JP2008511659A5

JP2008511659A5 -

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Publication number: JP2008511659A5
Application number: JP2007530294A
Authority: JP
Filing date: 2005-08-30
Publication date: 2008-10-02

Claims

構造式（Ｉ）：

による２，４−ピリミジンジアミン化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよびプロドラッグの合成方法であって、式中、
Ｌ^１およびＬ^２は、各々、互いに独立して、直接結合およびリンカーからなる群より選択される；
Ｒ^２は、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された３〜８員環シクロヘテロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５〜Ｃ１５）アリール、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたフェニルおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された５〜１５員環ヘテロアリールからなる群より選択される；
Ｒ^４は、水素、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたシクロヘキシル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された３〜８員環シクロヘテロアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５〜Ｃ１５）アリール、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたフェニルおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された５〜１５員環ヘテロアリールからなる群より選択される；
Ｒ^５は、Ｒ^６、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルからなる群より選択される；
各Ｒ^６は、独立して、水素、電気陰性基、−ＯＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）パーハロアルキルオキシ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）パーハロアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＳＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］ _ｎＯＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃおよび−［ＮＨＣ（ＮＨ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃ、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換されたフェニル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された５〜１０員環ヘテロアリールおよび同じまたは異なるＲ^８基の１つ以上で任意選択的に置換された６〜１６員環ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される；
Ｒ^８は、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、同じまたは異なるＲ^ａまたはＲ^ｂの１つ以上で置換されたＲ^ａ、同じまたは異なるＲ^ａまたはＲ^ｂの１つ以上で置換された−ＯＲ^ａ、−Ｂ（ＯＲ^ａ）_２、−Ｂ（ＮＲ^ｃＲ^ｃ）_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−ＣＨＲ^ａＲ^ｂ、−Ｏ−ＣＲ^ａ（Ｒ^ｂ）_２、−Ｏ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ
［（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｂ］Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）
_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｏ
−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−Ｓ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｃ（
Ｏ）ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ−（ＣＨＲ^ａ）
_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ［（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｂ］、−Ｎ［（ＣＨ_２）_ｍＲ^ｂ］_２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ
）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨＲ^ｂＲ^ｂおよび
−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^ｂからなる群より選択される；
各Ｒ^ａは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員環ヘテロアルキル、３〜８員環シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員環シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員環ヘテロアリールおよび６〜１６員環ヘテロアリールアルキルからなる群より選択される；
各Ｒ^ｂは、独立して、＝Ｏ、−ＯＲ^ｄ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ_３、＝Ｓ、−ＳＲ^ｄ、＝ＮＲ^ｄ、＝ＮＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ^ａ、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＯＣ（ＮＲ^ａ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＲ^ｄ、−［ＮＲ^ａＣ（Ｏ）］_ｎＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＯＲ^ｄ、−［ＮＲ^ａＣ（Ｏ）］_ｎＯＲ^ｄ、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＲ^ａＣ（Ｏ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃ、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］_ｎＲ^ｃＲ^ｃおよび−［ＮＲ^ａＣ（ＮＲ^ａ）］_ｎＮＲ^ｃＲ^ｃからなる群より選択される適当な基である；
各Ｒ^ｃは、独立して、保護基またはＲ^ａであるか、あるいはまた、各Ｒ^ｃは、結合している窒素原子と一緒になって、任意選択で１個以上の同じまたは異なるさらなるヘテロ原子を含み得、かつ任意選択で同じもしくは異なるＲ^ａまたは適当なＲ^ｂ基の１つ以上で任意選択的に置換されたものであり得る５〜８員環シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成する；
各Ｒ^ｄは、独立して、保護基またはＲ^ａである；
各ｍは、独立して、１〜３の整数である；ならびに
各ｎは、独立して、０〜３の整数であり、
（ａ）構造式（ＩＩ）

（式中、ＹおよびＹ’は、各々、互いに独立して、ＯおよびＳからなる群より選択される）
による化合物をオキシハロゲン化リンにより、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン中、高温で処理し、それにより構造式（ＩＩＩ）

（式中、各Ｘはハロゲンである）
による化合物を形成する工程
（ｂ）化合物（ＩＩＩ）を溶媒中、高温で１当量の構造式（ＩＶ）
Ｒ ^４ −Ｌ ^２ −ＮＨ _２（ＩＶ）
による化合物で処理し、それにより構造式（Ｖ）

による化合物を形成する工程；および
（ｃ）化合物（Ｖ）を溶媒中、高温で１当量の構造式（ＶＩ）
Ｒ^２−Ｌ^１−ＮＨ_２（ＶＩ）
による化合物で処理し、それにより化合物（Ｉ）
（式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｌ^１およびＬ^２は上記規定のとおりである）
を形成する工程
を包含する、合成方法。
工程（ｂ）の温度が約８０℃〜約８５℃の間である、請求項１に記載の方法。
工程（ｃ）の温度が約８０℃〜約８５℃の間である、請求項１に記載の方法。
前記オキシハロゲン化リンがオキシ塩化リンである、請求項１に記載の方法。
前記Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリンが、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアニリンからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
前記工程（ｃ）の溶媒がイソプロパノールである、請求項１に記載の方法。
（ＩＶ）および（ＶＩ）がいずれも３−アミノフェノールである、請求項１に記載の方法。
工程（ａ）において、オキシハロゲン化リンおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアニリンを還流する、請求項１に記載の方法。
工程（ａ）の反応生成物を溶媒に溶解し、酸および水でさらに処理する、請求項８に記載の方法。
前記溶媒がジクロロメタンである、請求項９に記載の方法。
前記酸が塩酸である、請求項９に記載の方法。
前記ジクロロメタンをイソプロパノールと交換する工程をさらに包含する、請求項１０に記載の方法。
工程（ｃ）において、前記溶媒がイソプロパノールである、請求項１に記載の方法。
化合物（ＩＩ）のＲ^５がＦである、請求項１に記載の方法。
ＹおよびＹ’がともにＯである、請求項１４に記載の方法。
Ｒ^２およびＲ^４が各々

であり、Ｌ^１およびＬ^２が各々直接結合である、請求項１５に記載の方法。