JP6417347B2 - 心臓血管に対して選択的にホーミングするペプチド、ならびに関連する結合体および方法 - Google Patents
心臓血管に対して選択的にホーミングするペプチド、ならびに関連する結合体および方法 Download PDFInfo
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Description
アテローム性動脈硬化症およびその続発症は、西欧諸国においては疾患および死亡についての最も一般的であり重要な原因を構成しており、西欧諸国での死亡全体の50%の割合を占めている。以下にさらに記載されるように、アテローム性動脈硬化症は、紛瘤の結果としての血管壁または動脈の肥厚および弾力性がないことによって生じる障害である。
ホーミング分子に連結させられた治療薬を含む結合体もまた、本明細書中で提供される。ホーミング分子は、心臓血管に選択的にホーミングして、マウスの膀胱ガン関連タンパク質ホモログ(bc10;配列番号35)に特異的に結合する。本発明により、さらに、被験体の心臓血管に対して1つの部分を指向させる方法が提供され、これは、ホーミング分子に連結された部分を含む結合体が被験体に投与されることによる。ホーミング分子は、心臓血管に選択的にホーミングして、bc10(配列番号35)に特異的に結合し、それによってこの部分を心臓血管に対して指向させる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
60未満の残基の長さを有しており、アミノ酸配列CRPPR(配列番号1)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目2)
ペプチドである、項目1に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目3)
40未満の残基の長さを有している、項目1に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目4)
20未満の残基の長さを有している、項目1に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目5)
アミノ酸配列GRKSKTV(配列番号14)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目6)
ペプチドである、項目5に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目7)
立体構造によって拘束されている、項目5に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目8)
アミノ酸配列CGRKSKTVC(配列番号2)を含む、項目5に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目9)
100未満の残基の長さを有している、項目5に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目10)
60未満の残基の長さを有している、項目5に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目11)
20未満の残基の長さを有している、項目5に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目12)
アミノ酸配列CXGRKSKTVZC(配列番号15)またはそのペプチド模倣物を含み、
式中、X=0から20個の別々に選択される残基であり、そして
式中、Z=0から20個の別々に選択される残基である、
単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目13)
150未満の残基の長さを有しており、アミノ酸配列CARPAR(配列番号5)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目14)
ペプチドである、項目13に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目15)
100残基未満の長さを有している、項目13に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目16)
60残基未満の長さを有している、項目13に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目17)
20残基未満の長さを有している、項目13に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目18)
50未満の残基の長さを有しており、アミノ酸配列CPKRPR(配列番号6)もしくはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目19)
ペプチドである、項目18に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目20)
40残基未満の長さを有している、項目18に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目21)
20残基未満の長さを有している、項目18に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目22)
400未満の残基の長さを有しており、アミノ酸配列CKRAVR(配列番号7)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目23)
ペプチドである、項目22に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目24)
100未満の残基の長さを有している、項目22に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目25)
60未満の残基の長さを有している、項目22に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目26)
20未満の残基の長さを有している、項目22に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目27)
アミノ酸配列RNSWKPN(配列番号16)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目28)
ペプチドである、項目27に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目29)
立体構造によって拘束されている、項目27に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目30)
アミノ酸配列CRNSWKPNC(配列番号8)を含む、項目27に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目31)
100未満の残基の長さを有している、項目27に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目32)
60未満の残基の長さを有している、項目27に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目33)
20未満の残基の長さを有している、項目27に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目34)
アミノ酸配列CXRNSWKPNZC(配列番号17)またはそのペプチド模倣物を含み、
式中、X=0から20個の別々に選択される残基であり、そして
