JP2008513370A5

JP2008513370A5 -

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Publication number: JP2008513370A5
Application number: JP2007531465A
Authority: JP
Filing date: 2005-09-13
Publication date: 2008-09-18

Claims

障害を治療または予防するための組成物であって、該組成物は、有効量の式（Ｉ）

で表される化合物を含み、ここで、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ_５−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_５−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_５−Ｃ_１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはＣ_６−Ｃ_１０ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、場合によっては１〜５個のＲ^５で置換されてもよく、またはＲ^１はＨ、Ｓ−アルキルまたはＳ−アリールであり、Ｒ^２は、窒素がアルキル、アリールまたはアリールアルキルで置換されているアミドアルキルであり、これらはそれぞれ、場合によってはさらにアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されてもよく；
Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ_５−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_５−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_５−Ｃ_１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはＣ_６−Ｃ_１０ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、場合によっては１〜５個のＲ^６で置換されてもよく；
Ｒ^５およびＲ^６のそれぞれは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、Ｃ_５−Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_７−Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_７−Ｃ_１２ヘテロアラルキル、Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロシクリル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_５−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_５−Ｃ_１０ヘテロシクロアルケニル、カルボキシ、カルボキシレート、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミノ、メルカプト、ＳＯ_３Ｈ、サルフェート、Ｓ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、フォスフェイト、Ｃ_１−Ｃ_４アルキレンジオキシ、オキソ、アシル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_１０チオアルコキシカルボニル、ヒドラジノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルヒドラジノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルヒドラジノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、またはＲ^５またはＲ^６の１つとＲ^７とが、４〜６個の炭素、１〜３個の窒素、０〜２個の酸素および０〜２個の硫黄を含む環状部分を形成し、これらは場合によってはオキソまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されてもよく；
Ｘは、ＮＲ^７、ＯまたはＳであり；ＹはＮＲ^７’、ＯまたはＳであり；
− − − −は任意の二重結合を示し；
Ｒ^７およびＲ^７’のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_７−Ｃ_１２アリールアルキル、Ｃ_７−Ｃ_１２ヘテロアリールアルキルであり；またはＲ^７とＲ^５またはＲ^６の１個とは４〜６個の炭素、１〜３個の窒素、０〜２個の酸素および０〜２個の硫黄を含む環状部分を形成し、これらは場合によってはオキソまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されてもよく；および
ｎは０または１である、
組成物。
Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ_５−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_５−Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_５−Ｃ_１０シクロアルケニル、Ｃ_５−Ｃ_１０ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはＣ_６−Ｃ_１０ヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ、場合によっては、１〜５個のＲ^５で置換されてもよい、請求項１に記載の組成物。
Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ_５−Ｃ_１０シクロアルケニルを形成する、請求項１に記載の組成物。
Ｒ^１およびＲ^２が、Ｒ^５で置換されている、請求項３に記載の組成物。
Ｒ^５が、置換基または置換基で置換されたアミノカルボニルで置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項４に記載の組成物。
前記置換基がアミノ置換基またはアミノカルボニルである、請求項５に記載の組成物。
Ｒ^３およびＲ^４が、それらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールを形成する、請求項１に記載の組成物。
Ｒ^３およびＲ^４が、Ｒ^６で置換されている、請求項５に記載の組成物。
Ｒ^６が、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項６に記載の組成物。
ｎが０である、請求項１に記載の組成物。
ＸがＮＲ^７である、請求項１に記載の組成物。
ｎが０であり、かつＸがＮＲ^７である、請求項１に記載の組成物。
式（Ｘ）

を有する、請求項１に記載の組成物。
Ｒ^６が、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１３に記載の組成物。
Ｒ^５が、アミノカルボニルである、請求項１３に記載の組成物。
式（ＸＩ）

を有する、請求項１３に記載の組成物。
Ｒ^６が、ハロまたはアルキルである、請求項１６に記載の組成物。
Ｒ^５が、アミノカルボニルである、請求項１６に記載の組成物。
Ｒ^６がハロまたはアルキルであり、かつＲ^５がアミノカルボニルである、請求項１６に記載の組成物。
前記化合物が、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸アミドである、請求項１３に記載の組成物。
前記化合物が、旋光性が−１４．１（ｃ＝０．３３ＤＣＭ）のエナンチオマーを、６０％を超える鏡像体過剰率で含む、請求項２０に記載の組成物。
前記化合物が、旋光性が−１４．１（ｃ＝０．３３ＤＣＭ）のエナンチオマーを、９０％を超える鏡像体過剰率で含む請求項２１に記載の組成物。
前記化合物が、非ＳｉｒＴ１サーチュインよりもＳｉｒＴ１を優先的に阻害する、請求項１に記載の組成物。
前記化合物が、ＳｉｒＴ１に関し少なくとも５倍の優先傾向を有する、請求項１に記載の組成物。
前記化合物のＳｉｒＴ１に対するＫ_ｉが、約１μＭ未満である、請求項１に記載の組成物。
前記障害が腫瘍性障害である、請求項１に記載の組成物。
前記腫瘍性障害が癌である、請求項２６に記載の組成物。
前記障害が神経変性障害である、請求項１に記載の組成物。
前記神経変性障害が、アルツハイマー病またはパーキンソン病である、請求項２８に記載の組成物。
前記障害が、脂肪細胞関連障害である、請求項１に記載の組成物。
前記被験体中の脂肪生成を亢進する、請求項３０に記載の組成物。
前記障害が糖尿病である、請求項１に記載の組成物。
前記被験体がＩ型糖尿病を有する、請求項３２に記載の組成物。
前記被験体がＩＩ型糖尿病を有する、請求項３２に記載の組成物。
前記被験体が、糖尿病のリスクがあると同定されている、請求項１に記載の組成物。
前記患者が、ブドウ糖耐性の障害を有することによって、糖尿病のリスクがあると同定されている、請求項３５に記載の組成物。
前記患者が、空腹時高血糖症を有することによって、糖尿病のリスクがあると同定されている、請求項３５に記載の組成物。
前記障害がメタボリック症候群である、請求項１に記載の組成物。
前記被験体がアテローム発生異常脂肪血症である、請求項３８に記載の組成物。
前記被験体が肥満である請求項３８に記載の組成物。
前記被験体がインシュリン抵抗性またはブドウ糖不耐性の障害を有する、請求項３８に記載の組成物。
前記被験体が高血圧である、請求項３８に記載の組成物。
式（ＸＩ）：

を有する化合物であって、ここで、
Ｒ^６は、ハロまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、および
ｐは０、１または２であり、
該化合物は、旋光性が−１４．１（ｃ＝０．３３ＤＣＭ）の６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸アミドの立体異性体と同じ相対立体化学を有する、
化合物。
Ｒ^６がクロロまたはメチルである、請求項４３に記載の化合物。
ｐが１である、請求項４３に記載の化合物。
−１４．１（ｃ＝０．３３ＤＣＭ）の旋光性を有する、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸アミドの立体異性体。