WO2006075095A2 - Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90 et pour le traitement du cancer - Google Patents

Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90 et pour le traitement du cancer Download PDF

Info

Publication number
WO2006075095A2
WO2006075095A2 PCT/FR2006/000066 FR2006000066W WO2006075095A2 WO 2006075095 A2 WO2006075095 A2 WO 2006075095A2 FR 2006000066 W FR2006000066 W FR 2006000066W WO 2006075095 A2 WO2006075095 A2 WO 2006075095A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
nhalkyl
radical
oalkyl
purine
Prior art date
Application number
PCT/FR2006/000066
Other languages
English (en)
Other versions
WO2006075095A3 (fr
Inventor
Chantal Carrez
Florence Fassy
Patrick Mailliet
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Priority to EP06709073A priority Critical patent/EP1838322A2/fr
Priority to JP2007550816A priority patent/JP2008526931A/ja
Publication of WO2006075095A2 publication Critical patent/WO2006075095A2/fr
Publication of WO2006075095A3 publication Critical patent/WO2006075095A3/fr
Priority to US11/773,577 priority patent/US20080108612A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to the use of purine derivatives as inhibitors of the activity of the chaperone protein Hsp90, and more particularly their use as inhibitors of the ATPase catalytic activity of the chaperone Hsp90 protein.
  • the present invention relates in particular to the use of purine derivatives as anticancer agent, and also relates to the use of purine derivatives to obtain a medicament for the treatment of cancer.
  • the invention is also directed to the use of purine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts for the preparation of pharmaceutical compositions for treating diseases in which abnormal activity of the Hsp 90 protein is involved.
  • the purine derivatives referred to in the present invention have the following general formulas (IA) 1 (IB) or (II):
  • Patent application EP300726 claims piperazine derivatives of purines as hypoglycemic agents.
  • Patent application WO04 / 035740 claims amino-morpholinopurine derivatives useful for treating pathologies related to the overproduction of interleukin IL12.
  • the present invention relates to the use of the products of general formula (IA), (IB) or (II) below:
  • X represents a hydrogen or halogen atom, a methyl or trifluoromethyl radical
  • A represents O, S, NH, NR1, CH2 or CHR1
  • B represents O, S, NR ', CH2 or CHR'; 6) R represents a hydrogen atom; or a C1-C3 alkyl radical
  • R ' represents a hydrogen atom; or a C1-C7 alkyl radical; or a C2-C7 alkenyl or alkynyl radical; or a (CH 2) n -aryl or heteroaryl radical; or a C (Z) -aryl or heteroaryl radical;
  • the mono- or bicyclic 5- to 10-membered aryl or heteroaryl rings may contain from 0 to 3 identical or different heteroatoms selected from O, S or N 1 and may optionally be substituted by one or more halogen atoms or by one or more several radicals selected from the group consisting of alkyl, OH, Oalkyl, SH, alkyl, NH 2 , NHalkyl, N (alkyl) 2 , CF 3 , CN, NO 2 , COOH, C (O) Oalkyl, CONH 2 , C ( O) NHalkyl, C (O) N (alkyl) 2 , S (O) alkyl, S (S
  • Z represents an oxygen or sulfur atom or an NR 'radical with R' as defined above,
  • R1 represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl radical
  • R2 represents a C1-C3alkyl radical or a CHR1-aryl or heterorayl ring; the 5- to 10-membered mono or bicyclic aryl or heteroaryl ring which may contain from 0 to 3 identical or different heteroatoms selected from O, S or N; the alkyl radical or the aryl or heteroaryl nucleus possibly being substituted with one or more halogen atoms or with one or more radicals chosen from alkyl, OH, Oalkyl, SH, alkyl, NH 2 , NHalkyl, N (alkyl) 2 , CF 3 , CN, NO 2 , COOH, C (O) Oalkyl, CONH 2 , C (O) NHalkyl, C (O) N (alkyl) 2 , S (O) alkyl, S (O) 2 alkyl, SONH 2 , S (O) 2 NH 2 , S (O) 2 NHalkyl, S (O) 2 N
  • the present invention also relates to the use of the products of general formulas (IA) 1 (IB) or (II) as defined above for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological state, preferably cancer.
  • halogen atom that may represent X
  • chlorine Cl
  • fluorine bromine
  • iodine bromine
  • aryl and heteroaryl rings of 5 to 10 members and which may contain from 0 to 3 identical or different heteroatoms chosen from O, S or N, which may optionally be substituted
  • a preferred substituent R ' may be selected from phenyl, phenyl substituted with at least one radical selected from halogen atom, Oalkyl, -C (O) NH 2, or phenylmethyl, or phenylamino, or pyridyl, or pyrimidinyl or quinolinyl.