式中、Z=0から20個の別々に選択される残基である、
単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目35)
アミノ酸配列RGSSS(配列番号9)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目36)
ペプチドである、項目35に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目37)
100未満の残基の長さを有している、項目35に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目38)
60未満の残基の長さを有している、項目35に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目39)
20未満の残基の長さを有している、項目35に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目40)
400未満の残基の長さを有しており、アミノ酸配列RSTRANP(配列番号18)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目41)
ペプチドである、項目40に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目42)
立体構造によって拘束されている、項目40に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目43)
アミノ酸配列CRSTRANPC(配列番号11)を含む、項目40に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目44)
100未満の残基の長さを有している、項目40に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目45)
60未満の残基の長さを有している、項目40に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目46)
20未満の残基の長さを有している、項目40に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目47)
アミノ酸配列CXRSTRANPZC(配列番号19)またはそのペプチド模倣物を含み、
式中、X=0から20個の別々に選択される残基であり、そして
式中、Z=0から20個の別々に選択される残基である、
単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目48)
400未満の残基の長さを有しており、アミノ酸配列PKTRRVP(配列番号20)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目49)
ペプチドである、項目48に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目50)
立体構造によって拘束されている、項目48に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目51)
アミノ酸配列CPKTRRVPC(配列番号12)を含む、項目48に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目52)
100未満の残基の長さを有している、項目48に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目53)
60未満の残基の長さを有している、項目48に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目54)
20未満の残基の長さを有している、項目48に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目55)
アミノ酸配列CXPKTRRVPZC(配列番号21)またはそのペプチド模倣物を含み、
式中、X=0から20個の別々に選択される残基であり、そして
式中、Z=0から20個の別々に選択される残基である、
単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目56)
400未満の残基の長さを有しており、アミノ酸配列SGMARTK(配列番号22)またはそのペプチド模倣物を含む、単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目57)
ペプチドである、項目56に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目58)
立体構造によって拘束されている、項目56に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目59)
アミノ酸配列CSGMARTKC(配列番号13)を含む、項目56に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目60)
100未満の残基の長さを有している、項目56に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目61)
60未満の残基の長さを有している、項目56に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目62)
20未満の残基の長さを有している、項目56に記載の単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目63)
CXSGMARTKZC(配列番号23)またはそのペプチド模倣物を含み、
式中、X=0から20個の別々に選択される残基であり、そして
式中、Z=0から20個の別々に選択される残基である、
単離されたペプチドまたはペプチド模倣物。
(項目64)
心臓血管に選択的にホーミングする1つ以上のホーミング分子を単離する方法であって:
(a)HLP/CRIP2またはその断片を、HLP/CRIP2に対する分子の特異的結合に適している条件下で分子のライブラリーと接触させる工程;
(b)HLP/CRIP2に対する分子の特異的結合をアッセイする工程;および
(c)ライブラリーから1つ以上のHLP/CRIP2結合分子を分離し、それによって心臓血管に選択的にホーミングし、HLP/CRIP2に特異的に結合する1つ以上のホーミング分子を単離する工程
を含む、方法。
(項目65)
工程(a)に、精製されたHLP/CRIPまたはその断片を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、項目64に記載の方法。
(項目66)
工程(a)に、細胞表面HLP/CRIP2またはその断片を発現する細胞を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、項目64に記載の方法。
(項目67)
前記HLP/CRIP2がヒトまたはマウスのHLP/CRIP2である、項目64に記載の方法。
(項目68)
HLP/CRIP2のCRPPR(配列番号1)結合断片またはCGRKSKTVC(配列番号2)結合断片を、前記分子のライブラリーと接触させる工程を含む、項目64に記載の方法。
(項目69)
前記分子のライブラリーが、低分子、ペプチド、およびペプチド模倣物、または抗体およびその抗原結合断片のライブラリーである、項目64に記載の方法。
(項目70)
心臓血管に選択的にホーミングする1つ以上のホーミング分子を単離する方法であって:
(a)受容体クローン9またはその断片を、受容体クローン9に対する分子の特異的結合に適している条件下で分子のライブラリーと接触させる工程;
