JP2008508308A5 - - Google Patents
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(関連出願の相互参照)
本願は、米国仮特許出願番号第60/592,469号および出願番号第60/592,439(これらは、2004年7月30日に出願され、それらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている)から優先権を主張している。
本願は、米国仮特許出願番号第60/592,469号および出願番号第60/592,439(これらは、2004年7月30日に出願され、それらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている)から優先権を主張している。
(発明の分野)
レセプターの活性を調節し、これらのレセプターの活性に関連した1種以上の症状または疾患または障害を治療、予防または改善する化合物、組成物および方法が提供されている。
レセプターの活性を調節し、これらのレセプターの活性に関連した1種以上の症状または疾患または障害を治療、予防または改善する化合物、組成物および方法が提供されている。
(発明の背景)
核内レセプター(NR)スーパーファミリーは、150以上の異なるタンパク質を含み、それらのほとんどがリガンド活性化転写因子として機能と信じられており、調節遺伝子の発現により広く異なる生物学的応答を示す(レビューとして非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3を参照のこと)。このファミリーのメンバーとしては、ステロイドホルモン、レチノイド、ビタミンDおよび甲状腺ホルモンのような内因性の小さな脂溶性の分子に関するレセプターが挙げられる。
核内レセプター(NR)スーパーファミリーは、150以上の異なるタンパク質を含み、それらのほとんどがリガンド活性化転写因子として機能と信じられており、調節遺伝子の発現により広く異なる生物学的応答を示す(レビューとして非特許文献1、非特許文献2、非特許文献3を参照のこと)。このファミリーのメンバーとしては、ステロイドホルモン、レチノイド、ビタミンDおよび甲状腺ホルモンのような内因性の小さな脂溶性の分子に関するレセプターが挙げられる。
古典的なステロイドレセプターとしては、鉱質コルチコイドレセプター(MR)(またはアルドステロンレセプター)、エストロゲンレセプター(ERαおよびERβ)、アンドロゲンレセプター(AR)、プロゲステロンレセプター(PR)および糖質コルチコイドレセプター(GR)が挙げられる。また、構造上密接に関連があるのは、エストロゲン関連レセプター(ERR)ERR1、ERR2およびERR3である。ステロイドレセプターは、電荷バランス、水分バランス、成長、発達および創傷治癒の転写ホメオスタシス、繁殖、ストレス反応、免疫学的機能ならびに認知機能に関連した身体における重要な機能を行う(非特許文献4)。従って、核内ステロイドレセプターの活性を調節する(すなわち拮抗する(antagonize)、作動する(agonize)、部分的に拮抗する、部分的に作動する)化合物は、多くの方法および核内ステロイドレセプターの活性化により調節される広い範囲の疾患および障害の処置および予防において、特異的な有用性を有する重要な医薬品である。
核内ステロイドレセプターサブファミリーのメンバーは、お互い有意な相同性を示し、密接に関連のある近い関係のあるDNAおよびリガンド結合ドメインを有する。核内ステロイドレセプターのリガンド結合ドメインにおいて密接な類似性が与えられるため、多くの自然に発生する分子および合成分子が、1つより多い核内ステロイドレセプター活性を調節する能力を有することは驚くことではない。例えば、自然に生じる糖質コルチコイドコルチゾールおよびコルチコステロンは、生理学的条件下において糖質コルチコイドレセプターおよび鉱質コルチコイドレセプターの両方を調節することができる。
従って、核内ステロイドレセプターモジュレータである開発中の化合物に対する1つのアプローチは、核内ステロイドレセプターに結合する能力を提供し、ある実施形態において、1つ以上の核内ステロイドレセプターを選択的に調節する能力を有する共通の構造モチーフを示すコアな化学的骨格を同定することである。そのような化合物は、1つ以上の核内ステロイドレセプターにより調節されるか、またはそうでなければ影響されるか、あるいは核内ステロイドレセプターの活性が関与するヒトおよび獣医学的疾患、障害および状態の局所的または全身的な処置あるいは予防に関して有用である。
本アプローチに従う古典的なステロイドレセプターサブファミリーについて十分に特徴づけられた例としては、鉱質コルチコイドレセプター(アルドステロンレセプター)がある。鉱質コルチコイドレセプターは、身体において電荷バランスおよび血圧を調節するために重要な役割を担い(非特許文献5)、その活性は、インビボでアルドステロンの分泌を介して調節される。
伝統的に、アルドステロンは、アンギオテンシンII、カリウムおよび副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)に応答して、副腎の球状帯により分泌され、腎臓および結腸の上皮細胞において主に作用し、ナトリウムおよびカリウムの輸送を調節すると考えられていた。つい最近になって、アルドステロンはまた、血管平滑筋細胞(VSMC)、脳、血管および心筋層において上皮細胞により合成され、パラクリンまたはオートクリンの役割を担い得ると理解されている(非特許文献6)。
アルドステロンの組織特異性は、鉱質コルチコイドレセプターの局所的な発現ならびに交差反応的な鉱質コルチコイドコルチゾールおよびコルチコステロンをコルチゾンおよびMRに対する親和性を有意に減少させる11−デヒドロコルチコステロンに変換するために作用する11−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ2(11β−HSD2)の活性により与えられる(非特許文献7)。
ヒトにおいて、上昇した血漿アルドステロン濃度は、通常高血圧と関連しており、代表的にナトリウム保持および血液量におけるホルモンの作用を媒介している。高血圧は、約500万人のアメリカ人に影響を及ぼし、そのおおよそ3分の1の人が、その状態に気がつかず、処置を受けていない。高血圧は、慢性および鬱血性の心不全を含む心血管、心臓および腎臓の疾患(非特許文献8)、進行性の腎不全(非特許文献9)ならびに慢性および末期の腎不全(非特許文献10)の進展と関連がある。これらの状態において、上昇した血圧は、これらの疾患における臓器機能において進行性の減退を亢進し、そして増幅すると思われる。
アルドステロンはまた、脳、心臓、血管および腎臓の組織に直接影響を与える。心臓、血管および腎臓の組織において、アルドステロンの作用はまた、血圧における影響と無関係に炎症、瘢痕化(scarring)および線維症(線維組織の産生)の進展および進行において有意な役割を担い得る(非特許文献11、非特許文献12、非特許文献13)。
脳において、アルドステロンは、様々な認知機能障害と関連しており、アルドステロンアンタゴニストは、認知機能の改善、認知機能障害および気分障害の処置することに関して有用であることが示されている(特許文献1)。
慢性心不全(CHF)において、障害性の心臓機能は、アルドステロン分泌を含む一連の代償機構を引き起こし、最終的に症状の悪化を導き、生存を減少させる(非特許文献14)。これらの変化は、最初にレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系(RAAS)および交感神経系により媒介される。RAASの活性化は、レニン、アンギオテンシンIIおよびアルドステロンの増加を導く。アンギオテンシンIIは、血管収縮物質として作用し、アルドステロン産生を促進し、そして交感神経終末からのノルエピネフリン放出を刺激し心拍数を上昇させる。アルドステロンは、腎臓におけるナトリウムを保持する作用を介して血液量を増加させ、そのため血圧を上昇させるように作用する。
これら因子の最終的な効果は血圧を回復することであるが、増加した末梢血管抵抗はまた、心臓の働きに対する負荷を増加させる。最終的に、増加した心臓の圧力は、心臓のリモデリングを生じ、肺の硬化、肺水腫および息切れを導く。さらに、末梢血管収縮は、運動中の疲労に寄与する骨格筋への血流量の減少を生じる。
CHFのための現在の薬物処置は、疾患の症状の軽減、生活の質の改善、疾患の進行の遅延、入院の回避、活動的な生活の延長および死亡率の減少に焦点を置いている。そのような治療的アプローチとして、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素インヒビター(ACE阻害薬)、βアドレナリン作用性レセプターブロッカー(βブロッカー)、ATアンタゴニストおよびカルシウムチャネルブロッカーの使用が挙げられ、RAASおよびβアドレナリン作用性(交感)神経系のような神経内分泌の代償機構の有害効果を抑制する(非特許文献15)。
利尿薬は、水分保持を減少させるために作用し、血圧を減少させ、血管拡張薬として作用し循環抵抗を減少させる。ACE阻害薬およびβブロッカーは、死亡率を減少させアンギオテンシンIIレベルおよびアルドステロンレベルを減少させることにより、部分的にCHFの症状状態をを改善することが示されている。しかしながら、アンギオテンシンIIおよびアルドステロンは、代表的に長期の治療により正常レベルに戻る。従って、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストは、選択的にAT1アンギオテンシンレセプターを遮断し、アルドステロンアンタゴニストは、選択的に鉱質コルチコイドレセプターを遮断し、CHFの処置に関して、有意な治療利益を提供する(非特許文献16、非特許文献17)。
アルドステロンおよびアンギオテンシンIIに加えて、カルシウムチャネルは、心不全において重要な役割を担う。血管組織と心臓組織の両方において、細胞が細胞のカルシウムチャネルを介するカルシウム流入により脱分極した場合、筋細胞の収縮が起こる。カルシウムチャネルブロッカーは、筋収縮を阻害し、弛緩を促進する。血管平滑筋において筋弛緩は、血管を拡張し、血圧を減少させ(抗高血圧作用)、心臓による血液の拍出に必要とされる力の減少を引き起こす。カルシウムチャネルブロッカーはまた、心臓において作用し、拡張期における心筋の弛緩を促進することにより多量な供給(filling)を改善する。しかしながら、カルシウムチャネルブロッカーは、収縮期(負の変力作用)の間の収縮力もまた減少させるため、心不全の処置のためにめったに選択される薬物ではない。
高血圧は心血管性疾患、心疾患および腎疾患の進展を原発性に引き起こすだけでなく、これら疾患の進行に関する危険因子はアテローム性硬化症、心血管性疾患、虚血性心疾患、糖尿病、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎症および多発性嚢胞腎疾患を引き起こす(非特許文献18)。
腎不全において、慢性心不全の場合のように、多くの臨床試験は、ACE阻害薬を用いるRAASカスケードの妨害が限られた腎疾患において有用であることを確立している(非特許文献19)。さらなる研究は、アルドステロンアンタゴニストが代表的に進行性の腎疾患で観察される蛋白尿および腎の損傷を軽減し得、ACE阻害薬のみに比較してさらに治療利益を提供することを確立している(非特許文献20)。
多くのアルドステロンアンタゴニストが公知である。例えば最初に認可されたアルドステロンアンタゴニストであるスピロノラクトンは、浮腫を減少させ、本態性高血圧および原発性高血圧を処置するために、腎臓の遠位の細管におけるアルドステロン依存性のナトリウム輸送を遮断するために用いられている(非特許文献21)。スピロノラクトンはまた、肝硬変、腎不全および鬱血性心不全のような他の高アルドステロン関連疾患の処置において、一般的に用いられる(非特許文献22)。
しかしながら、スピロノラクトンは、アンドロゲンレセプターおよびプロゲステロンレセプターを含む他のステロイドレセプターよりMRに対してあまり選択的ではない。この交差反応は、女性における月経不順、男性における女性化乳房のような所望されない副作用を導く(非特許文献23)。エプレレノンはスピロノラクトンの誘導体であり、スピロノラクトンよりMRに対して選択的である(非特許文献24)。しかしながらエプレレノンはMRに対して比較的弱い効力であり、高カリウム血症を誘導し、主に腎臓を介して排出され、進行性の腎不全を有する患者には適していない。
米国特許出願公開第2002/0111337号明細書
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従って、鉱質コルチコイドレセプター活性に関連する1つ以上の疾患の症状または障害の予防、処置または改善において有用な新たなモジュレータが必要である。そのような疾患としては、浮腫、原発性高アルドステロン症、コン症候群、高血圧、高い血圧(high blood pressure)、肝硬変、心血管性疾患、心不全、慢性心不全、心疾患、腎疾患、慢性腎臓疾患、線維症および認知機能障害が挙げられるが、これに限定されない。
(発明の要旨)
1種以上の核内ステロイドレセプターの活性を調節する薬学的組成物および方法で使用する化合物が提供されている。一実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、単一異性体として、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として;あるいは溶媒和物または多形物として;あるいはプロドラッグとして;あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩として、式(I)を有する:
1種以上の核内ステロイドレセプターの活性を調節する薬学的組成物および方法で使用する化合物が提供されている。一実施形態では、本明細書中で提供された組成物および方法で使用する化合物は、単一異性体として、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として;あるいは溶媒和物または多形物として;あるいはプロドラッグとして;あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩として、式(I)を有する:
ここで:
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、−OR9、−SR9、−N(R9)2、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2である;
R3は、別個に、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルである;
R4は、水素、−C(O)R9または−S(O)2R9である;
あるいはR4は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−OR9、−SR9、−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)2、−CN、−C(O)R9、−C(S)R9、−C(NR9)R9、−C(O)OR9、−C(S)OR9、−C(NR9)OR9、−C(O)N(R9)2、−C(S)N(R9)2、−C(NR9)N(R9)2、−C(O)SR9、−C(S)SR9、−C(NR9)SR9、−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)C(O)R10、−N(R9)C(O)OR10、−N(R9)C(O)SR10、−N(R9)C(NR9)SR10、−N(R9)C(S)SR10、−N(R9)C(O)N(R9)2、−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−N(R9)C(S)N(R9)2、−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R10、−OC(NR9)R10、−OC(S)R10、−OC(O)OR10、−OC(NR9)OR10、−OC(S)OR10、−OC(O)SR9、−OC(O)N(R9)2、−OC(NR9)N(R9)2、−OC(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)R9、−C(O)−R11−C(S)R9、−C(O)−R11−C(NR9)R9、−C(O)−R11−C(O)OR9、−C(O)−R11−C(S)OR9、−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)SR9、−C(O)−R11−C(S)SR9および−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
あるいはR4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)R9、−R8−C(O)−R11−C(S)R9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)R9、−R8−C(O)−R11−C(O)OR9、−R8−C(O)−R11−C(S)OR9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR9、−R8−C(O)−R11−C(S)SR9および−R8−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R6は、水素または必要に応じて置換されたアルキルである;
R7は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ニトロ、ハロ、−OR14、−SR14、−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)2、−CN、−C(O)R14、−C(S)R14、−C(NR14)R14、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(NR14)OR14、−C(O)N(R14)2、−C(S)N(R14)2、−C(NR14)N(R14)2、−C(O)SR14、−C(S)SR14、−C(NR14)SR14、−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−S(O)tN(R14)C(O)R15(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)C(O)R15、−N(R14)C(O)OR15、−N(R14)C(O)SR15、−N(R14)C(NR14)SR15、−N(R14)C(S)SR15、−N(R14)C(O)N(R14)2、−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−N(R14)C(S)N(R14)2、−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R15、−OC(NR14)R15、−OC(S)R15、−OC(O)OR15、−OC(NR14)OR15、−OC(S)OR15、−OC(O)SR14、−OC(O)N(R14)2、−OC(NR14)N(R14)2、−OC(S)N(R14)2、−C(O)−R16−C(O)R14、−C(O)−R16−C(S)R14、−C(O)−R16−C(NR14)R14、−C(O)−R16−C(O)OR14、−C(O)−R16−C(S)OR14、−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−C(O)−R16−C(O)SR14、−C(O)−R16−C(S)SR14および−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
あるいはR7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ニトロ、ジオキソ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R13−OR14、−R13−SR14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)2、−R13−CN、−R13−C(O)R14、−R13−C(S)R14、−R13−C(NR14)R14、−R13−C(O)OR14、−R13−C(S)OR14、−R13−C(NR14)OR14、−R13−C(O)N(R14)2、−R13−C(S)N(R14)2、−R13−C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)SR14、−R13−C(S)SR14、−R13−C(NR14)SR14、−R13−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)C(O)OR15、−R13−N(R14)C(O)SR15、−R13−N(R14)C(NR14)SR15、−R13−N(R14)C(S)SR15、−R13−N(R14)C(O)N(R14)2、−R13−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−R13−N(R14)C(S)N(R14)2、−R13−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−OC(O)R15、−R13−OC(NR14)R15、−R13−OC(S)R15、−R13−OC(O)OR15、−R13−OC(NR14)OR15、−R13−OC(S)OR15、−R13−OC(O)SR14、−R13−OC(O)N(R14)2、−R13−OC(NR14)N(R14)2、−R13−OC(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)R14、−R13−C(O)−R16−C(S)R14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)R14、−R13C(O)−R16−C(O)OR14、−R13−C(O)−R16−C(S)OR14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−R13−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)SR14、−R13−C(O)−R16−C(S)SR14および−R13−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
ここで、各R8およびR13は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R9は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは2個のR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは2個のR14は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R10およびR15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;
ここで、各R11およびR16は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である。
別の局面では、本発明は、単一異性体として、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として;あるいは溶媒和物または多形物として;あるいはプロドラッグとして;あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩としての、式(II)の化合物を包含する;
ここで:
R2は、別個に、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、−OR9、−SR9、−N(R9)2、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2である;
R3は、別個に、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、または必要に応じて置換されたアルキニルである;
R4は、水素;−C(O)R9または−S(O)2R9である;
あるいはR4は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、−OR9、−SR9、−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)2、−CN、−C(O)R9、−C(S)R9、−C(NR9)R9、−C(O)OR9、−C(S)OR9、−C(NR9)OR9、−C(O)N(R9)2、−C(S)N(R9)2、−C(NR9)N(R9)2、−C(O)SR9、−C(S)SR9、−C(NR9)SR9、−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)C(O)R10、−N(R9)C(O)OR10、−N(R9)C(O)SR10、−N(R9)C(NR9)SR10、−N(R9)C(S)SR10、−N(R9)C(O)N(R9)2、−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−N(R9)C(S)N(R9)2、−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R10、−OC(NR9)R10、−OC(S)R10、−OC(O)OR10、−OC(NR9)OR10、−OC(S)OR10、−OC(O)SR9、−OC(O)N(R9)2、−OC(NR9)N(R9)2、−OC(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)R9、−C(O)−R11−C(S)R9、−C(O)−R11−C(NR9)R9、−C(O)−R11−C(O)OR9、−C(O)−R11−C(S)OR9、−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)SR9、−C(O)−R11−C(S)SR9および−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
あるいはR4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)R9、−R8−C(O)−R11−C(S)R9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)R9、−R8−C(O)−R11−C(O)OR9、−R8−C(O)−R11−C(S)OR9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR9、−R8−C(O)−R11−C(S)SR9および−R8−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R5は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、−C(O)R9または−S(O)2R9;R6は、水素または必要に応じて置換されたアルキルである;
R7は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ニトロ、ハロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−OR14、−SR14、−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)2、−CN、−C(O)R14、−C(S)R14、−C(NR14)R14、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(NR14)OR14、−C(O)N(R14)2、−C(S)N(R14)2、−C(NR14)N(R14)2、−C(O)SR14、−C(S)SR14、−C(NR14)SR14、−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−S(O)tN(R14)C(O)R15(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)C(O)R15、−N(R14)C(O)OR15、−N(R14)C(O)SR15、−N(R14)C(NR14)SR15、−N(R14)C(S)SR15、−N(R14)C(O)N(R14)2、−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−N(R14)C(S)N(R14)2、−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R15、−OC(NR14)R15、−OC(S)R15、−OC(O)OR15、−OC(NR14)OR15、−OC(S)OR15、−OC(O)SR14、−OC(O)N(R14)2、−OC(NR14)N(R14)2、−OC(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)R14、−R13−C(O)−R16−C(S)R14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)R14、−R13C(O)−R16−C(O)OR14、−R13−C(O)−R16−C(S)OR14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−R13−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)SR14、−R13−C(O)−R16−C(S)SR14および−R13−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