  • products of general formula (IA) or (IB) in accordance with the invention in which A is a nitrogen atom may be prepared by the action of a primary or secondary amine on a 2,6-dihalogenoethylenediamine.
  • purine or a 6-halopurine according to Scheme 1, in particular using the method described in J. Amer. Chem. Soc. (1959), 81, 3789-92.
  • the compounds of general formula (IB) in which A is an oxygen or sulfur atom may be prepared by the action of an alkali or alkaline earth alcoholate or thioalkoxide, on a 2,6-dihalogeno-purine (or a 6-halopurine) according to Scheme 3, in particular using the method described in Tetrahedron Lett. 2001, 8161.
  • Example 1 6- (phenylmethyl) amino-1H-purine monohydrochloride 500 mg of 2,6-dichloro-1H-purine are dissolved in 10 ml of butanol and 1 ml of propan-2-ol in a 50 ml flask. ol then 620 ⁇ l of 4- (phenylmethyl) piperazine are added and heated to 75 ° C. After about 3 hours. of heating, a white precipitate begins to appear. After 4 hours. heating, the reaction is complete (TLC silica plate 60F254 - eluent dichloromethane / methanol 90/10 by volume).
  • Example 10 6- [4- (pyridin-2-yl) piperazinyl] -1H-purine monohydrochloride, is obtained by operating according to Example 1, replacing 4- (phenylmethyl) piperazine with 4- (pyridin-2-yl) piperazine.
  • Example 4 2-Chloro-6- [2- (morpholin-4-yl) ethylamino] -1H-purine
  • Example 5 6- (thiophen-2-yl) methylamino-1H-purine
  • Example 6 2-Chloro-6- [2- (phenylmethylamino) ethylamino] -1H-purine
  • Example 7 6- ⁇ 2- [3- (3,5-dimethyl-phenyl) oxypropyl] amino ⁇ -1H- purine
  • Example 8 6- [4- (Ethyloxycarbonyl) methyl-piperidin-1-yl] 1H-purine
  • Example 9 6- (piperidin-1-yl) -1H-purine are obtained by operating as in the example 3, replacing 1-phenylethylamine with the corresponding starting amines.
  • the inorganic phosphate released during the hydrolysis of ATP by the ATPase activity of Hsp82 is quantified by the green malachite method.
  • this reagent there is formation of the inorganic phosphate-molybdate-malachite green complex which absorbs at a wavelength of 620 nm.
  • the products to be evaluated are incubated in a reaction volume of 30 ⁇ l, in the presence of 1 ⁇ M Hsp82 and 250 ⁇ M substrate (ATP) in a buffer composed of 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl 2 and 50 mM KCl at 37 ° C. for 60 min.
  • a range of inorganic phosphate of between 1 and 40 ⁇ M is formed in the same buffer.
  • the ATPase activity is then revealed by the addition of 60 .mu.l of the reagent biomol green (Tebu).
  • the absorbance of the different wells is measured using a microplate reader at 620 nm.
  • the inorganic phosphate concentration of each sample is then calculated from the calibration curve.
  • the ATPase activity of Hsp82 is expressed as the concentration of inorganic phosphate produced in 60 min.
  • the effect of the various products tested is expressed as a percentage inhibition of ATPase activity.
  • ADP due to the ATPase activity of Hsp82 was used to develop another method for evaluating the enzymatic activity of this enzyme by application of an enzymatic coupling system involving pyruvate kinase (PK ) and lactate dehydrogenase (LDH).
  • PK catalyzes the formation of ATP and pyruvate from phosphoenol-pyruvate (PEP) and ADP produced by HSP82.
  • PEP phosphoenol-pyruvate
  • the pyruvate formed, substrate of the LDH is then converted into lactate in the presence of NADH.
  • the decrease in NADH concentration as measured by the decrease in absorbance at the wavelength of 340 nm is proportional to the concentration of ADP produced by HSP82.
  • the tested products are incubated in a reaction volume of 100 ⁇ l of buffer composed of 100 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 5 mM MgCl 2, 1 mM DTT, 150 mM KCl, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP and 250 ⁇ M ATP.
  • This mixture is preincubated at 37 ° C. for 30 min before addition of 3.77 units of LDH and 3.77 units of PK.
  • the reaction is initiated by adding the product to be evaluated, in varying concentrations, and Hsp82, at a concentration of 1 ⁇ M.
  • the measurement of the enzymatic activity of Hsp82 is then carried out, continuously, in a microplate reader, at 37 ° C., at the wavelength of 340 nm.
  • the initial speed of the reaction is obtained by measuring the slope of the tangent at the origin of the recorded curve.
  • the enzymatic activity is expressed in ⁇ M of ADP formed per minute.
  • the effect of the various products tested is expressed as a percentage inhibition of ATPase activity.
  • Hsp82 A: IC50 ⁇ 1 .mu.m

