参照により全体が本明細書に組み込まれる”Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999及び”March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001に記載されている。
XはCH又はNであり;
YはCH2、NH、NR、O又はSであり;
R1は水素又はC1−6アルキルであり;
R2は水素であり;
R3は5〜6員の単環又は8〜12員の2環から選択される場合により置換されたアリール基であり;該アリール基は窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有し;
R5は水素、−C1−6脂肪族、−CN、−OH、−O(C1−6脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(R)2、−O(ハロC1−4脂肪族)、−ハロC1−4脂肪族、−NO2、−ハロゲン、−NRo 2、又は場合によりNH2で置換された−C1−6脂肪族であり;
R4は水素、ハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−NO2;−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoC(S)Ro;−NRoC(O)N(Ro)2;−NRoC(S)N(Ro)2;−NRoCO2Ro;−NRoNRoC(O)Ro;−NRoNRoC(O)N(Ro)2;−NRoNRoCO2Ro;−C(O)C(O)Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(S)Ro;−C(O)N(Ro)2;−C(S)N(Ro)2;−C(=NH)−N(Ro)2、−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−C(O)N(ORo)Ro;−C(NORo)Ro;−S(O)2Ro;−S(O)3Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro;−NRoSO2N(Ro)2;−NRoSO2Ro;−N(ORo)Ro;−C(=NH)−N(Ro)2;−(CH2)0−2NHC(O)Ro;=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)又はNR*であり、ここで、
Roの各々の独立した存在は水素、場合により置換されたC1−6脂肪族、未置換の5〜6員のヘテロアリール又は複素環、フェニル、−O(Ph)又は−CH2(Ph)から選択され、或いは、上記定義に関わらず、同じ置換基又は異なる置換基上のRoの2つの独立した存在は、各Ro基が結合している原子と一緒になって、5〜8員の複素環、アリール又はヘテロアリール環、又は3〜8員のシクロアルキル環であって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有するものを形成し;
Roの脂肪族基は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されており、ここでこれら上記のC1−4脂肪族基の各々は未置換であり;
各R*は独立して水素又は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されたC1−6脂肪族であり、ここで、これら上記のC1−4脂肪族基の各々は未置換であり;そして、
Rは水素又は場合により=O、=S、−NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されたC1−6脂肪族基であり、ここでこれら上記のC1−4脂肪族基の各々は未置換である]の化合物に関する。
XはCH又はNであり;
YはCH2、NRo、O又はSであり;
nは0〜4であり;
mは0〜4であり;
R1は水素又は−N(H)R2であり;
R2は水素又はC1−6脂肪族であり;
R3は5〜6員の単環又は8〜12員の2環から選択されるアリール基であり;該アリール基は窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有し、ここでR3の各置換可能な位置は場合により、そして独立してR7により置き換えられており;
R5は水素、−C1−6脂肪族、−CN、−OH、−O(C1−6脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(Ro)2、−NO2、−ハロゲン、−NRo 2であり、ここで脂肪族炭素の各置換可能な位置は場合により、そして独立してハロゲン又はNH2により置き換えられており;
R7はハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−NO2;−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoC(S)Ro;−NRoC(O)N(Ro)2;−NRoC(S)N(Ro)2;−NRoCO2Ro;−NRoNRoC(O)Ro;−NRoNRoC(O)N(Ro)2;−NRoNRoCO2Ro;−C(O)C(O)Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(S)Ro;−C(O)N(Ro)2;−C(S)N(Ro)2;−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−C(O)N(ORo)Ro;−C(NORo)Ro;−S(O)2Ro;−S(O)3Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro;−NRoSO2N(Ro)2;−NRoSO2Ro;−N(ORo)Ro;−C(=NH)−N(Ro)2;又は−(CH2)0−2NHC(O)Roであり;
各R4及びR6は水素、ハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−NO2;−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoC(S)Ro;−NRoC(O)N(Ro)2;−NRoC(S)N(Ro)2;−NRoCO2Ro;−NRoNRoC(O)Ro;−NRoNRoC(O)N(Ro)2;−NRoNRoCO2Ro;−C(O)C(O)Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(S)Ro;−C(O)N(Ro)2;−C(S)N(Ro)2;−C(=NH)−N(Ro)2、−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−C(O)N(ORo)Ro;−C(NORo)Ro;−S(O)2Ro;−S(O)3Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro;−NRoSO2N(Ro)2;−NRoSO2Ro;−N(ORo)Ro;−C(=NH)−N(Ro)2;−(CH2)0−2NHC(O)Ro;=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)又はNR*である]の化合物に関する。
X及びY及びそれらが結合している原子は、好ましくはヘテロ原子2個、より好ましくはヘテロ原子1個を有する6員環を形成する。
R4、R6及びR7は式IIに示す環の周囲の何れかの置換可能な位置において結合する。ヘテロサイクリル置換の場合は、R4、R6及びR7は炭素原子及びヘテロ原子の両方における置換可能な位置に結合できる。例えばX及びYが共にNであり、そしてR6がCH3である場合は、式IIの第3の単環は下記:
XはCH又はNであり;
YはCH2、NH、NRo、O又はSであり;
nは0〜4であり;
mは0〜4であり;
R1は水素又は−N(H)R2であり;
R2は水素又はC1−6アルキルであり;