あるいはR7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ニトロ、ジオキソ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R13−OR14、−R13−SR14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)2、−R13−CN、−R13−C(O)R14、−R13−C(S)R14、−R13−C(NR14)R14、−R13−C(O)OR14、−R13−C(S)OR14、−R13−C(NR14)OR14、−R13−C(O)N(R14)2、−R13−C(S)N(R14)2、−R13−C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)SR14、−R13−C(S)SR14、−R13−C(NR14)SR14、−R13−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)C(O)OR15、−R13−N(R14)C(O)SR15、−R13−N(R14)C(NR14)SR15、−R13−N(R14)C(S)SR15、−R13−N(R14)C(O)N(R14)2、−R13−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−R13−N(R14)C(S)N(R14)2、−R13−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−OC(O)R15、−R13−OC(NR14)R15、−R13−OC(S)R15、−R13−OC(O)OR15、−R13−OC(NR14)OR15、−R13−OC(S)OR15、−R13−OC(O)SR14、−R13−OC(O)N(R14)2、−R13−OC(NR14)N(R14)2、−R13−OC(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)R14、−R13−C(O)−R16−C(S)R14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)R14、−R13C(O)−R16−C(O)OR14、−R13−C(O)−R16−C(S)OR14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−R13−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)SR14、−R13−C(O)−R16−C(S)SR14および−R13−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
ここで、各R8およびR13は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R9は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは2個のR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは2個のR14は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R10およびR15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;そして
ここで、各R11およびR16は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である。
別の局面では、本発明は、単一異性体として、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として;あるいは溶媒和物または多形物として;あるいはプロドラッグとして;あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩としての、式(III)の化合物を包含する;
ここで:
R1は、別個に、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル−OR9、−SR9、−N(R9)2、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2である;
R3は、別個に、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルである;
R4は、水素;−C(O)R9または−S(O)2R9である;
あるいはR4は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR9、−SR9、−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)2、−CN、−C(O)R9、−C(S)R9、−C(NR9)R9、−C(O)OR9、−C(S)OR9、−C(NR9)OR9、−C(O)N(R9)2、−C(S)N(R9)2、−C(NR9)N(R9)2、−C(O)SR9、−C(S)SR9、−C(NR9)SR9、−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)C(O)R10、−N(R9)C(O)OR10、−N(R9)C(O)SR10、−N(R9)C(NR9)SR10、−N(R9)C(S)SR10、−N(R9)C(O)N(R9)2、−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−N(R9)C(S)N(R9)2、−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R10、−OC(NR9)R10、−OC(S)R10、−OC(O)OR10、−OC(NR9)OR10、−OC(S)OR10、−OC(O)SR9、−OC(O)N(R9)2、−OC(NR9)N(R9)2、−OC(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)R9、−C(O)−R11−C(S)R9、−C(O)−R11−C(NR9)R9、−C(O)−R11−C(O)OR9、−C(O)−R11−C(S)OR9、−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)SR9、−C(O)−R11−C(S)SR9および−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
あるいはR4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)R9、−R8−C(O)−R11−C(S)R9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)R9、−R8−C(O)−R11−C(O)OR9、−R8−C(O)−R11−C(S)OR9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR9、−R8−C(O)−R11−C(S)SR9および−R8−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R5は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、−C(O)R9または−S(O)2R9である;
あるいはR5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR9、−SR9、−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)2、−CN、−C(O)R9、−C(S)R9、−C(NR9)R9、−C(O)OR9、−C(S)OR9、−C(NR9)OR9、−C(O)N(R9)2、−C(S)N(R9)2、−C(NR9)N(R9)2、−C(O)SR9、−C(S)SR9、−C(NR9)SR9、−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)C(O)R10、−N(R9)C(O)OR10、−N(R9)C(O)SR10、−N(R9)C(NR9)SR10、−N(R9)C(S)SR10、−N(R9)C(O)N(R9)2、−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−N(R9)C(S)N(R9)2、−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R10、−OC(NR9)R10、−OC(S)R10、−OC(O)OR10、−OC(NR9)OR10、−OC(S)OR10、−OC(O)SR9、−OC(O)N(R9)2、−OC(NR9)N(R9)2、−OC(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)R9、−C(O)−R11−C(S)R9、−C(O)−R11−C(NR9)R9、−C(O)−R11−C(O)OR9、−C(O)−R11−C(S)OR9、−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)SR9、−C(O)−R11−C(S)SR9および−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R6は、水素、アルキルまたは必要に応じて置換されたアルキルである;
R7は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ニトロ、ハロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−OR14、−SR14、−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)2、−CN、−C(O)R14、−C(S)R14、−C(NR14)R14、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(NR14)OR14、−C(O)N(R14)2、−C(S)N(R14)2、−C(NR14)N(R14)2、−C(O)SR14、−C(S)SR14、−C(NR14)SR14、−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−S(O)tN(R14)C(O)R15(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)C(O)R15、−N(R14)C(O)OR15、−N(R14)C(O)SR15、−N(R14)C(NR14)SR15、−N(R14)C(S)SR15、−N(R14)C(O)N(R14)2、−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−N(R14)C(S)N(R14)2、−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R15、−OC(NR14)R15、−OC(S)R15、−OC(O)OR15、−OC(NR14)OR15、−OC(S)OR15、−OC(O)SR14、−OC(O)N(R14)2、−OC(NR14)N(R14)2、−OC(S)N(R14)2、−C(O)−R16−C(O)R14、−C(O)−R16−C(S)R14、−C(O)−R16−C(NR14)R14、C(O)−R16−C(O)OR14、−C(O)−R16−C(S)OR14、−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−C(O)−R16−C(O)SR14、−C(O)−R16−C(S)SR14および−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
あるいはR7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、ジオキソ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R13−OR14、−R13−SR14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)2、−R13−CN、−R13−C(O)R14、−R13−C(S)R14、−R13−C(NR14)R14、−R13−C(O)OR14、−R13−C(S)OR14、−R13−C(NR14)OR14、−R13−C(O)N(R14)2、−R13−C(S)N(R14)2、−R13−C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)SR14、−R13−C(S)SR14、−R13−C(NR14)SR14、−R13−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)C(O)OR15、−R13−N(R14)C(O)SR15、−R13−N(R14)C(NR14)SR15、−R13−N(R14)C(S)SR15、−R13−N(R14)C(O)N(R14)2、−R13−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−R13−N(R14)C(S)N(R14)2、−R13−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−OC(O)R15、−R13−OC(NR14)R15、−R13−OC(S)R15、−R13−OC(O)OR15、−R13−OC(NR14)OR15、−R13−OC(S)OR15、−R13−OC(O)SR14、−R13−OC(O)N(R14)2、−R13−OC(NR14)N(R14)2、−R13−OC(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)R14、−R13−C(O)−R16−C(S)R14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)R14、−R13C(O)−R16−C(O)OR14、−R13−C(O)−R16−C(S)OR14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−R13−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)SR14、−R13−C(O)−R16−C(S)SR14および−R13−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
ここで、各R8およびR13は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R9は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは2個のR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは2個のR14は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R10およびR15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;そして
ここで、各R11およびR16は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である、
化合物。
別の局面では、本発明は、単一異性体として、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として;あるいは溶媒和物または多形物として;あるいはプロドラッグとして;あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩としての、式(IV)の化合物を包含する;
ここで:
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、−OR9、−SR9、−N(R9)2、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2である;
R4は、水素である;
あるいはR4は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR9、−SR9、−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)2、−CN、−C(O)R9、−C(S)R9、−C(NR9)R9、−C(O)OR9、−C(S)OR9、−C(NR9)OR9、−C(O)N(R9)2、−C(S)N(R9)2、−C(NR9)N(R9)2、−C(O)SR9、−C(S)SR9、−C(NR9)SR9、−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)C(O)R10、−N(R9)C(O)OR10、−N(R9)C(O)SR10、−N(R9)C(NR9)SR10、−N(R9)C(S)SR10、−N(R9)C(O)N(R9)2、−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−N(R9)C(S)N(R9)2、−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R10、−OC(NR9)R10、−OC(S)R10、−OC(O)OR10、−OC(NR9)OR10、−OC(S)OR10、−OC(O)SR9、−OC(O)N(R9)2、−OC(NR9)N(R9)2、−OC(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)R9、−C(O)−R11−C(S)R9、−C(O)−R11−C(NR9)R9、−C(O)−R11−C(O)OR9、−C(O)−R11−C(S)OR9、−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)SR9、−C(O)−R11−C(S)SR9および−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
あるいはR4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)R9、−R8−C(O)−R11−C(S)R9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)R9、−R8−C(O)−R11−C(O)OR9、−R8−C(O)−R11−C(S)OR9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR9、−R8−C(O)−R11−C(S)SR9および−R8−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R6は、水素または必要に応じて置換されたアルキルである;
各R7は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ニトロ、ハロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−OR14、−SR14、−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)2、−CN、−C(O)R14、−C(S)R14、−C(NR14)R14、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(NR14)OR14、−C(O)N(R14)2、−C(S)N(R14)2、−C(NR14)N(R14)2、−C(O)SR14、−C(S)SR14、−C(NR14)SR14、−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−S(O)tN(R14)C(O)R15、−N(R14)C(O)R15、−N(R14)C(O)OR15、−N(R14)C(O)SR15、−N(R14)C(NR14)SR15、−N(R14)C(S)SR15、−N(R14)C(O)N(R14)2、−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−N(R14)C(S)N(R14)2、−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R15、−OC(NR14)R15、−OC(S)R15、−OC(O)OR15、−OC(NR14)OR15、−OC(S)OR15、−OC(O)SR14、−OC(O)N(R14)2、−OC(NR14)N(R14)2、−OC(S)N(R14)2、−C(O)−R16−C(O)R14、−C(O)−R16−C(S)R14、−C(O)−R16−C(NR14)R14、−C(O)−R16−C(O)OR14、−C(O)−R16−C(S)OR14、−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−C(O)−R16−C(O)SR14、−C(O)−R16−C(S)SR14および−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;あるいは
各R7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、ジオキソ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R13−OR14、−R13−SR14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)2、−R13−CN、−R13−C(O)R14、−R13−C(S)R14、−R13−C(NR14)R14、−R13−C(O)OR14、−R13−C(S)OR14、−R13−C(NR14)OR14、−R13−C(O)N(R14)2、−R13−C(S)N(R14)2、−R13−C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)SR14、−R13−C(S)SR14、−R13−C(NR14)SR14、−R13−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)C(O)OR15、−R13−N(R14)C(O)SR15、−R13−N(R14)C(NR14)SR15、−R13−N(R14)C(S)SR15、−R13−N(R14)C(O)N(R14)2、−R13−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−R13−N(R14)C(S)N(R14)2、−R13−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−OC(O)R15、−R13−OC(NR14)R15、−R13−OC(S)R15、−R13−OC(O)OR15、−R13−OC(NR14)OR15、−R13−OC(S)OR15、−R13−OC(O)SR14、−R13−OC(O)N(R14)2、−R13−OC(NR14)N(R14)2、−R13−OC(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)R14、−R13−C(O)−R16−C(S)R14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)R14、−R13C(O)−R16−C(O)OR14、−R13−C(O)−R16−C(S)OR14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−R13−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)SR14、−R13−C(O)−R16−C(S)SR14および−R13−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
ここで、各R8およびR13は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R9は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R10およびR15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;
ここで、各R11およびR16は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;そして
R32は、別個に、水素、ハロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルである。
このような化合物は、高アフィニティーを有する1種以上の核内ステロイドレセプターに結合して、それらの活性を調節する。典型的には、このような化合物は、10μM未満、特定の実施態様では、約1μM、0.5μM、250nM、100nMまたは50nM未満のEC50またはIC50を示す。1局面では、本明細書中で提供された化合物は、特定の核レセプターに対して選択的であり、すなわち、本明細書中で記述されたインビトロアッセイのいずれかで測定したとき、所望の核内ステロイドレセプターに結合する際に、任意の他のステロイドレセプターよりも、少なくとも10倍、または別の局面では、少なくとも100倍またはそれ以上有効である。
また、本明細書中で開示された化合物の任意の薬学的に受容可能な誘導体も重要であり、これらには、記述された化合物の塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、溶媒和物、水和物、多形物およびプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施態様では、1種以上の核内ステロイドレセプターにより調節されるか、そうでなければ、それにより影響されるか、あるいは本明細書中で規定されるように、核内ステロイドレセプター活性が関係しているヒトおよび動物の疾患、障害および病態の局所的または全身的な治療または予防のために、開示された化合物および組成物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体である。
また、適当な経路および手段で投与するために処方される薬学的組成物も提供され、これは、本明細書中で提供された1種以上の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の有効量を含有し、そして少なくとも1種の医薬担体、ビヒクル、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、グライダント、甘味料または香味料を含む。このような薬学的組成物は、1種以上の核内ステロイドレセプターにより調節されるか、そうでなければ、それにより影響されるか、あるいは核内ステロイドレセプター活性が関係している疾患または障害り1つ以上の症状の治療、予防または改善に有効な量を送達する。このような疾患または障害には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:a)ステロイドレセプターリガンドの過剰または欠損、あるいはステロイドレセプター活性に関連する疾患または障害(例えば、アジソン病、クッシング症候群、コーン症候群、ターナー症候群、ホルモン補充療法、閉経、性腺機能低下症、成長ホルモン分泌停止、男性更年期(andropause)および男性更年期(viropause)が挙げられる);b)癌に関連する疾患または障害(ホルモン依存性癌(例えば、乳癌(米国特許第6,306,832号)、前立腺癌(米国特許第5,656,651号)、良性前立腺増殖症(米国特許第5,656,651号)、卵巣癌、子宮内膜癌(米国特許第6,593,322号)、白血病(米国特許第6,696,459)およびリンパ腫(米国特許第6,667,299号))が挙げられる);c)不妊に関連する疾患または障害(子宮内膜症、月経の制御(the control of menstruation)、不正子宮出血、dysmnenorrhea、子宮内膜症、髄膜腫、平滑筋腫(leionyomas)(子宮筋腫)、分娩の誘導(米国特許第6,358,947号;米国特許第5,843,933号)が挙げられる)、ならびに男性および女性の授精能のモジュレータのように(例えば、避妊薬または反妊娠剤(contragestational agent)のように)不妊に関連する疾患または障害;e)代謝症候群に関連する疾患または障害(X症候群、高血糖、インスリン非感受性、糖尿病、肥満、脂肪蓄積もしくは脂肪分配、高脂血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症および高尿酸血症が挙げられる)(米国特許第6,699,893号、米国特許第6,680,310号;米国特許第6,593,480号;米国特許出願番号2003/0028910);f)骨または軟骨の機能不全に関連する疾患または障害(骨粗鬆症、フレイルティ(frailty)、骨密度の減少および高カルシウム血症が挙げられる)(米国特許第6,686,351号;米国特許第6,660,468号;米国特許出願番号2002/0187953);g)免疫機能障害に関連する炎症性疾患または炎症性障害(免疫欠損、免疫調節、自己免疫疾患、組織拒絶、創傷治癒、アレルギー、炎症性腸疾患、エリテマトーデス(Lupus Erythematosis)、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、喘息および鼻炎が挙げられる)(米国特許第6,699,893号;米国特許第6,380,223号;米国特許第6,716,829号);h)認知機能障害に関連する疾患または障害(精神病、認識障害、気分障害、不安障害、人格障害およびパーキンソン病およびアルツハイマー病が挙げられる)(米国特許第6,620,802号;米国特許第6,734,211号);i)高血圧に関連する疾患または障害が挙げられる)(体液うっ滞、水腫、心血管疾患および高血圧(米国特許第6,608,047号);j)心疾患に関連する疾患または障害(虚血性心疾患、心不全、収縮障害、拡張障害、心筋壊死、肺静脈鬱血、心房細動、心筋梗塞、心筋線維症および慢性心不全が挙げられる)(米国特許第6,716,829号;米国特許第6,391,867号);k)腎疾患に関連する疾患または障害(糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、非糖尿病性腎症および慢性腎疾患が挙げられる);(米国特許第6,716,829号;米国特許第6,391,867号);l)線維症に関連する疾患または障害(米国特許第6,716,829号;米国特許第6,391,867号);m)表皮機能障害に関連する疾患または障害(ざ瘡、多毛、脱毛および皮膚萎縮が挙げられる);n)筋肉消耗、低い筋質量、代謝率、および低い筋質量対脂肪比に関連する疾患または障害。
