JP2008512391A - 心臓血管に対して選択的にホーミングするペプチド、ならびに関連する結合体および方法 - Google Patents
心臓血管に対して選択的にホーミングするペプチド、ならびに関連する結合体および方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
アテローム性動脈硬化症およびその続発症は、西欧諸国においては疾患および死亡についての最も一般的であり重要な原因を構成しており、西欧諸国での死亡全体の50%の割合を占めている。以下にさらに記載されるように、アテローム性動脈硬化症は、紛瘤の結果としての血管壁または動脈の肥厚および弾力性がないことによって生じる障害である。
心臓血管に選択的にホーミングするペプチドおよびホーミングペプチドの同種受容体の同定
本実施例では、ホーミングペプチドの同種受容体の同定のための細菌によるツーハイブリッドアッセイと組み合わせた、心臓血管に選択的にホーミングするペプチドの同定のための、エキソビボおよびインビボでのファージ選択の使用を記載する。
受容体−ペプチド対とペプチドの心臓ホーミング活性
本実施例では、心臓ホーミングペプチドを提示するペプチドのプールを用いた細菌でのツーハイブリッド分析により心臓ホーミングペプチドの推定の受容体として同定した、膜または細胞表面発現タンパク質を記載する。
表1にまとめるように、受容体クローン5は、心臓LIM−タンパク質(HLP)のカルボキシ末端の92個のアミノ酸を提示し、これは、システインリッチタンパク質2(CRIP2)およびESP1とも呼ばれる。HLPは心臓血管の中で発現され(Yu et al.,Mech.Dev.116:187−192(2002))、Crp−1に対して相同性を有しているLIMドメインを含むタンパク質である(Karim et al.,Genomics 31:167−176(1996);およびvan Ham et al.,Genes Cells 8:631−644(2003))。HLPクローンを用いたツーハイブリッド分析による5個のポジティブクローンのうち3個の同種ペプチドを同定した:CRPPR(配列番号1)が2回示され、CGRKSKTVC(配列番号2)は1回、そしてCGNQVDSRC(配列番号3)が2回示された。T7Select415−1ディスプレイベクターへのこれらのペプチドのクローニングの後、これらを、静脈内注射後に心臓血管にホーミングするそれらの能力についてアッセイした。組み換え体ではないファージと比較すると、CRPPR(配列番号1)をディスプレイするファージは、心臓に対して300倍高い選択性でホーミングした(図2A)。表1にまとめるように、CGRKSKTVC(配列番号2)をディスプレイするファージは、心臓へのホーミングにおいて約50倍高い選択性を示したが、一方、CGNQVDSRC(配列番号3)をディスプレイするファージについては有意な選択的ホーミングは観察されなかった。
受容体クローン9もまた、1つ以上の心臓ホーミングペプチドに結合する膜タンパク質として同定された。表1に示すように、レセプタークローン9は、注釈がついていないRIKEN ESTである。受容体クローン9を用いたツーハイブリッド分析によって同定した5個のクローンのうち、3個のペプチドCPSELLLP(配列番号4)、CARPAR(配列番号5)、およびCPKRPR(配列番号6)を同定した。後者の2つのペプチドは、心臓に対する選択的ホーミングを示したが、最初の1つは示さなかった(表1および図2B)。
受容体クローン15は、SigirrまたはTIR8と命名されている1つのIg IL−1受容体関連タンパク質である(Thomassen et al.,Cytokine 11:389−399(1999))。クローン15に示されるタンパク質の一部には、Sigirrの膜貫通ドメインと、さらには、約190個のアミノ酸のアミノ末端細胞外部分が含まれる。Sigirrは、腎臓、肺、胃、および他の組織の上皮細胞で発現されることが知られている(Thomassen et al.,前出,1999;およびPolentarutti et al.,Eur.Cytokine Netw.14:211−218(2003))が、心臓または内皮細胞での発現は報告されていない。表1にまとめるように、3つのペプチドを、ツーハイブリッド分析によってSigirrに結合するとして同定した。これらのペプチドCKRAVR(配列番号7)、CRNSWKPNC(配列番号8)、およびRGSSS(配列番号9)は、20から30倍の心臓へのホーミングの選択性を示した(表1および図2Cを参照のこと)。
受容体クローン27は、嗅球cDNAライブラリーから同定された、グルタミンリッチ領域を含むタンパク質との注釈が付けられる仮想タンパク質である。分析した5個のおとりクローンは全て、同じペプチドCLIDLHVMC(配列番号10)をコードしており、これは、心臓に対する特異的なホーミングは示さなかった(表1および図2D)。
受容体クローン36は、RIKEN Fantomセットに由来する命名されていないタンパク質産物のコード配列全体を含む。この受容体は、コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体の一部であるミトコンドリア膜タンパク質である、完全な膜タンパク質CII−3(MpcII−3)に対して類似であると推定される。クローン36に対する結合活性によって同定した5個の配列決定したクローンのそれぞれは、同じペプチドCRSTRANPC(配列番号5)をコードしており、これは、約20倍の心臓ホーミング選択性を示した(表1および図2E)。
受容体クローン46は、小さい膜タンパク質であるヒトの膀胱ガン関連タンパク質10(bc10)のマウスホモログの一部である。これは、ガンが膀胱の中の前悪性の病変から生じるとダウンレギュレートされる(Gromova et al.,Int.J.Cancer 98:539−546(2002))。受容体クローン46として単離された断片には、bc10の推定される細胞外ドメインのカルボキシ末端の32個のアミノ酸が含まれる。ツーハイブリッド分析により、受容体クローン46に結合した2つのペプチド、CPKTRRVPC(配列番号12)およびCSGMARTKC(配列番号13)が同定された。これらは、それぞれ、約60倍および10倍の心臓ホーミング選択性を示した(表1および図2F)。
ファージによってディスプレイされた心臓ホーミングペプチドは心臓血管に局在化する
本実施例は、心臓血管に選択的にホーミングする開示するペプチドが、心臓血管によってインビボで発現される受容体に特異的に結合することを示す。
さらなる特性決定を、表1にまとめた倍数の選択性によって示された5つの最も有効なホーミングペプチドと、それらの推定の受容体について行った。これらのホーミングペプチドを、インビボで心臓内皮細胞に選択的に結合する能力について、そしてそれらの推定の受容体に対する特異的結合について分析した。それらの推定の受容体については、心臓内皮細胞での発現についても分析した。個々のファージがディスプレイする特定のホーミングペプチドを、血管マーカーであるフルオレセイン結合トマトレクチンと共に、マウスに個々に静脈内注射した。抗T7抗体を伴うファージの局在化は、ファージがディスプレイするペプチドCRPPR(配列番号1)、CARPAR(配列番号5)、CKRAVR(配列番号7)、CRSTRANPC(配列番号11)、またはCPKTRRVPC(配列番号12)が心臓内皮細胞中に存在することを示した(図3AからC、E、およびF)。CLIDLHVMC(配列番号10)をディスプレイするファージをネガティブ対照とし(図3D)、そしてこれは、ファージ免疫染色によっても心臓には存在しなかった(図3D)。6つのファージはいずれも、同じ条件下では心臓以外の組織においては検出されなかった。