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention concerne l'utilisation de dérivés de la purine comme inhibiteurs de l'activité de la protéine chaperone Hsp90, et plus particulièrement leur utilisation comme inhibiteurs de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.

Description

UTILISATION DE DERIVES DE LA PURINE COMME INHIBITEURS DE LA
PROTEINE HSP90
L'invention concerne l'utilisation de dérivés de la purine comme inhibiteurs de l'activité de la protéine chaperone Hsp90, et plus particulièrement leur utilisation comme inhibiteurs de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.
La présente invention concerne notamment l'utilisation de dérivés de la purine comme agent anticancéreux, et a également pour objet l'utilisation de dérivés de la purine pour obtenir un médicament destiné au traitement du cancer.
L'invention a pour égaJammtpjautobje± l'utilisation de dérivés de la purine et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine Hsp 90 est impliquée.
Les dérivés de la purine dont il est question dans la présente invention répondent aux formules générales suivantes (IA)1 (IB) ou (II) :
Figure imgf000002_0001
La demande de brevet EP300726 revendique des dérivés pipérazine de purines en tant qu'agents hypoglycémiants.
La demande de brevet WO04/035740 revendique des dérivés amino- morpholinopurine utiles pour traiter des pathologies liées à la surproduction d'interleukine IL12.
La demande de brevet WO02/051843 revendique une méthode préparation de dérivés de la purine ainsi que l'utilisation de ceux-ci en tant qu'anti- fongicides.
La présente invention concerne l'utilisation des produits de formule générale (IA), (IB) ou (II) suivante:
Figure imgf000003_0001
(IA) (IB) (H)
dans laquelle : 1 ) Lorsque la formule générale est (IA) ou (IB), X représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ;
2) Lorsque la formule générale est (II), X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ;
3) Lorsque la formule générale est (IA), A représente N ou CH ; 4) Lorsque la formule générale est (IB), A représente O, S, NH, CH2 ou CHR ;
5) Lorsque la formule générale est (II), A représente 0, S, NH, NR1 , CH2 ou CHR1
6) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ; 6) R représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C3 alkyle
7) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N1 et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2) O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 8I n= O, 1 , 2
9) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment,
10) R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical C1-C3 alkyle
11) R2 représente un radical C1-C3alkyle ou un noyau CHR1-aryle ou hétérorayle ; le noyau aryle ou hétéroaryle, mono ou bicyclique de 5 à 10 chaînons et pouvant contenir de O à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N ; le radical alkyle ou le noyau aryle ou hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3 sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine Hsp 90 est impliquée.
La présente invention concerne également l'utilisation des produits de formules générales (IA)1 (IB) ou (II) telles, que définies plus haut pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
Parmi les composé utiles selon l'invention et particulièrement préférés on peut citer les composés suivants :
Des produits de formule générale (IA) ou (IB) pour lesquels X représente un atome d'hydrogène sont préférés.
Comme exemple d'atome d'halogène que peut représenter X, on peut citer le chlore- (Cl), le fluor, le brome, ou l'iode.
Des produits de formule générale (II) pour lesquels X= Cl sont préférés.
Comme exemple de noyaux aryle et hétéroaryle mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons et pouvant contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, pouvant éventuellement être substitués, on peut citer les groupes phényle, pyridyle, pyrimidine, triazine, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrrazolyle, furyle, thiényle, indolyle, indazolyle, azaindolyle, isobenzofuranyle, isobenzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, quinolélyle, arylvinylène, arylamido, arylcarboxamide, aralkylamine, quinoléyle, isoquinoléyle, cinnolyle, quinazolyle, naphtyridyle, triazolyle ou tétrazolyle.
On préfère choisir parmi les composés de formule (IA) ceux pour lesquels A=N.
Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N sont préférés. Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N, B=NR' sont préférés.
Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A=N, B=NR', et n=1 sont préférés.
Lorsque B est NR' ou CHR', un substituant R' préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi atome d'halogène, Oalkyle, -C(O)NH2, ou phénylméthyle, ou phénylamino, ou pyridyle, ou pyrimidinyle ou quinoléinyle.
Plus préférentiellement, on choisit parmi les produits de formule générale (IA) ceux pour lesquels X=H, A= N, et n=1 sont préférés.
On préfère également choisir parmi les produits de formule (IB) ceux pour lesquels A=NH.
Des produits de formule générale (IB) pour lesquels A= NH, B=CH2 sont préférés.
Des produits de formule générale (IB) pour lesquels A= NH, n=0 sont préférés.
Des produits de formule générale (IB) pour lesquels X= H, A= NH sont préférés.
On préfère également choisir parmi les produits de formule (II) ceux pour lesquels A=NH, et plus particulièrement ceux pour lesquels X=CI et A=NH.
On préfère également choisir parmi les produits de formule (II) ceux pour lesquels A=CH2.
Des produits de formule générale (II) pour lesquels A= NH, R1=H sont préférés. Parmi lès composés de formule (IA), (IB), ou (II) utiles selon l'invention on peut citer les composés suivants : Monochlorhydrate de 6-(phénylméthyl)amino)-1 H-purine 2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine 2-chloro-6-(1 (R,S)-phényléthyl)amino-1 H-purine 2-chloro-6-[2-(morpholin-4-yl)ethylamino]-1 H-purine 6-(thiophèn-2yl)méthylamino-1 H-purine 2-chloro-6-[2-(phénylméthylamino)ethylamino]-1 H-purine 6-{2-[3-(3,5-diméthyl-phényl)oxypropyl]amino}-1 H-purine 6-[4-(éthyloxycarbonyl)méthyl-pipéridin-1 -yl]1 H-purine 6-(pipéridin-1 -yl)-1 H-purine Monochlorhydrate de 6-[4-(pyridin-2-yl)pipérazinyl]-1 -H-purine.
De manière générale, des produits de formule générale (IA) ou (IB) conformes à l'invention dans lesquels A est un atome d'azote peuvent être préparés par action d'une aminé primaire ou secondaire sur une 2,6- dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine) selon le schéma 1 , en particulier en utilisant la méthode décrite dans J. Amer. Chem. Soc. (1959), 81 , 3789-92.
Figure imgf000007_0001
("B)