R3は5〜6員の単環又は8〜12員の2環から選択される場合により置換されたアリール基であり;該アリール基は窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有し、ここでR3の各置換可能な位置は場合により、そして独立してR7により置き換えられており;
R5は水素、−C1−6脂肪族、−CN、−OH、−O(C1−6脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(Ro)2、−ハロゲン又は−NRo 2であり、ここで脂肪族炭素の各置換可能な位置は場合により、そして独立して、ハロゲンで置き換えられており;
R7はハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−NO2;−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoC(S)Ro;−NRoC(O)N(Ro)2;−NRoC(S)N(Ro)2;−NRoCO2Ro;−NRoNRoC(O)Ro;−NRoNRoC(O)N(Ro)2;−NRoNRoCO2Ro;−C(O)C(O)Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(S)Ro;−C(O)N(Ro)2;−C(S)N(Ro)2;−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−C(O)N(ORo)Ro;−C(NORo)Ro;−S(O)2Ro;−S(O)3Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro;−NRoSO2N(Ro)2;−NRoSO2Ro;−N(ORo)Ro;−C(=NH)−N(Ro)2;又は−(CH2)0−2NHC(O)Roであり、ここで、Roの各々の独立した存在は水素、場合により置換されたC1−6脂肪族、未置換の5〜6員のヘテロアリール又は複素環(ただし、複素環内の窒素原子は場合により−R+又は−C(O)R+で置換されており、ここでR+は(C1−6アルキル)、好ましくは(C1−4アルキル)である)、フェニル、−O(Ph)又は−CH2(Ph)から選択され、或いは、上記定義に関わらず、同じ置換基又は異なる置換基上のRoの2つの独立した存在は、各Ro基が結合している原子と一緒になって、5〜8員の複素環、アリール又はヘテロアリール環、又は3〜8員のシクロアルキル環であって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有するものを形成するものである化合物が提供される。
各R4及びR6は独立して、ハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoCO2Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(O)N(Ro)2;−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−S(O)2Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro;−NRoSO2N(Ro)2;又は=Oである。
Roの脂肪族基は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)で置換されており、ここでこれら上記のC1−4脂肪族基の各々は場合によりハロゲンで置換されており;
Rは水素又は場合により=O、=S、−NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、で置換されたC1−6脂肪族基であり、ここでこれら上記のC1−4脂肪族基の各々は場合によりハロゲンで置換されている。
環Aは3〜8員の飽和炭素環であり;
環Bは3〜8員の飽和又は部分飽和の環であり、ここで環Bは窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有し;
XはCH又はNであり;
YはCH2、NRo、O又はSであり;
nは0〜4であり;
mは0〜4であり;
pは0〜4であり;
R1は水素であり;
R2は水素又はC1−6脂肪族であり;
R3は5〜6員の単環又は8〜12員の2環から選択されるアリール基であり;該アリール基は窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有し、ここでR3の各置換可能な位置は場合により、そして独立してR7により置き換えられており;
R5は水素、−C1−6脂肪族、−CN、−OH、−O(C1−6脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(Ro)2、−NO2、−ハロゲン、−NRo 2であり、ここで脂肪族炭素の各置換可能な位置は場合により、そして独立してハロゲン又はNH2により置き換えられており;
R7はハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−NO2;−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoC(S)Ro;−NRoC(O)N(Ro)2;−NRoC(S)N(Ro)2;−NRoCO2Ro;−NRoNRoC(O)Ro;−NRoNRoC(O)N(Ro)2;−NRoNRoCO2Ro;−C(O)C(O)Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(S)Ro;−C(O)N(Ro)2;−C(S)N(Ro)2;−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−C(O)N(ORo)Ro;−C(NORo)Ro;−S(O)2Ro;−S(O)3Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro;−NRoSO2N(Ro)2;−NRoSO2Ro;−N(ORo)Ro;−C(=NH)−N(Ro)2;又は−(CH2)0−2NHC(O)Roであり、
ここで、Roの各々の独立した存在は水素、場合により置換されたC1−6脂肪族、未置換の5〜6員のヘテロアリール又は複素環(ただし、複素環内の窒素原子は場合により−R+又は−C(O)R+で置換されており、ここでR+は(C1−6アルキル)、好ましくは(C1−4アルキル)である)、フェニル、−O(Ph)又は−CH2(Ph)から選択され、或いは、上記定義に関わらず、同じ置換基又は異なる置換基上のRoの2つの独立した存在は、各Ro基が結合している原子と一緒になって、5〜8員の複素環、アリール又はヘテロアリール環、又は3〜8員のシクロアルキル環であって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有するものを形成し;
各R4及びR6は独立して、水素、ハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−NO2;−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoC(S)Ro;−NRoC(O)N(Ro)2;−NRoC(S)N(Ro)2;−NRoCO2Ro;−NRoNRoC(O)Ro;−NRoNRoC(O)N(Ro)2;−NRoNRoCO2Ro;−C(O)C(O)Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(S)Ro;−C(O)N(Ro)2;−C(S)N(Ro)2;−C(=NH)−N(Ro)2、−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−C(O)N(ORo)Ro;−C(NORo)Ro;−S(O)2Ro;−S(O)3Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro;−NRoSO2N(Ro)2;−NRoSO2Ro;−N(ORo)Ro;−C(=NH)−N(Ro)2;−(CH2)0−2NHC(O)Ro;=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)又はNR*であり、ここで、