4つの推定の心臓ホーミング受容体(HLP/CRIP2、Sigirr/TIR8、およびMpcII−3関連タンパク質、およびbc10)について全長のcDNAを構築し、293T細胞の中で発現させた。図4に示すように、4個の同種ペプチドをそれぞれディスプレイするファージは、対照ファージよりも300倍から500倍多く、その対応する推定受容体でトランスフェクトした細胞に結合した(小さな点をつけた棒)。加えて、ファージの結合は、100μg/mlの同種ペプチド(黒色の棒)の存在下で阻害されたが、無関係なホーミングペプチド(白色の棒)によっては阻害されなかった。これらの結果によって、ホーミングペプチドCRPPR(配列番号1)は受容体HLP/CRIP2に特異的に結合し;ホーミングペプチドCKRAVR(配列番号7)は受容体Sigirr/TIR8に特異的に結合し;ホーミングペプチドCRSTRANPC(配列番号11)はMpcII−3関連タンパク質受容体に特異的に結合し;そしてホーミングペプチドCPKTRRVPC(配列番号12)は受容体bc10に特異的に結合することを確認した。
心臓ホーミングペプチドの発現を、実時間PCRおよびインサイチュハイブリダイゼーションを使用して組織の中で実験した。実時間−PCR分析(図5A)は、配列番号1のペプチドの受容体である、HLP/CRIP2が心臓で強く発現され、肺および脳では低いレベルで発現されることを示した。骨格筋を含むいくつかの他の組織は、HLP/CRIP2 mRNAについてはネガティブであった。他の心臓ホーミング受容体Sigirr/Tir8、MpcII−3関連タンパク質、およびbc10もまた、心臓で最も高く発現されており、他の組織では低いレベルで発現されていた(図5A)。RT−PCR分析の特異性を、融解曲線およびDNA配列分析と組み合わせたゲル電気泳動によって確認した(図5B)。
静脈内注射したCRPPR(配列番号1)ペプチドは心臓血管の中にHLP/CRIP2タンパク質と一緒に局在化する。
CRPPR(配列番号1)ペプチドの局在化を、抗HLP/CRIP2抗体を使用して、心臓でのHLP/CRIP2レセプターの発現と比較した。図6Aおよび6Bに示すように、静脈内注射したCRPPR(配列番号1)ペプチドに由来する蛍光は、心臓血管および心内膜の両方において、血管マーカーであるCD31と広い範囲に一緒に局在化した。さらに、フルオレセインで標識された対照ペプチドは、心臓では検出されなかった(図6C)。抗HLP−CRIP2染色もまた、心臓血管および心内膜において、CD31およびペプチドCRPPR(配列番号1)と一緒に局在化していた(図6Dから6F)。
Claims (244)
- 60未満の残基の長さを有しており、アミノ酸配列CRPPR(配列番号1)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- ペプチドである、請求項1に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 40未満の残基の長さを有している、請求項1に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 20未満の残基の長さを有している、請求項1に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- アミノ酸配列GRKSKTV(配列番号14)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- ペプチドである、請求項5に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 立体構造によって拘束されている、請求項5に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- アミノ酸配列CGRKSKTVC(配列番号2)を含む、請求項5に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 100未満の残基の長さを有している、請求項5に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 60未満の残基の長さを有している、請求項5に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 20未満の残基の長さを有している、請求項5に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- アミノ酸配列CXGRKSKTVZC(配列番号15)またはそのペプチド模倣物を含み、
式中、X=0から20個の別々に選択される残基であり、そして
式中、Z=0から20個の別々に選択される残基である、
単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。 - 150未満の残基の長さを有しており、アミノ酸配列CARPAR(配列番号5)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- ペプチドである、請求項13に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 100残基未満の長さを有している、請求項13に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 60残基未満の長さを有している、請求項13に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 20残基未満の長さを有している、請求項13に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 50未満の残基の長さを有しており、アミノ酸配列CPKRPR(配列番号6)もしくはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- ペプチドである、請求項18に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 40残基未満の長さを有している、請求項18に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 20残基未満の長さを有している、請求項18に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 400未満の残基の長さを有しており、アミノ酸配列CKRAVR(配列番号7)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- ペプチドである、請求項22に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 100未満の残基の長さを有している、請求項22に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 60未満の残基の長さを有している、請求項22に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 20未満の残基の長さを有している、請求項22に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- アミノ酸配列RNSWKPN(配列番号16)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- ペプチドである、請求項27に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 立体構造によって拘束されている、請求項27に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- アミノ酸配列CRNSWKPNC(配列番号8)を含む、請求項27に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 100未満の残基の長さを有している、請求項27に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 60未満の残基の長さを有している、請求項27に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 20未満の残基の長さを有している、請求項27に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- アミノ酸配列CXRNSWKPNZC(配列番号17)またはそのペプチド模倣物を含み、