また、本発明で提供される化合物および組成物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を用いて、細胞、組織または生物全体における1種以上の核内ステロイドレセプターの活性を調節する方法が提供される。そのような方法はまた、避妊の方法、髪の成長を調節する方法、筋質量を調節する方法、体重減少を誘導する方法、脂肪沈着または脂肪分配を調節する方法、代謝率の刺激方法、筋質量対脂肪比を変化させる方法、表皮組織の発達および成長を調節する方法、認知機能を調節する方法、電解質平衡を調節する方法、血圧を調節する方法、および免疫学的機能を調節する方法を包含する。
また、本明細書において、本発明で提供される1種以上の化合物または組成物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を、上記の疾患および障害を処置するための広範な併用療法と組み合わせて用いる併用療法が企図される。したがって、化合物および薬学的に受容可能な誘導体は、本明細書に記載される疾患および障害の処置のために他の薬学的に活性な因子と併用して使用され得る。
一実施形態において、そのような追加薬学的因子は、以下:ACEインヒビター、アンギオテンシンII遮断薬、抗癌剤、抗凝固薬、抗不整脈薬、抗炎症薬、β遮断薬、カルシウムチャネルアンタゴニスト、脂質調節剤、サイトカインアンタゴニスト、ジギタリス医薬、利尿薬、エンドセリン遮断薬、エリスロポエチン、血管拡張薬およびグルコース低下剤のうちの1以上を含む。
本発明で提供される化合物または組成物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、上述の因子のうちの1種以上の投与と同時に、その投与前に、またはその投与後に投与され得る。本発明で提供される化合物と上述の因子のうちの1以上とを含む薬学的組成物もまた、提供される。
方法を実施することにおいて、有効量の化合物または化合物の治療的に有効な濃度を含む組成物(これらは、全身的な送達(非経口送達、経口送達もしくは静脈内送達が挙げられる)または局所適用(local or topical application)のために処方される)は、処置されるべき疾患または障害の症状を示す個体に投与される。その量は、その疾患または障害の1種以上の症状を改善するかまたは取り除くのに有効である。
また、本発明で提供される化合物または組成物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体;パッケージング材料;およびその化合物または組成物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体が、核内ステロイドレセプターの活性を調節するため、あるいは核内ステロイドレセプター媒介性の疾患もしくは障害、または核内ステロイドレセプターが関係する疾患もしくは障害の1種以上の症状を処置、予防もしくは改善するために使用されることを示すラベル、を含む製造物品が提供される。
(発明の詳細な説明)
(A.定義)
特に明記しない限り、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解している意味と同じ意味を有する。本明細書中で引用した全ての特許、出願、および他の刊行物の内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。本明細書中の1つの用語について複数の定義が存在している場合、特に明記しない限り、この節での定義が優先する。
(A.定義)
特に明記しない限り、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解している意味と同じ意味を有する。本明細書中で引用した全ての特許、出願、および他の刊行物の内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。本明細書中の1つの用語について複数の定義が存在している場合、特に明記しない限り、この節での定義が優先する。
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、不飽和を含まず、1個〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカルを意味し、これは、単結合により、分子の残りに結合されている(例えば、メチル、エチル、n−プロピル、1−メチルエチル(イソ−プロピル)、n−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)など)。
「アルケニル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、少なくとも1個の二重結合を含み、2個〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカルを意味し、これは、単結合または二重結合により、分子の残りに結合されている(例えば、エテニル、プロパ−1−エニル、ブタ−1−エニル、ペンタ−1−エニル、ペンタ−1,4−ジエニルなど)。
「アルキニル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、少なくとも1個の三重結合を含み、2個〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカルを意味し、これは、単結合または三重結合により、分子の残りに結合されている(例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、ブタ−1−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−3−イニルなど)。
「アルキレン」および「アルキレン鎖」は、炭素および水素だけからなり、不飽和を含まず、そして1個〜8個の炭素原子を有する直鎖または分枝二価炭化水素鎖を意味する(例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレンなど)。アルキレン鎖は、鎖内の任意の2個ま炭素を介して、分子の残りに結合され得る。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、1個〜8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖不飽和二価ラジカルを意味し、ここで、この不飽和は、二重結合としてのみ存在しており、ここで、この二重結合は、鎖内の任意の2個の炭素原子間で存在できる(例えば、エテニレン、プロパ−1−エニレン、ブタ−2−エニレンなど)。アルケニレン鎖は、鎖内の任意の2個ま炭素を介して、分子の残りに結合され得る。
「アルコキシ」とは、式−ORを有するラジカルを意味し、ここで、Rは、アルキルまたはハロアルキルである。「必要に応じて置換されたアルコキシ」とは、Rが必要に応じて置換されたアルキル(これは、本明細書中で定義した)である式−ORを有するラジカルを意味する。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、1個〜8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖不飽和二価ラジカルを意味し、ここで、この不飽和は、三重結合としてのみ存在しており、ここで、この三重結合は、鎖内の任意の2個の炭素原子間で存在できる(例えば、エチニレン、プロパ−1−イニレン、ブタ−2−イニレン、ペンタ−1−イニレン、ペンタ−3−イニレンなど)。アルキニレン鎖は、鎖内の任意の2個ま炭素を介して、分子の残りに結合され得る。
本明細書中で使用する「アミジノ」とは、式−C(=NR)N(R’)R”を有するラジカルを意味し、ここで、R、R’およびR”は、それぞれ別個に、水素またはアルキルである。
「アミノ」とは、式−NR’R”を有するラジカルを意味し、ここで、R’およびR”は、それぞれ別個に、水素、アルキルまたはハロアルキルである。「必要に応じて置換されたアミノ」とは、式−NR’R”を有するラジカルを意味し、ここで、R’およびR”の一方または両方は、必要に応じて置換されたアルキル(これは、本明細書中で定義した)である。
「アンドロゲンレセプター」または「AR」とは、核内レセプターのすべての哺乳動物アイソフォーム、スプライス改変体および多型を指す。代表的な形態としては、ヒト(Gene Bank Accession Number P10275)、ラット(Gene Bank Accession Number P15207)、マウス(Gene Bank Accession Number P19091)、およびウサギ(Gene Bank Accession Number P49699)が挙げられる。
「アンギオテンシン変換酵素インヒビター」または「ACEインヒビター」とは、アンギオテンシンIからアンギオテンシンIIへの変換を減少させるように作用する因子を指す。ACEインヒビターの代表的な群としては、以下の化合物が挙げられる:AB−103、アンコベニン、ベナゼプリラット、BRL−36378、BW−A575C、CGS−13928C、CL−242817、CV−5975、Equaten、EU−4865、EU−4867、EU−5476、ホロキシミチン(foroxymithine)、FPL 66564、FR−900456、Hoe−065、I5B2、インドラプリル、ケトメチル尿素、KRI−1177、KRI−1230、L−681176、リベンザプリル、MCD、MDL−27088、MDL−27467A、モベルチプリル、MS−41、ニコチアナミン、ペントプリル、フェナセイン、ピボプリル、レンチアプリル、RG−5975、RG−6134、RG−6207、RGH−0399、ROO−911、RS−10085−197、RS−2039、RS 5139、RS 86127、RU−44403、S−8308、SA−291、スピラプリラット、SQ−26900、SQ−28084、SQ−28370、SQ−28940、SQ−31440、Synecor、ウチバプリル、WF−10129、Wy−44221、Wy−44655、Y−23785、Yissum P−0154、ザビシプリル、Asahi Brewery AB−47、アラトリオプリル、BMS 182657、Asahi Chemical C−111、Asahi Chemical C−112、Dainippon DU−1777、ミキサンプリル、Prentyl、ゾフェノプリラット、1−(−(1−カルボキシ−6−(4−ピペリジニル)ヘキシル)アミノ)−1−オキソプロピルオクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸、Bioproject BP1.137、Chiesi CHF 1514、Fisons FPL−66564、イドラプリル、Marion Merrell Dow MDL−100240、ペリンドプリラットおよびServier S−5590、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、ホシノプリル、ホシノプリラット、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、酢酸サララシン、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリラットおよびスピラプリル。高度に重要なACEインヒビターの群としては、以下の化合物が挙げられる:アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、ホシノプリル、ホシノプリラット、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、酢酸サララシン、テモカプリル、トランドラプリル、セラナプリル、モエキシプリル、キナプリラットおよびスピラプリル。
「アンギオテンシンII遮断薬」または「AT1アンタゴニスト」とは、アンギオテンシンIIレセプターに対するアンギオテンシンIIの結合を減少させるように作用する因子を指す。高度に重要なAT1アンタゴニストの群としては、以下の化合物が挙げられる:Atacand(カンデサルタンキレキセチル)、Avapro(イルベサルタン)、Cozaar(ロサルタン)、Diovan(バルサルタン)、Micardis(テルミサルタン)、およびTeveten(エプロサルタンメシレート)。
「抗癌剤」とは、代謝拮抗物質(例えば、5−フルオロ−ウラシル、メトトレキサート、フダラビン)、微小管インヒビター(例えば、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン);タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル))、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ニトロソ尿素(例えば、ビスクロロエチルニトロソ尿素およびヒドロキシ尿素))、白金剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、JM−216、CI−973)、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン(doxrubicin)、ダウノルビシン)、抗腫瘍抗生物質(例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン)、トポイソメラーゼインヒビター(例えば、エトポシド、カンプトセシン)、あるいは任意の他の細胞毒性薬(リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン)、ホルモンまたはホルモンアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニスト、ならびに放射線処置を指す。
「抗凝固薬」とは、血液の凝固能力を低下させるように作用する因子を指す。USで利用可能な例としては、限定なしに以下の商標名が挙げられる:Coumadin(ワルファリン)、およびMiradon(アニシニジオン)。
「抗不整脈薬」とは、異常な心拍リズムを減少させるように作用する因子を指す。USで利用可能な例としては、限定なしに以下の商標名が挙げられる:Betapace(ソタロール)、Cardizem(ジルチアゼム)、Cordarone(アミオダロン)、Covera(ベラパミル)、Inderal(プロプラノロール)、Isoptin(ベラパミル)、Pacerone(アミオダロン)、Ethmozine(モリシジン)、Lopressor(メトプロロール)、Mexitil(メキシレチン)、Norpace(ジソピラミド)、Procanbid(プロカインアミド)、Pronestyl(プロカインアミド)、Quinaglute Dura−tabs(グルコン酸キニジン)、Quinidex Extentabs(硫酸キニジン)、Rythmol(プロパフェノン)、Tambocor(フレカイニド)、Tenormin(アテノロール)、Tiazac(ジルチアゼム)、Tikosyn(ドフェチリド)、Tonocard(トカイニド)、およびToprol XL(メトプロロール)。
「抗炎症薬」とは、マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター、炎症誘発性サイトカイン(例えば、抗TNF分子、TNF可溶性レセプター、およびIL1)、プロスタグランジンシンターゼインヒビターのような非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)(例えば、サルチル酸コリンマグネシウム、サリチルサリチル酸)、COX−1インヒビターまたはCOX−2インヒビター)、あるいは糖質コルチコイドレセプターアゴニスト(例えば、コルチコステロイド、メチルプレドニゾン、プレドニゾンまたはコルチゾン)を指す。
「アリール」とは、炭素環系のラジカルを意味し、ここで、それらの環の少なくとも1個は、芳香族である。アリールは、完全に芳香族であり得、それらの例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アセナフチレニル、アズレニル、フルオレニル、インデニルおよびピレニル(pyrenyl)がある。アリールはまた、非芳香環と組み合わせて芳香環を含み得、それらの例には、アセナフテン(acenaphene)、インデン、およびフルオレンがある。
「アラルキル」とは、式−RaRbのラジカルを意味し、ここで、Raは、アルキルラジカル(これは、上で定義した)であり、これは、Rb、アリールラジカル(これは、上で定義した)で置換されている(例えば、ベンジル)。このアルキルラジカルおよびアリールラジカルの両方は、本明細書中で定義したように、必要に応じて置換され得る。
「アラルコキシ」とは、式−ORaRbのラジカルを意味し、ここで、−RaRbは、アラルキルラジカル(これは、上で定義した)である。このアルキルラジカルおよびアリールラジカルの両方は、本明細書中で定義したように、必要に応じて置換され得る。
「アテローム性動脈硬化症」とは、アテローム硬化性プラークが動脈壁の内層の内側に形成され、アテローム硬化性心血管疾患をもたらすプロセスを指す。アテローム硬化性心血管疾患は、医学の関連分野で開業している医師によって認識および理解され、アテローム硬化性心血管疾患としては、限定なしに、再狭窄、冠性心疾患(冠状動脈性心疾患または虚血性心疾患)、脳血管疾患(虚血性脳卒中を含む)、多発脳梗塞性痴呆、ならびに末梢血管疾患(間欠性跛行および勃起障害を含む)が挙げられる。
「β遮断薬」とは、交感神経系の活性を低下させるように作用する因子を指す。β遮断薬は、代表的に、βアドレナリン作動性レセプターを選択的に遮断するように作用するが、場合によってはα1アドレノレセプター活性も遮断する。代表的なβ遮断薬としては、以下が挙げられる:Acc 9369、AMO−140、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベナントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブシンドロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、ベタキソロール、カプシノロール、カラザロール、CP−331684、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、クロラノロール、ジプラフェノン、エルセンチリド、エスモロール、エスプロロール、Fr−172516、インデノロール、ISV−208、L−653328、ラベタロール、ラニオロール、レボブノロール、LM−2616、レボプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、S−アテノロール、SB−226552、SR−58894A、SR−59230A、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、Toprol、TZC−5665、UK−1745、キサモテロール、ならびにビスケニット(viskenit)およびYM−430。高度に重要なβ遮断薬の群としては、以下の化合物が挙げられる:Betapace(ソタロール)、Blocadren(チモロール)、Brevibloc(エスモロール)、Cartrol(カルテオロール)、Coreg(カルベジロール)、Corgard(ナドロール)、Inderal(プロパノロール)、Inderal−LA(プロプラノロール)、Kerlone(ベタキソロール)、Levatol(ペンブトロール)、Lopressor(メトプロロール)、Normodyne(ラベタロール)、Sectral(アセブトロール)、Tenormin(アテノロール)、Toprol−XL(メトプロロール)、Trandate(ラベタロール)、Visken(ピンドロール)、およびZebeta(ビソプロロール)。
「カルシウムチャネルアンタゴニスト」または「カルシウムチャネル遮断薬」とは、カルシウムチャネル活性を低下させるように作用する因子を指す。例としては、限定なしに以下が挙げられる:Adalat(ニフェジピン)、Calan(ベラパミル)、Cardene(ニカルジピン)、Cardizem(ジルチアゼム)、Cardizem CD(ジルチアゼム)、Cardizem SR(ジルチアゼム)、Cartia(ジルチアゼム)、Covera−HS(ベラパミル)、Dilacor XR(ジルチアゼム)、Diltia XT(ジルチアゼム)、DynaCirc(イスラジピン)、Isoptin(ベラパミル)、Lotrel(アムロジピン)、Nimotop(ニモジピン)、Norvasc(アムロジピン)、Plendil(フェロジピン)、Procardia(ニフェジピン)、Procardia XL(ニフェジピン)、Sular(ニソルジピン)、Teczem、Tiamate(ジルチアゼム)、Tiazac(ジルチアゼム)、Vascor(ベプリジル)、Verelan(ベラパミル)、アラニジピン、アトシバン、バルニジピン、ブフロメジル、シルニジピン、ドコサヘキサエン酸、エホニジピンHCL、ファスジル(fasudil)、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ロメリジン、マニジピン、ニフェラン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ベプリジルHCl. NS−7、NW−1015、SB−237376、SL−34.0829−08、テロリジリン、R−ベラパミル、ビサラミル、CAI、イペノキサゾン、JTV−519、S−312d、SD−3212、タモラニジン、TA−993、ビントペロール、YM−430、CHF−1521、エルゴジピン、ニトレンジピン、フルニジピン、L−651582、オキソジピン、ラノラジン、AE−0047、アゼルニジピン、ドタリジン、レミルジピン、プラニジピン、セモチアジル、テミベリンHCl、テノサール、バタニジピンHCl、およびジコノチド。高度に重要なカルシウムチャネルアンタゴニストの群としては、以下の化合物が挙げられる:Adalat(ニフェジピン)、Calan(ベラパミル)、Cardene(ニカルジピン)、Cardizem(ジルチアゼム)、Cardizem CD(ジルチアゼム)、Cardizem SR(ジルチアゼム)、Cartia(ジルチアゼム)、Covera−HS(ベラパミル)、Dilacor XR(ジルチアゼム)、Diltia XT(ジルチアゼム)、DynaCirc(イスラジピン)、Isoptin(ベラパミル)、Lotrel(アムロジピン)、Nimotop(ニモジピン)、Norvasc(アムロジピン)、Plendil(フェロジピン)、Procardia(ニフェジピン)、Procardia XL(ニフェジピン)、Sular(ニソルジピン)、Teczem、Tiamate(ジルチアゼム)、Tiazac(ジルチアゼム)、Vascor(ベプリジル)、Verelan(ベラパミル)。
「慢性心不全」または「CHF」、あるいは「鬱血性心不全」とは、心エコー検査または放射性ヌクレオオチド血管造影で決定されるように、心臓が40%以下の左心室駆出分画率を示す障害を指す。「心不全」とは、心エコー検査または放射性ヌクレオオチド血管造影で決定されるように、心臓が40%よりも大きいが90%未満の左心室駆出分画率を示す障害を指す。
「認知機能障害」とは、精神病、認識障害、気分障害、不安障害および人格障害を指す。精神病は、以下:行動の障害、首尾一貫して考えられないこと、現実を理解できないこと、誤った信念、および知覚異常のうちの1以上によって特徴付けられる症状を含む。認識障害は、以下:錯乱、失見当、記憶障害、および行動の無秩序(behavioral disorganization)のうちの1以上によって特徴付けられる症状を含む。気分障害は、以下:抑うつ、双極性障害、気分の持続性異常、変化した活動リズム、変化した睡眠、および変化した食欲のうちの1以上によって特徴付けられる症状を含む。不安障害は、以下:不安、パニック、不快気分、強迫観念、非合理的な恐怖、儀礼的行動、強迫行為、およびパターン行動のうちの1以上によって特徴付けられる症状を含む。
「サイトカインアンタゴニスト」とは、腫瘍壊死因子のようなサイトカインの活性を遮断するように作用する因子を指す。例としては、限定なしにPentoxifyllineおよびEtanerceptが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、3個〜10個の炭素原子を有する安定な一価単環式または二環式炭化水素ラジカルを意味し、これは、飽和であり、そして単結合により、分子の残りに結合されている(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル(decalinyl)、ノルボルナン、ノルボルネン、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクタンなど)。
「シクロアルキルアルキル」とは、式−RaRdのラジカルを意味し、ここで、Raは、アルキルラジカル(これは、上で定義した)であり、そしてRdは、シクロアルキルラジカル(これは、上で定義した)である。このアルキルラジカルおよびシクロアルキルラジカルは、本明細書中で定義したように、必要に応じて置換され得る。
「利尿薬」とは、体内のナトリウムおよび水の量を減少させることによって血圧を低下させるように作用する因子を指す。利尿薬としては、チアジド系利尿薬、カリウム保持性利尿薬およびループ利尿薬(loop−acting diuretics)が挙げられる。高度に重要なチアジド系利尿薬の例としては、以下の化合物が挙げられる:Aquatensen(メチクロチアジド)、Diucardin(ヒドロフルメチアジド)、Diulo(メトラゾン)、Diuril(クロロチアジド)、Enduron(メチクロチアジド)、Esidrix(ヒドロクロロチアジド)、Hydro−chlor(ヒドロクロロチアジド)、Hydro−D(ヒドロクロロチアジド)、HydroDIURIL(ヒドロクロロチアジド)、Hydromox(キネタゾン)、Hygroton(クロルタリドン)、Metahydrin(トリクロロメチアジド)、Microzide(ヒドロクロロチアジド)、Mykrox(メトラゾン)、Naqua(トリクロロメチアジド)、Naturetin(ベンドロフルメチアジド)、Oretic(ヒドロクロロチアジド)、Renese(ポリチアジド)、Saluron(ヒドロフルメチアジド)、Thalitone(クロルタリドン)、Trichlorex(トリクロロメチアジド)、およびZaroxolyn(メトラゾン)。高度に重要なカリウム保持性利尿薬の例としては、以下の化合物が挙げられる:Aldactone(スピロノラクトン)、Eplerenone、Dyrenium(トリアムテレン)、およびMidamor(アミロリド)。ループ作用利尿薬の例としては、以下の化合物が挙げられる:Bumex(ブメタニド)、Demadex(トルセミド)、Edecrin(エタクリン酸)、Lasix(フロセミド)、およびMyrosemide(フロセミド)。
「ジギタリス医薬」とは、ジゴキシンおよび関連化合物を指す。高度に重要な例としては、以下が挙げられる:Lanoxicaps(ジゴキシン)、Lanoxin(ジゴキシン)、Lanoxin Elixir Pediatric(ジゴキシン)、Lanoxin Injection(ジゴキシン)、およびLanoxin Injection Pediatric(ジゴキシン)。
「異脂肪血症」とは、血漿中のリポタンパク質の異常なレベル(低下したレベルおよび/または上昇したレベルのリポタンパク質の両方を含む)(例えば、上昇したレベルの低密度リポタンパク質(LDL)、超低密度リポタンパク質(VLDL)および低下したレベルの高密度リポタンパク質(HDL))を指す。
「EC50」とは、その特定の試験化合物によって誘導、誘発または増強される特定の応答の最大発現のうちの50%で用量依存性応答を誘発する、その特定の試験化合物の用量、濃度または量を指す。
「エンドセリン遮断薬」とは、エンドセリンETAまたはETBエンドセリンレセプターにおけるエンドセリンの作用を低下させるように作用する因子を指す。例としては、限定なしに、Bosentan Acetelion(Roche)、Ro−61−0612(Roche)、SB217242、SB247083、Enrasentan、(SmithKline Beecham Pharmaceuticals),TBC−11251(Texas Biotechnology Corp.,Houston,Tx)、BMS187308(Bristol−Myers Squibb Company,Princeton,N.J)、PD−145065(Parke−Davis & Co.)、TAK−044(Takeda)、Tarasentan(Abbott)、ZD−1611(Zeneca Group plc)およびJ−104132(Banyu Pharmaceutical Co.Ltd)が挙げられる。
「ER」または「ERファミリー」とは、ERαおよびERβのすべての種を指す。代表的なERα種としては、限定なしに、レセプターのラット(Genbank Accession P06211)、ブタ(Genbank Accession Q29040)、およびヒト(GenBank Accession P03372)形態が挙げられる。代表的なERβ種としては、限定なしに、レセプターのラット(GenBank Accession Q62986)、マウス(Genbank Accession O08537)、およびヒト(GenBank Accession Q92731)形態が挙げられる。
「ERR(ERRs)」または「ERRサブファミリー」とは、ERRα、ERRβおよびERRγのすべての種を指す。代表的なERRα種としては、限定なしに、レセプターのラット(Genbank Accession XM_215174)、マウス(Genbank Accession NM_007953)、およびヒト(GenBank Accession NM_004451、XM_048286)形態が挙げられる。代表的なERRβ種としては、限定なしに、レセプターのラット(GenBank Accession NM_011934)、マウス(Genbank Accession NM_011934)、およびヒト(GenBank Accession NM_00452)形態が挙げられる。代表的なERRγ種としては、限定なしに、レセプターのラット(GenBank Accession XM_341170)、マウス(Genbank Accession NM_011935)、およびヒト(GenBank Accession NM_001438)形態が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「グアニジノ」とは、式−N(R)C(=NR’)NR”R’”を有するラジカルを指し、ここで、R、R’、R”およびR’”は各々独立して、水素またはアルキルである。