Schéma 1 Les composés de formule générale (IA) ou (IB) dans lesquels A est un radical CH peuvent être préparés par couplage, en présence d'un catalyseur tel que du palladium tétrakis(triphénylphosphine), d'un dérivé organométallique de cycloalkane ou d'hétérocycloalkane (avec B= CH2, CHR1 O, S, NH ou NR) sur une 2,6-dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine), dont l'atome d'azote en position 7 aura été préalablement protégé, selon le schéma 2, en particulier en utilisant la un organozincique selon la méthode décrite dans Nucleoside, Nucleotide & Nucleic acids 2000, 1123.
1) couplage
2) déprotection
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
1 ) couplage 2) déprotection
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0004
M = ZnHaI (ou Li, Mg(Hal)2 ....) GP = THP1 SEM ...
Schéma 2
Les composés de formule générale (IB) dans lesquels A est un atome d'oxygène ou de soufre peuvent être préparés par action d'un alcoolate ou d'un thioalcoolate, alcalin ou alcalinoterreux, sur une 2,6-dihalogéno-purine (ou une 6-halogénopurine) selon le schéma 3, en particulier en utilisant la méthode décrite dans Tetrahedron Lett. 2001 , 8161.
Figure imgf000009_0001
(IB)
Schéma 3
Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus selon les méthodes décrites dans la littérature, comme par exemple WO2001049688, WO9805335, JP04005290, US6096724, US5929046 ou Tetrahedron Lett. 2001 , 8161
Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif Tes produits de l'invention.
Exemple 1 : Monochlorhydrate de 6-(phénylméthyl)amino)-1H-purine Dans un ballon de 50 mL, on dissout 500 mg de 2,6-dichloro-1H-purine dans 10 mL de butanol et 1 mL de propan-2-ol puis on ajoute 620 μL de 4- (phénylméthyl)pipérazine et on chauffe vers 75°C. Après environ 3 h. de chauffage, un précipité blanc commence à apparaître. Après 4 h. de chauffage, la réaction est totale (CCM sur plaque de silice 60F254 - éluant dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes). Après refroidissement vers 100C, le précipité formé est essoré, lavé successivement avec 0,5 mL de butanol, 2 fois 1 mL de méthanol et 2 fois 1 mL d'oxyde de diéthyle. On obtient ainsi 720 mg de monochlorhydrate de 2-chloro-6-[4-(phénylméthyl)- pipérazin-1-yl]-1 H-purine, sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) = 258-600C. Spectre de masse (El) : m/z = 294 (M+) L'exemple 10, monochlorhydrate de 6-[4-(pyridin-2-yl)pipérazinyl]-1-H-purine, est obtenu en opérant selon l'exemple 1 en remplaçant la 4- (phénylméthyl)pipérazine par la 4-(pyridin-2-yl)pipérazine.
Exemple 2 : 2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine
Dans un ballon de 50 mL, on dissout 500 mg de 2,6-dichloro-1 H-purine dans 10 mL de tétrahydrofurane puis on ajoute une solution de phénylméthanolate de sodium, préparée extemporanément à partir de 314,7 mg de phénylméthanol et de 116 mg d'hydrure de sodium (en mélange à 60% dans l'huile) dans 10 mL de tétrahydrofurane et on porte à reflux pendant 20 heures. Après refroidissement le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, puis extrait 3 fois par 20 mL de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane, on obtient 195 mg de 2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) = 126-28°C. Spectre de masse (El) : m/z = 273 (M+). La 2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine est citée, pour des activités biologiques différentes de celles revendiquées dans la présente invention, dans Nucleotides & Nucleosides 1999, 18(4-5), 873-74 sans références à sa préparation ni à ses caractéristiques physico-chimiques.
Exemple 3 : 2-chloro-6-(1 (R,S)-phényléthyl)amino-1 H-purine
Dans un ballon de 50 mL, on dissout 500 mg de 2,6-dichloro-1 H-purine dans 10 mL de butanol et 1 mL de propan-2-ol puis on ajoute 375 μL de 1(R1S)- phényléthylamine et on chauffe vers 75°C. Après environ 3 h. de chauffage, un précipité blanc commence à apparaître. Après 4 h. de chauffage, la réaction est totale (CCM sur plaque de silice 60F254 - éluant dichlorométhane/méthanol 90/10 en volumes). Après purification par flash- chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97,5-2,5 en volumes), on obtient 257 mg de 2-chloro-6-(1(R,S)-phényléthyl)amino-1H-purine) sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : Point de fusion (Kofler) = 203-2040C. La 2-chloro-6-(1(R,S)-phényléthyl)amino-1 H-purine peut également être obtenue selon CA (1971), 74, 31728a (F= 199-2020C .
Les produits des exemples 4, 5, 6, 7, 8 et 9 :
Exemple 4 : 2-chloro-6-[2-(morpholin-4-yl)ethylamino]-1 H-purine Exemple 5 : 6-(thiophèn-2y!)méthylamino-1 H-purine
Exemple 6 : 2-chloro-6-[2-(phénylméthylamino)ethylamino]-1 H-purine Exemple 7 : 6-{2-[3-(3,5-diméthyl-phényl)oxypropyl]amino}-1 H-purine Exemple 8 : 6-[4-(éthyloxycarbonyl)méthyl-pipéridin-1-yl]1 H-purine Exemple 9 : 6-(pipéridin-1-yl)-1 H-purine sont obtenus en opérant comme à l'exemple 3, en remplaçant la 1-phényl- éthylamine par les aminés de départ correspondantes.
Test biologique permettant de caractériser biologiquement l'invention :
Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de l'ATP par l'activité ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du green Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganique- molybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620 nm.
Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 μl, en présence de 1μM Hsp82 et de 250 μM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCI2 et 50 mM KCI à 37 0C pendant 60 min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40 μM est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60 μl du réactif biomol green (Tebu). Après 20 min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620 nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d' Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 min. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l 'activité ATPasique.
La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplage enzvmatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de l'ADP produit par HSP82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340 nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par HSP82.
Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 100 μl de tampon composé de 100 mM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5 mM MgCI2, 1 mM DTT, 150 mM KCI, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP et 250 μM ATP. Ce mélange est preincubé à 370C pendant 30 min avant addition de 3.77 unités de LDH et 3.77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de 1 μM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 370C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en μM d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l 'activité ATPasique.
Les activités inhibitrices de l'activité ATPasique d'Hsp82 obtenues avec les produits de l'invention dans le système de couplage enzymatique sont regroupés dans le tableau ci-dessous, selon les critères ci-dessous d'inhibition de l'activité ATPasique d'Hsp82 : A:IC50<1μM
B:1μM<IC50<10μM
C:10μM<IC50<100μM
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001