式中、X=0から20個の別々に選択される残基であり、そして
式中、Z=0から20個の別々に選択される残基である、
単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。 - アミノ酸配列RGSSS(配列番号9)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- ペプチドである、請求項35に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 100未満の残基の長さを有している、請求項35に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 60未満の残基の長さを有している、請求項35に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 20未満の残基の長さを有している、請求項35に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 400未満の残基の長さを有しており、アミノ酸配列RSTRANP(配列番号18)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- ペプチドである、請求項40に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 立体構造によって拘束されている、請求項40に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- アミノ酸配列CRSTRANPC(配列番号11)を含む、請求項40に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 100未満の残基の長さを有している、請求項40に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 60未満の残基の長さを有している、請求項40に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 20未満の残基の長さを有している、請求項40に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- アミノ酸配列CXRSTRANPZC(配列番号19)またはそのペプチド模倣物を含み、
式中、X=0から20個の別々に選択される残基であり、そして
式中、Z=0から20個の別々に選択される残基である、
単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。 - 400未満の残基の長さを有しており、アミノ酸配列PKTRRVP(配列番号20)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- ペプチドである、請求項48に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 立体構造によって拘束されている、請求項48に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- アミノ酸配列CPKTRRVPC(配列番号12)を含む、請求項48に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 100未満の残基の長さを有している、請求項48に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 60未満の残基の長さを有している、請求項48に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 20未満の残基の長さを有している、請求項48に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- アミノ酸配列CXPKTRRVPZC(配列番号21)またはそのペプチド模倣物を含み、
式中、X=0から20個の別々に選択される残基であり、そして
式中、Z=0から20個の別々に選択される残基である、
単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。 - 400未満の残基の長さを有しており、アミノ酸配列SGMARTK(配列番号22)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- ペプチドである、請求項56に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 立体構造によって拘束されている、請求項56に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- アミノ酸配列CSGMARTKC(配列番号13)を含む、請求項56に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 100未満の残基の長さを有している、請求項56に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 60未満の残基の長さを有している、請求項56に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- 20未満の残基の長さを有している、請求項56に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
- CXSGMARTKZC(配列番号23)またはそのペプチド模倣物を含み、
式中、X=0から20個の別々に選択される残基であり、そして
式中、Z=0から20個の別々に選択される残基である、
単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。 - 心臓血管に選択的にホーミングする1つ以上のホーミング分子を単離する方法であって:
(a)HLP/CRIP2またはその断片を、HLP/CRIP2に対する分子の特異的結合に適している条件下で分子のライブラリーと接触させる工程;
(b)HLP/CRIP2に対する分子の特異的結合をアッセイする工程;および
(c)ライブラリーから1つ以上のHLP/CRIP2結合分子を分離し、それによって心臓血管に選択的にホーミングし、HLP/CRIP2に特異的に結合する1つ以上のホーミング分子を単離する工程
を含む、方法。 - 工程(a)に、精製されたHLP/CRIPまたはその断片を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、請求項64に記載の方法。
- 工程(a)に、細胞表面HLP/CRIP2またはその断片を発現する細胞を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、請求項64に記載の方法。
- 前記HLP/CRIP2がヒトまたはマウスのHLP/CRIP2である、請求項64に記載の方法。
- HLP/CRIP2のCRPPR(配列番号1)結合断片またはCGRKSKTVC(配列番号2)結合断片を、前記分子のライブラリーと接触させる工程を含む、請求項64に記載の方法。
- 前記分子のライブラリーが、低分子、ペプチド、およびペプチド模倣物、または抗体およびその抗原結合断片のライブラリーである、請求項64に記載の方法。
- 心臓血管に選択的にホーミングする1つ以上のホーミング分子を単離する方法であって:
(a)受容体クローン9またはその断片を、受容体クローン9に対する分子の特異的結合に適している条件下で分子のライブラリーと接触させる工程;
(b)受容体クローン9に対する分子の特異的結合をアッセイする工程;および
(c)ライブラリーから1つ以上の受容体クローン9結合分子を分離し、それによって心臓血管に選択的にホーミングし、受容体クローン9に特異的に結合する1つ以上のホーミング分子を単離する工程
を含む、方法。 - 工程(a)に、精製された受容体クローン9またはその断片を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、請求項70に記載の方法。
- 工程(a)に、細胞表面受容体クローン9またはその断片を発現する細胞を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、請求項70に記載の方法。
- 前記受容体クローン9がヒトまたはマウスの受容体クローン9である、請求項70に記載の方法。
- 受容体クローン9の配列番号5結合断片または配列番号6結合断片を、前記分子のライブラリーと接触させる工程を含む、請求項70に記載の方法。
- 前記分子のライブラリーが、低分子、ペプチド、およびペプチド模倣物、または抗体およびその抗原結合断片のライブラリーである、請求項70に記載の方法。
- 心臓血管に選択的にホーミングする1つ以上のホーミング分子を単離する方法であって:
(a)Sigirr/TIR8またはその断片を、Sigirr/TIR8に対する分子の特異的結合に適している条件下で分子のライブラリーと接触させる工程;
(b)Sigirr/TIR8に対する分子の特異的結合をアッセイする工程;および
(c)ライブラリーから1つ以上のSigirr/TIR8結合分子を分離し、それによって心臓血管に選択的にホーミングし、Sigirr/TIR8に特異的に結合する1つ以上のホーミング分子を単離する工程
を含む、方法。 - 工程(a)に、精製されたSigirr/TIR8またはその断片を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、請求項76に記載の方法。
- 工程(a)に、細胞表面Sigirr/TIR8またはその断片を発現する細胞を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、請求項76に記載の方法。
- 前記Sigirr/TIR8がヒトまたはマウスのSigirr/TIR8である、請求項76に記載の方法。
- 前記マウスSigirr/TIR8に配列番号29が含まれている、請求項79に記載の方法。
- Sigirr/TIR8の配列番号7結合断片、配列番号8結合断片、または配列番号9結合断片を、前記分子のライブラリーと接触させる工程を含む、請求項76に記載の方法。
- 前記分子のライブラリーが、低分子、ペプチド、およびペプチド模倣物、または抗体およびその抗原結合断片のライブラリーである、請求項76に記載の方法。
- 心臓血管に選択的にホーミングする1つ以上のホーミング分子を単離する方法であって:
(a)MpcII−3関連タンパク質またはその断片を、MpcII−3関連タンパク質に対する分子の特異的結合に適している条件下で分子のライブラリーと接触させる工程;
(b)MpcII−3関連タンパク質に対する分子の特異的結合をアッセイする工程;および
(c)ライブラリーから1つ以上のMpcII−3関連タンパク質結合分子を分離し、それによって心臓血管に選択的にホーミングし、MpcII−3関連タンパク質に特異的に結合する1つ以上のホーミング分子を単離する工程
を含む、方法。 - 工程(a)に、精製されたMpcII−3関連タンパク質またはその断片を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、請求項83に記載の方法。
- 工程(a)に、細胞表面MpcII−3関連タンパク質またはその断片を発現する細胞を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、請求項83に記載の方法。
- 前記MpcII−3関連タンパク質がヒトまたはマウスのMpcII−3関連タンパク質である、請求項83に記載の方法。
- 前記マウスMpcII−3関連タンパク質に配列番号33が含まれている、請求項86に記載の方法。
- MpcII−3関連タンパク質の、CRSTRANPC(配列番号11)結合断片を、前記分子のライブラリーと接触させる工程を含む、請求項83に記載の方法。
- 前記分子のライブラリーが、低分子、ペプチド、およびペプチド模倣物、または抗体およびその抗原結合断片のライブラリーである、請求項83に記載の方法。
- 心臓血管に選択的にホーミングする1つ以上のホーミング分子を単離する方法であって:
(a)bc10またはその断片を、bc10に対する分子の特異的結合に適している条件下で分子のライブラリーと接触させる工程;
(b)bc10に対する分子の特異的結合をアッセイする工程;および
(c)ライブラリーから1つ以上のbc10結合分子を分離し、それによって心臓血管に選択的にホーミングし、bc10に特異的に結合する1つ以上のホーミング分子を単離する工程
を含む、方法。 - 工程(a)に、精製されたbc10またはその断片を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、請求項90に記載の方法。
- 工程(a)に、細胞表面bc10またはその断片を発現する細胞を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、請求項90に記載の方法。
- 前記bc10がヒトまたはマウスのbc10である、請求項90に記載の方法。
- 前記マウスbc10に配列番号35が含まれている、請求項93に記載の方法。
- bc10の配列番号12結合断片または配列番号13結合断片を、前記分子のライブラリーと接触させる工程を含む、請求項90に記載の方法。
- 前記分子のライブラリーが、低分子、ペプチド、およびペプチド模倣物、または抗体およびその抗原結合断片のライブラリーである、請求項90に記載の方法。
- 心臓血管に選択的にホーミングして、HLP/CRIP2(配列番号25)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、1つの部分を被験体の心臓血管に対して指向させる方法。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項97に記載の方法。
- 前記抗体が生物学的活性を有している、請求項97に記載の方法。
- 前記部分が検出可能な部分である、請求項97に記載の方法。
- 前記部分が治療薬である、請求項97に記載の方法。
- 前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、請求項101に記載の方法。
- 心臓血管に選択的にホーミングして、配列番号27に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、1つの部分を被験体の心臓血管に対して指向させる方法。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項103に記載の方法。
- 前記抗体が生物学的活性を有している、請求項103に記載の方法。
- 前記部分が検出可能な物質である、請求項103に記載の方法。
- 前記部分が治療薬である、請求項103に記載の方法。
- 前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、請求項107に記載の方法。
- 心臓血管に選択的にホーミングして、Sigirr/TIR8(配列番号29)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、被験体の心臓血管に対して1つの部分を指向させる方法。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項109に記載の方法。