「線維症」とは、組織損傷および瘢痕に関連する線維性組織の形成を指す。例としては、限定なしに、心線維症、脈管線維症(vascular fibrosis)、腎線維症および肝線維症が挙げられる。
「グルコース低下剤」とは、例えば、糖尿病、インスリン非感受性または高血糖において血漿グルコースレベルを減少させるかまたは制御するのを助けるように作用する因子を指す。例としては、スルホニル尿素(例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリド、およびグリピジド)、ビグアニド(例えば、メトホルミン)、チアゾリジンジオン(例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、およびロシグリタゾン);デヒドロエピアンドロステロン(DHEAまたはその共役硫酸エステルDHEA−SO4とも称される);抗糖質コルチコイド;TNFαインヒビター;α−グルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボース、ミグリトール、およびボグリボース(voglibose))、プラムリンチド(pramlintide)(ヒトホルモンアミリンの合成アナログ)、他のインスリン分泌促進物質(例えば、レパグリニド、グリキドン、およびナテグリニド)ならびにインスリンが挙げられる。
「糖質コルチコイドレセプター」または「GR」とは、核内レセプターのすべての哺乳動物アイソフォーム、スプライス改変体および多型を指す。代表的な形態としては、ヒト(Gene Bank Accession Number P04150)、ラット(Gene Bank Accession Number P06536)、およびマウス(Gene Bank Accession Number P06537)が挙げられる。
「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」とは、F、Cl、BrまたはIを意味する。
「ハロアルキル」とは、1個以上の水素原子をハロゲンで置き換えたアルキル基を意味する。このような基には、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび1−クロロ−2−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルケニル」とは、1個以上の水素原子をハロゲンで置き換えたアルケニル基を意味する。このような基には、1−クロロ−2−フルオロエテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「心疾患」または「心疾患」とは、全ての形態の虚血性心疾患、心不全、心臓収縮機能障害、心臓拡張機能障害、心筋壊死、肺静脈鬱血、心房細動、心筋梗塞、心筋線維症および慢性心不全を意味する。
「ヘテロシクリル」とは、安定な3員〜15員環ラジカルであって、炭素原子と1個〜5個のヘテロ原子とからなるものを意味し、このヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される。本発明の目的のために、ヘテロシクリル環系ラジカルは、単環式、二環式または三環式環あるいは四環式環系であり得、これは、縮合または架橋環系を含み得る;ヘテロシクリル環系ラジカル内の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る;その窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る;そのヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和であり得る。このような複素環ラジカルの例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アクリジニル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾ[4、6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4−ジチアニル、フラノニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナトロニリル、フェナサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアジアゾロピリミジニル、チアジアゾリル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルおよび1,3,5−トリチアニル。
「ヘテロアラルキル」とは、式−RaRfのラジカルを意味し、ここで、Raは、アルキルラジカル(これは、上で定義した)であり、そしてRfは、ヘテロアリールラジカル(これは、上で定義した)である。このアルキルラジカルおよびヘテロアリールラジカルは、本明細書中で定義したように、必要に応じて置換され得る。
「ヘテロアラルコキシ」とは、式−ORaRfのラジカルを意味し、ここで、−RaRfは、ヘテロアラルキルラジカル(これは、上で定義した)である。このアルキルラジカルおよびヘテロアリールラジカルは、本明細書中で定義したように、必要に応じて置換され得る。
「ヘテロアリール」とは、芳香族であるヘテロシクリルラジカル(これは、上で定義した)を意味する。そのヘテロアリールラジカルは、安定な化合物の形成を引き起こす任意のヘテロ原子または炭素原子において、主要構造に結合され得る。このようなヘテロアリールラジカルの例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾ[4、6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾチエニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナトロニリル、フェナサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよびトリアゾリル。
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−RaReのラジカルを意味し、ここで、Raは、アルキルラジカル(これは、上で定義した)であり、そしてReは、ヘテロシクリルラジカル(これは、本明細書中で定義した)である。このアルキルラジカルおよびヘテロシクリルラジカルは、本明細書中で定義したように、必要に応じて置換され得る。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ORaReのラジカルを意味し、ここで、−RaReは、ヘテロシクリルアルキルラジカル(これは、上で定義した)である。このアルキルラジカルおよびヘテロシクリルラジカルは、本明細書中で定義したように、必要に応じて置換され得る。
「高脂血症」とは、血中の異常に上昇したレベルの脂質の存在を指す。高脂血症は、少なくとも3つの形態で現れ得る:(1)高コレステロール血症(すなわち、正常よりも上昇したLDLコレステロールレベル)、(2)高トリグリセリド血症(すなわち、正常よりも上昇したトリグリセリドレベル)、および(3)複合型高脂血症(すなわち、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症との組み合わせ)。
「高血圧」とは、90mmHg以上の座位の(seated)拡張期血圧および/または140mmHg以上の収縮期血圧を指す。
「IC50」とは、最大応答(例えば、本明細書に記載されるインビボアッセイもしくはインビトロアッセイのいずれかによって測定されるMR転写活性)の50%阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または用量を指す。
「イミン」または「イミノ」とは、=NRを指し、ここでRは水素またはアルキルである。
「脂質調節剤」とは、血漿中のコレステロール(LDLコレステロール、総コレステロール、またはHDLコレステロール)および/またはトリグリセリドレベルを低下させるように作用する因子を指す。例としては、限定なしに以下が挙げられる:HMG−CoAレダクターゼインヒビター(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチンおよびリバスタチンのようなスタチンを含む)、胆汁酸金属イオン封鎖剤(sequestrant)(樹脂)、ニコチン酸(ナイアシン)およびフィブリン酸誘導体(フィブリン酸塩)。
「メタ」とは、特許請求の範囲で用いられるように、分子の残り部分に対するベンゼン部分の結合点に関してメタであるベンゼン環上の位置を指す。
「鉱質コルチコイドレセプター」または「アルドステロンレセプター」または「MR」とは、核内レセプター(非核内迅速応答レセプター(non−nuclear rapid response receptor)を含む)のすべての哺乳動物アイソフォーム、スプライス改変体および多型を指す。代表的な形態としては、ヒト(Gene Bank Accession Number AAA59571、アイソフォームNP_000892およびP08235)、ラット(Gene Bank Accession Number P22199)、マウス(Gene Bank Accession Number CAC86375)、トリ(Gene Bank Accession Number Q8QH12)ならびにヒツジ(Gene Bank Accession Number 99BDJ7)が挙げられる。
「ナトリウム利尿ペプチド」とは、心室壁および心房壁の伸縮の結果としてCHFで活性化されるナトリウム利尿ペプチドの天然に存在する形態またはアナログを指す。
「必要に応じて置換されたアルキル」、「必要に応じて置換されたアルケニル」および「必要に応じて置換されたアルキニル」とは、それぞれ、以下からなる群から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換され得るアルキルラジカル、アルケニルラジカルおよびアルキニルラジカルを意味する:ニトロ、ハロ、アジド、シアノ、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ORx、−N(Ry)(Rz)、−SRx、−C(J)Rx、−C(J)ORx、−C(J)N(Ry)(Rz)、−C(J)SRx、−S(O)tRw(ここで、tは、1または2である)、−OC(J)Rx、−OC(J)ORx、−OC(J)N(Ry)(Rz)、−OC(J)SRx、−N(Rx)C(J)Rx、−N(Rx)C(J)ORx、−N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、−N(Rx)C(J)SRx、−Si(Rw)3、−N(Rx)S(O)2Rw、−N(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、−S(O)2N(Ry)(Rz)、−P(O)(Rv)2、−OP(O)(Rv)2、−C(J)N(Rx)S(O)2Rw、−C(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、−C(Rx)=N(ORx)、および−C(Rx)=NN(Ry)(Rz)であって、ここで:
Rxは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである;
RyおよびRzは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである;あるいは
RyおよびRzは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
Rwは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである;
Rvは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ORxまたは−N(Ry)(Rz)である;そしてJは、O、NR x またはSである。本明細書中で特に明記しない限り、置換は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基のいずれかの原子で起こり得ることが分かる。
Rxは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである;
RyおよびRzは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである;あるいは
RyおよびRzは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する;
Rwは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである;
Rvは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ORxまたは−N(Ry)(Rz)である;そしてJは、O、NR x またはSである。本明細書中で特に明記しない限り、置換は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基のいずれかの原子で起こり得ることが分かる。
「必要に応じて置換されたアリール」、「必要に応じて置換されたシクロアルキル」、「必要に応じて置換されたヘテロアリール」および「必要に応じて置換されたヘテロシクリル」とは、それぞれ、以下からなる群から選択される1個以上の置換基で必要に応じて置換されるアリールラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロシクリルラジカルおよびヘテロアリールラジカルを意味する:ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、アジド、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ru−ORx、−Ru−N(Ry)(Rz)、−Ru−SRx、−Ru−C(J)Rx、−Ru−C(J)ORx、−Ru−C(J)N(Ry)(Rz)、−Ru−C(J)SRx、−Ru−S(O)tRw(ここで、tは、1または2である)、−Ru−OC(J)Rx、−Ru−OC(J)ORx、−Ru−OC(J)N(Ry)(Rz)、−Ru−OC(J)SRx、−Ru−N(Rx)C(J)Rx、−Ru−N(Rx)C(J)ORx、−Ru−N(Rx)C(J)N(Ry)(Rz)、−Ru−N(Rx)C(J)SRx、−Ru−Si(Rw)3、−Ru−N(Rx)S(O)2Rw、−Ru−N(Rx)S(O)2N(Ry)(Rz)、−Ru−S(O)2N(Ry)(Rz)、−Ru−P(O)(Rv)2、−Ru−OP(O)(Rv)2、−Ru−C(J)N(Rx)S(O)2Rw、−Ru−C(J)N(Rx)N(Rx)S(O)2Rw、−Ru−C(Rx)=N(ORx)および−Ru−C(Rx)=NN(Ry)(Rz)であって、ここで:
各Ruは、別個に、アルキレンまたは直接結合である;
各Rvは、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ORxまたは−N(Ry)(Rz)である;
Rwは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである;
各Rxは、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである;
RyおよびRzは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである;
RyおよびRz、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成する;そして
Jは、O、NRxまたはSである。
各Ruは、別個に、アルキレンまたは直接結合である;
各Rvは、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ORxまたは−N(Ry)(Rz)である;
Rwは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである;
各Rxは、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである;
RyおよびRzは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである;
RyおよびRz、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成する;そして
Jは、O、NRxまたはSである。
本明細書中で特に明記しない限り、置換は、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基またはヘテロアリール基のいずれかの原子で起こり得ることが分かる。
「オキソ」とは、=Oを意味する。
請求の範囲で使用される「オルト」とは、分子の残りへのベンゼン部分の結合点に対してオルトであるベンゼン環上の位置を意味する。
請求の範囲で使用される「パラ」とは、分子の残りへのベンゼン部分の結合点に関してパラであるベンゼン環上の位置を意味する。
化合物の「薬学的に受容可能な誘導体」には、それらの塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが挙げられる。このような誘導体は、このような誘導体化のための公知方法を使用して、この技術の当業者により、容易に調製され得る。生成された化合物は、相当な毒性効果なしで、動物またはヒトに投与され得、そして薬学的に活性であるか、またはプロドラッグであるか、いずれかである。薬学的に受容可能な塩には、アミン塩(例えば、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン類、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、1−パラ−クロロベンジル−2−ピロリジン−1’−イルメチル−ベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン類、ピペラジンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンが挙げられるが、これらに限定されない);アルカリ金属塩(例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない);アルカリ土類金属塩(例えば、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない);遷移金属塩(例えば、亜鉛が挙げられるが、これに限定されない);および他の金属塩(例えば、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されず、また、鉱酸の塩(例えば、塩酸塩および硫酸塩が挙げられるが、これらに限定されない);および有機酸の塩(例えば、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない)が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なエステルには、酸性基(これらには、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸が挙げられるが、これらに限定されない)のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なエノールエーテルには、式C=C(OR)の誘導体が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。薬学的に受容可能なエノールエステルには、式C=C(OC(O)R)の誘導体が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物には、ある化合物と、1個以上の溶媒分子または水分子、または1個〜約100個、または1個〜約10個、または1個〜約2個、3個または4個の溶媒分子または水分子との錯体がある。
「多形物」とは、化合物の異なる結晶形状を意味し、これは、固体状態におけるその化合物の分子の少なくとも2つの異なる配列の可能性から生じる。所定化合物の多形物は、結晶構造が異なるが、液体状態または気体状態は同じである。所定物質の異なる多形形状は、1つ以上の物理的特性(例えば、溶解度および解離、真密度、結晶形状、圧密挙動、流動性、および/または固体状態の安定性)に関して、互いに異なり得る。
「プロドラッグ」は、インビボでの投与の際に、1種以上の工程もしくはプロセスによって代謝されるか、他の場合ではその化合物の生物学的、薬学的もしくは治療的に活性な形態に変換される化合物である。プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、その活性化合物が代謝プロセスによって再生されるように改変される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を変化させるように、副作用もしくは毒性をマスクするように、薬物の香味を改善するように、または薬物の他の特徴もしくは特性を変化させるように設計され得る。インビボでの薬力学的プロセスの知識に基づいて、当業者は、一旦薬学的に活性な化合物がわかると、その化合物のプロドラッグを設計し得る(例えば、Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,New York,388−392頁を参照のこと)。
「プロゲステロンレセプター」または「PR」とは、核内レセプターのすべての哺乳動物アイソフォーム、スプライス改変体および多型を指す。代表的な形態としては、ヒト(Gene Bank Accession Number P06401)、およびマウス(Gene Bank Accession Number Q63449)が挙げられる。
「腎疾患」または「腎臓疾患」とは、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、非糖尿病性腎症、および慢性腎臓疾患のすべての形態を指す。「慢性腎臓疾患」または「CKD」あるいは「腎不全」または「腎臓不全」は、代表的には、糸球体濾過速度またはGFRに基づいて特徴付けられる:代表的な慢性腎臓疾患は、GFRが90未満の場合に示唆される。
「ステロイドレセプター」または「核内ステロイドレセプター」とは、核内ステロイドレセプターAR(NR3C4)、PR(NR3C3)、ERα(NR3A1)、ERβ(NR3A2)、GR(NR3C1)、およびMR(NR3C2)、ならびにオーファン核内レセプターERR1(NR3B1)、ERR2(NR3B2)、およびERR3(NR3B3)のすべての哺乳動物スプライス改変体およびアイソフォームを指す。
本明細書中で使用する「実質的に純粋な」とは、標準的な分析方法(例えば、薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)および質量分析法(MS);これらは、このような純度を評価するために、当業者に使用されている)で測定される容易に検出可能な不純物を含まないように見える程度に十分に均一であるか、あるいは、さらに精製しても、その物質の物理的特性および化学的特性(例えば、酵素活性および生物活性)を検出可能に変えない程度に十分に純粋であることを意味する。これらの化合物を精製して実質的に化学的に純粋な化合物を生成する方法は、当業者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。このような場合、さらに精製すると、その化合物の比活性を高め得る。
「スルフィド」とは、式−SRを有するラジカルを意味し、ここで、Rは、アルキルまたはハロアルキル基である。「必要に応じて置換されたスルフィド」とは、式−SRのラジカルを意味し、ここで、Rは、必要に応じて置換されたアルキル(これは、本明細書中で定義した)である。
「チオキソ」とは、=Sを意味する。
「血管拡張薬」とは、血管の拡張を引き起こし、それにより、血流を高めるように作用する化合物を意味する。非常に重要な血管拡張薬には、以下の化合物が挙げられる:IMDUR(一硝酸イソソルビド)、ISMO(一硝酸イソソルビド)、Isordil(二硝酸イソソルビド)、Monoket(一硝酸イソソルビド)、ニトロ−Dur(ニトログリセリン)、Nitrolingual(ニトログリセリン)、Nitrostat(ニトログリセリン)、およびSorbitrate(二硝酸イソソルビド)。
特に明記しない限り、ある化合物が代替的な互変異性体形状、レギオ異性体形状および/または立体異性体形状であると仮定され得る場合、全ての代替的な異性体は、本発明の範囲内に包含されると解釈される。例えば、ある化合物が、2種の互変異性体形状のうちの1つを有して記述されている場合、両方の互変異性体が本発明の範囲内に包含されると解釈される。
それゆえ、本明細書中で提供された化合物は、鏡像異性的に純粋であり得るか、あるいは立体異性体またはジアステレオマーの混合物であり得る。アミノ酸残基の場合、このような残基は、L−形状またはD−形状のいずれかであり得る。天然に存在しているアミノ酸の立体配置は、一般に、Lである。特定されていないとき、この残基は、L形状である。本明細書中で使用する「アミノ酸」との用語は、α−アミノ酸を意味し、これらは、ラセミ化合物であるか、あるいはD−またはL−立体配置である。アミノ酸の名称に先行する「d」との名称(例えば、dAla、dSer、dValなど)は、そのアミノ酸のD−異性体を意味する。アミノ酸の名称に先行する「dl」との名称(例えば、dlPip)は、そのアミノ酸のL−異性体とD−異性体との混合物を意味する。本明細書中で提供された化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ることが理解できるはずである。そういうものとして、当業者は、ある化合物をその(R)形状で投与することは、インビボでエピマー化を受ける化合物について、この化合物をその(S)形状で投与することと同等であることを認識する。
本明細書中で提供された化合物は、キラル中心を含み得ることが理解できるはずである。このようなキラル中心は、(R)または(S)立体配置のいずれかであり得るか、あるいはそれらの混合物であり得る。
光学活性(+)および(−)、(R)−および(S)−、または(D)−および(L)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または通常の技術(例えば、逆相HPLC)を使用して、分割され得る。
任意の所定の置換基の数が特定されていない場合(例えば、ハロアルキル)、1個以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、1個以上の同一または異なるハロゲンを含み得る。
任意の保護基、アミノ酸および他の化合物について本明細書中で使用する略語は、特に明記しない限り、それらの一般的な用法に従って、一般に認められた略語であるか、またはthe IUPAC−IUB Commission on Biochemical Nomenclature(Biochem.,1972,11:942−944を参照のこと)に基づいている:
AcOH 酢酸
anhyd 無水
aq 水性
CDCl3 重クロロホルム
conc 濃
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(100%)
Hex ヘキサン
MeOH メタノール
Pd/C 活性炭上パラジウム
satd 飽和
THF テトラヒドロフラン。
AcOH 酢酸
anhyd 無水
aq 水性
CDCl3 重クロロホルム
conc 濃
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(100%)
Hex ヘキサン
MeOH メタノール
Pd/C 活性炭上パラジウム
satd 飽和
THF テトラヒドロフラン。
(B.薬学的組成物の処方)
本明細書に提供される薬学的組成物は、1つ以上の化合物または組成物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の治療有効量を含有し、本明細書に提供される薬学的組成物は、1つ以上の核内ステロイドレセプターにより媒介されるか、またはそうでなければ影響されるか、あるいは本明細書に記載されるように核内ステロイドレセプターの活性が関与するヒトおよび獣医学的疾患、障害および状態の予防、処置または改善において有用である。化合物、組成物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、好ましくは経口投与のための溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤(dispersible tablet)、丸剤、カプセル、粉末、徐放性処方物またはエリキシル剤、または非経口投与のための滅菌溶液または滅菌懸濁剤ならびに経皮パッチ調製および粉末吸入製剤のような適した薬学的調製物に処方される。代表的に上記に記載される化合物は、当該分野において公知の技術および手順を使用して薬学的組成物に処方される(Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、1985年、126;Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、第15版、1975年を参照のこと)。
本明細書に提供される薬学的組成物は、1つ以上の化合物または組成物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の治療有効量を含有し、本明細書に提供される薬学的組成物は、1つ以上の核内ステロイドレセプターにより媒介されるか、またはそうでなければ影響されるか、あるいは本明細書に記載されるように核内ステロイドレセプターの活性が関与するヒトおよび獣医学的疾患、障害および状態の予防、処置または改善において有用である。化合物、組成物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、好ましくは経口投与のための溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤(dispersible tablet)、丸剤、カプセル、粉末、徐放性処方物またはエリキシル剤、または非経口投与のための滅菌溶液または滅菌懸濁剤ならびに経皮パッチ調製および粉末吸入製剤のような適した薬学的調製物に処方される。代表的に上記に記載される化合物は、当該分野において公知の技術および手順を使用して薬学的組成物に処方される(Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms、第4版、1985年、126;Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、第15版、1975年を参照のこと)。