(b)受容体クローン9に対する分子の特異的結合をアッセイする工程;および
(c)ライブラリーから1つ以上の受容体クローン9結合分子を分離し、それによって心臓血管に選択的にホーミングし、受容体クローン9に特異的に結合する1つ以上のホーミング分子を単離する工程を含む、方法。
(項目71)
工程(a)に、精製された受容体クローン9またはその断片を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、項目70に記載の方法。
(項目72)
工程(a)に、細胞表面受容体クローン9またはその断片を発現する細胞を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、項目70に記載の方法。
(項目73)
前記受容体クローン9がヒトまたはマウスの受容体クローン9である、項目70に記載の方法。
(項目74)
受容体クローン9の配列番号5結合断片または配列番号6結合断片を、前記分子のライブラリーと接触させる工程を含む、項目70に記載の方法。
(項目75)
前記分子のライブラリーが、低分子、ペプチド、およびペプチド模倣物、または抗体およびその抗原結合断片のライブラリーである、項目70に記載の方法。
(項目76)
心臓血管に選択的にホーミングする1つ以上のホーミング分子を単離する方法であって:
(a)Sigirr/TIR8またはその断片を、Sigirr/TIR8に対する分子の特異的結合に適している条件下で分子のライブラリーと接触させる工程;
(b)Sigirr/TIR8に対する分子の特異的結合をアッセイする工程;および
(c)ライブラリーから1つ以上のSigirr/TIR8結合分子を分離し、それによって心臓血管に選択的にホーミングし、Sigirr/TIR8に特異的に結合する1つ以上のホーミング分子を単離する工程
を含む、方法。
(項目77)
工程(a)に、精製されたSigirr/TIR8またはその断片を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、項目76に記載の方法。
(項目78)
工程(a)に、細胞表面Sigirr/TIR8またはその断片を発現する細胞を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、項目76に記載の方法。
(項目79)
前記Sigirr/TIR8がヒトまたはマウスのSigirr/TIR8である、項目76に記載の方法。
(項目80)
前記マウスSigirr/TIR8に配列番号29が含まれている、項目79に記載の方法。
(項目81)
Sigirr/TIR8の配列番号7結合断片、配列番号8結合断片、または配列番号9結合断片を、前記分子のライブラリーと接触させる工程を含む、項目76に記載の方法。
(項目82)
前記分子のライブラリーが、低分子、ペプチド、およびペプチド模倣物、または抗体およびその抗原結合断片のライブラリーである、項目76に記載の方法。
(項目83)
心臓血管に選択的にホーミングする1つ以上のホーミング分子を単離する方法であって:
(a)MpcII−3関連タンパク質またはその断片を、MpcII−3関連タンパク質に対する分子の特異的結合に適している条件下で分子のライブラリーと接触させる工程;
(b)MpcII−3関連タンパク質に対する分子の特異的結合をアッセイする工程;および
(c)ライブラリーから1つ以上のMpcII−3関連タンパク質結合分子を分離し、それによって心臓血管に選択的にホーミングし、MpcII−3関連タンパク質に特異的に結合する1つ以上のホーミング分子を単離する工程を含む、方法。
(項目84)
工程(a)に、精製されたMpcII−3関連タンパク質またはその断片を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、項目83に記載の方法。
(項目85)
工程(a)に、細胞表面MpcII−3関連タンパク質またはその断片を発現する細胞を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、項目83に記載の方法。
(項目86)
前記MpcII−3関連タンパク質がヒトまたはマウスのMpcII−3関連タンパク質である、項目83に記載の方法。
(項目87)
前記マウスMpcII−3関連タンパク質に配列番号33が含まれている、項目86に記載の方法。
(項目88)
MpcII−3関連タンパク質の、CRSTRANPC(配列番号11)結合断片を、前記分子のライブラリーと接触させる工程を含む、項目83に記載の方法。
(項目89)
前記分子のライブラリーが、低分子、ペプチド、およびペプチド模倣物、または抗体およびその抗原結合断片のライブラリーである、項目83に記載の方法。
(項目90)
心臓血管に選択的にホーミングする1つ以上のホーミング分子を単離する方法であって:
(a)bc10またはその断片を、bc10に対する分子の特異的結合に適している条件下で分子のライブラリーと接触させる工程;
(b)bc10に対する分子の特異的結合をアッセイする工程;および
(c)ライブラリーから1つ以上のbc10結合分子を分離し、それによって心臓血管に選択的にホーミングし、bc10に特異的に結合する1つ以上のホーミング分子を単離する工程を含む、方法。
(項目91)
工程(a)に、精製されたbc10またはその断片を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、項目90に記載の方法。
(項目92)
工程(a)に、細胞表面bc10またはその断片を発現する細胞を、前記分子のライブラリーと接触させることが含まれる、項目90に記載の方法。
(項目93)
前記bc10がヒトまたはマウスのbc10である、項目90に記載の方法。
(項目94)
前記マウスbc10に配列番号35が含まれている、項目93に記載の方法。
(項目95)
bc10の配列番号12結合断片または配列番号13結合断片を、前記分子のライブラリーと接触させる工程を含む、項目90に記載の方法。
(項目96)
前記分子のライブラリーが、低分子、ペプチド、およびペプチド模倣物、または抗体およびその抗原結合断片のライブラリーである、項目90に記載の方法。
(項目97)
心臓血管に選択的にホーミングして、HLP/CRIP2(配列番号25)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、1つの部分を被験体の心臓血管に対して指向させる方法。
(項目98)
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目97に記載の方法。
(項目99)
前記抗体が生物学的活性を有している、項目97に記載の方法。
(項目100)
前記部分が検出可能な部分である、項目97に記載の方法。
(項目101)
前記部分が治療薬である、項目97に記載の方法。
(項目102)
前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、項目101に記載の方法。
(項目103)
心臓血管に選択的にホーミングして、配列番号27に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、1つの部分を被験体の心臓血管に対して指向させる方法。
(項目104)
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目103に記載の方法。
(項目105)
前記抗体が生物学的活性を有している、項目103に記載の方法。
(項目106)
前記部分が検出可能な物質である、項目103に記載の方法。
(項目107)
前記部分が治療薬である、項目103に記載の方法。
(項目108)
前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、項目107に記載の方法。