Roの各々の独立した存在は水素、場合により置換されたC1−6脂肪族、未置換の5〜6員のヘテロアリール又は複素環、フェニル、−O(Ph)又は−CH2(Ph)から選択され、或いは、上記定義に関わらず、同じ置換基又は異なる置換基上のRoの2つの独立した存在は、各Ro基が結合している原子と一緒になって、5〜8員の複素環、アリール又はヘテロアリール環、又は3〜8員のシクロアルキル環であって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有するものを形成し;
Roの脂肪族基は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されており、ここでこれら上記のC1−4脂肪族基の各々は未置換であり;
各R*は独立して水素又は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されたC1−6脂肪族であり、ここでこれら上記のC1−4脂肪族基の各々は未置換であり;そして、
Rは水素又は場合により=O、=S、−NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されたC1−6脂肪族基であり、ここでこれら上記のC1−4脂肪族基の各々は未置換である]の化合物を提供する。
R2が水素又はC1−6アルキルであり;
R5が水素、−C1−6脂肪族、−CN、−OH、−O(C1−6脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(Ro)2、−ハロゲン又は−NRo 2であり、ここで脂肪族炭素の各置換可能な位置は場合によりハロゲンで置き換えられており;
各R4、R6及びR7は独立してハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoCO2Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(O)N(Ro)2;−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−S(O)2Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro又は−NRoSO2N(Ro)2であるか;又は、同じ炭素原子に結合している2つの水素原子が=Oにより置き換えられており;
ここでRoの各々の独立した存在は水素、場合により置換されたC1−6脂肪族、未置換の5〜6員のヘテロアリール又は複素環、フェニル、−O(Ph)又は−CH2(Ph)から選択され、或いは、上記定義に関わらず、同じ置換基又は異なる置換基上のRoの2つの独立した存在は、各Ro基が結合している原子と一緒になって、5〜8員の複素環、アリール又はヘテロアリール環、又は3〜8員のシクロアルキル環であって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有するものを形成し;
Roの脂肪族基は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)で置換されており、ここでこれら上記のC1−4脂肪族基の各々は場合によりハロゲンで置換されており;そして、
Rは水素又は場合により=O、=S、−NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)で置換されたC1−6脂肪族基であり、ここでこれら上記のC1−4脂肪族基の各々は場合によりハロゲンで置換されている化合物を提供する。
実施例1:N3−[4−(4−モルホリン−4−イル−シクロヘキシル)−フェニル]−1−ピリジン−2−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3,5−ジアミン
カラム:Lighting 3um、2.1x50mm
勾配:4分間に渡り100%B(0.1%TFA/1.0%MeCN/水)から100%D(0.1%TFA/MeCN)、100%Dを5.6分まで維持、0.4分かけて100%Bとし、1分間保持する。
流量:0.8ml/分
ジメチル4−シアノ−4−(4−ニトロフェニル)ヘプタンジオエート(2)の合成;
5a及び5bの混合物(79.4g)をCH2Cl2(200ml)に溶解し、3Lフリットガラス漏斗内に予め充填しておいたSiO2(2L)に適用した。1:1酢酸エチル:ヘキサン13Lを用いて1Lフラスコ内に溶離し、淡黄色固体として5a及び5bの混合物(19.77g、25%回収)を得た。純粋な異性体5aは5:95メタノール:CH2Cl28Lで更に溶離することにより57g(72%回収)が得られた。
得られたトランス−1−(4−アミノ−フェニル)−4−モルホリン−4−イル−シクロヘキサンカルボニトリル(18.1g、63.5ミリモル)及びジフェニルシアノカルボニミデート(18.1g、76.2ミリモル)の溶液を24時間室温で1,4−ジオキサン(140ml)中攪拌した。蒸留水(200ml)を添加して得られた白色沈殿を濾取し、水(100ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(150ml)及び水(200ml)で洗浄した。固体を一夜真空下にデシケーター中で乾燥し、標題化合物6(21.1g、78%収率)を得た。
式I、II及びIIIの化合物は当業者により本明細書に記載したものと実質的に同様の方法により製造してよい。
実施例3:分析データ
式Iの他の化合物の種々のものを本明細書に記載したものと実質的に同様の方法により製造した。これらの化合物に関する代表的な特性値データを以下の表1に総括し、HPLC、LC/MS(観察値)、保持時間(RT)及び1HNMRデータを記載した。化合物番号は本明細書に記載した化合物番号に相当する。
化合物をそのFLT−3活性阻害能力に関して線量測定フィルター結合試験を用いてスクリーニングした。この試験は基質ポリ(Glu,Tyr)4:1(pE4Y)への33P取り込みをモニタリングするものである。反応は100mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、1mMDTT、0.01%BSA及び2.5%DMSOを含有する溶液中において実施した。試験における最終基質濃度は90μMATP及び0.5mg/mLpE4Y(両方ともSigma Chemicals,St Louis,MOより入手)。化合物の最終濃度は一般的に0.01〜5μMとした。典型的には、被験化合物の10mMDMSO保存溶液から連続希釈物を調製することにより12点滴定を実施した。反応は室温において実施した。
実施例5:c−KITの阻害
化合物をそのc−KIT活性阻害能力に関して線量測定フィルター結合試験を用いてスクリーニングした。この試験は基質ポリ(Glu,Tyr)4:1(pE4Y)への33P取り込みをモニタリングするものである。反応は100mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、1mMDTT、0.01%BSA及び2.5%DMSOを含有する溶液中において実施した。試験における最終基質濃度は700μMATP及び0.5mg/mLpE4Y(両方ともSigma Chemicals,St Louis,MOより入手)。化合物の最終濃度は一般的に0.01〜5μMとした。典型的には、被験化合物の10mMDMSO保存溶液から連続希釈物を調製することにより12点滴定を実施した。反応は室温において実施した。
実施例6:GSK−3の阻害
化合物をそのGSK−3β(AA1−420)活性阻害能力に関して標準的なカップリング酵素系(Fox et al.(1998)Protein Sci.7,2249)を用いてスクリーニングした。反応は100mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、300μMNADH、1mMDTT及び1.5%DMSOを含有する溶液中において実施した。試験における最終基質濃度は20μMATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)及び300μMペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)とした。反応は30℃20nMGSK−3βにおいて実施した。カップリング酵素系の成分の最終濃度は2.5mMホスホエノールピルベート、300μMNADH、30μg/mlピルベートキナーゼ及び10μg/mlラクテートデヒドロゲナーゼとした。