- 前記抗体が生物学的活性を有している、請求項109に記載の方法。
- 前記部分が検出可能な物質である、請求項109に記載の方法。
- 前記部分が治療薬である、請求項109に記載の方法。
- 前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、請求項113に記載の方法。
- 心臓血管に選択的にホーミングして、配列番号33に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、1つの部分を被験体の心臓血管に対して指向させる方法。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項115に記載の方法。
- 前記抗体が生物学的活性を有している、請求項115に記載の方法。
- 前記部分が検出可能な物質である、請求項115に記載の方法。
- 前記部分が治療薬である、請求項115に記載の方法。
- 前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、請求項119に記載の方法。
- 心臓血管に選択的にホーミングして、bc10(配列番号35)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、1つの部分を被験体の心臓血管に対して指向させる方法。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項121に記載の方法。
- 前記抗体が生物学的活性を有している、請求項121に記載の方法。
- 前記部分が検出可能な物質である、請求項121に記載の方法。
- 前記部分が治療薬である、請求項121に記載の方法。
- 前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、請求項125に記載の方法。
- 心臓血管に選択的にホーミングし、システインリッチタンパク質2(HLP/CRIP2;配列番号25)に特異的に結合するホーミング分子に連結させられた治療薬を含む、結合体。
- 前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、請求項127に記載の結合体。
- 前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、請求項127に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CRPPR(配列番号1)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項129に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号1のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項130に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号1のアミノ酸配列が含まれている、請求項131に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CGRKSKTVC(配列番号2)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項129に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号2のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項133に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に配列番号2のアミノ酸配列が含まれている、請求項134に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、請求項133に記載の結合体。
- 前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、請求項127に記載の結合体。
- 前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、請求項127、130、または133に記載の結合体。
- 前記治療薬が血管形成薬である、請求項138に記載の結合体。
- 前記治療薬が抗血栓剤である、請求項138に記載の結合体。
- 心臓血管に選択的にホーミングして、システインリッチタンパク質2(HLP/CRIP2;配列番号25)に特異的に結合するホーミング分子に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、被験体の心臓血管に対して1つの部分を指向させる方法。
- 前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、請求項141に記載の方法。
- 前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、請求項141に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CRPPR(配列番号1)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項143に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号1のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項144に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号1のアミノ酸配列が含まれている、請求項145に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CGRKSKTVC(配列番号2)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項143に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号2のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項147に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に配列番号2のアミノ酸配列が含まれている、請求項148に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、請求項147に記載の方法。
- 前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、請求項141に記載の方法。
- 前記部分が検出可能な部分である、請求項141に記載の方法。
- 前記検出可能な部分が放射性核種または常磁性イオンである、請求項152に記載の方法。
- 前記部分が治療薬である、請求項141に記載の方法。
- 前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、請求項154に記載の方法。
- 心臓血管に選択的にホーミングし、1つのIL−2受容体関連タンパク質(Sigirr/TIR8;配列番号29)に特異的に結合するホーミング分子に連結させられた治療薬を含む、結合体。
- 前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、請求項156に記載の結合体。