(項目109)
心臓血管に選択的にホーミングして、Sigirr/TIR8(配列番号29)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、被験体の心臓血管に対して1つの部分を指向させる方法。
(項目110)
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記抗体が生物学的活性を有している、項目109に記載の方法。
(項目112)
前記部分が検出可能な物質である、項目109に記載の方法。
(項目113)
前記部分が治療薬である、項目109に記載の方法。
(項目114)
前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、項目113に記載の方法。
(項目115)
心臓血管に選択的にホーミングして、配列番号33に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、1つの部分を被験体の心臓血管に対して指向させる方法。
(項目116)
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目115に記載の方法。
(項目117)
前記抗体が生物学的活性を有している、項目115に記載の方法。
(項目118)
前記部分が検出可能な物質である、項目115に記載の方法。
(項目119)
前記部分が治療薬である、項目115に記載の方法。
(項目120)
前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、項目119に記載の方法。
(項目121)
心臓血管に選択的にホーミングして、bc10(配列番号35)に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、1つの部分を被験体の心臓血管に対して指向させる方法。
(項目122)
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目121に記載の方法。
(項目123)
前記抗体が生物学的活性を有している、項目121に記載の方法。
(項目124)
前記部分が検出可能な物質である、項目121に記載の方法。
(項目125)
前記部分が治療薬である、項目121に記載の方法。
(項目126)
前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、項目125に記載の方法。
(項目127)
心臓血管に選択的にホーミングし、システインリッチタンパク質2(HLP/CRIP2;配列番号25)に特異的に結合するホーミング分子に連結させられた治療薬を含む、結合体。
(項目128)
前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、項目127に記載の結合体。
(項目129)
前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、項目127に記載の結合体。
(項目130)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CRPPR(配列番号1)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目129に記載の結合体。
(項目131)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号1のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目130に記載の結合体。
(項目132)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号1のアミノ酸配列が含まれている、項目131に記載の結合体。
(項目133)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CGRKSKTVC(配列番号2)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目129に記載の結合体。
(項目134)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号2のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目133に記載の結合体。
(項目135)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に配列番号2のアミノ酸配列が含まれている、項目134に記載の結合体。
(項目136)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、項目133に記載の結合体。
(項目137)
前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、項目127に記載の結合体。
(項目138)
前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、項目127、130、または133に記載の結合体。
(項目139)
前記治療薬が血管形成薬である、項目138に記載の結合体。
(項目140)
前記治療薬が抗血栓剤である、項目138に記載の結合体。
(項目141)
心臓血管に選択的にホーミングして、システインリッチタンパク質2(HLP/CRIP2;配列番号25)に特異的に結合するホーミング分子に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、被験体の心臓血管に対して1つの部分を指向させる方法。
(項目142)
前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、項目141に記載の方法。
(項目143)
前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、項目141に記載の方法。
(項目144)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CRPPR(配列番号1)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目143に記載の方法。
(項目145)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号1のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目144に記載の方法。
(項目146)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号1のアミノ酸配列が含まれている、項目145に記載の方法。
(項目147)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CGRKSKTVC(配列番号2)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目143に記載の方法。
(項目148)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号2のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目147に記載の方法。
(項目149)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に配列番号2のアミノ酸配列が含まれている、項目148に記載の方法。