Claims

REVENDICATIONS
1) Utilisation des produits de formule générale (IA), (IB) ou (II) suivante:
Figure imgf000015_0001
dans laquelle :
1 ) Lorsque la formule générale est (IA) ou (IB), X représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ;
2) Lorsque la formule générale est (11), X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ;
3) Lorsque la formule générale est (IA), A représente N ou CH ;
4) Lorsque la formule générale est (IB), A représente O, S, NH, CH2 ou CHR ;
5) Lorsque la formule générale est (II), A représente 0, S, NH1 NR1 , CH2 ou CHR1
6) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
6) R représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C3 alkyle
7) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2) dont les parties alkyles peuvent être C1-C3.
8) n= 0, 1 , 2
9) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, 10) R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical C1-C3 alkyle
11) R2 représente un radical C1-C3alkyle ou un noyau CHR1-aryle ou hétérorayle ; le noyau aryle ou hétéroaryle, mono ou bicyclique de 5 à 10 chaînons et pouvant contenir de O à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N ; le radical alkyle ou le noyau aryle ou hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3 sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine HSp 90 est impliquée.
2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit produit répond à ladite formule (IA) suivante :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle : 1) X représente un atome X représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ;
2) A représente N ou CH ;
3) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
4) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 aikènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2, S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 5) n= 0, 1, 2
6) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R' tel que défini précédemment, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine HSp 90 est impliquée.
3. Utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit produit répond à ladite formule (IB) suivante :
Figure imgf000018_0001
(IB)
dans laquelle :
1) X représente un atome un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou trifluorométhyle ;
2) A représente O, S, NH, CH2 ou CHR ;
3) B représente O, S, NR', CH2 ou CHR' ;
4) R' représente un atome d'hydrogène ; ou un radical C1-C7 alkyle ; ou un radical C2-C7 alkènyle ou alkynyle ; ou un radical (CH2)n-aryle ou hétéroaryle ; ou un radical C(Z)-aryle ou hétéroaryle ; les noyaux aryles ou hétéroaryles, mono ou bicycliques de 5 à 10 chaînons, peuvent contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N, et peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux sélectionnés dans le groupe constitué par alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2, CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2l S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2, -C(O)NH2, P(O)(OH)2, P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2, P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkyle, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3. 5) n= 0, 1 , 2 6) Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical NR' avec R1 tel que défini précédemment, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine HSp 90 est impliquée.
4) Utilisation selon la revendication 1 , caractérisé en ce que ledit produit répond à ladite formule (II) suivante :
Figure imgf000019_0001
(H) dans laquelle :
1) X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical méthyle ou trifluorométhyle ;
2) A représente O, S, NH, NR1 , CH2 ou CHR1 ;
3) R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical C1-C3 alkyle4) R2 représente un radical C1-C3alkyle ou un noyau CHR1-aryle ou hétérorayle ; le noyau aryle ou hétéroaryle, mono ou bicyclique de 5 à 10 chaînons et pouvant contenir de 0 à 3 hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S ou N ; le radical alkyle ou le noyau aryle ou hétéroaryle pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle, OH, Oalkyle, SH, Salkyle, NH2, NHalkyle, N(alkyle)2> CF3, CN, NO2, COOH, C(O)Oalkyle, CONH2, C(O)NHalkyle, C(O)N(alkyle)2) S(O)alkyle, S(O)2alkyle, SONH2, S(O)2NH2, S(O)2NHalkyle, S(O)2N(alkyle)2) -C(O)NH2, P(O)(OH)2,
P(O)(alkyle)OH, P(O)(Oalkyle)2) P(O)(alkyle)Oalkyle, NH-C(O)-NH2, NH(CO)NHalkylθ, NH(CO)N(alkyle)2, O-C(O)NHalkyle, O-C(O)N(alkyle)2, dont les parties alkyles peuvent être C1-C3, sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles pour traiter les maladies dans lesquelles une activité anormale de la protéine HSp 90 est impliquée.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que X=H.
6. Utilisation selon la revendication 4, caractérisé en ce que X=CI.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce ledit produit est choisi parmi :
Monochlorhydrate de 6-(phénylméthyl)amino)-1 H-purine
2-chloro-6-phénylméthyloxy-1 H-purine
2-chloro-6-(1 (R,S)-phényléthyl)amino-1 H-purine
2-chloro-6-[2-(morpholin-4-yl)ethylamino]-1 H-purine 6-(thiophèn-2yl)méthylamino-1 H-purine
2-chloro-6-[2-(phénylméthylamino)ethylamino]-1 H-purine
6-{2-[3-(3,5-diméthyl-phényl)oxypropyl]amino}-1 H-purine
6-[4-(éthyloxycarbonyl)méthyl-pipéridin-1 -yl]1 H-purine
6-(pipéridin-1 -yl)-1 H-purine Monochlorhydrate de 6-[4-(pyridin-2-yl)pipérazinyl]-1 -H-purine
8. Utilisation d'un produit tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 7, comme agent inhibant l'activité de la chaperone Hsp90.
9. Utilisation d'un produit tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
10. Utilisation selon la revendication 9, dans laquelle l'état pathologique est le cancer
PCT/FR2006/000066 2005-01-13 2006-01-11 Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90 et pour le traitement du cancer WO2006075095A2 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06709073A EP1838322A2 (fr) 2005-01-13 2006-01-11 Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90 et pour le traitement du cancer
JP2007550816A JP2008526931A (ja) 2005-01-13 2006-01-11 Ｈｓｐ９０蛋白質阻害剤としての及び癌治療のためのプリン誘導体の使用
US11/773,577 US20080108612A1 (en) 2005-01-13 2007-07-05 Use of Purine Derivatives as HSP90 Protein Inhibitors

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0500350A FR2880540B1 (fr) 2005-01-13 2005-01-13 Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90
FR0500350 2005-01-13

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US11/773,577 Continuation US20080108612A1 (en) 2005-01-13 2007-07-05 Use of Purine Derivatives as HSP90 Protein Inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2006075095A2 true WO2006075095A2 (fr) 2006-07-20
WO2006075095A3 WO2006075095A3 (fr) 2006-12-14

Family

ID=34954726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2006/000066 WO2006075095A2 (fr) 2005-01-13 2006-01-11 Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90 et pour le traitement du cancer

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20080108612A1 (fr)
EP (1) EP1838322A2 (fr)
JP (1) JP2008526931A (fr)
FR (1) FR2880540B1 (fr)
WO (1) WO2006075095A2 (fr)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007017069A1 (fr) * 2005-08-10 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Derives d'adenine
WO2007034185A1 (fr) * 2005-09-20 2007-03-29 Vernalis (R & D) Ltd. Composés de purine en tant qu'inhibiteurs de la protéine hsp90 utilisés pour le traitement du cancer
WO2007125321A2 (fr) * 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Composés pharmaceutiques
US7595401B2 (en) 2006-05-12 2009-09-29 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and their use in cancer
LT5623B (lt) 2008-04-30 2010-01-25 Biotechnologijos Institutas, , 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti
EP2219448A1 (fr) * 2007-11-14 2010-08-25 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Composés thérapeutiques et leur utilisation dans le traitement de maladies et de troubles
US8101623B2 (en) 2007-10-11 2012-01-24 Astrazeneca Ab Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine as a protein kinase B inhibitor
US8546407B2 (en) 2004-10-25 2013-10-01 Astex Therapeutics Limited Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g., purines) as protein kinases inhibitors
US9402847B2 (en) 2011-04-01 2016-08-02 Astrazeneca Ab Combinations comprising (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide
US9487525B2 (en) 2012-04-17 2016-11-08 Astrazeneca Ab Crystalline forms of (s)-4-amino-n-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) piperidine-4-carboxamide
US9737540B2 (en) 2011-11-30 2017-08-22 Astrazeneca Ab Combination treatment of cancer