薬学的組成物において、1つ以上の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、少なくとも1つの適したキャリア、ビヒクル、希釈剤または溶媒と混合される。バランスのためにキャリアで構成され、0.001%〜100%の範囲で、好ましくは0.1〜85%の範囲で、代表的には75〜95%の範囲で活性成分を含有する投薬形態または組成物が調製され得る。さらに、本化合物は組成物中に1つの薬学的活性成分として処方され得るか、または他の活性成分と組み合わされ得る。
活性化合物は、患者の処置において所望されない副作用の非存在下において治療的に有用な効果を及ぼす十分量において、薬学的に受容可能なキャリアに含有される。治療的有効濃度は、本明細書中および国際特許出願公開第99/27365号および同第00/25134に記載されるインビトロおよびインビボシステムを使用して化合物を試験することにより経験的に決定され、次いでヒトのための投薬量がそこから外挿される。
薬学的組成物における活性化合物の濃度は、吸収、活性化合物の不活性化、活性化合物の排泄速度、化合物の物理化学的性質、投薬スケジュールおよび投与量ならびに当業者に公知の他の因子に依存する。例えば、送達される量は、本明細書に記載されるように核内レセプターの活性と関連する1つ以上の疾患の徴候または障害の徴候、または核内レセプターが関与する1つ以上の疾患の徴候または障害の徴候を改善するために十分な量である。
代表的に、治療有効用量は、約0.1ng/ml〜約50〜100μg/mlの活性成分の血清中濃度を生じるはずである。薬学的組成物は代表的に1日、体重1kgあたり約0.001mg〜約2000mgの化合物の用量を提供するはずである。薬学的投薬ユニット形態は、投薬ユニット形態あたり約1mg〜約1000mgおよび好ましくは約10mg〜約500mgの必須の活性成分または必須の活性成分の組合せを提供するために調製される。
活性成分は、経口、非経口、直腸、局所(topically)および局部(locally)を含む適した経路により同時に投与され得るか、または時間間隔をおいて投与されるためにいくつかの小用量に分割される。正確な用量および処置の持続は、処置される疾患に相関し、公知の試験プロトコールを使用あるいはインビボまたはインビトロの試験データにより経験的に決定され得る。濃度および投薬用量の値はまた、緩和される状態の重篤度とともに変化することに注目すべきである。任意の特定の被験者に関して、特異的な投薬計画は、個々の必要性および組成物を投与する人または組成物の投与を監視する人の専門的な判断に従って、時間につれ適合され、本明細書に示す濃度範囲は、実験的にのみであり、クレームした組成物の範囲または実施を制限することを意図しない。
化合物が不十分な溶解性を示す場合には、化合物を溶解するための方法が使用され得る。そのような方法は、当業者において公知であり、ジメチルスルホキシド(DMSO)のような共溶媒の使用、TWEEN(登録商標)のような界面活性剤の使用または水溶性の重炭酸ナトリウム中への溶解が挙げられるが、これに限定されない。化合物のプロドラッグのような化合物の誘導体はまた、有効な薬学的組成物の形成に使用され得る。
化合物の混合または添加において、生じる混合物は溶液、懸濁液、乳濁液などであり得る。生じる混合物の形態は、意図した投与の様式および選択したキャリアまたはビヒクルにおける化合物の溶解性を含む因子の数に依存する。有効濃度は処置される疾患、障害または状態の徴候を改善するために十分であり、経験的に決定される。
薬学的組成物は、適した量の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体を含有する錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液および経口溶液または懸濁液ならびに油水乳濁液のようなユニット投薬形態においてヒトおよび動物に投与するために提供される。薬学的、治療的に活性な化合物およびその誘導体は、代表的にユニット投薬形態または多剤投薬形態で処方され、投与される。本明細書中に使用されるようなユニット投薬形態は、ヒト被験体および動物被験体に適した物理的に別々のユニットに言及され、当該分野において公知であるように個々に包装される。各ユニット用量は、所要の薬学的キャリア、ビヒクルまたは希釈剤と関連して所望した治療効果を生じるためにあらかじめ決定された治療的に十分な活性化合物の量を含有する。ユニット投薬形態の例としては、アンプルおよびシリンジならびに個々に包装された錠剤またはカプセルが挙げられる。ユニット投薬形態は、フラクションまたはその複合で投与され得る。複合投薬形態とは、1つの容器に包装された同一のユニット投薬形態が複数あることであり、分離したユニット投薬形態で投与される。多用量形態の例としては、バイアル、錠剤またはカプセルの瓶またはパイント瓶またはガロン瓶が挙げられる。従って、多用量形態は、複数のユニット用量であり、包装に分けられていない。
(経口投与のための組成物)
経口の薬学的投薬形態は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体投薬形態としては、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉末である。経口錠剤のタイプとしては、圧縮し、咀嚼できるロゼンジおよび腸溶性コート、糖衣またはフィルムコートされ得る錠剤が挙げられる。カプセルは、硬ゲルカプセルまたは軟ゲルカプセルであり得るが、顆粒および粉末は、当業者において公知の他の成分との組合せで非発泡体または発泡体で提供され得る。ある実施形態において、処方物は固体投薬形態、好ましくはカプセルまたは錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、任意の以下の構成要素または同様な性質の化合物を含有する:結合剤;希釈剤;崩壊剤;潤滑剤:すべり剤(glidant);甘味料;および矯味矯臭剤。
経口の薬学的投薬形態は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体投薬形態としては、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉末である。経口錠剤のタイプとしては、圧縮し、咀嚼できるロゼンジおよび腸溶性コート、糖衣またはフィルムコートされ得る錠剤が挙げられる。カプセルは、硬ゲルカプセルまたは軟ゲルカプセルであり得るが、顆粒および粉末は、当業者において公知の他の成分との組合せで非発泡体または発泡体で提供され得る。ある実施形態において、処方物は固体投薬形態、好ましくはカプセルまたは錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、任意の以下の構成要素または同様な性質の化合物を含有する:結合剤;希釈剤;崩壊剤;潤滑剤:すべり剤(glidant);甘味料;および矯味矯臭剤。
結合剤の例としては微結晶性セルロース、ガムトラガント、グルコース溶液、アカシア漿剤、ゼラチン溶液、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポビドン、クロスポビドンシュークロスおよびデンプンペーストが挙げられる。潤滑剤としては、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、セキショウシおよびステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、乳糖、シュークロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、カルボキシメチルセルロースおよびリン酸二カルシウムが挙げられる。すべり剤としては、コロイド性二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース寒天およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色料としては、例えば、認可され保証された水可溶性のFD色素およびC色素、その混合物;ならびにアルミナ水和物に懸濁された水不溶性のFD色素およびC色素が挙げられる。甘味料としては、シュークロース、乳糖、マンニトールおよびサッカリンのような人工甘味料ならびに多数の噴霧乾燥した香料が挙げられる。矯味矯臭剤としては、果物のような植物から抽出された天然の香料および良い気分を生じるような化合物の合成混合物が挙げられるが、ペパーミントおよびサリチル酸メチルに限定されない。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、モノラウリル酸ジエチレングリコールおよびラウリン酸エステルポリオキシエチレンが挙げられる。
すべての実施形態において、錠剤およびカプセルの形態は、当業者において公知のようにコートされ、活性成分の溶解を修飾するかまたは維持する。経口投与が所望される場合、化合物は組成物中に提供され、胃の酸性環境から保護される。従って、例えば、それらは、フェニルサリチル酸塩、ワックスおよびフタル酢酸セルロールのような通常の腸で消化可能なコーティングでコートされ得る。催吐剤のコーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニアシェラックおよびフタル酢酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレングリコール4000およびフタル酢酸セルロースが挙げられる。組成物はまた、制酸剤または他の成分との組合せで処方され得る。
投薬ユニット形態がカプセルの場合、上記タイプの材料に加え脂肪油のような液体キャリアを含有し得る。さらに投薬ユニット形態は、投薬ユニットの物理的形態を修飾する種々の他の材料、例えば、糖衣および他の腸の薬剤を含有する。この化合物はまた、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェハー、スプリンクル(sprinkle)、チューイングガムなどの構成成分として投与される。活性成分に加えて、シロップは、甘味料としてシュークロースおよびある保存剤、色素および着色料および矯味矯臭剤を含有し得る。活性成分はまた、所望した作用を損なわない他の物質またはH2ブロッカーのような制酸剤および利尿剤のような所望した作用を補充する物質とともに混合され得る。活性成分は、本明細書に記載されるような化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体である。
糖衣錠は、圧縮した錠剤であり、薬学的に受容可能な物質の異なる層が適用される。フィルムコートした錠剤は、圧縮した錠剤であり、ポリマーまたは他の適したコーティング剤でコートされている。多重圧縮錠剤は、前述した薬学的に受容可能な物質を利用する1つ以上の圧縮サイクルにより作られた圧縮した錠剤である。
液体経口投薬形態は、水溶性溶液、乳剤、懸濁剤、非発泡性の顆粒から再編成される溶液および/または懸濁剤が挙げられる。水溶性溶液としては、例えば、エリキシル剤およびシロップ剤が挙げられる。乳剤は、水中油型または油中水型のいずれかである。
エリキシル剤は、透明で甘く、水アルコール性の調製物である。エリキシル剤に用いられる薬学的に受容可能なキャリアは溶媒が挙げられる。シロップ剤は、例えばシュークロースのような糖の濃縮した水溶性溶液であり、保存料を含み得る。乳剤は2相系であり、1つの液体が他方の液体を通って小さな小球に分散され。乳剤において用いられる薬学的に受容可能なキャリアは、非水溶性の液体、乳化剤および保存剤である。
懸濁剤は、薬学的に受容可能な懸濁化剤および保存料を用いる。液体経口投薬形態に再構成されるために非発泡体顆粒に使用される薬学的に受容可能な物質としては、希釈剤、甘味料および湿潤剤が挙げられる。液体経口投薬形態に再構成されるために発泡体顆粒に使用される薬学的に受容可能な物質としては、有機酸および二酸化炭素の供給源が挙げられる。上記の全ての投薬形態において着色剤および矯味矯臭剤が用いられる。
溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。保存剤の例としては、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。乳剤に利用される非水溶性液体としては、鉱油および綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、セラチン、アカシア、トラガント、ベントナイトおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような界面活性剤が挙げられる。懸濁剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Veegumおよびアカシアが挙げられる。希釈剤としては、乳糖およびシュークロースが挙げられる。甘味料としては、シュークロース、シロップ、グリセリンおよびサッカリンのような人工甘味料が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、ものオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコールおよびポリオキシエチレンラウリン酸エステルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の供給源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色料としては、例えば、認可され保証された水可溶性のFD色素およびC色素、その混合物が挙げられる。矯味矯臭剤としては、果実のような植物から抽出された天然の香料および良い気分を生じるような化合物の合成混合物が挙げられる。
固体投薬形態に関して、例えばカルボン酸プロピレン、植物油またはトリグリセリドのような溶液および懸濁剤は好ましくはゼラチンカプセルに封入される。そのような溶液およびその調製ならびに封入は、米国特許第4,328,245号;同第4,409,239号;および同第4,410,545に開示される。液体投薬形態に関して、例えばポリエチレングリコールのような溶液は、十分量の薬学的に受容可能なキャリア、例えば水により希釈され得、投与のために容易に計量される。
あるいは、液体または半固体の経口処方物は、活性化合物または塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば、炭酸プロピレン)および他のキャリア中に溶解または分散させることにより、および硬ゼラチンカプセルシェルまたは軟ゼラチンカプセルシェル中のこれら溶液または懸濁液を封入することにより調製されえる。他の有用な処方物としては、米国特許Nos,Re28,819号および同第4,358,603号に記述される処方物が挙げられる。簡単に、そのような処方物としては、明細書中に提供される化合物、ジアルキル化モノアルキレングリコールまたはジアルキル化ポリアルキレングリコール(1,2−ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール−350−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−550−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−750−ジメチルエーテル(ここで350、550および750はポリエチレングリコールのおおよその平均分子量である)、およびブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、プロピルガレート、ビタミンE、ヒドロキノリン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、チオジプロピオン酸およびそのエステルならびにジチオカルバメートのような1つ以上の抗酸化剤が挙げられるがこれらに限定されない)が挙げられるがこれらに限定されない。
他の処方物としては、薬学的に受容可能なアセタールを含む水溶性アルコール溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これら処方物に使用される処方物としては、プロピレングリコールおよびエタノールを含む1つ以上のヒドロキシ基を有する任意の薬学的に受容可能な水混和性の溶媒が挙げられる、これらに限定されない。アセタールとしては、アセトアルデヒドジエチルアセタールのような低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタールが挙げられるが、これらに限定されない。
(注射可能な溶液および乳化剤)
一般的に皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射により特徴づけられる非経口投与は、本明細書中にもまた意図される。非経口投与のための調製物としては、注射のための滅菌溶液、皮下注射用錠剤を含む使用直前に溶媒と合わせるための凍結乾燥粉末のような滅菌乾燥可溶性産物、使用直前にビヒクルと合わせるための滅菌乾燥不溶性産物および滅菌乳化剤が挙げられる。この溶液は水溶性または非水溶性のいずれかである。
一般的に皮下、筋肉内、または静脈内のいずれかの注射により特徴づけられる非経口投与は、本明細書中にもまた意図される。非経口投与のための調製物としては、注射のための滅菌溶液、皮下注射用錠剤を含む使用直前に溶媒と合わせるための凍結乾燥粉末のような滅菌乾燥可溶性産物、使用直前にビヒクルと合わせるための滅菌乾燥不溶性産物および滅菌乳化剤が挙げられる。この溶液は水溶性または非水溶性のいずれかである。
さらに所望されるならば、投与される薬学的組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝化剤、安定化剤、溶解促進剤、および例えば酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミンおよびシクロデキストリンのような他の薬剤のような少量の非毒性補助物質もまた含有し得る。
静脈内投与される場合、適したキャリアとしては、生理学的食塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)およびグルコース、ポリエチレングリコールならびにポリプロピレングリコールおよびその混合物のような濃縮剤および可溶化剤を含有する溶液が挙げられる。
非経口的調製物に用いられる薬学的に受容可能なキャリアとしては、水溶性ビヒクル、非水溶性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、金属封鎖剤または気レート剤および他の薬学的に受容可能な物質が挙げられる。水溶性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張化デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸リンゲル注射液が挙げられる。非水溶性非経口ビヒクルとしては、植物由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油およびピーナッツ油が挙げられる。静菌性濃度または静真菌性濃度の抗菌薬は、多用量容器に充填される非経口処方物に添加されなければならず、フェノールまたはクレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルp−ヒドロキシ安息香酸エステル、プロピルp−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウム、塩化ナトリウムおよびデキストロースを含む等張化剤が挙げられる。緩衝液としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては、塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、Polysorbate 80(TWEEN(登録商標)80)が挙げられる。金属封鎖剤または金属イオンのキレート剤としては、EDTAが挙げられる。薬学的キャリアとしては、水混和性ビヒクルとしてエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられ、pH調整として水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が挙げられる。
薬学的活性化合物の濃度は調整され、注射剤は所望される薬理学的効果を生じる有効量を提供する。正確な用量は患者または動物の年齢、体重および状態に依存することは当該分野において公知である。単回用量非経口処方物としては、アンプル、バイアルまたは針つきのシリンジがある。非経口投与のためのすべての処方物は、滅菌されなければならないことは当該分野において公知である。
化合物は、微粉末化または他の適した形態に懸濁され得るか、より可溶性の活性産物を生じるため、あるいはプロドラッグを生じるために誘導体化され得る。生じる混合物の形態は、意図した投与様式および選択したキャリアまたはビヒクル中の化合物の可溶性を含む多くの因子に依存する。有効濃度とは、状態の徴候を軽減するために十分であり、経験的に決定され得る。
(凍結乾燥粉末)
本明細書中の興味としては凍結乾燥粉末であり、溶液、乳剤および他の混合物として投与のために再構成され得る。これらはまた固体またはゲルとして再構成および処方され得る。
本明細書中の興味としては凍結乾燥粉末であり、溶液、乳剤および他の混合物として投与のために再構成され得る。これらはまた固体またはゲルとして再構成および処方され得る。
滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書中に提供される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を、適した溶媒中に溶解することにより調製される。この溶媒は、安定性を改善する賦形剤あるいは粉末または粉末から調製される再構成溶液(reconstituted solution)の他薬理学的成分を含有し得る。使用される賦形剤としては、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースおよび他の適した薬剤が挙げられるがこれらに限定されない。この溶媒はまた、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムのような緩衝液または当該分野において公知の他の緩衝液が挙げられ得、代表的にはほぼ中性のpHである。当業者において公知の標準的な条件下における凍結乾燥に続くその後の溶液の滅菌濾過は、所望される処方物を提供する。一般的に生じる溶液は、凍結乾燥のためのバイアルに分配されえる。各バイアルは、化合物の単回用量(10〜1000mg、好ましくは100〜500mg)または多用量を含有する。凍結乾燥粉末は、約4℃〜室温のような適した条件下で貯蔵され得る。
注射のために水を用いる本凍結乾燥粉末の再構成は、非経口投与のための処方物を提供する。再構成に関して、約1〜50mg、好ましくは5〜35mg、より好ましくは約9〜30mgの凍結乾燥粉末が、滅菌水または他の適したキャリア1mLあたり添加される。そのような量は、経験的に決定される。
(局所投与)
局所混合物は、局所投与および全身投与に関して記載されるように調製される。生じる混合物は、溶液、懸濁液、乳剤などであり得、クリーム、ゲル、軟膏、乳剤、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ剤、パスタ剤、発泡剤、エアロゾール、潅水(irrigation)、スプレー、皮膚パッチまたは局所投与に適した任意の他の処方物である。
局所混合物は、局所投与および全身投与に関して記載されるように調製される。生じる混合物は、溶液、懸濁液、乳剤などであり得、クリーム、ゲル、軟膏、乳剤、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ剤、パスタ剤、発泡剤、エアロゾール、潅水(irrigation)、スプレー、皮膚パッチまたは局所投与に適した任意の他の処方物である。
化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、吸入のような局所適用のためにエアロゾールとして処方され得る(炎症性疾患、特に喘息の処置に有用なステロイド送達のためのエアロゾールを記載する、例えば米国特許第4,044,126号、同第4,414,209号および同第4,364,923号を参照のこと)。気道に投与するためのこれらの処方物は、ネブライザーのためのエアロゾールまたは溶液、あるいは吸入剤のための微細粉末ような形態であり得、それらのみまたは乳糖のような不活性キャリアとの組合せであり得る。そのような場合、処方物の粒子は、代表的に50ミクロン未満、好ましくは10ミクロン未満の直径を有する。
化合物は、ゲル、クリームおよびローションの形態で、皮膚および粘膜に対する局所適用のような、眼における局所投与のような局部適用または局所適用のためおよび眼への適用あるいは嚢内(intracisternal)適用または脊髄内適用のために処方され得る。局所投与は経皮送達および眼または粘膜への投与、あるいは吸入治療を意図している。活性化合物のみまたは他の薬学的に受容可能な賦形剤との組み合わせの点鼻液もまた、投与され得る。
これらの溶液は、特に眼科使用を意図しており、適した塩を含む、約5〜7のpHの0.01%〜10%の等張液として処方され得る。
(徐放性処方物)
一定レベルの投薬量を維持する(米国特許第3,710,795号を参照のこと)ような遅延型放出システムまたは持続性放出システムの埋め込みは、本明細書中において検討される。簡単に、本明細書中に提供される化合物は、固体内部マトリックス(例えば、ポリメチルメタクリル酸塩、ポリブチルメタクリル酸塩、軟質ポリ塩化ビニル、無可塑ポリ塩化ビニル、可塑性ナイロン、可塑性ポリエチレンテレプタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー(アクリルおよびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルのような)、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、部分的に加水分解した架橋ポリビニルアセテート)に分散され、外側ポリマー膜(例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリマー、エチレン/ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルをともなう塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレプタラート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/ビニルアセテート/ビニルアルコールターポリマーおよびエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマー)に囲まれ、これは体液中で不溶性である。化合物は、工程を制御する放出速度で外側ポリマー膜を通って拡散する。そのような非経口組成物中に含有される活性化合物のパーセンテージは、その特異的な性質、化合物の活性および被験体の必要性に非常に依存する。
一定レベルの投薬量を維持する(米国特許第3,710,795号を参照のこと)ような遅延型放出システムまたは持続性放出システムの埋め込みは、本明細書中において検討される。簡単に、本明細書中に提供される化合物は、固体内部マトリックス(例えば、ポリメチルメタクリル酸塩、ポリブチルメタクリル酸塩、軟質ポリ塩化ビニル、無可塑ポリ塩化ビニル、可塑性ナイロン、可塑性ポリエチレンテレプタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー(アクリルおよびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルのような)、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、部分的に加水分解した架橋ポリビニルアセテート)に分散され、外側ポリマー膜(例えばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/エチルアクリレートコポリマー、エチレン/ビニルアセテートコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルをともなう塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレプタラート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/ビニルアセテート/ビニルアルコールターポリマーおよびエチレン/ビニルオキシエタノールコポリマー)に囲まれ、これは体液中で不溶性である。化合物は、工程を制御する放出速度で外側ポリマー膜を通って拡散する。そのような非経口組成物中に含有される活性化合物のパーセンテージは、その特異的な性質、化合物の活性および被験体の必要性に非常に依存する。
(他の投与経路のための組成物)
経皮パッチおよび直腸投与のような他の投与経路はまた、本明細書中に意図される。
経皮パッチおよび直腸投与のような他の投与経路はまた、本明細書中に意図される。
イオン泳動(iotophoretic)デバイスおよび電気泳動デバイスを含む経皮パッチは、当該分野において周知である。例えばそのようなパッチは、米国特許第6,267,983号、同第6,261,595号、同第6,256,533号、同第6,167,301号、同第6,024,975号、同第6,010715号、同第5,985,317号、同第5,983,134号、同第5,948,433号および同第5,860,957号に開示される。