(項目150)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、項目147に記載の方法。
(項目151)
前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、項目141に記載の方法。
(項目152)
前記部分が検出可能な部分である、項目141に記載の方法。
(項目153)
前記検出可能な部分が放射性核種または常磁性イオンである、項目152に記載の方法。
(項目154)
前記部分が治療薬である、項目141に記載の方法。
(項目155)
前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、項目154に記載の方法。
(項目156)
心臓血管に選択的にホーミングし、1つのIL−2受容体関連タンパク質(Sigirr/TIR8;配列番号29)に特異的に結合するホーミング分子に連結させられた治療薬を含む、結合体。
(項目157)
前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、項目156に記載の結合体。
(項目158)
前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、項目156に記載の結合体。
(項目159)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CKRAVR(配列番号7)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目158に記載の結合体。
(項目160)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号7のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目159に記載の結合体。
(項目161)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号7のアミノ酸配列が含まれている、項目160に記載の結合体。
(項目162)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CRNSWKPNC(配列番号8)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目158に記載の結合体。
(項目163)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号8のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目162に記載の結合体。
(項目164)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号8のアミノ酸配列が含まれている、項目163に記載の結合体。
(項目165)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、項目162に記載の結合体。
(項目166)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物にアミノ酸配列RGSSS(配列番号9)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目158に記載の結合体。
(項目167)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号9のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目166に記載の結合体。
(項目168)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号9のアミノ酸配列が含まれている、項目167に記載の結合体。
(項目169)
前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、項目156に記載の結合体。
(項目170)
前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、項目156、159、162、または166に記載の結合体。
(項目171)
前記治療薬が血管形成薬である、項目170に記載の結合体。
(項目172)
前記治療薬が抗血栓剤である、項目170に記載の結合体。
(項目173)
心臓血管に選択的にホーミングして、Sigirr/TIR8(配列番号29)に特異的に結合するホーミング分子に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、被験体の心臓血管に対して1つの部分を指向させる方法。
(項目174)
前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、項目173に記載の方法。
(項目175)
前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、項目173に記載の方法。
(項目176)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CKRAVR(配列番号7)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目175に記載の方法。
(項目177)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号7のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目176に記載の方法。
(項目178)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号7のアミノ酸配列が含まれている、項目177に記載の方法。
(項目179)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CRNSWKPNC(配列番号8)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目175に記載の方法。
(項目180)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号8のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目179に記載の方法。
(項目181)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に配列番号8のアミノ酸配列が含まれている、項目180に記載の方法。
(項目182)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、項目179に記載の方法。
(項目183)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列RGSSS(配列番号9)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目175に記載の方法。
(項目184)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号9のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目183に記載の方法。
(項目185)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に配列番号9のアミノ酸配列が含まれている、項目184に記載の方法。
(項目186)