実施例7:CDK−2の阻害
化合物をそのCDK−2/サイクリンA阻害能力に関して標準的なカップリング酵素試験(Fox et al.(1998)Protein Sci.7,2249)を用いてスクリーニングした。反応は100mMHEPES、pH7.5、10mMMgCl2、25mMNaCl、1mMDTT及び1.5%DMSO中において実施した。試験における最終基質濃度は100μMATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)及び100μMペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)とした。試験は30℃25nMCDK−2/サイクリンAにおいて実施した。カップリング酵素系の成分の最終濃度は2.5mMホスホエノールピルベート、350μMNADH、30μg/mlピルベートキナーゼ及び10μg/mlラクテートデヒドロゲナーゼとした。
実施例8:SRCの阻害剤
線量測定系試験又はスペクトル分析試験の何れかを用いて化合物をヒトSrkキナーゼの阻害剤として評価した。
Src阻害試験A:線量測定系試験
バキュロウィルス細胞に発現させて精製した完全長組み換えヒトSrcキナーゼ(Upsyaye Biotechnology、カタログ番号14−117)の阻害剤として化合物を試験する。Srcキナーゼ活性は粗製がGlu:Tyr=4:1のランダムポリGlu−Tyr重合体基質(Sigma、カタログ番号P−0275)のチロシンへのATPからの33Pの取り込みの後にモニタリングする。試験成分の終濃度は、0.05MHEPES、pH7.6、10mMMgCl2、2mMDTT、0.25mg/mlBSA,10μMATP(反応当たり33P−ATPを1〜2μCi)、5mg/mlポリGlu−Tyr及び組み換えヒトSrcキナーゼ1〜2単位とする。典型的な試験においては、ATPを除く全反応成分を予め混合し、試験プレートウェルに分注する。DMSOに溶解した阻害剤をウェルに添加し、DMSOの終濃度を2.5%とする。試験プレートを10分間30℃でインキュベートした後に33P−ATPを用いて反応を開始する。反応20分の後、反応混合物を20mMNa3PO4含有10%トリクロロ酢酸(TCA)150mlでクエンチングする。次にクエンチングした試料をフィルタープレート真空マニホールド上に搭載された96穴フィルタープレート(Whatman,UNI−Filter GF/Fガラス繊維フィルター、カタログ番号7700−3310)に移す。フィルタープレートを20mMNa3PO4含有10%トリクロロ酢酸で4回、次にメタノールで4回洗浄する。次にシンチレーション液200μlを各ウェルに添加した。プレートをシールし、フィルターに会合した放射能の量をTopCountシンチレーションカウンター上で定量する。取り込まれた放射能を阻害剤濃度の関数としてプロットする。データを競合的阻害速度論モデルにフィットさせることにより化合物のKiを求める。
Src阻害試験B:スペクトル分析試験
ポリGlu−Tyr基質のヒト組み換えSrcキナーゼ触媒ホスホリル化によりATPから生産されるADPをカップリング酵素試験(Fox et al.(1998)Protein Sci.7,2249)を用いて定量する。この試験においては、キナーゼ反応において生産されるADPの各分子に対して、NADH1分子が酸化されてNADとなる。NADHの消失は340nmにおいて好都合に追跡される。
実施例9:SYKの阻害
化合物をそのSyk/サイクリンA阻害能力に関して標準的なカップリング酵素試験(Fox et al.(1998)Protein Sci.7,2249)を用いてスクリーニングした。反応は100mMHEPES、pH7.5、10mMMgCl2、25mMNaCl、1mMDTT及び1.5%DMSO中において実施した。試験における最終基質濃度は200μMATP(Sigma Chemicals,Co.)及び4μMポリGly−Tyrペプチド(Sigma Chemicals,Co.)とした。試験は30℃及び200nMSykにおいて実施した。カップリング酵素系の成分の最終濃度は2.5mMホスホエノールピルベート、300μMNADH、30μg/mlピルベートキナーゼ及び10μg/mlラクテートデヒドロゲナーゼとした。
実施例10:FMSの阻害
化合物をそのFMS活性阻害能力に関して線量測定フィルター結合試験を用いてスクリーニングした。この試験は基質ポリ(Glu,Tyr)4:1(pE4Y)への33P取り込みをモニタリングするものである。反応は100mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、1mMDTT、0.01%BSA及び2.5%DMSOを含有する溶液中において実施した。試験における最終基質濃度は90μMATP及び0.5mg/mLpE4Y(両方ともSigma Chemicals,St Louis,MOより入手)。化合物の最終濃度は一般的に0.01〜5μMとした。典型的には、被験化合物の10mMDMSO保存溶液から連続希釈物を調製することにより12点滴定を実施した。反応は室温において実施した。
実施例11:Rock阻害試験
化合物をそのRockI(AA6−553)活性阻害能力に関して標準的なカップリング酵素系(Fox et al.(1998)Protein Sci.7,2249)を用いてスクリーニングした。反応は100mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、2mMDTT及び1.5%DMSOを含有する溶液中において実施した。試験における最終基質濃度は45μMATP(Sigma Chemicals,St Louis,MO)及び200μMペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)とした。反応は30℃45nMRockIにおいて実施した。カップリング酵素系の成分の最終濃度は2.5mMホスホエノールピルベート、350μMNADH、30μg/mlピルベートキナーゼ及び10μg/mlラクテートデヒドロゲナーゼとした。
実施例12:JAK3阻害試験
JAKの化合物阻害を以下の態様に置いてG.R.Brown,et al,Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,vol.10,pp575−579の記載する方法により試験した。予めポリ(Glu,Ala,Tyr)6:3:1で4℃でコーティングし、リン酸塩緩衝食塩水0.05%及びTween(PBST)で洗浄しておいたMaxisorbプレートに2μMATP、5mMMgCl2及びDMSO中の化合物の溶液を添加した。JAK酵素を用いて反応を開始し、プレートを30℃で60分間インキュベートした。次にプレートをPBSTで洗浄し、100μLHRPコンジュゲート4G10抗体を添加し、プレートを30℃で90分間インキュベートした。プレートを再度PBSTで洗浄し、100μLTMB溶液を添加し、プレートを30℃で更に30分間インキュベートした。硫酸(1Mを100μL)を添加することにより反応を停止し、プレートを450nmで読み取ることによりKi値を求めるための分析用の光学密度を求めた。
実施例13:PDK−1阻害試験