直腸投与のための薬学的投薬形態は、全身効果のための直腸坐剤、直腸カプセルおよび直腸錠剤である。直腸坐剤は、本明細書中において直腸への挿入のために、平均的な固形物が用いられており、体温で溶解または軟化し1つ以上の薬理学的または治療的活性成分を放出する。直腸坐剤に使用される薬学的に受容可能な物質は、融点を上げるための基材またはビヒクルおよび薬剤である。基材の例としては、ココアバター(カカオ脂)、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)および脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの混合物が挙げられる。種々の基材の組合せが使用され得る。坐剤の融点を上げるための薬剤としては、鯨ろうおよびワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法またはモールディングにより調製され得る。直腸坐剤の代表的な重量は、約2〜3gである。直腸坐剤のための錠剤およびカプセルは、同様の薬学的に受容可能な物質を使用して経口投与のための処方と同じような方法により製造される。
(標的処方物)
本明細書中に提供される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体はまた、特定の組織、レセプターまたは処置される被験体の体のたの部分を標的として処方され得る。多くのそのような標的方法は当該分野において周知である。そのようなすべての標的方法は、インスタントの組成物における使用に関して意図される。標的法の非限定的な例として、例えば米国特許第6,316,652号、同第6,274,552号、同第6,271,359号、同第6,253,872号、同第6,139,865号、同第6,131,570号、同第6,120,751号、同第6,071,495号、同第6,060,082号、同第6,048,736号、同第6,039,975号、同第6,004,534号、同第5,985,307号、同第5,972,366号、同第5,900,252号、同第5,840,674号、同第5,759,542号および同第5,709,874を参照のこと。
本明細書中に提供される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体はまた、特定の組織、レセプターまたは処置される被験体の体のたの部分を標的として処方され得る。多くのそのような標的方法は当該分野において周知である。そのようなすべての標的方法は、インスタントの組成物における使用に関して意図される。標的法の非限定的な例として、例えば米国特許第6,316,652号、同第6,274,552号、同第6,271,359号、同第6,253,872号、同第6,139,865号、同第6,131,570号、同第6,120,751号、同第6,071,495号、同第6,060,082号、同第6,048,736号、同第6,039,975号、同第6,004,534号、同第5,985,307号、同第5,972,366号、同第5,900,252号、同第5,840,674号、同第5,759,542号および同第5,709,874を参照のこと。
一実施形態において、腫瘍標的リポソームのような組織標的リポソームを含むリポソーム懸濁剤はまた、薬学的に受容可能なキャリアとして適している。これらは、当該分野において公知の方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム処方物は米国特許第4,522,811号に記載されるように調製され得る。簡単に、多重層ベシクル(MLV)のようなリポソームは、フラスコ内においてエッグホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン(7:3のモル比)を乾燥することにより形成され得る。本明細書中に提供される化合物溶液は、2価の陽イオンを除いたリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中に添加され、脂質フィルムが分散されるまで、フラスコを振盪する。結果として生じるビヒクルは、洗われカプセル外の化合物を除き、遠心により剥離され、次いでPBS中に再懸濁する。
(製造物品)
化合物または薬学的に受容可能な誘導体は、パッケージ材料、化合物または組成物、あるいは明細書中に提供される薬学的に受容可能誘導体を含有する製造物品としてパッケージされ得、ラベルは、化合物または組成物、あるいはその薬学的に受容可能誘導体が核内ステロイドレセプターの活性を調節するため、または核内ステロイドレセプター媒介性の疾患または障害あるいは核内ステロイドレセプター活性が関連する疾患または障害の1つ以上の徴候を処置、予防あるいは軽減するために使用される。
化合物または薬学的に受容可能な誘導体は、パッケージ材料、化合物または組成物、あるいは明細書中に提供される薬学的に受容可能誘導体を含有する製造物品としてパッケージされ得、ラベルは、化合物または組成物、あるいはその薬学的に受容可能誘導体が核内ステロイドレセプターの活性を調節するため、または核内ステロイドレセプター媒介性の疾患または障害あるいは核内ステロイドレセプター活性が関連する疾患または障害の1つ以上の徴候を処置、予防あるいは軽減するために使用される。
本明細書中に提供される製造物品はパッケージ材料を含む。パッケージング薬学的製品に使用されるパッケージ材料は当該分野において公知である。例えば、米国特許第5,323,907号、同第5,052,558号および同第5,033,252号を参照のこと。薬学的パッケージ材料のれいとしては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトルおよび選択した処方物および意図した投与様式および処置様式に適した任意のパッケージ材料が挙げられるが、これに限定されない。
(発明の実施態様)
発明の要旨において上で述べた本発明の種々の局面のうち、特定の実施態様をここで記述する。一実施形態は、単一異性体として、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として;あるいは溶媒和物または多形物として;あるいはプロドラッグとして;あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩としての、式(I)の化合物である:
(発明の実施態様)
発明の要旨において上で述べた本発明の種々の局面のうち、特定の実施態様をここで記述する。一実施形態は、単一異性体として、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として;あるいは溶媒和物または多形物として;あるいはプロドラッグとして;あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩としての、式(I)の化合物である:
ここで:
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、−OR9、−SR9、−N(R9)2、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2である;
R3は、別個に、水素またはハロである;
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)R9、−R8−C(O)−R11−C(S)R9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)R9、−R8−C(O)−R11−C(O)OR9、−R8−C(O)−R11−C(S)OR9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR9、−R8−C(O)−R11−C(S)SR9および−R8−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R6は、水素または必要に応じて置換されたアルキルである;
R7は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R13−OR14、−R13−SR14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)2、−R13−CN、−R13−C(O)R14、−R13−C(S)R14、−R13−C(NR14)R14、−R13−C(O)OR14、−R13−C(S)OR14、−R13−C(NR14)OR14、−R13−C(O)N(R14)2、−R13−C(S)N(R14)2、−R13−C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)SR14、−R13−C(S)SR14、−R13−C(NR14)SR14、−R13−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)C(O)OR15、−R13−N(R14)C(O)SR15、−R13−N(R14)C(NR14)SR15、−R13−N(R14)C(S)SR15、−R13−N(R14)C(O)N(R14)2、−R13−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−R13−N(R14)C(S)N(R14)2、−R13−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−OC(O)R15、−R13−OC(NR14)R15、−R13−OC(S)R15、−R13−OC(O)OR15、−R13−OC(NR14)OR15、−R13−OC(S)OR15、−R13−OC(O)SR14、−R13−OC(O)N(R14)2、−R13−OC(NR14)N(R14)2、−R13−OC(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)R14、−R13−C(O)−R16−C(S)R14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)R14、−R13C(O)−R16−C(O)OR14、−R13−C(O)−R16−C(S)OR14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−R13−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)SR14、−R13−C(O)−R16−C(S)SR14および−R13−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
ここで、各R8およびR13は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R9は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは2個のR9は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは2個のR14は、それらが結合する窒素と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R10およびR15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;
ここで、各R11は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である。
別の実施態様は、単一異性体として、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として;あるいは溶媒和物または多形物として;あるいはプロドラッグとして;あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩としての、式(II)の化合物である:
ここで:
R2は、シアノ、ハロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルである;
R3は、水素またはハロである;
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)R9、−R8−C(O)−R11−C(S)R9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)R9、−R8−C(O)−R11−C(O)OR9、−R8−C(O)−R11−C(S)OR9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR9、−R8−C(O)−R11−C(S)SR9または−R8−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R5は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルである;
R6は、水素である;
R7は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R13−OR14、−R13−SR14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)2、−R13−CN、−R13−C(O)R14、−R13−C(S)R14、−R13−C(NR14)R14、−R13−C(O)OR14、−R13−C(S)OR14、−R13−C(NR14)OR14、−R13−C(O)N(R14)2、−R13−C(S)N(R14)2、−R13−C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)SR14、−R13−C(S)SR14、−R13−C(NR14)SR14、−R13−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)および−R13−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)からなる群から選択される;
ここで、各R8およびR13は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R9は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R10およびR15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;そして
ここで、各R11は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である。
本発明の別の実施態様は、単一異性体として、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として;あるいは溶媒和物または多形物として;あるいはプロドラッグとして;あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩としての、式(III)の化合物である;
ここで:
R1は、別個に、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル−OR9、−SR9、−N(R9)2、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2である;
R3は、別個に、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルである;
R4は、水素;−C(O)R9または−S(O)2R9である;
あるいはR4は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR9、−SR9、−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)2、−CN、−C(O)R9、−C(S)R9、−C(NR9)R9、−C(O)OR9、−C(S)OR9、−C(NR9)OR9、−C(O)N(R9)2、−C(S)N(R9)2、−C(NR9)N(R9)2、−C(O)SR9、−C(S)SR9、−C(NR9)SR9、−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)C(O)R10、−N(R9)C(O)OR10、−N(R9)C(O)SR10、−N(R9)C(NR9)SR10、−N(R9)C(S)SR10、−N(R9)C(O)N(R9)2、−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−N(R9)C(S)N(R9)2、−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R10、−OC(NR9)R10、−OC(S)R10、−OC(O)OR10、−OC(NR9)OR10、−OC(S)OR10、−OC(O)SR9、−OC(O)N(R9)2、−OC(NR9)N(R9)2、−OC(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)R9、−C(O)−R11−C(S)R9、−C(O)−R11−C(NR9)R9、−C(O)−R11−C(O)OR9、−C(O)−R11−C(S)OR9、−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)SR9、−C(O)−R11−C(S)SR9および−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
あるいはR4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)R9、−R8−C(O)−R11−C(S)R9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)R9、−R8−C(O)−R11−C(O)OR9、−R8−C(O)−R11−C(S)OR9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR9、−R8−C(O)−R11−C(S)SR9および−R8−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R5は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、C(O)R9または−S(O)2R9である;
R5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR9、−SR9、−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)2、−CN、−C(O)R9、−C(S)R9、−C(NR9)R9、−C(O)OR9、−C(S)OR9、−C(NR9)OR9、−C(O)N(R9)2、−C(S)N(R9)2、−C(NR9)N(R9)2、−C(O)SR9、−C(S)SR9、−C(NR9)SR9、−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)C(O)R10、−N(R9)C(O)OR10、−N(R9)C(O)SR10、−N(R9)C(NR9)SR10、−N(R9)C(S)SR10、−N(R9)C(O)N(R9)2、−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−N(R9)C(S)N(R9)2、−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R10、−OC(NR9)R10、−OC(S)R10、−OC(O)OR10、−OC(NR9)OR10、−OC(S)OR10、−OC(O)SR9、−OC(O)N(R9)2、−OC(NR9)N(R9)2、−OC(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)R9、−C(O)−R11−C(S)R9、−C(O)−R11−C(NR9)R9、−C(O)−R11−C(O)OR9、−C(O)−R11−C(S)OR9、−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)SR9、−C(O)−R11−C(S)SR9および−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
あるいはR5は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)R9、−R8−C(O)−R11−C(S)R9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)R9、−R8−C(O)−R11−C(O)OR9、−R8−C(O)−R11−C(S)OR9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR9、−R8−C(O)−R11−C(S)SR9および−R8−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R6は、水素、アルキルまたは必要に応じて置換されたアルキルである;
R7は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ニトロ、ハロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−OR14、−SR14、−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)2、−CN、−C(O)R14、−C(S)R14、−C(NR14)R14、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(NR14)OR14、−C(O)N(R14)2、−C(S)N(R14)2、−C(NR14)N(R14)2、−C(O)SR14、−C(S)SR14、−C(NR14)SR14、−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−S(O)tN(R14)C(O)R15(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)C(O)R15、−N(R14)C(O)OR15、−N(R14)C(O)SR15、−N(R14)C(NR14)SR15、−N(R14)C(S)SR15、−N(R14)C(O)N(R14)2、−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−N(R14)C(S)N(R14)2、−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R15、−OC(NR14)R15、−OC(S)R15、−OC(O)OR15、−OC(NR14)OR15、−OC(S)OR15、−OC(O)SR14、−OC(O)N(R14)2、−OC(NR14)N(R14)2、−OC(S)N(R14)2、−C(O)−R16−C(O)R14、−C(O)−R16−C(S)R14、−C(O)−R16−C(NR14)R14、C(O)−R16−C(O)OR14、−C(O)−R16−C(S)OR14、−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−C(O)−R16−C(O)SR14、−C(O)−R16−C(S)SR14および−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
あるいはR7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、ジオキソ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R13−OR14、−R13−SR14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)2、−R13−CN、−R13−C(O)R14、−R13−C(S)R14、−R13−C(NR14)R14、−R13−C(O)OR14、−R13−C(S)OR14、−R13−C(NR14)OR14、−R13−C(O)N(R14)2、−R13−C(S)N(R14)2、−R13−C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)SR14、−R13−C(S)SR14、−R13−C(NR14)SR14、−R13−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)C(O)OR15、−R13−N(R14)C(O)SR15、−R13−N(R14)C(NR14)SR15、−R13−N(R14)C(S)SR15、−R13−N(R14)C(O)N(R14)2、−R13−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−R13−N(R14)C(S)N(R14)2、−R13−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−OC(O)R15、−R13−OC(NR14)R15、−R13−OC(S)R15、−R13−OC(O)OR15、−R13−OC(NR14)OR15、−R13−OC(S)OR15、−R13−OC(O)SR14、−R13−OC(O)N(R14)2、−R13−OC(NR14)N(R14)2、−R13−OC(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)R14、−R13−C(O)−R16−C(S)R14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)R14、−R13C(O)−R16−C(O)OR14、−R13−C(O)−R16−C(S)OR14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−R13−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)SR14、−R13−C(O)−R16−C(S)SR14および−R13−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
ここで、各R8およびR13は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R9は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R10およびR15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;そして
ここで、各R11およびR16は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である。
本発明の別の実施態様は、単一異性体として、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として;あるいは溶媒和物または多形物として;あるいはプロドラッグとして;あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩としての、式(III)の化合物である:
ここで:
R1は、シアノ、ハロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルである;
R3は、水素またはハロである;
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2;−R8−C(O)−R11−C(O)R14、−R8−C(O)−R11−C(S)R14、−R8−C(O)−R11−C(NR14)R14、−R8−C(O)−R11−C(O)OR14、−R8−C(O)−R11−C(S)OR14、−R8−C(O)−R11−C(NR14)OR14、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R14)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R14)2、−R8−C(O)−R11−C(NR14)N(R14)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR14、−R8−C(O)−R11−C(S)SR14および−R8−C(O)−R11−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
R5は、水素、−C(O)R9または−S(O)2R9である;
あるいはR5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ニトロ、−OR9、−SR9、−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)2、−CN、−C(O)R9、−C(S)R9、−C(NR9)R9、−C(O)OR9、−C(S)OR9、−C(NR9)OR9、−C(O)N(R9)2、−C(S)N(R9)2、−C(NR9)N(R9)2、−C(O)SR9、−C(S)SR9、−C(NR9)SR9、−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)C(O)R10、−N(R9)C(O)OR10、−N(R9)C(O)SR10、−N(R9)C(NR9)SR10、−N(R9)C(S)SR10、−N(R9)C(O)N(R9)2、−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−N(R9)C(S)N(R9)2、−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R10、−OC(NR9)R10、−OC(S)R10、−OC(O)OR10、−OC(NR9)OR10、−OC(S)OR10、−OC(O)SR9、−OC(O)N(R9)2、−OC(NR9)N(R9)2、−OC(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)R9、−C(O)−R11−C(S)R9、−C(O)−R11−C(NR9)R9、−C(O)−R11−C(O)OR9、−C(O)−R11−C(S)OR9、−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)SR9、−C(O)−R11−C(S)SR9および−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
あるいはR5は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)R9、−R8−C(O)−R11−C(S)R9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)R9、−R8−C(O)−R11−C(O)OR9、−R8−C(O)−R11−C(S)OR9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR9、−R8−C(O)−R11−C(S)SR9および−R8−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R6は、水素または必要に応じて置換されたアルキルである;