前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、項目173に記載の方法。
(項目187)
前記部分が検出可能な部分である、項目173に記載の方法。
(項目188)
前記検出可能な部分が放射性核種または常磁性イオンである、項目187に記載の方法。
(項目189)
前記部分が治療薬である、項目173に記載の方法。
(項目190)
前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、項目189に記載の方法。
(項目191)
心臓血管に選択的にホーミングし、配列番号33に特異的に結合するホーミング分子に連結させられた治療薬を含む、結合体。
(項目192)
前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、項目191に記載の結合体。
(項目193)
前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、項目191に記載の結合体。
(項目194)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CRSTRANPC(配列番号11)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目193に記載の結合体。
(項目195)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号11のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目194に記載の結合体。
(項目196)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号11のアミノ酸配列が含まれている、項目195に記載の結合体
(項目197)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、項目194に記載の結合体。
(項目198)
前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、項目191に記載の結合体。
(項目199)
前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、項目191または194に記載の結合体。
(項目200)
前記治療薬が血管形成薬である、項目199に記載の結合体。
(項目201)
前記治療薬が抗血栓剤である、項目199に記載の結合体。
(項目202)
心臓血管に選択的にホーミングして、配列番号33に特異的に結合するホーミング分子に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、被験体の心臓血管に対して1つの部分を指向させる方法。
(項目203)
前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、項目202に記載の方法。
(項目204)
前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、項目202に記載の方法。
(項目205)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CRSTRANPC(配列番号11)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目204に記載の方法。
(項目206)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号11のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目205に記載の方法。
(項目207)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号11のアミノ酸配列が含まれている、項目206に記載の方法。
(項目208)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、項目205に記載の方法。
(項目209)
前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、項目202に記載の方法。
(項目210)
前記部分が検出可能な部分である、項目202に記載の方法。
(項目211)
前記検出可能な部分が放射性核種または常磁性イオンである、項目210に記載の方法。
(項目212)
前記部分が治療薬である、項目202に記載の方法。
(項目213)
前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、項目212に記載の方法。
(項目214)
心臓血管に選択的にホーミングし、マウスの膀胱ガン関連タンパク質ホモログ(bc10;配列番号35)に特異的に結合するホーミング分子に連結させられた治療薬を含む、結合体。
(項目215)
前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、項目214に記載の結合体。
(項目216)
前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、項目214に記載の結合体。
(項目217)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CPKTRRVPC(配列番号12)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目216に記載の結合体。
(項目218)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号12のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目217に記載の結合体。
(項目219)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号12のアミノ酸配列が含まれている、項目218に記載の結合体。
(項目220)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、項目217に記載の結合体。
(項目221)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CSGMARTKC(配列番号13)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目216に記載の結合体。
(項目222)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号13のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目221に記載の結合体。
(項目223)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号13のアミノ酸配列が含まれている、項目222に記載の結合体。
(項目224)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、項目221に記載の結合体。
(項目225)
前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、項目214に記載の結合体。
(項目226)
前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、項目214、217、または221に記載の結合体。
(項目227)
前記治療薬が血管形成薬である、項目226に記載の結合体。