放射性ホスフェート取り込み試験(Pitt and Lee,J.Biomol.Screen.,(1996)1,47)を用いてPDK−1阻害能力について化合物をスクリーニングした。試験は100mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、25mMNaCl、2mMDTTの混合物中において実施した。試験における最終基質濃度は40μMATP(Sigma Chemicals)及び65μMペプチド(PDKtide,Upstate,Lake Placid,NY)とした。試験は[γ−33P]ATP(Amersham Pharmacia Biotech,Amersham,UK)〜27.5nCi/μLの存在下30℃及び25nMPDK−1において実施した。ATP及び目的の被験化合物を除き上記した試薬全てを含有する試験保存緩衝溶液を調製した。保存溶液15μLを96穴プレートにいれ、次に被験化合物を含有する0.5mMDMSO保存溶液1μlを添加した(化合物終濃度25μM、DMSO終濃度5%)。プレートを30℃で約10分間予備インキュベートし、そして4μlATP(終濃度40μM)を添加することにより反応を開始した。
Claims (67)
- 下記式(I):
XはCH又はNであり;
YはCH2、NH、NR、O又はSであり;
R1は水素又はC1−6アルキルであり;
R2は水素であり;
R3は5〜6員の単環式環又は8〜12員の二環式環から選択される場合により置換されたアリール基であり;該アリール基は窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有し;
R5は水素、−C1−6脂肪族、−CN、−OH、−O(C1−6脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(R)2、−O(ハロC1−4脂肪族)、−ハロC1−4脂肪族、−NO2、−ハロゲン、−NRo 2、又は場合によりNH2で置換された−C1−6脂肪族であり;
R4は水素、ハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−NO2;−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoC(S)Ro;−NRoC(O)N(Ro)2;−NRoC(S)N(Ro)2;−NRoCO2Ro;−NRoNRoC(O)Ro;−NRoNRoC(O)N(Ro)2;−NRoNRoCO2Ro;−C(O)C(O)Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(S)Ro;−C(O)N(Ro)2;−C(S)N(Ro)2;−C(=NH)−N(Ro)2、−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−C(O)N(ORo)Ro;−C(NORo)Ro;−S(O)2Ro;−S(O)3Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro;−NRoSO2N(Ro)2;−NRoSO2Ro;−N(ORo)Ro;−C(=NH)−N(Ro)2;−(CH2)0−2NHC(O)Ro;=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)又はNR*であり、ここで、
Roの各々の独立した存在は水素、場合により置換されたC1−6脂肪族、未置換の5〜6員のヘテロアリール又は複素環、フェニル、−O(Ph)又は−CH2(Ph)から選択され、或いは、前記定義に関わらず、同じ置換基又は異なる置換基上のRoの2つの独立した存在は、各Ro基が結合している原子と一緒になって、5〜8員の複素環、アリール又はヘテロアリール環、又は3〜8員のシクロアルキル環であって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有するものを形成し;
Roの脂肪族基は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されており、ここでこれら前記のC1−4脂肪族基の各々は未置換であり;
各R*は独立して水素又は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されたC1−6脂肪族であり、ここで、これら前記のC1−4脂肪族基の各々は未置換であり;そして、
Rは水素又は場合により=O、=S、−NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されたC1−6脂肪族基であり、ここでこれら前記のC1−4脂肪族基の各々は未置換である]の化合物。 - 下記式(II):
XはCH又はNであり;
YはCH2、NRo、O又はSであり;
nは0〜4であり;
mは0〜4であり;
pは0〜4であり;
R1は水素又は−N(H)R2であり;
R2は水素又はC1−6脂肪族であり;
R3は5〜6員の単環式環又は8〜12員の二環式環から選択されるアリール基であり;該アリール基は窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有し、ここでR3の各置換可能な位置は場合により、そして独立してR7により置き換えられており;
R5は水素、−C1−6脂肪族、−CN、−OH、−O(C1−6脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(Ro)2、−NO2、−ハロゲン、−NRo 2であり、ここで脂肪族炭素の各置換可能な位置は場合により、そして独立してハロゲン又はNH2により置き換えられており;
R7はハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−NO2;−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoC(S)Ro;−NRoC(O)N(Ro)2;−NRoC(S)N(Ro)2;−NRoCO2Ro;−NRoNRoC(O)Ro;−NRoNRoC(O)N(Ro)2;−NRoNRoCO2Ro;−C(O)C(O)Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(S)Ro;−C(O)N(Ro)2;−C(S)N(Ro)2;−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−C(O)N(ORo)Ro;−C(NORo)Ro;−S(O)2Ro;−S(O)3Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro;−NRoSO2N(Ro)2;−NRoSO2Ro;−N(ORo)Ro;−C(=NH)−N(Ro)2;又は−(CH2)0−2NHC(O)Roであり、
ここで、Roの各々の独立した存在は水素、場合により置換されたC1−6脂肪族、未置換の5〜6員のヘテロアリール又は複素環(ただし、該複素環内の窒素原子は場合により−R+又は−C(O)R+で置換されており、ここでR+は(C1−6アルキル)、好ましくは(C1−4アルキル)である)、フェニル、−O(Ph)又は−CH2(Ph)から選択され、或いは、前記定義に関わらず、同じ置換基又は異なる置換基上のRoの2つの独立した存在は、各Ro基が結合している原子と一緒になって、5〜8員の複素環、アリール又はヘテロアリール環、又は3〜8員のシクロアルキル環であって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有するものを形成し;
各R4及びR6は独立して、水素、ハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−NO2;−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoC(S)Ro;−NRoC(O)N(Ro)2;−NRoC(S)N(Ro)2;−NRoCO2Ro;−NRoNRoC(O)Ro;−NRoNRoC(O)N(Ro)2;−NRoNRoCO2Ro;−C(O)C(O)Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(S)Ro;−C(O)N(Ro)2;−C(S)N(Ro)2;−C(=NH)−N(Ro)2、−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−C(O)N(ORo)Ro;−C(NORo)Ro;−S(O)2Ro;−S(O)3Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro;−NRoSO2N(Ro)2;−NRoSO2Ro;−N(ORo)Ro;−C(=NH)−N(Ro)2;−(CH2)0−2NHC(O)Ro;=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)又はNR*であり、ここで、