- 前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、請求項156に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CKRAVR(配列番号7)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項158に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号7のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項159に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号7のアミノ酸配列が含まれている、請求項160に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CRNSWKPNC(配列番号8)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項158に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号8のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項162に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号8のアミノ酸配列が含まれている、請求項163に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、請求項162に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物にアミノ酸配列RGSSS(配列番号9)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項158に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号9のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項166に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号9のアミノ酸配列が含まれている、請求項167に記載の結合体。
- 前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、請求項156に記載の結合体。
- 前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、請求項156、159、162、または166に記載の結合体。
- 前記治療薬が血管形成薬である、請求項170に記載の結合体。
- 前記治療薬が抗血栓剤である、請求項170に記載の結合体。
- 心臓血管に選択的にホーミングして、Sigirr/TIR8(配列番号29)に特異的に結合するホーミング分子に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、被験体の心臓血管に対して1つの部分を指向させる方法。
- 前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、請求項173に記載の方法。
- 前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、請求項173に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CKRAVR(配列番号7)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項175に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号7のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項176に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号7のアミノ酸配列が含まれている、請求項177に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CRNSWKPNC(配列番号8)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項175に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号8のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項179に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に配列番号8のアミノ酸配列が含まれている、請求項180に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、請求項179に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列RGSSS(配列番号9)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項175に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号9のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項183に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に配列番号9のアミノ酸配列が含まれている、請求項184に記載の方法。
- 前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、請求項173に記載の方法。
- 前記部分が検出可能な部分である、請求項173に記載の方法。
- 前記検出可能な部分が放射性核種または常磁性イオンである、請求項187に記載の方法。
- 前記部分が治療薬である、請求項173に記載の方法。
- 前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、請求項189に記載の方法。
- 心臓血管に選択的にホーミングし、配列番号33に特異的に結合するホーミング分子に連結させられた治療薬を含む、結合体。
- 前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、請求項191に記載の結合体。
- 前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、請求項191に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CRSTRANPC(配列番号11)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項193に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号11のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項194に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号11のアミノ酸配列が含まれている、請求項195に記載の結合体
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、請求項194に記載の結合体。
- 前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、請求項191に記載の結合体。
- 前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、請求項191または194に記載の結合体。