(項目228)
前記治療薬が抗血栓剤である、項目226に記載の結合体。
(項目229)
心臓血管に選択的にホーミングして、マウスの膀胱ガン関連タンパク質ホモログ(bc10;配列35)に特異的に結合するホーミング分子に連結された部分を含む結合体を被験体に投与し、それによって前記部分を心臓血管に対して指向させる工程を含む、被験体の心臓血管に対して1つの部分を指向させる方法。
(項目230)
前記ホーミング分子が、組み換え体ではないファージと比較して少なくとも5倍の選択性でインビボで心臓にホーミングする、項目229に記載の方法。
(項目231)
前記ホーミング分子がペプチドまたはペプチド模倣物である、項目229に記載の方法。
(項目232)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CPKTRRVPC(配列番号12)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目231に記載の方法。
(項目233)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号12のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目232に記載の方法。
(項目234)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号12のアミノ酸配列が含まれている、項目233に記載の方法。
(項目235)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、項目232に記載の方法。
(項目236)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、アミノ酸配列CSGMARTKC(配列番号13)またはその保存的変異体もしくはペプチド模倣物が含まれている、項目231に記載の方法。
(項目237)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号13のアミノ酸配列またはそのペプチド模倣物が含まれている、項目236に記載の方法。
(項目238)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物に、配列番号13のアミノ酸配列が含まれている、項目237に記載の方法。
(項目239)
前記ホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が立体構造によって拘束されている、項目236に記載の方法。
(項目240)
前記ホーミング分子が抗体またはその抗原結合断片である、項目229に記載の方法。
(項目241)
前記部分が検出可能な部分である、項目229に記載の方法。
(項目242)
前記検出可能な部分が放射性核種または常磁性イオンである、項目241に記載の方法。
(項目243)
前記部分が治療薬である、項目229に記載の方法。
(項目244)
前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、項目243に記載の方法。
ている。カラー図面を含むこの特許または特許出願刊行物のコピーは、要請と必要な手数
料の支払いによって、局から提供されるであろう。
化することにおいて有用である。
rr/TIR8(配列番号29)、MpcII−3関連タンパク質(配列番号33)、またはbc10(配列番号35)に特異的に結合する、少なくとも10個のホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が含まれる。なお別の実施形態においては、本発明の結合体には、それぞれが心臓血管に選択的にホーミングし、そしてHLP/CRIP2(配列番号25)、受容体クローン9(配列番号27)、Sigirr/TIR8(配列番号29)、MpcII−3関連タンパク質(配列番号33)、またはbc10(配列番号35)に特異的に結合する、少なくとも100個のホーミングペプチドまたはペプチド模倣物が含まれる。
cet 348:370−374(1996);Giordano et al.,Na
ture Med.2:534−539(1996)を参照のこと)。
心臓血管に選択的にホーミングするペプチドおよびホーミングペプチドの同種受容体の同定
本実施例では、ホーミングペプチドの同種受容体の同定のための細菌によるツーハイブリッドアッセイと組み合わせた、心臓血管に選択的にホーミングするペプチドの同定のための、エキソビボおよびインビボでのファージ選択の使用を記載する。
受容体−ペプチド対とペプチドの心臓ホーミング活性
本実施例では、心臓ホーミングペプチドを提示するペプチドのプールを用いた細菌でのツーハイブリッド分析により心臓ホーミングペプチドの推定の受容体として同定した、膜または細胞表面発現タンパク質を記載する。
表1にまとめるように、受容体クローン5は、心臓LIM−タンパク質(HLP)のカルボキシ末端の92個のアミノ酸を提示し、これは、システインリッチタンパク質2(CRIP2)およびESP1とも呼ばれる。HLPは心臓血管の中で発現され(Yu et al.,Mech.Dev.116:187−192(2002))、Crp−1に対して相同性を有しているLIMドメインを含むタンパク質である(Karim et al.,Genomics 31:167−176(1996);およびvan Ham et al.,Genes Cells 8:631−644(2003))。HLPクローンを用いたツーハイブリッド分析による5個のポジティブクローンのうち3個の同種ペプチドを同定した:CRPPR(配列番号1)が2回示され、CGRKSKTVC(配列番号2)は1回、そしてCGNQVDSRC(配列番号3)が2回示された。T7Select415−1ディスプレイベクターへのこれらのペプチドのクローニングの後、これらを、静脈内注射後に心臓血管にホーミングするそれらの能力についてアッセイした。組み換え体ではないファージと比較すると、CRPPR(配列番号1)をディスプレイするファージは、心臓に対して300倍高い選択性でホーミングした(図2A)。表1にまとめるように、CGRKSKTVC(配列番号2)をディスプレイするファージは、心臓へのホーミングにおいて約50倍高い選択性を示したが、一方、CGNQVDSRC(配列番号3)をディスプレイするファージについては有意な選択的ホーミングは観察されなかった。
受容体クローン9もまた、1つ以上の心臓ホーミングペプチドに結合する膜タンパク質として同定された。表1に示すように、レセプタークローン9は、注釈がついていないRIKEN ESTである。受容体クローン9を用いたツーハイブリッド分析によって同定した5個のクローンのうち、3個のペプチドCPSELLLP(配列番号4)、CARPAR(配列番号5)、およびCPKRPR(配列番号6)を同定した。後者の2つのペプチドは、心臓に対する選択的ホーミングを示したが、最初の1つは示さなかった(表1および図2B)。
受容体クローン15は、SigirrまたはTIR8と命名されている1つのIg IL−1受容体関連タンパク質である(Thomassen et al.,Cytokine 11:389−399(1999))。クローン15に示されるタンパク質の一部には、Sigirrの膜貫通ドメインと、さらには、約190個のアミノ酸のアミノ末端細胞外部分が含まれる。Sigirrは、腎臓、肺、胃、および他の組織の上皮細胞で発現されることが知られている(Thomassen et al.,前出,1999;およびPolentarutti et al.,Eur.Cytokine Netw.14:211−218(2003))が、心臓または内皮細胞での発現は報告されていない。表1にまとめるように、3つのペプチドを、ツーハイブリッド分析によってSigirrに結合するとして同定した。これらのペプチドCKRAVR(配列番号7)、CRNSWKPNC(配列番号8)、およびRGSSS(配列番号9)は、20から30倍の心臓へのホーミングの選択性を示した(表1および図2Cを参照のこと)。