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008024981A1 (fr) * 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Benzothiophènes à substitution pipérazine pour le traitement de troubles mentaux
GB0617161D0 (en) * 2006-08-31 2006-10-11 Vernalis R&D Ltd Enzyme inhibitors
FR2907453B1 (fr) 2006-10-24 2008-12-26 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1067123A1 (fr) * 1998-03-31 2001-01-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composes heterocycliques azotes
WO2001012189A1 (fr) * 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. Derives de 3(5)-amino-pyrazole, leur procede de fabrication et leur emploi comme agents anti-tumoraux
US20040162282A1 (en) * 2002-06-12 2004-08-19 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
WO2004074287A1 (fr) * 2003-02-19 2004-09-02 Astrazeneca Ab Nouveaux composes

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2264628A (en) * 1939-08-03 1941-12-02 Poster Products Inc Advertising material
USRE24906E (en) * 1955-11-18 1960-12-13 Pressure-sensitive adhesive sheet material
DE1047968B (de) * 1957-06-08 1958-12-31 Beiersdorf & Co Ag P Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von flaechenmaessig begrenzten Klebstoffaufstrichen
US3301741A (en) * 1963-09-11 1967-01-31 Minnesota Mining & Mfg Adhesive sheet and method of making
US3611919A (en) * 1968-12-20 1971-10-12 Kimberly Clark Co Method and apparatus for multiple embossing of continuous webs
US3880953A (en) * 1969-03-17 1975-04-29 Goodyear Tire & Rubber Adhesive composition
US3635752A (en) * 1969-11-04 1972-01-18 Monsanto Co Process for the preparation of glass-concentrate capsules in a polyvinyl chloride matrix
US3887678A (en) * 1972-12-15 1975-06-03 Armstrong Cork Co Mechanically embossed resilient laminar floor material
JPS5247148B2 (fr) * 1973-07-13 1977-11-30
US4181752A (en) * 1974-09-03 1980-01-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Acrylic-type pressure sensitive adhesives by means of ultraviolet radiation curing
US4045153A (en) * 1975-01-20 1977-08-30 Precision Flexmold, Inc. Molding apparatus including one-piece flexible mold and means to restrict the deformation of the mold
US4025159A (en) * 1976-02-17 1977-05-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Cellular retroreflective sheeting
US4023570A (en) * 1976-04-21 1977-05-17 Personal Products Company Adhesively attached absorbent liners
US4136071A (en) * 1976-05-18 1979-01-23 Johnson & Johnson Mixed block polymer adhesive
US4576850A (en) * 1978-07-20 1986-03-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Shaped plastic articles having replicated microstructure surfaces
US4340276A (en) * 1978-11-01 1982-07-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of producing a microstructured surface and the article produced thereby
US4294936A (en) * 1979-07-05 1981-10-13 Permacel Adhesive compositions
DE7931547U1 (de) * 1979-11-08 1980-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Klebeband
US4460634A (en) * 1979-12-29 1984-07-17 Masaaki Hasegawa Adhesive sheet and method for manufacturing the same
US4320162A (en) * 1980-05-15 1982-03-16 American Can Company Multi-ply fibrous sheet structure and its manufacture
US4777276A (en) * 1981-10-29 1988-10-11 Minnesota Mining And Manufacturing Company Acrylamidoacylated oligomers
JPS58186138A (ja) * 1982-04-26 1983-10-31 Toshiba Corp クライストロン装置
US4554324A (en) * 1982-09-16 1985-11-19 Minnesota Mining And Manufacturing Co. Acrylate copolymer pressure-sensitive adhesive composition and sheet materials coated therewith
US4599265A (en) * 1982-11-04 1986-07-08 Minnesota Mining And Manufacturing Company Removable pressure-sensitive adhesive tape
DE3405985C2 (de) * 1983-09-14 1986-01-16 J.H. Benecke Gmbh, 3000 Hannover Verfahren zur Herstellung einer Prägwalze zum kontinuierlichen Prägen der Oberfläche einer thermoplastischen Folie mit einer Narbung
DE3346100A1 (de) * 1983-12-21 1985-07-04 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Rueckstandsfrei wieder abloesbare haftklebrige flaechengebilde
US5194299A (en) * 1984-10-19 1993-03-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Repositionable pressure-sensitive adhesive sheet material
US4629663A (en) * 1984-10-29 1986-12-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Removable pressure-sensitive adhesive tape
US5143570A (en) * 1985-02-05 1992-09-01 Avery Dennison Corporation Composite facestocks and liners
US4693935A (en) * 1986-05-19 1987-09-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Polysiloxane-grafted copolymer pressure sensitive adhesive composition and sheet materials coated therewith
US4771891A (en) * 1986-06-12 1988-09-20 Avery International Corporation Patterned adhesive label structures
US4912169A (en) * 1987-10-14 1990-03-27 Rohm And Haas Company Adhesive compositions containing low molecular weight polymer additives
US4861635A (en) * 1987-11-06 1989-08-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Pressure-sensitive adhesive closure for disposable diaper
AU612771B2 (en) * 1988-02-26 1991-07-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Electrically conductive pressure-sensitive adhesive tape
US5122902A (en) * 1989-03-31 1992-06-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Retroreflective articles having light-transmissive surfaces
US4994322A (en) * 1989-09-18 1991-02-19 Minnesota Mining And Manufacturing Pressure-sensitive adhesive comprising hollow tacky microspheres and macromonomer-containing binder copolymer
US5091483A (en) * 1989-09-22 1992-02-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Radiation-curable silicone elastomers and pressure sensitive adhesives
US5141790A (en) * 1989-11-20 1992-08-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Repositionable pressure-sensitive adhesive tape
US4968562A (en) * 1990-02-27 1990-11-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Hollow acid-free acrylate polymeric microspheres having multiple small voids
US5196246A (en) * 1991-05-17 1993-03-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Wall decorating system
US5229186A (en) * 1991-07-08 1993-07-20 Tredegar Industries, Inc. Deep embossed plastic film
US5273805A (en) * 1991-08-05 1993-12-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company Structured flexible carrier web with recess areas bearing a layer of silicone on predetermined surfaces
US5213868A (en) * 1991-08-13 1993-05-25 Chomerics, Inc. Thermally conductive interface materials and methods of using the same
JP3522750B2 (ja) * 1991-09-12 2004-04-26 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー 型押した感圧接着剤転写テープ
US5719247A (en) * 1991-12-17 1998-02-17 Minnesota Mining And Manufacturing Company Tack-free elastomeric acrylate microspheres
US5585178A (en) * 1991-12-31 1996-12-17 Minnesota Mining & Manufacturing Company Composite adhesive tape
US5437754A (en) * 1992-01-13 1995-08-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Abrasive article having precise lateral spacing between abrasive composite members
FR2689149B1 (fr) * 1992-03-31 1994-05-13 Kaysersberg Nouveaux papiers gaufres multicouches. dispositif et procede pour leur elaboration.
US5296277A (en) * 1992-06-26 1994-03-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company Positionable and repositionable adhesive articles
US5268228A (en) * 1992-09-21 1993-12-07 Norwood Industries, Inc. Grooved pressure-sensitive adhesive tape
US5405675A (en) * 1992-12-10 1995-04-11 Minnesota Mining And Manufacturing Company Embossed multilayer film
US5607763A (en) * 1993-04-07 1997-03-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Decorative film with PSA for easy application
CA2122089A1 (fr) * 1993-04-30 1994-10-31 Glen H. Bayer, Jr. Methode et dispositif pour l'application d'un revetement sur un substrat
US6440880B2 (en) * 1993-10-29 2002-08-27 3M Innovative Properties Company Pressure-sensitive adhesives having microstructured surfaces
WO1995011945A1 (fr) * 1993-10-29 1995-05-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Adhesifs sensibles a la pression a surfaces microstructurees
US5538674A (en) * 1993-11-19 1996-07-23 Donnelly Corporation Method for reproducing holograms, kinoforms, diffractive optical elements and microstructures
US5677376A (en) * 1994-01-14 1997-10-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company Acrylate-containing polymer blends
US5929046A (en) * 1994-06-08 1999-07-27 Cancer Research Campaign Technology Limited Pyrimidine and purine derivatives and their use in treating tumour cells
US5643668A (en) * 1994-12-30 1997-07-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Tape for rough surfaces
US5795636A (en) * 1995-11-15 1998-08-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Positionable and repositionable adhesive article
JP4112620B2 (ja) * 1996-02-26 2008-07-02 スリーエム カンパニー 低温条件で使用するための感圧接着剤
US5874143A (en) * 1996-02-26 1999-02-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Pressure sensitive adhesives for use on low energy surfaces
US5650214A (en) * 1996-05-31 1997-07-22 The Procter & Gamble Company Web materials exhibiting elastic-like behavior and soft, cloth-like texture
US5889118A (en) * 1996-06-03 1999-03-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company Thermomorphic "smart" pressure sensitive adhesives
US5721086A (en) * 1996-07-25 1998-02-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Image receptor medium
US5897930A (en) * 1996-12-31 1999-04-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Multiple embossed webs
US6203885B1 (en) * 1998-06-18 2001-03-20 3M Innovative Properties Company Cling films having a microreplicated topography and methods of making and using same
FR2818642B1 (fr) * 2000-12-26 2005-07-15 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilistion

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1067123A1 (fr) * 1998-03-31 2001-01-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composes heterocycliques azotes
WO2001012189A1 (fr) * 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. Derives de 3(5)-amino-pyrazole, leur procede de fabrication et leur emploi comme agents anti-tumoraux
US20040162282A1 (en) * 2002-06-12 2004-08-19 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
WO2004074287A1 (fr) * 2003-02-19 2004-09-02 Astrazeneca Ab Nouveaux composes

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHIOSIS G ET AL: "DEVELOPMENT OF PURINE-SCAFFOLD SMALL MOLECULE INHIBITORS OF HSP90" CURRENT CANCER DRUG TARGETS, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS, HILVERSUM, NL, vol. 3, no. 5, octobre 2003 (2003-10), pages 371-376, XP009021069 ISSN: 1568-0096 *
CLARKE, DONALD A. ET AL: "Structure-activity relations among purines related to 6-mercaptopurine" CANCER RESEARCH , 18, 445-56 CODEN: CNREA8; ISSN: 0008-5472, 1958, XP009054315 *
HOCEK, MICHAL ET AL: "Synthesis and Cytostatic Activity of Substituted 6-Phenylpurine Bases and Nucleosides: Application of the Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions of 6-Chloropurine Derivatives with Phenylboronic Acids" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY , 43(9), 1817-1825 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 2000, XP009054316 *
HOLY, ANTONIN ET AL: "Synthesis and cytostatic activity of N-[2-(phosphonomethoxy)alkyl] derivatives of N6-substituted adenines, 2,6-diaminopurines and related compounds" COLLECTION OF CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS , 66(10), 1545-1592 CODEN: CCCCAK; ISSN: 0010-0765, 2001, XP009054300 *
LETTRE, HANS ET AL: "N-(6-Puryl) derivatives of diamines" ANN. , 649, 124-30, 1961, XP009054318 *
PANAGOPOULOS K ET AL: "SYNTHESIS OF POTENT ANTICANCER AGENTS. I. 6-(1-PYRROLIDYL)PURINES, 6-(1-PIPERIDYL)PURINES, AND THEIR NUCELOSIDES" ARZNEIMITTEL FORSCHUNG. DRUG RESEARCH, EDITIO CANTOR VERLAG, AULENDORF, DE, vol. 15, no. 3, 1965, pages 204-207, XP009052694 ISSN: 0004-4172 *
WRIGHT LISA ET AL: "Structure-activity relationships in purine-based inhibitor binding to HSP90 isoforms" CHEMISTRY & BIOLOGY (CAMBRIDGE), vol. 11, no. 6, juin 2004 (2004-06), pages 775-785, XP002346685 ISSN: 1074-5521 *