- 前記治療薬が血管形成薬である、請求項199に記載の結合体。
- 前記治療薬が抗血栓剤である、請求項199に記載の結合体。
- 心臓血管に選択的にホーミングして、配列番号33に特異的に結合するホーミング分子に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、被験体の心臓血管に対して1つの部分を指向させる方法。
- 前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、請求項202に記載の方法。
- 前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、請求項202に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CRSTRANPC(配列番号11)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項204に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号11のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項205に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号11のアミノ酸配列が含まれている、請求項206に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、請求項205に記載の方法。
- 前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、請求項202に記載の方法。
- 前記部分が検出可能な部分である、請求項202に記載の方法。
- 前記検出可能な部分が放射性核種または常磁性イオンである、請求項210に記載の方法。
- 前記部分が治療薬である、請求項202に記載の方法。
- 前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、請求項212に記載の方法。
- 心臓血管に選択的にホーミングし、マウスの膀胱ガン関連タンパク質ホモログ(bc10;配列番号35)に特異的に結合するホーミング分子に連結させられた治療薬を含む、結合体。
- 前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、請求項214に記載の結合体。
- 前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、請求項214に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CPKTRRVPC(配列番号12)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項216に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号12のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項217に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号12のアミノ酸配列が含まれている、請求項218に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、請求項217に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CSGMARTKC(配列番号13)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項216に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号13のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項221に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号13のアミノ酸配列が含まれている、請求項222に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、請求項221に記載の結合体。
- 前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、請求項214に記載の結合体。
- 前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、請求項214、217、または221に記載の結合体。
- 前記治療薬が血管形成薬である、請求項226に記載の結合体。
- 前記治療薬が抗血栓剤である、請求項226に記載の結合体。
- 心臓血管に選択的にホーミングして、マウスの膀胱ガン関連タンパク質ホモログ(bc10;配列35)に特異的に結合するホーミング分子に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、被験体の心臓血管に対して1つの部分を指向させる方法。
- 前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、請求項229に記載の方法。
- 前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、請求項229に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CPKTRRVPC(配列番号12)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項231に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号12のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項232に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号12のアミノ酸配列が含まれている、請求項233に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、請求項232に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CSGMARTKC(配列番号13)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、請求項231に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号13のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、請求項236に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号13のアミノ酸配列が含まれている、請求項237に記載の方法。
- 前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、請求項236に記載の方法。
- 前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、請求項229に記載の方法。
- 前記部分が検出可能な部分である、請求項229に記載の方法。
- 前記検出可能な部分が放射性核種または常磁性イオンである、請求項241に記載の方法。
- 前記部分が治療薬である、請求項229に記載の方法。
- 前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、請求項243に記載の方法。
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