受容体クローン27は、嗅球cDNAライブラリーから同定された、グルタミンリッチ領域を含むタンパク質との注釈が付けられる仮想タンパク質である。分析した5個のおとりクローンは全て、同じペプチドCLIDLHVMC(配列番号10)をコードしており、これは、心臓に対する特異的なホーミングは示さなかった(表1および図2D)。
受容体クローン36は、RIKEN Fantomセットに由来する命名されていないタンパク質産物のコード配列全体を含む。この受容体は、コハク酸デヒドロゲナーゼ複合体の一部であるミトコンドリア膜タンパク質である、完全な膜タンパク質CII−3(MpcII−3)に対して類似であると推定される。クローン36に対する結合活性によって同定した5個の配列決定したクローンのそれぞれは、同じペプチドCRSTRANPC(配列番号5)をコードしており、これは、約20倍の心臓ホーミング選択性を示した(表1および図2E)。
受容体クローン46は、小さい膜タンパク質であるヒトの膀胱ガン関連タンパク質10(bc10)のマウスホモログの一部である。これは、ガンが膀胱の中の前悪性の病変から生じるとダウンレギュレートされる(Gromova et al.,Int.J.Cancer 98:539−546(2002))。受容体クローン46として単離された断片には、bc10の推定される細胞外ドメインのカルボキシ末端の32個のアミノ酸が含まれる。ツーハイブリッド分析により、受容体クローン46に結合した2つのペプチド、CPKTRRVPC(配列番号12)およびCSGMARTKC(配列番号13)が同定された。これらは、それぞれ、約60倍および10倍の心臓ホーミング選択性を示した(表1および図2F)。
ファージによってディスプレイされた心臓ホーミングペプチドは心臓血管に局在化する
本実施例は、心臓血管に選択的にホーミングする開示するペプチドが、心臓血管によってインビボで発現される受容体に特異的に結合することを示す。
緒に局在化する
さらなる特性決定を、表1にまとめた倍数の選択性によって示された5つの最も有効なホーミングペプチドと、それらの推定の受容体について行った。これらのホーミングペプチドを、インビボで心臓内皮細胞に選択的に結合する能力について、そしてそれらの推定の受容体に対する特異的結合について分析した。それらの推定の受容体については、心臓内皮細胞での発現についても分析した。個々のファージがディスプレイする特定のホーミングペプチドを、血管マーカーであるフルオレセイン結合トマトレクチンと共に、マウスに個々に静脈内注射した。抗T7抗体を伴うファージの局在化は、ファージがディスプレイするペプチドCRPPR(配列番号1)、CARPAR(配列番号5)、CKRAVR(配列番号7)、CRSTRANPC(配列番号11)、またはCPKTRRVPC(配列番号12)が心臓内皮細胞中に存在することを示した(図3AからC、E、およびF)。CLIDLHVMC(配列番号10)をディスプレイするファージをネガティブ対照とし(図3D)、そしてこれは、ファージ免疫染色によっても心臓には存在しなかった(図3D)。6つのファージはいずれも、同じ条件下では心臓以外の組織においては検出されなかった。
4つの推定の心臓ホーミング受容体(HLP/CRIP2、Sigirr/TIR8、およびMpcII−3関連タンパク質、およびbc10)について全長のcDNAを構築し、293T細胞の中で発現させた。図4に示すように、4個の同種ペプチドをそれぞれディスプレイするファージは、対照ファージよりも300倍から500倍多く、その対応する推定受容体でトランスフェクトした細胞に結合した(小さな点をつけた棒)。加えて、ファージの結合は、100μg/mlの同種ペプチド(黒色の棒)の存在下で阻害されたが、無関係なホーミングペプチド(白色の棒)によっては阻害されなかった。これらの結果によって、ホーミングペプチドCRPPR(配列番号1)は受容体HLP/CRIP2に特異的に結合し;ホーミングペプチドCKRAVR(配列番号7)は受容体Sigirr/TIR8に特異的に結合し;ホーミングペプチドCRSTRANPC(配列番号11)はMpcII−3関連タンパク質受容体に特異的に結合し;そしてホーミングペプチドCPKTRRVPC(配列番号12)は受容体bc10に特異的に結合することを確認した。
心臓ホーミングペプチドの発現を、実時間PCRおよびインサイチュハイブリダイゼーションを使用して組織の中で実験した。実時間−PCR分析(図5A)は、配列番号1のペプチドの受容体である、HLP/CRIP2が心臓で強く発現され、肺および脳では低いレベルで発現されることを示した。骨格筋を含むいくつかの他の組織は、HLP/CRIP2 mRNAについてはネガティブであった。他の心臓ホーミング受容体Sigirr/Tir8、MpcII−3関連タンパク質、およびbc10もまた、心臓で最も高く発現されており、他の組織では低いレベルで発現されていた(図5A)。RT−PCR分析の特異性を、融解曲線およびDNA配列分析と組み合わせたゲル電気泳動によって確認した(図5B)。
静脈内注射したCRPPR(配列番号1)ペプチドは心臓血管の中にHLP/CRIP2タンパク質と一緒に局在化する。
CRPPR(配列番号1)ペプチドの局在化を、抗HLP/CRIP2抗体を使用して、心臓でのHLP/CRIP2レセプターの発現と比較した。図6Aおよび6Bに示すように、静脈内注射したCRPPR(配列番号1)ペプチドに由来する蛍光は、心臓血管および心内膜の両方において、血管マーカーであるCD31と広い範囲に一緒に局在化した。さらに、フルオレセインで標識された対照ペプチドは、心臓では検出されなかった(図6C)。抗HLP−CRIP2染色もまた、心臓血管および心内膜において、CD31およびペプチドCRPPR(配列番号1)と一緒に局在化していた(図6Dから6F)。
Claims (10)
- 心臓血管に選択的にホーミングするペプチドであって、アミノ酸配列CRPPR(配列番号:1)を含むホーミングペプチドと、前記ホーミングペプチドに結合した治療薬又は検出可能な部分を含む結合体であって、そこで、前記検出可能な部分が、常磁性イオン、放射性核種、又は蛍光分子である、前記結合体。
- 前記ホーミングペプチドが、アミノ酸配列CRPPR(配列番号:1)からなる、請求項1に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドが、100残基未満の長さを有する、請求項1に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドが、60残基未満の長さを有する、請求項1に記載の結合体。
- 前記ホーミングペプチドが、20残基未満の長さを有する、請求項1に記載の結合体。
- 前記結合体が、前記ホーミングペプチドに結合した治療薬を含む、請求項1に記載の結合体。
- 前記治療薬が、血管形成薬、抗血栓剤、抗炎症薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬、腫瘍壊死因子阻害剤、エンドセリン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗生物質、抗ウイルス剤、およびウイルスベクターからなる群より選択される、請求項6に記載の結合体。
- 前記治療薬が、血管形成薬である、請求項7に記載の結合体。
- 前記治療薬が、抗血栓剤である、請求項7に記載の結合体。
- 前記結合体が、前記ホーミングペプチドに結合した検出可能な部分を含む、請求項1に記載の結合体。
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