Roの各々の独立した存在は水素、場合により置換されたC1−6脂肪族、未置換の5〜6員のヘテロアリール又は複素環、フェニル、−O(Ph)又は−CH2(Ph)から選択され、或いは、前記定義に関わらず、同じ置換基又は異なる置換基上のRoの2つの独立した存在は、各Ro基が結合している原子と一緒になって、5〜8員の複素環、アリール又はヘテロアリール環、又は3〜8員のシクロアルキル環であって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有するものを形成し;
Roの脂肪族基は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されており、ここでこれら前記のC1−4脂肪族基の各々は未置換であり;
各R*は独立して水素又は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されたC1−6脂肪族であり、ここで、これら前記のC1−4脂肪族基の各々は未置換であり;そして、
Rは水素又は場合により=O、=S、−NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されたC1−6脂肪族基であり、ここでこれら前記のC1−4脂肪族基の各々は未置換である]の化合物。 - YがCH2、NR、O又はSであり;
R2が水素又はC1−6アルキルであり;
R5が水素、−C1−6脂肪族、−CN、−OH、−O(C1−6脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(Ro)2、−ハロゲン又は−NRo 2であり、ここで脂肪族炭素の各置換可能な位置は場合によりハロゲンで置き換えられており;
各R4、R6及びR7は独立してハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoCO2Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(O)N(Ro)2;−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−S(O)2Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro又は−NRoSO2NRoであるか;又は、同じ炭素原子に結合している2つの水素原子が=Oにより置き換えられており;
Roの各々の独立した存在は水素、場合により置換されたC1−6脂肪族、未置換の5〜6員のヘテロアリール又は複素環、フェニル、−O(Ph)又は−CH2(Ph)から選択され、或いは、前記定義に関わらず、同じ置換基又は異なる置換基上のRoの2つの独立した存在は、各Ro基が結合している原子と一緒になって、5〜8員の複素環、アリール又はヘテロアリール環、又は3〜8員のシクロアルキル環であって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有するものを形成し;
Roの脂肪族基は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)で置換されており、ここでこれら前記のC1−4脂肪族基の各々は場合によりハロゲンで置換されており;そして、
Rは水素又は場合により=O、=S、−NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)で置換されたC1−6脂肪族基であり、ここでこれら前記のC1−4脂肪族基の各々は場合によりハロゲンで置換されている請求項2に記載の化合物。 - R1が水素である請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物。
- R1がN(H)R2である請求項2又は3記載の化合物。
- R2が水素である請求項5に記載の化合物。
- XがCHである場合にはYがCH2ではない請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物。
- XがNである請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物。
- YがOである請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物。
- YがNRである請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物。
- mが0である請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物。
- nが0である請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物。
- pが0である請求項2〜10の何れか1項に記載の化合物。
- R4、R6及びR7が各々独立してハロゲン;ハロゲンで場合により置換されたC1−4脂肪族;−ORo;−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoCO2Roであるか;又は同じ炭素原子に結合した水素原子2個が=Oにより置き換えられている請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物。
- R4及びR6がC1−6アルキル又はハロゲンである請求項14に記載の化合物。
- R7がハロゲン、−CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−N(R)2又はC1−4ハロアルキルである請求項15に記載の化合物。
- R3が窒素、酸素及びイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有する6員の単環式環から選択されるアリール基であり、ここでR3の各置換可能な位置は場合によりR7により置き換えられている請求項1〜16の何れか1項に記載の化合物。
- R3が1又は2個の窒素ヘテロ原子を有する6員のヘテロアリール基である請求項17記載の化合物。
- R3が2−ピリジルである請求項18に記載の化合物。
- R5が水素、ハロゲン、OH、NRo、CN、O−(C1−6脂肪族)又は場合により−NR2で置換されたC1−6アルキルである請求項1〜19の何れか1項に記載の化合物。
- R5が場合により−N(R)2で置換されたC1−6アルキルである請求項20記載の化合物。
- R5が−CN又はHである請求項21記載の化合物。
- 下記成分:
請求項1〜25の何れか1項に記載の化合物又は製薬上許容しうるその塩、
及び製薬上許容しうる担体、補助剤又はビヒクル、
を含む医薬組成物。 - 化学療法剤又は抗増殖剤、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症(MS)治療薬、喘息治療薬、分裂病治療薬、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、好中球因子、心臓血管疾患の治療薬、破壊性骨障害の治療薬、肝臓病治療薬、血液障害治療薬、又は、免疫不全障害治療薬から選択される追加的な治療薬を更に含む請求項26記載の組成物。
- 生物学的試料又は患者におけるFLT−3、FMS、c−KIT、PDGFR、JAK、プロテインキナーゼのAGCサブファミリー(例えばPKA、PDK、p70S6K−1及び−2及びPKB)、CDK、GSK、SRC、ROCK及び/又はSYKキナーゼ活性を抑制するための方法であって、該生物学的試料又は該患者を下記:
a)請求項26記載の組成物;又は、