R7は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ニトロ、ハロ、−OR14、−SR14、−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)2、−CN、−C(O)R14、−C(S)R14、−C(NR14)R14、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(NR14)OR14、−C(O)N(R14)2、−C(S)N(R14)2、−C(NR14)N(R14)2、−C(O)SR14、−C(S)SR14、−C(NR14)SR14、−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−S(O)tN(R14)C(O)R15(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)C(O)R15、−N(R14)C(O)OR15、−N(R14)C(O)SR15、−N(R14)C(NR14)SR15、−N(R14)C(S)SR15、−N(R14)C(O)N(R14)2、−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−N(R14)C(S)N(R14)2、−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R15、−OC(NR14)R15、−OC(S)R15、−OC(O)OR15、−OC(NR14)OR15、−OC(S)OR15、−OC(O)SR14、−OC(O)N(R14)2、−OC(NR14)N(R14)2、−OC(S)N(R14)2、−C(O)−R16−C(O)R14、−C(O)−R16−C(S)R14、−C(O)−R16−C(NR14)R14、−C(O)−R16−C(O)OR14、−C(O)−R16−C(S)OR14、−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−C(O)−R16−C(O)SR14、−C(O)−R16−C(S)SR14および−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
R6は、水素である;
R7は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R13−OR14、−R13−SR14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)2、−R13−CN、−R13−C(O)R14、−R13−C(S)R14、−R13−C(NR14)R14、−R13−C(O)OR14、−R13−C(S)OR14、−R13−C(NR14)OR14、−R13−C(O)N(R14)2、−R13−C(S)N(R14)2、−R13−C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)SR14、−R13−C(S)SR14、−R13−C(NR14)SR14、−R13−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)および−R13−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)からなる群から選択される;
ここで、各R8およびR13は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R9は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;そして
ここで、各R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R10およびR15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;そして
ここで、各R11は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である。
本発明の別の実施態様は、単一異性体として、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として;あるいは溶媒和物または多形物として;あるいはプロドラッグとして;あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩としての、式(IV)の化合物である:
ここで:
R1およびR2は、それぞれ別個に、シアノ、ハロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルである;
R32は、水素またはハロである;
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)R9、−R8−C(O)−R11−C(S)R9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)R9、−R8−C(O)−R11−C(O)OR9、−R8−C(O)−R11−C(S)OR9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR9、−R8−C(O)−R11−C(S)SR9および−R8−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R6は、水素である;
R7は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R13−OR14、−R13−SR14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)2、−R13−CN、−R13−C(O)R14、−R13−C(S)R14、−R13−C(NR14)R14、−R13−C(O)OR14、−R13−C(S)OR14、−R13−C(NR14)OR14、−R13−C(O)N(R14)2、−R13−C(S)N(R14)2、−R13−C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)SR14、−R13−C(S)SR14、−R13−C(NR14)SR14、−R13−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)および−R13−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)からなる群から選択される;
ここで、各R8およびR13は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R9は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R10およびR15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;そして
ここで、各R11は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である。
別の実施態様は、式(I)〜(IV)の化合物であって、 ここで、R4は、以下である:
ここで:
nは、0〜4である;
各R18は、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)R9、−R8−C(O)−R11−C(S)R9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)R9、−R8−C(O)−R11−C(O)OR9、−R8−C(O)−R11−C(S)OR9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR9、−R8−C(O)−R11−C(S)SR9および−R8−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R19は、ハロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、ハロアルコキシ、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−C(O)R9、−R8−C(O)OR9または−R8−C(O)N(R9)2である;
ここで、各R8は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R9は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R10は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;そして
ここで、各R11は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である。
別の実施態様は、式(I)〜(IV)の化合物であり、ここで、R7は、
である;
ここで、mは、0〜4である;そして
R25およびR26は、それぞれ別個に、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R13−OR14、−R13−SR14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)2、−R13−CN、−R13−C(O)R14、−R13−C(S)R14、−R13−C(NR14)R14、−R13−C(O)OR14、−R13−C(S)OR14、−R13−C(NR14)OR14、−R13−C(O)N(R14)2、−R13−C(S)N(R14)2、−R13−C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)SR14、−R13−C(S)SR14、−R13−C(NR14)SR14、−R13−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15、(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)C(O)OR15、−R13−N(R14)C(O)SR15、−R13−N(R14)C(NR14)SR15、−R13−N(R14)C(S)SR15、−R13−N(R14)C(O)N(R14)2、−R13−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−R13−N(R14)C(S)N(R14)2、−R13−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−OC(O)R15、−R13−OC(NR14)R15、−R13−OC(S)R15、−R13−OC(O)OR15、−R13−OC(NR14)OR15、−R13−OC(S)OR15、−R13−OC(O)SR14、−R13−OC(O)N(R14)2、−R13−OC(NR14)N(R14)2、−R13−OC(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)R14、−R13−C(O)−R16−C(S)R14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)R14、−R13C(O)−R16−C(O)OR14、−R13−C(O)−R16−C(S)OR14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−R13−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)SR14、−R13−C(O)−R16−C(S)SR14および−R13−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
ここで、各R13は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;そして
ここで、各R16は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である。
別の実施態様では、提供された組成物および方法で使用する化合物は、表Iで示されている。
(C.化合物の活性の評価)
標準的な生理学的、薬理学的および生化学的手順は、核内ステロイドレセプターの活性を選択的に調節する生物学的活性を有することを同定するための化合物の試験に利用できる。そのようなアッセイとしては、例えば、結合アッセイ、蛍光偏光アッセイ、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)ベースの活性補助因子補充アッセイ(一般的にGlickmanら、J.Biomolecular Screening、7(1):3〜10(2002)を参照のこと)およびLBD−Gal4キメラおよびタンパク質間相互作用アッセイを使用するコトランスフェクションアッセイを含むセルベースアッセイ(Lehmannら、J.Biol Chem.、272(6):3137〜3140(1997)を参照のこと)のような生化学的アッセイが挙げられる。
(C.化合物の活性の評価)
標準的な生理学的、薬理学的および生化学的手順は、核内ステロイドレセプターの活性を選択的に調節する生物学的活性を有することを同定するための化合物の試験に利用できる。そのようなアッセイとしては、例えば、結合アッセイ、蛍光偏光アッセイ、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)ベースの活性補助因子補充アッセイ(一般的にGlickmanら、J.Biomolecular Screening、7(1):3〜10(2002)を参照のこと)およびLBD−Gal4キメラおよびタンパク質間相互作用アッセイを使用するコトランスフェクションアッセイを含むセルベースアッセイ(Lehmannら、J.Biol Chem.、272(6):3137〜3140(1997)を参照のこと)のような生化学的アッセイが挙げられる。
ハイスループットスクリーニングシステムは、商業的に入手可能であり(Zymark Corp.、Hopkinton、MA;Air Technical Industries、Mentor、OH;Beckman Instruments Inc.、Fullerton、CA;Precision Systems、Inc.、Natick、MA)、これらのアッセイがハイスループットモードで行われることを可能にする。これらのシステムは、代表的に全てのサンプルおよび試薬のピペッティング、液体の分配、時間が指定されたインキュベーションおよびアッセイに適した検出器における最終的なマイクロプレートの読取を含む手順全体が自動化される。これらの設定が可能なシステムは、ハイスループットおよび迅速な起動ならびに高度な柔軟性およびカスタマイズを提供する。そのようなシステムの商品は、様々なハイスループットシステムに関する詳細なプロトコールを提供する。従って、例えば、Zymark Corp.は、遺伝子転写の調節、リガンド結合などを検出するためのスクリーニングシステムを記載した技術公報を提供する。
洗浄または液体分離工程を必要としないアッセイが、前述のようなハイスループットスクリーニングシステムにおいて好まれ、蛍光偏光アッセイ(例えば、Owicki、J.Biomol Screen 2000 Oct;5(5):297を参照のこと)、シンチレーション近似アッセイ(SPA)(例えば、Carpenterら、Methods Mol Biol 2002;190:31〜49を参照のこと)およびFRETまたは時間分解FRETベースの活性補助因子補充アッセイ(Mukherjeeら、J Steroid Biochem Mol Biol 2002 Jul;81(3):217〜25;(Zhouら、Mol Endocrinol.1998 Oct;12(10):1594〜604)のような生化学的アッセイが挙げられる。一般的なそのようアッセイは、完全長のレセプターまたは単離したLBDを含むフラグメントのいずれかを使用して行われ得る。鉱質コルチコイドレセプターの場合、有用なフラグメントは完全長配列のアミノ酸671〜984を含有する。
蛍光的に標識されたリガンドが入手可能な場合、蛍光偏光アッセイは、化合物によるトレース量の標識リガンドの置換を生じる結果起こる、蛍光偏光における変化を測定することにより、関係のある核内レセプターに対する化合物の結合を検出する方法を提供する。さらにこのアプローチはまた、関係のある核内レセプターに対するリガンド結合を検出するために、蛍光的に標識した活性化補助ペプチドのリガンド依存的な会合のモニターに使用され得る。
レセプターまたはRXRをもつヘテロダイマー複合体に結合する化合物の能力はまた、シンチレーション近似アッセイ(SPA)を使用して化合物が既知の親和性をもつ放射性リガンドとレセプターを競合し得る度合いを評価することにより、同種のアッセイフォーマットにおいて測定され得る。本アプローチにおいて、放射性標識した化合物により放射される放射活性は、放射性標識した化合物が核内レセプターを結合するYsi−銅含有ビーズのようなシンチラントの非常に近くに導かれた場合、光学シグナルを生成する。放射標識された化合物が、核内レセプターから置換される場合、シンチラントに結合された核内レセプターから放出される光線量は減少し、そして例えばWallac MicroBetaリーダーのような標準的なマイクロプレート液体シンチレーションプレートリーダーを使用して直ちに検出され得る。本明細書中に開示される化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を特徴付けるために、核内レセプターと活性化補助因子ペプチドのリガンド依存的相互作用をもたらす化合物の能力もまた、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)、または時間分解FRETにより評価され得る。両アプローチは、ドナー分子からアクセプター分子へのエネルギー遷移が、ドナーおよびアクセプターが非常に接近している場合のみ起こるという事実によるものである。この場合の代表的なアッセイとしては、組み換えグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)−核内レセプターリガンド結合ドメイン(LBD)融合タンパク質およびステロイドレセプター活性化補助因子1(SRC−1)のような活性化補助因子ペプチドのレセプター相互作用ドメイン由来の配列決定された合成ビオチニル化ペプチドの使用が含まれる。代表的に、GST−LBDは、ユウロピウムタグ化(europium−tagged)抗GST抗体を介するユウロピウムキレート(ドナー)で標識化され、そしてコ活性化補助因子ペプチドを、ストレプトアビジン−ビオチン架橋を介するアロフィコシアニンで標識する。
核内レセプターに対するアゴニストの存在下において、ペプチドは、ユウロピウムキレートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動を可能にするために非常に近くにユウロピウムおよびアロフィコシアニンを導いているGST−LBDに集められる。340nmの光線を用いる複合体の励起において、ユウロピウムキレートにより吸収される励起エネルギーは、665nmの発光を生じるアロフィコシアニン部分に移される。ユウロピウムキレートが、アロフィコシアニン部分の非常に近くに導かれない場合、615nmで発光を生じるユウロピウムキレートのエネルギー移動および励起はほとんどまたはまったくない。従って、665nmで発光される光線の強度は、タンパク質間の相互作用の強さの指標を与える。核内レセプターアンタゴニストの活性は、核内レセプターに対するアゴニストの活性を競合的に阻害する化合物の能力(例えば、IC50)を決定することにより測定され得る。
さらに種々のセルベースアッセイ方法論が、本発明の化合物の特異性を同定およびプロファイルするためのスクリーニングアッセイにうまく使用され得る。これらアプローチとしては、トランスフェクションアッセイ、トランスロケーションアッセイ、相補性アッセイおよび内因性核内レセプターを過剰発現する遺伝子活性化技術の使用が挙げられる。
基礎的なコトランスフェクションアッセイは、レポーター遺伝子を含むレポータープラスミドをともなう細胞に、関係のある核内レセプターを生じさせるために、発現プラスミドの細胞中へのコトランスフェクションをベースにしており、この発現は核内レセプターと相互作用可能なホルモン応答エレメントの制御下にある。(例えば、米国特許第5,071,773号;同第5,298,429号、同第6,416,957号、WO00/76523を参照のこと)。核内レセプターに対するアゴニストを用いてトランスフェクトした細胞の処置は、レポーター遺伝子の発現の増加により示されるレセプターの転写活性を増加させ、種々の標準的な手順により測定され得る。
本方法の一実施形態において、宿主細胞は、内因性に核内レセプターおよび適切な補因子またはヘテロ二量体のパートナーを発現する。代表的にそのような状態は、初代細胞タイプから直接的に派生される初代細胞または初代細胞株で起こり得、本発明の化合物を特徴づけるために使用される。従って、アッセイシステムの作成は、本明細書中に記載されるように、適したレポーター遺伝子の細胞へのトランスフェクションのみを必要とする。内因性にMRを発現する細胞株としては、例えば、Am.J.Physiol.Endocrinol Metab.279 E386〜E394(2000)に記載されるマウス集合管細胞株が挙げられる。あるいは、内因性の遺伝子の発現(RT−PCRにより検出される)は、試験化合物の添加に反応するMR転写活性をモニターするために用いられ得る。
別の局面において、宿主細胞は、適した核内レセプターの十分な内因性の発現に欠けており、そのような場合、以下に記載されるように発現プラスミドを用いる細胞株のトランスフェクションにより導入される。代表的に、発現プラスミドとして:(1)SV40初期領域プロモーター、HSV tkプロモーターまたはホスホグリセリン酸キナーゼ(pgk)プロモーター、CMVプロモーター、Srαプロモーターまたは当該分野において公知の他の適したコントロールエレメントのようなプロモーター、(2)プロモータのからの転写が機能タンパク質をエンコードするRNAを生じるように認識方向(sense orientation)の方へプロモーターに結合されるクローン化ポリヌクレオチド配列(レセプターをエンコードしているcDNA、補因子またはそのフラグメントのような)および(3)ポリアデニル化を含む。1つの例が1つの限定おして意図されないように、本発明の発現カセットは、公知およびInvitrogen、(CA)、Stratagene、(CA)またはClontech、(CA)のような販売元から商業的に入手可能なcDNA発現クローニングベクターまたは他の好ましい発現ベクターを含み得る。あるいは、Evans研究室において初めて開発されたpCMXのようなアカデミックのグループにより開発された発現ベクター(Willeyら、Genes&Development(1995)9:1033〜1045)がまた使用され得る。発現カセットにおいて転写性の調節配列は、意図した適用をベースに専門家により選択され;特異的な使用に依存して、転写調節は、誘導性な、抑制可能な、構成的な、細胞型特異的な、発達段階特異的な、性特異的なあるいは他に所望されるプロモーターのタイプまたはコントロール配列を使用し得る。
あるいは、発現プラスミドは、活性配列を包み得、内因性の染色体配列の発現を活性化するかまたは増加させる。そのような活性化配列としては、例えば、合成ジンクフィンガーモチーフ(例えば米国特許第6,534,261号および同第6,503,7171号を参照せよ)あるいは標的配列をともなう強いプロモーターまたはエンハンサー配列が挙げられ、関連の遺伝子の活性化配列上流の相同的または非相同的な組み換えを可能にする。
これら方法の1つの局面において、キメラは完全長の核内レセプターに代わって用いられる。そのようなキメラは、代表的にリガンド結合ドメインおよび非相同的なDNA結合ドメイン(DBD)に結合される核内レセプターのヒンジ領域を含む。
代表的にそのようなキメラコンストラクトに関して、異なる、よく定義された核内レセプターからの非相同的なDNA結合ドメインが使用されるか、あるいはGAL 4およびLex A(GenBank受託番号ILEC)/Umudスーパーファミリーのメンバーのような酵母またはバクテリアから派生した転写抑制因子のDNA結合ドメインが使用され得る。
GAL4(GenBank受託番号P04386)は、ガラクトース誘導性遺伝子の発現に関して正の調節因子である。(例えば、Keeganら、Science 231:699−704(1986)を参照のこと)。好ましくはGal4タンパク質の最初の96アミノ酸が用いられ、最も好ましくは、酵母Gal4タンパク質の147アミノ酸残基が用いられる。RXRをともなうヘテロダイマーとして機能し得るレセプターに関して、本方法は代表的に、関連の核内レセプターおよびPXRの両方についての発現プラスミドの使用を包含する。そのような配列としては、以下、RXRα(GenBank受託番号NM_002957)、RXRβ(GenBank受託番号XM_042579)およびRXRγ(GenBank受託番号XM_053680)を含むPXR遺伝子ファミリーのメンバーが挙げられるが、これに限定されない。
補因子または核内レセプターのヘテロ二量体化を調節するためにはたらく化合物を同定するために、哺乳類二重ハイブリッドアッセイが用いられ得る(米国特許第5,667,973号、同第5,283,173号および同第5,468,614号を参照のこと)。このアプローチは、2つのタンパク質「バイト(bait)」および「プレイ(prey)」の相互作用における強力な転写活性化因子の再構成を介してインビボにおけるタンパク質間の相互作用を同定する(Fields SおよびSong O(1989)Nature 340:245;Willeyら、(1995)Gene&Development 9 1033〜1045)。本システムは、2つのフュージョンタンパク質間の機能的二量体相互作用によるものであり、1つはGAL4UAS−含有レポーター遺伝子に結合する能力を有するGAL4 DNA結合ドメインフュージョンを保有する。他方はVP16トランス活性化ドメインフュージョンを保有する。一緒に発現される場合、DNA結合および転写活性は、単一複合体において再構成される。例えば、GAL−SRC−1フュージョンタンパク質およびVP16−VDRフュージョンタンパク質間の機能的相互作用は、GAL4上流活性化配列(UAS)を含むルシフェラーゼレポーターコンストラクトのように安定なレポータープラスミドの本質的な活性化を導くはずである。
そのようなレポータープラスミドは、適した最小プロモーターからレポーター遺伝子下流をエンコードするcDNAを配列することにより標準的分子生物学的技術を使用して構成され得る。例えば、ルシフェラーゼレポータープラスミドは、適した応答エレメント順に連結されるホタルのルシフェラーゼをエンコードするcDNA(代表的にはSV40スモールtイントロンおよびポリ−Aテール、(de Wetら、(1987)Mol.Cell.Biol.7 725〜735)ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーターから下流(チミジンキナーゼヌクレオチド配列のヌクレオチド残基−105〜+51に配置される、pBLCAT2(Luckow & Schutz(1987)Nucl.Acid.Res.15 5490−5494))を配置することにより構成され得る。
トランスアクチベーションドメインは当該分野において周知であり、容易に当業者により同定され得る。例としては、GAL4活性化ドメイン、TAT、VP16およびそれらのアナログが挙げられる。
応答エレメント(RE)は周知であり、完全に当該分野において記載されてきた。そのような応答エレメントは、以下により詳細に記載されるように、よく定義された6つのハーフサイト(hexad half sites)をベースに重複配列構造または逆方向反復構造を包含し得る。代表的なホルモン応答エレメントは、2つ以上のハーフサイトの少なくとも1つの重複配列からなり、0から6までの範囲でヌクレオチド有するスペーサーにより分離される。このスペーサーヌクレオチドは、A、C、GまたはTのいずれか1つから無作為に選択され得る。本発明の実施における使用を意図した応答エレメントの各ハーフサイトは、配列:−RGBNNM−を含み、ここでRはAまたはGから選択され、BはG、CまたはTから選択され;各Nは独立してA、T、CまたはGから選択され;そしてMはAまたはCから選択され;前記−RGBNNM−配列の少なくとも4ヌクレオチドは、配列−AGGTCA−の対応する部位でのヌクレオチドに一致する。本発明の化合物をプロファイルするために使用される応答エレメントは、必要に応じてNにより先行され得、ここでxは0から5までの範囲で減少する。本発明の方法に有用な好ましい応答エレメントとしては、例えばMMTV LTRに見出されるような糖質コルチコイド応答エレメント(GRE)のようなホルモン応答エレメントが挙げられる。
ホルモン応答エレメントの選択は使用されるアッセイのタイプに依存する。内因的にステロイドレセプターを発現している細胞株を使用する場合、公知のステロイドREが代表的に使用される。MR−LBD−Gal4フュージョンの場合、GAL4 UASが使用される。代表的にGAL4 UASは、配列5’CGGRNNRCYNYNCNCCG−3’を含み、ここでY=CまたはT、R=AまたはG、およびN=A、C、TまたはGであり、4つのコピーのタンデム反復として存在する。多数のレポーター遺伝子系は当該分野において公知であり、例えばアルカリホスファターゼ(Berger、J.ら、Gene(1988)、Vol.66、pp.1〜10;およびKain,S.R.、Methods.Mol.Biol.(1997)、Vol.63、pp.49〜60を参照のこと)、β−ガラクトシダーゼ(Nolanらにより1991年12月3日に公表された米国特許第5,070,012号およびBronstein,I.ら、J.Chemilum.Biolum.(1989)、Vol.4、pp.99〜111を参照のこと)、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(Gormanら、Mol.Cell Biol.(1982)、Vol.2、pp.1044〜51を参照のこと)、β−グルクロニダーゼ、ペルオキシダーゼ、β−ラクタマーゼ(米国特許第5,741,657号および同第5,955,604号)、触媒性抗体、ルシフェラーゼ(米国特許第5,221,623号;同第5,683,888号;同第5,674,713号;同第5,650,289号;および同第5,843,746号)および天然の蛍光タンパク質(Tsien,R.Y.、Annu.Rev.Biochem.(1998)、Vol.67、pp.509〜44)が挙げられる。