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8546407B2 (en) 2004-10-25 2013-10-01 Astex Therapeutics Limited Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g., purines) as protein kinases inhibitors
WO2007017069A1 (fr) * 2005-08-10 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Derives d'adenine
JP2009504581A (ja) * 2005-08-10 2009-02-05 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング アデニン誘導体
US7977343B2 (en) 2005-08-10 2011-07-12 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Adenine derivatives
WO2007034185A1 (fr) * 2005-09-20 2007-03-29 Vernalis (R & D) Ltd. Composés de purine en tant qu'inhibiteurs de la protéine hsp90 utilisés pour le traitement du cancer
WO2007125321A2 (fr) * 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Composés pharmaceutiques
WO2007125321A3 (fr) * 2006-04-25 2007-12-27 Astex Therapeutics Ltd Composés pharmaceutiques
US8796293B2 (en) 2006-04-25 2014-08-05 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
US7595401B2 (en) 2006-05-12 2009-09-29 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and their use in cancer
US8476285B2 (en) 2006-05-12 2013-07-02 Myrexis, Inc. Purine-core inhibitors of HSP90 and their use in treating cancer
US8101623B2 (en) 2007-10-11 2012-01-24 Astrazeneca Ab Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine as a protein kinase B inhibitor
US9492453B2 (en) 2007-10-11 2016-11-15 Astrazeneca Ab Protein kinase B inhibitors
US10059714B2 (en) 2007-10-11 2018-08-28 Astrazeneca Ab Protein kinase B inhibitors
US10654855B2 (en) 2007-10-11 2020-05-19 Astrazeneca Ab Protein kinase B inhibitors
US11236095B2 (en) 2007-10-11 2022-02-01 Astrazeneca Ab Protein kinase B inhibitors
US11760760B2 (en) 2007-10-11 2023-09-19 Astrazeneca Ab Protein kinase B inhibitors
EP2219448A4 (fr) * 2007-11-14 2011-10-12 Myriad Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques et leur utilisation dans le traitement de maladies et de troubles
EP2219448A1 (fr) * 2007-11-14 2010-08-25 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Composés thérapeutiques et leur utilisation dans le traitement de maladies et de troubles
LT5623B (lt) 2008-04-30 2010-01-25 Biotechnologijos Institutas, , 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti
US9402847B2 (en) 2011-04-01 2016-08-02 Astrazeneca Ab Combinations comprising (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide
US9737540B2 (en) 2011-11-30 2017-08-22 Astrazeneca Ab Combination treatment of cancer
US9487525B2 (en) 2012-04-17 2016-11-08 Astrazeneca Ab Crystalline forms of (s)-4-amino-n-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl) piperidine-4-carboxamide
US10039766B2 (en) 2012-04-17 2018-08-07 Astrazeneca Ab Crystalline forms of (s)-4-amino-n-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7h-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-y1) piperidine-4-carboxamide

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008526931A (ja) 2008-07-24
WO2006075095A3 (fr) 2006-12-14
EP1838322A2 (fr) 2007-10-03
FR2880540B1 (fr) 2008-07-11
FR2880540A1 (fr) 2006-07-14
US20080108612A1 (en) 2008-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006075095A2 (fr) Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90 et pour le traitement du cancer
WO2006075094A2 (fr) Derives de la purine, compositions les contenant et leurs utilisation contre le cancer
EP3209656B1 (fr) Composés indolecarboxamides utiles comme inhibiteurs de kinase
EP2178881B1 (fr) Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
EP2406263B1 (fr) Derivés de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en thérapeutique
EP2024335B1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament
CH620925A5 (fr)
FR2877944A1 (fr) Composes 3-aminocarbonyle bicycloheptene pyrimidinediamine stereoisomeriquement enrichis, compositions les contenant et procedes les utilisant
EP2448939B1 (fr) Derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo {1,2-a} pyrimidin-5-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
EP2318382A1 (fr) NOUVEAUX DERIVES IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET
US20100063045A1 (en) Novel pyridinecarboxylic acid (2-aminophenyl) amide derivative having urea structure
CA2615751A1 (fr) Derives de n-(heteroaryl)-1-heteroarylalkyl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0049203A1 (fr) Nouvelles benzoxazolinones substituées en 6 par une chaîne aminoalcool ou aminocétone, leur préparation et leur application en thérapeutique
CA2465877C (fr) Utilisation de derives de 2-amino-4-pyridylmethyl-thiazoline comme inhibiteurs de non-synthase inductible
WO2006051202A1 (fr) Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques
RU2309950C2 (ru) Производные пиридинамидов и лекарственное средство на их основе
EP1704136B1 (fr) Derives du gossypol, leur methode d obtention et leurs utilisations
EP1659112B1 (fr) Dérivés d&#39;arylpipérazine comme ligands sélectifs du récepteur D3 de la dopamine
FR2915747A1 (fr) Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatase cdc25
WO2010089507A1 (fr) Derives de 6-(6-o-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met
FR2818278A1 (fr) Inhibiteurs de kinases dependantes des cyclines (cdk) et de la glycogene synthase kinase-3 (gsk-3)
JP4452969B2 (ja) インドール化合物、その製造方法および用途
WO2010130900A2 (fr) Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25
FR2919870A1 (fr) Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzothiazole et benzimidazole, procede, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation comme inhibiteurs de cmet
CZ2008423A3 (cs) Indolonové slouceniny užitecné pri lécení kognitivní poruchy

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006709073

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007550816

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006709073

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11773577

Country of ref document: US