b)請求項1〜25の何れか1項に記載の化合物又は製薬上許容しうるその塩、
に接触させる工程を含む方法。 - 前記方法がFLT−3活性を抑制することを含む請求項28記載の方法。
- 前記方法がc−KIT活性を抑制することを含む請求項28記載の方法。
- 前記方法がFLT−3及びc−KIT活性を抑制することを含む請求項28記載の方法。
- 前記方法がJAK−3活性を抑制することを含む請求項28記載の方法。
- アレルギー性障害、増殖性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫学的に媒介された障害、又は、破壊性骨障害から選択される疾患の重症度を治療又は低減する方法であって、該患者に下記:
a)請求項26記載の組成物;又は、
b)請求項1〜25の何れか1項に記載の化合物、
を投与する工程を含む方法。 - 前記患者に化学療法剤又は抗増殖剤、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症(MS)治療薬、喘息治療薬、分裂病治療薬、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、好中球因子、心臓血管疾患の治療薬、破壊性骨障害の治療薬、肝臓病治療薬、血液障害治療薬、又は、免疫不全障害治療薬から選択される追加的な治療薬を投与する工程を更に含み、ここで:
該追加的治療薬が治療すべき疾患に対して適切であり;そして、
該追加的治療薬が該組成物と共に単回剤型として、又は、該組成物とは別個に多剤型の部分として投与される、請求項33に記載の方法。 - 前記疾患が、癌、アルツハイマー病、再狭窄、血管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウィルス、HIV、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛、自己免疫疾患、ウィルス感染症、神経変性障害、胸腺細胞アポトーシスに関連する障害又は増殖性障害から選択される請求項34記載の方法。
- 前記疾患が、造血系障害、特に急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)及び急性リンパ性白血病(ALL)から選択される請求項34に記載の方法。
- 前記疾患が、免疫応答、例えばアレルギー性又はI型過敏反応、喘息、自己免疫疾患、例えば移植片拒絶、対宿主性移植片病、慢性関節リューマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、神経変性障害、例えば家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)並びに固形及び血液学的な悪性疾患、例えば白血病及びリンパ腫から選択される請求項34に記載の方法。
- 前記疾患が増殖性障害又は癌である請求項34に記載の方法。
- 前記癌が膵臓癌、前立腺癌又は卵巣癌である請求項38に記載の方法。
- 下記式(III):
環Aは3〜8員の飽和炭素環であり;
環Bは3〜8員の飽和又は部分飽和の環であり、ここで環Bは窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有し;
XはCH又はNであり;
YはCH2、NRo、O又はSであり;
nは0〜4であり;
mは0〜4であり;
pは0〜4であり;
R1は水素であり;
R2は水素又はC1−6脂肪族であり;
R3は5〜8員の単環式環又は8〜12員の二環式環から選択されるアリール基であり;該アリール基は窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有し、ここでR3の各置換可能な位置は場合により、そして独立してR7により置き換えられており;
R5は水素、−C1−6脂肪族、−CN、−OH、−O(C1−6脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(Ro)2、−NO2、−ハロゲン、−NRo 2であり、ここで脂肪族炭素の各置換可能な位置は場合により、そして独立してハロゲン又はNH2により置き換えられており;
R7はハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−NO2;−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoC(S)Ro;−NRoC(O)N(Ro)2;−NRoC(S)N(Ro)2;−NRoCO2Ro;−NRoNRoC(O)Ro;−NRoNRoC(O)N(Ro)2;−NRoNRoCO2Ro;−C(O)C(O)Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(S)Ro;−C(O)N(Ro)2;−C(S)N(Ro)2;−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−C(O)N(ORo)Ro;−C(NORo)Ro;−S(O)2Ro;−S(O)3Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro;−NRoSO2N(Ro)2;−NRoSO2Ro;−N(ORo)Ro;−C(=NH)−N(Ro)2;又は−(CH2)0−2NHC(O)Roであり、
ここで、Roの各々の独立した存在は水素、場合により置換されたC1−6脂肪族、未置換の5〜6員のヘテロアリール又は複素環(ただし、該複素環内の窒素原子は場合により−R+又は−C(O)R+で置換されており、ここでR+は(C1−6アルキル)、好ましくは(C1−4アルキル)である)、フェニル、−O(Ph)又は−CH2(Ph)から選択され、或いは、前記定義に関わらず、同じ置換基又は異なる置換基上のRoの2つの独立した存在は、各Ro基が結合している原子と一緒になって、5〜8員の複素環、アリール又はヘテロアリール環、又は3〜8員のシクロアルキル環であって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有するものを形成し;
各R4及びR6は独立して、水素、ハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−NO2;−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoC(S)Ro;−NRoC(O)N(Ro)2;−NRoC(S)N(Ro)2;−NRoCO2Ro;−NRoNRoC(O)Ro;−NRoNRoC(O)N(Ro)2;−NRoNRoCO2Ro;−C(O)C(O)Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(S)Ro;−C(O)N(Ro)2;−C(S)N(Ro)2;−C(=NH)−N(Ro)2、−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−C(O)N(ORo)Ro;−C(NORo)Ro;−S(O)2Ro;−S(O)3Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro;−NRoSO2N(Ro)2;−NRoSO2Ro;−N(ORo)Ro;−C(=NH)−N(Ro)2;−(CH2)0−2NHC(O)Ro;=O、=S、=NNHR*、=NN(R*)2、=NNHC(O)R*、=NNHCO2(アルキル)、=NNHSO2(アルキル)又はNR*であり、ここで、
Roの各々の独立した存在は水素、場合により置換されたC1−6脂肪族、未置換の5〜8員のアリール、ヘテロアリール又は複素環、フェニル、−O(Ph)又は−CH2(Ph)から選択され、或いは、前記定義に関わらず、同じ置換基又は異なる置換基上のRoの2つの独立した存在は、各Ro基が結合している原子と一緒になって、5〜8員の複素環、アリール又はヘテロアリール環、又は3〜8員のシクロアルキル環であって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有するものを形成し;
Roの脂肪族基は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されており、ここでこれら前記のC1−4脂肪族基の各々は未置換であり;
各R*は独立して水素又は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されたC1−6脂肪族であり、ここでこれら前記のC1−4脂肪族基の各々は未置換であり;そして、
Rは水素又は場合により=O、=S、−NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)、O(ハロC1−4脂肪族)又はハロ(C1−4脂肪族)で置換されたC1−6脂肪族基であり、ここでこれら前記のC1−4脂肪族基の各々は未置換である]の化合物。 - R2が水素又はC1−6アルキルであり;
R5が水素、−C1−6脂肪族、−CN、−OH、−O(C1−6脂肪族)、−CO2H、−CO2(C1−6脂肪族)、−CON(Ro)2、−ハロゲン又は−NRo 2であり、ここで脂肪族炭素の各置換可能な位置は場合によりハロゲンで置き換えられており;
各R4、R6及びR7は独立してハロゲン;−Ro;−ORo;−SRo;1,2−メチレンジオキシ;1,2−エチレンジオキシ;場合によりRoで置換されたフェニル(Ph);場合によりRoで置換された−O(Ph);場合によりRoで置換された−(CH2)1−2(Ph);場合によりRoで置換された−CH=CH(Ph);−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoCO2Ro;−C(O)CH2C(O)Ro;−CO2Ro;−C(O)Ro;−C(O)N(Ro)2;−OC(O)N(Ro)2;−OC(O)Ro;−S(O)2Ro;−SO2N(Ro)2;−S(O)Ro又は−NRoSO2N(Ro)2であるか;又は、同じ炭素原子に結合している2つの水素原子が=Oにより置き換えられており;
ここでRoの各々の独立した存在は水素、場合により置換されたC1−6脂肪族、未置換の5〜6員のヘテロアリール又は複素環、フェニル、−O(Ph)又は−CH2(Ph)から選択され、或いは、前記定義に関わらず、同じ置換基又は異なる置換基上のRoの2つの独立した存在は、各Ro基が結合している原子と一緒になって、5〜8員の複素環、アリール又はヘテロアリール環、又は3〜8員のシクロアルキル環であって窒素、酸素又はイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有するものを形成し;
Roの脂肪族基は場合によりNH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)で置換されており、ここでこれら前記のC1−4脂肪族基の各々は場合によりハロゲンで置換されており;そして、
Rは水素又は場合により=O、=S、−NH2、NH(C1−4脂肪族)、N(C1−4脂肪族)2、ハロゲン、C1−4脂肪族、OH、O(C1−4脂肪族)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1−4脂肪族)で置換されたC1−6脂肪族基であり、ここでこれら前記のC1−4脂肪族基の各々は場合によりハロゲンで置換されている、請求項41に記載の化合物。 - R2が水素である請求項41又は42に記載の化合物。
- mが0又は1である請求項41〜43の何れか1項に記載の化合物。
- nが0又は1である請求項41〜44の何れか1項に記載の化合物。
- pが0又は1である請求項41〜45の何れか1項に記載の化合物。
- R4、R6及びR7が各々独立してハロゲン;ハロゲンで場合により置換されたC1−4脂肪族;−ORo;−CN;−N(Ro)2;−NRoC(O)Ro;−NRoCO2Roであるか;又は同じ炭素原子に結合した水素原子2個が=Oにより置き換えられている請求項41〜43の何れか1項に記載の化合物。
- R4及びR6がC1−6アルキル又はハロゲンである請求項47に記載の化合物。
- R7がハロゲン、−CN、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−N(R)2又はC1−4ハロアルキルである請求項42に記載の化合物。
- R3が窒素、酸素及びイオウから独立して選択されるヘテロ原子0〜3個を有する6員の単環式環から選択されるアリール基であり、ここでR3の各置換可能な位置は場合によりR7により置き換えられている請求項41〜49の何れか1項に記載の化合物。
- R3が1又は2個の窒素ヘテロ原子を有する6員のヘテロアリール基である請求項50記載の化合物。
- R3が2−ピリジル又は4−ピリミジニルである請求項51記載の化合物。
- R5が水素、ハロゲン、OH、NRo、CN、O−(C1−6脂肪族)又は場合により−NR2で置換されたC1−6アルキルである請求項41〜52の何れか1項に記載の化合物。
- R5が場合により−N(R)2で置換されたC1−6アルキルである請求項53に記載の化合物。
- R5が−CNである請求項54に記載の化合物。
- R5が水素である請求項54に記載の化合物。
- 環Aが5〜7員の炭素環である請求項41〜56の何れか1項に記載の化合物。
- 環Bが5〜7員の飽和又は部分飽和の環である請求項41〜57の何れか1項に記載の化合物。
- 環Bが5〜7員の飽和又は部分飽和の複素環である請求項58に記載の化合物。
- 下記成分:
請求項40〜60の何れか1項に記載の化合物又は製薬上許容しうるその塩、
及び製薬上許容しうる担体、補助剤又はビヒクル、
を含む医薬組成物。 - 化学療法剤又は抗増殖剤、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症(MS)治療薬、喘息治療薬、分裂病治療薬、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、好中球因子、心臓血管疾患の治療薬、破壊性骨障害の治療薬、肝臓病治療薬、血液障害治療薬、又は、免疫不全障害治療薬から選択される追加的な治療薬を更に含む請求項61に記載の組成物。
- 生物学的試料又は患者におけるFLT−3、FMS、c−KIT、PDGFR、JAK、プロテインキナーゼのAGCサブファミリー(例えばPKA、PDK、p70S6K−1及び−2及びPKB)、CDK、GSK、SRC、ROCK及び/又はSYKキナーゼ活性を抑制するための方法であって、該生物学的試料又は該患者を下記:
a)請求項61記載の組成物;又は、
b)請求項40〜60の何れか1項に記載の化合物又は製薬上許容しうるその塩、
に接触させる工程を含む方法。 - 前記方法がFLT−3及び/又はc−KIT活性を抑制することを含む請求項63に記載の方法。
- 前記方法がJAK−3及び/又はJAK−2活性を抑制することを含む請求項63に記載の方法。
- アレルギー性障害、増殖性障害、自己免疫障害、臓器移植に関連する状態、炎症性障害、免疫学的に媒介された障害、又は、破壊性骨障害から選択される疾患の重症度を治療又は低減する方法であって、該患者に下記:
a)請求項61記載の組成物;又は、
b)請求項40〜60の何れか1項に記載の化合物又は製薬上許容しうるその塩、
を投与する工程を含む方法。 - 前記患者に化学療法剤又は抗増殖剤、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症(MS)治療薬、喘息治療薬、分裂病治療薬、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、好中球因子、心臓血管疾患の治療薬、破壊性骨障害の治療薬、肝臓病治療薬、血液障害治療薬、又は、免疫不全障害治療薬から選択される追加的な治療薬を投与する工程を更に含み、ここで:
該追加的治療薬が治療すべき疾患に対して適切であり;そして、
該追加的治療薬が該組成物と共に単回剤型として、又は、該組成物とは別個に多剤型の部分として投与される、請求項66記載の方法。
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