発現プラスミドおよびレポータープラスミドをコトランスフェクションする多くの方法は、当業者において公知であり、プラスミドを適した細胞型に導入するためのコトランスフェクションアッセイが使用され得る。
核内ステロイドレセプター活性を調節するための候補である任意の化合物は、これらの方法により試験され得る。一般的に、化合物は、可能性を最大限利用するためにいくつかの異なる濃度で試験され、レセプター活性の調節が存在するか検出され認知される。代表的にアッセイは、3回または4回行われ、15%より小さい実験誤差内で変動する。各実験は、代表的に3回以上繰り返され同様な結果をともなう。
レポーター遺伝子の活性は、内部コントロールに都合よく標準化され得、本データは非処置の細胞に対する倍活性(fold activation)としてプロットされる。ポジティブコントロール化合物(アゴニスト)は、アッセイデータの標準化のための高コントロールおよび低コントロールとしてDMSOとともに含まれ得る。同様に、アンタゴニスト活性は、アゴニストの活性を競合的に阻害する化合物の能力を測定することにより、測定され得る。
さらに、化合物および組成物は、ノーザンブロット、RT PCRまたはRNAレベルを解析するオリゴヌクレオチドマイクロアレイ解析を使用して、インビボにおいて核内ステロイドレセプターおよび他の核内レセプターにより調節されることが公知の遺伝子の発現を上昇または減少させる能力が評価され得る。ウエスタンブロット解析は、鉱質コルチコイドレセプター標的遺伝子によりエンコードされるタンパク質の発現を測定するために使用され得る。鉱質コルチコイドレセプターにより制御されることが公知であるか制御されると考えられる遺伝子としては例えば;sgk(血清および糖質コルチコイド制御キナーゼ(NM_005627))、Na/K ATPase、α1、β1サブユニット、ENaCalpha(上皮のNaチャネル(NM_001038))、GILZ(糖質コルチコイド誘導ロイシンジッパー(BC 061979))およびNDRG2、(N−myc下流調節因子2(NM_016250))が挙げられる。
確立された動物モデルが存在し、これらは、さらにクレームした化合物をプロファイルし特徴付けるために使用され得る。MRのためのこれらのモデル系としては、尿中電解質のKagawaバイオアッセイ(Bhargavaら、Endocrinology 142(4):1587〜94、(2001))、Goldblattモデル(Nicolettiら、Hypertension 26(1):101〜11、(1995))、Ramiresら(J.Mol.Cell.Cardiol.Mar;30(3):475〜83、(1998))に記載される心臓繊維症モデル、Rochaら(Hypertension 33(1 Pt 2):232〜7、(1999))により記載される、SHRSP生理食塩水飲水の脳卒中易発性高血圧ラットにおける腎性血管損傷ならびにRochaら(Endocrinology Oct;141(10):3871〜8(2000))に記載される心筋壊死および腎性動脈症の齧歯類モデルが挙げられる。
(D.化合物および組成物の使用方法)
また、1つ以上の核内ステロイドレセプターにより媒介されるか、またはそうでなければ影響されるか、あるいは核内ステロイドレセプターの活性が関係しているヒトおよび獣医学疾患、障害および状態の局所的または全身的な処置または予防のために、開示した化合物および組成物を使用する方法が提供され、限定なしに:
(a)過量または欠損のステロイドレセプターリガンドまたはステロイドレセプター活性に関連する疾患または障害としては、例えば、アジソン病、クッシング症候群、コン症候群、ターナー症候群、ホルモン補充療法、閉経、生殖機能不全、成長ホルモン分泌停止、男性更年期および男性休止(viropause)が挙げられ;
(b)癌に関連する疾患または障害としては、例えば、乳癌のようなホルモン依存性癌(米国特許第6,306,832号)、前立腺癌(米国特許第5,656,651号)、良性前立腺肥大(米国特許第5,656,651号)卵巣癌、子宮体癌(米国特許第6,593,322号)、白血病(米国特許第6,696,459号)およびリンパ腫(米国特許第6,667,299号)が挙げられ;
(c)不妊症に関連する疾患または障害としては、例えば、子宮内膜症、月経の抑制、不正子宮出血、月経困難症(dysmnenorrhea)、子宮内膜症、髄膜腫、平滑筋腫(leionyimas)(子宮フィブロイド)、分娩の誘発(米国特許第6,358,947号;米国特許第5,843,933号)および男性および女性の受胎能の調節因子(例えば、避妊薬または抗妊娠薬(contragestational agents))が挙げられ;
(d)代謝症候群に関連する疾患または障害としては、例えば、シンドロームX、高血糖症、インスリン非感受性、糖尿病、肥満、脂肪貯蔵または脂肪分配、高脂血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症(dyslipidemia)、高インスリン血症、アテローム性硬化症および尿酸過剰血症(米国特許第6,699,893号、米国特許第6,680,310号;米国特許第6,593,480号;米国特許出願2003/0028910)が挙げられ;
(e)骨または軟骨の機能不全に関連する疾患または障害としては、例えば、骨粗鬆症、もろさ(frailty)、減少した骨密度および高カルシウム血症(米国特許第6,686,351号;米国特許第6,660,468号;米国特許出願2002/0187953)が挙げられ;
(f)免疫機能不全に関連する疾患または障害としては、例えば、免疫欠損、免疫調節、自己免疫疾患、組織拒絶、創傷治癒、アレルギー、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息および鼻炎(米国特許第6,699,893号;米国特許第6,380,223号;米国特許第6,716,829号)が挙げられ;
(g)認知機能障害に関連する疾患または障害としては、例えば、精神病、認知障害、気分障害、不安障害、人格障害ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病(米国特許第6,620,802号;米国特許第6,734,211号)が挙げられる;
(h)高血圧(high blood pressure)に関連する疾患または障害としては、例えば、体液貯留、浮腫、心血管疾患および高血圧(米国特許第6,608,047)が挙げられる;
(i)心疾患に関連する疾患または障害としては、例えば、虚血性心疾患、心不全、収縮期障害、拡張期障害、心筋壊死、肺静脈うっ血、心房細動、心筋梗塞、心筋繊維症および慢性心疾患(米国特許第6,716,829号;米国特許第6,391,867号)が挙げられる;
(j)腎臓疾患に関連する疾患または障害としては、例えば、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎症、嚢胞腎症、非糖尿病性腎症、および慢性腎疾患(米国特許第6,716,829号;米国特許第6,391,867号)が挙げられる;
(k)繊維症に関連する疾患または障害(米国特許第6,716,829号;米国特許第6,391,867号);
(l)上皮性障害に関連する疾患または障害としては、例えば、座瘡、男性型多毛症、脱毛症および皮膚萎縮(skin atrophy)が挙げられる;
(m)筋肉のるいそう(muscle wasting)に関連する疾患または障害としては、例えば、低筋肉量、筋衰弱、脂肪に対して乏しい筋肉量の比率が挙げられる。
また、1つ以上の核内ステロイドレセプターにより媒介されるか、またはそうでなければ影響されるか、あるいは核内ステロイドレセプターの活性が関係しているヒトおよび獣医学疾患、障害および状態の局所的または全身的な処置または予防のために、開示した化合物および組成物を使用する方法が提供され、限定なしに:
(a)過量または欠損のステロイドレセプターリガンドまたはステロイドレセプター活性に関連する疾患または障害としては、例えば、アジソン病、クッシング症候群、コン症候群、ターナー症候群、ホルモン補充療法、閉経、生殖機能不全、成長ホルモン分泌停止、男性更年期および男性休止(viropause)が挙げられ;
(b)癌に関連する疾患または障害としては、例えば、乳癌のようなホルモン依存性癌(米国特許第6,306,832号)、前立腺癌(米国特許第5,656,651号)、良性前立腺肥大(米国特許第5,656,651号)卵巣癌、子宮体癌(米国特許第6,593,322号)、白血病(米国特許第6,696,459号)およびリンパ腫(米国特許第6,667,299号)が挙げられ;
(c)不妊症に関連する疾患または障害としては、例えば、子宮内膜症、月経の抑制、不正子宮出血、月経困難症(dysmnenorrhea)、子宮内膜症、髄膜腫、平滑筋腫(leionyimas)(子宮フィブロイド)、分娩の誘発(米国特許第6,358,947号;米国特許第5,843,933号)および男性および女性の受胎能の調節因子(例えば、避妊薬または抗妊娠薬(contragestational agents))が挙げられ;
(d)代謝症候群に関連する疾患または障害としては、例えば、シンドロームX、高血糖症、インスリン非感受性、糖尿病、肥満、脂肪貯蔵または脂肪分配、高脂血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、異脂肪血症(dyslipidemia)、高インスリン血症、アテローム性硬化症および尿酸過剰血症(米国特許第6,699,893号、米国特許第6,680,310号;米国特許第6,593,480号;米国特許出願2003/0028910)が挙げられ;
(e)骨または軟骨の機能不全に関連する疾患または障害としては、例えば、骨粗鬆症、もろさ(frailty)、減少した骨密度および高カルシウム血症(米国特許第6,686,351号;米国特許第6,660,468号;米国特許出願2002/0187953)が挙げられ;
(f)免疫機能不全に関連する疾患または障害としては、例えば、免疫欠損、免疫調節、自己免疫疾患、組織拒絶、創傷治癒、アレルギー、炎症性腸疾患、エリテマトーデス、関節炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、喘息および鼻炎(米国特許第6,699,893号;米国特許第6,380,223号;米国特許第6,716,829号)が挙げられ;
(g)認知機能障害に関連する疾患または障害としては、例えば、精神病、認知障害、気分障害、不安障害、人格障害ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病(米国特許第6,620,802号;米国特許第6,734,211号)が挙げられる;
(h)高血圧(high blood pressure)に関連する疾患または障害としては、例えば、体液貯留、浮腫、心血管疾患および高血圧(米国特許第6,608,047)が挙げられる;
(i)心疾患に関連する疾患または障害としては、例えば、虚血性心疾患、心不全、収縮期障害、拡張期障害、心筋壊死、肺静脈うっ血、心房細動、心筋梗塞、心筋繊維症および慢性心疾患(米国特許第6,716,829号;米国特許第6,391,867号)が挙げられる;
(j)腎臓疾患に関連する疾患または障害としては、例えば、糖尿病性腎症、慢性糸球体腎症、嚢胞腎症、非糖尿病性腎症、および慢性腎疾患(米国特許第6,716,829号;米国特許第6,391,867号)が挙げられる;
(k)繊維症に関連する疾患または障害(米国特許第6,716,829号;米国特許第6,391,867号);
(l)上皮性障害に関連する疾患または障害としては、例えば、座瘡、男性型多毛症、脱毛症および皮膚萎縮(skin atrophy)が挙げられる;
(m)筋肉のるいそう(muscle wasting)に関連する疾患または障害としては、例えば、低筋肉量、筋衰弱、脂肪に対して乏しい筋肉量の比率が挙げられる。
また、開示した化合物および組成物を避妊のために使用する方法、髪の成長を調節するために使用する方法、筋肉量を調節するために使用する方法、体重減少を誘導するために使用する方法、脂肪沈着または脂肪分布を調節するために使用する、代謝率の刺激のために使用する方法、脂肪に対する筋肉量の比率を変えるために使用する、上皮組織の発達および成長を調節するために使用する方法、認知機能を調節するために使用する方法、電解質バランスを調節するために使用する方法、血圧を調節するために使用する方法および免疫機能を調節するために使用する方法を提供する。
一実施形態において、そのような化合物または組成物は、明細書中に記載される1つのインビトロアッセイにおいて、少なくとも1つの核内ステロイドレセプターに対する選択的アゴニスト活性を示す。一実施形態において、核内ステロイドレセプターはMRである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはARである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはPRである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはGRである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはERである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはERRである。
別の実施形態において、そのような化合物または組成物は、明細書中に記載される1つのインビトロアッセイにおいて、少なくとも1つの核内ステロイドレセプターに対する選択的部分アゴニスト活性を示す。一実施形態において、核内ステロイドレセプターはMRである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはARである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはPRである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはGRである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはPRである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはGRである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはERである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはERRである。
別の実施形態において、そのような化合物または組成物は、明細書中に記載される1つのインビトロアッセイにおいて、少なくとも1つの核内ステロイドレセプターに対する選択的部分アンタゴニスト活性を示す。一実施形態において、核内ステロイドレセプターはMRである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはARである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはPRである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはGRである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはERである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはERRである。
別の実施形態において、そのような化合物または組成物は、明細書中に記載される1つのインビトロアッセイにおいて、少なくとも1つの核内ステロイドレセプターに対する選択的アンタゴニスト活性を示す。一実施形態において、核内ステロイドレセプターはMRである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはARである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはPRである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはGRである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはERである。別の実施形態において、核内ステロイドレセプターはERRである。
本発明の化合物、異性体、プロドラッグおよびそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、代表的に選択的アゴニスト、部分アゴニスト、部分アンタゴニストまたはアンタゴニストとして使用されるが、混合の核内ステロイドレセプタープロファイルをもつ化合物が好まれる場合があり得ることは当業者により理解される。別の実施形態において、そのような化合物または組成物は、明細書中に記載される1つのインビトロアッセイにおいて、少なくとも2つの核内ステロイドレセプターを調節する。
1つの局面において、2つの核内ステロイドレセプターはMRおよびAR、PR、GR、ERおよびERRからなる群から選択される少なくとも1つの他の核内レセプターである。別の局面において、そのような化合物および組成物は、AR、PR、GR、ERおよびERRから選択される任意の2つの核内レセプターの組み合わせを調節する。
また、開示した化合物および組成物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を、MRまたはMR活性の関与により調節される、またはそうでなければ影響されるヒトおよび獣医学的疾患、障害および状態の局所または全身性の処置または予防のために使用する方法は、本明細書中に提供される。一実施形態において、そのような障害および状態のとしては、例えば、身体におけるMR活性または鉱質コルチコイドの過剰または欠損と関連する疾患、心疾患、繊維症、代謝症候群、認知機能障害、腎障外および高血圧が挙げられる。
また、開示した化合物および組成物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を、PRまたはPR活性の関与により調節される、またはそうでなければ影響されるヒトおよび獣医学的疾患、障害および状態の局所または全身性の処置または予防のために使用する方法は、本明細書中に提供される。一実施形態において、そのような障害および状態のとしては、例えば、身体におけるPR活性またはプロゲスチンの過剰または欠損と関連する疾患、不妊、認知機能障害および癌が挙げられる。
また、開示した化合物および組成物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を、ARまたはAR活性の関与により調節される、またはそうでなければ影響されるヒトおよび獣医学的疾患、障害および状態の局所または全身性の処置または予防のために使用する方法は、本明細書中に提供される。一実施形態において、そのような障害および状態のとしては、例えば、身体におけるAR活性またはアンドロゲンの過剰または欠損と関連する疾患、心疾患、認知機能障害、腎疾患、癌、不妊、貧血症、上皮機能障害、便秘、ドライアイ、歯周病、免疫機能不全、骨または軟骨の機能障害、低筋肉量および代謝症候群が挙げられる。
また、開示した化合物および組成物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を、ERまたはER活性の関与により調節される、またはそうでなければ影響されるヒトおよび獣医学的疾患、障害および状態の局所または全身性の処置または予防のために使用する方法は、本明細書中に提供される。一実施形態において、そのような障害および状態のとしては、例えば、身体におけるER活性またはエストロゲンの過剰または欠損と関連する疾患、骨または軟骨の機能障害、不妊、上皮機能障害、代謝症候群、癌、心疾患および認知機能障害が挙げられる。
また、開示した化合物および組成物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を、GRまたはGR活性の関与により調節される、またはそうでなければ影響されるヒトおよび獣医学的疾患、障害および状態の局所または全身性の処置または予防のために使用する方法は、本明細書中に提供される。一実施形態において、そのような障害および状態のとしては、例えば、身体におけるGR活性または糖質コルチコイドの過剰または欠損と関連する疾患、代謝症候群、高血圧、認知機能障害、緑内障、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または後天性免疫不全症候群(AIDS)、骨または軟骨の機能障害、免疫不全、外科手術後の骨折、低筋肉量および筋肉のもろさの予防が挙げられる。
また、開示した化合物および組成物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を、ERRまたはERR活性の関与により調節される、またはそうでなければ影響されるヒトおよび獣医学的疾患、障害および状態の局所または全身性の処置または予防のために使用する方法は、本明細書中に提供される。一実施形態において、そのような障害および状態のとしては、例えば、身体におけるERR活性の過剰または欠損と関連する疾患、骨または軟骨の機能障害、代謝症候群、癌、不妊、認知機能障害および上皮機能障害が挙げられる。
(E.併用療法)
さらに、本発明の化合物、異性体、プロドラッグおよびそれらの薬学的受容可能な誘導体は、これらの化合物を含む薬学的組成物および処方物は、これら化合物を含有する薬学的組成物および処方物も含め、上記に記載される状態および疾患を処置するために併用療法において使用され得る。従って、また、本明細書中に記載される疾患/状態の処置のために、本発明の化合物、異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な誘導体を他の活性薬学的物質と組み合わせて使用することは、本明細書中に意図される。
さらに、本発明の化合物、異性体、プロドラッグおよびそれらの薬学的受容可能な誘導体は、これらの化合物を含む薬学的組成物および処方物は、これら化合物を含有する薬学的組成物および処方物も含め、上記に記載される状態および疾患を処置するために併用療法において使用され得る。従って、また、本明細書中に記載される疾患/状態の処置のために、本発明の化合物、異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な誘導体を他の活性薬学的物質と組み合わせて使用することは、本明細書中に意図される。
また、本明細書中に提供される1つ以上の化合物または組成物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を以下の1つ以上の薬剤との組み合わせ使用する併用療法は、本明細書中に意図される;ACE阻害薬、アンギオテンシンIIブロッカー、抗凝固薬、抗癌剤、抗不整脈薬、抗炎症薬、βブロッカー、カルシウムチャネルアンタゴニスト、脂質調節剤(lipid−modulating agents)、サイトカインアンタゴニスト、ジギタリス製剤、利尿薬、エンドセリンブロッカー、血管拡張薬、免疫抑制薬およびグルコース低下薬。
本明細書中に提供される化合物または組成物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、1つ以上の上記薬剤とともに同時に投与されるか、1つ以上の上記薬剤を投与する前に投与されるか、または1つ以上の上記薬剤を投与した後投与され得る。
本明細書中に提供される化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体および1つ以上の上記薬剤を含有する薬学的組成物もまた提供される。
また、所望されないステロイドの副作用を処置する併用療法が提供される。これらの副作用としては、代謝への影響、体重増加、筋肉のるいそう、骨格の脱灰、骨粗鬆症、皮膚の薄化および骨格の薄化が挙げられるが、これに限定されない。しかしながら、本発明によれば、明細書中に開示される化合物または組成物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体は、処置の効果を阻害することなしにこれらのいくつかの副作用を遮断するステロイドレセプターアゴニストと組み合わせて使用され得る。
また、本明細書中に開示した化合物または組成物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の1つを、1つ以上の抗癌剤とともにそれらを必要とする被験体に投与することを包含し、癌ならびに関連した疾患および障害の徴候のオンセットまたは関連合併症を処置または予防する併用療法を提供する。
また、本明細書中に開示した化合物または組成物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の1つを、1つ以上の以下の活性薬剤(エストロゲンアゴニストおよびプロゲステロンアゴニスト)とともにそれらを必要とする被験体に投与することを包含し、不妊症ならびに関連した疾患および障害の徴候のオンセットまたは関連合併症を処置または予防する併用療法を提供する。
また、本明細書中に開示した化合物または組成物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の1つを、1つ以上の以下、フェニルプロパノールアミン、フェントラミン、ジエチルプロピン、マジンドール;フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、β3アドレナリン作用性アゴニスト薬剤;シブトラミン(sibutramine)、胃腸リパーゼインヒビター(オルリスタット(orlistat)のような)、レプチン、グルコース低下薬および脂質調節剤からなる群から選択される活性薬剤とともにそれらを必要とする被験体に投与することを包含し、代謝症候群ならびに関連した疾患および障害の徴候のオンセットまたは関連合併症を処置または予防する併用療法を提供する。
また、本明細書中に開示した化合物または組成物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の1つを、1つ以上の以下、免疫抑制薬および抗炎症薬からなる群から選択される活性薬剤とともにそれらを必要とする被験体に投与することを包含し、骨または軟骨の機能障害ならびに関連した疾患および障害の徴候のオンセットまたは関連合併症を処置または予防する併用療法を提供する。
また、本明細書中に開示した化合物または組成物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の1つを、1つ以上の以下、抗炎症薬、免疫抑制薬およびサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される活性薬剤とともにそれらを必要とする被験体に投与することを包含し、免疫機能障害ならびに関連した疾患および障害の徴候のオンセットまたは関連合併症を処置または予防する併用療法を提供する。
また、本明細書中に開示した化合物または組成物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の1つを、抗うつ薬とともにそれらを必要とする被験体に投与することを包含し、認知機能障害ならびに関連した疾患および障害の徴候のオンセットまたは関連合併症を処置または予防する併用療法を提供する。
また、本明細書中に開示した化合物または組成物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の1つを、1つ以上の以下、ACEインヒビター、アンギオテンシンIIブロッカー、抗凝固薬、抗不整脈薬、βブロッカー、カルシウムチャネルアンタゴニスト、脂質調節剤、サイトカインアンタゴニスト、ジキタリス製剤、利尿薬、エンドセリンブロッカーおよび血管拡張薬からなる群から選択される活性薬剤とともにそれらを必要とする被験体に投与することを包含し、免疫機能障害ならびに関連した疾患および障害の徴候のオンセットまたは関連合併症を処置または予防する併用療法を提供する。
また、本明細書中に開示した化合物または組成物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の1つを、1つ以上の以下、ACEインヒビター、アンギオテンシンIIブロッカー、抗凝固薬、抗不整脈薬、βブロッカー、カルシウムチャネルアンタゴニスト、脂質調節剤、サイトカインアンタゴニスト、ジキタリス製剤、利尿薬、エンドセリンブロッカーおよび血管拡張薬からなる群から選択される活性薬剤とともにそれらを必要とする被験体に投与することを包含し、心疾患ならびに関連した疾患および障害の徴候のオンセットまたは関連合併症を処置または予防する併用療法を提供する。
また、本明細書中に開示した化合物または組成物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の1つを、1つ以上の以下、ACEインヒビター、アンギオテンシンIIブロッカー、βブロッカー、サイトカインアンタゴニスト、グルコース低下薬およびエリスロポエチンからなる群から選択される活性薬剤とともにそれらを必要とする被験体に投与することを包含し、腎疾患ならびに関連した疾患および障害の徴候のオンセットまたは関連合併症を処置または予防する併用療法を提供する。
また、本明細書中に開示した化合物または組成物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の1つを、1つ以上の以下、ACEインヒビター、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制薬および抗炎症薬からなる群から選択される活性薬剤とともにそれらを必要とする被験体に投与することを包含し、線維症の徴候のオンセットまたは関連合併症を処置または予防する併用療法を提供する。
また、本明細書中に開示した化合物または組成物あるいはそれらの薬学的に受容可能な誘導体の1つを、1つ以上の以下、脂質調節剤、抗生物質または抗炎症薬の活性薬剤とともにそれらを必要とする被験体に投与することを包含し、上皮機能障害ならびに関連した疾患および障害の徴候のオンセットまたは関連合併症を処置または予防する併用療法を提供する。
(F.本発明の化合物の調製)
本明細書中で提供された合成例における出発物質は、業者から入手できるか、または文献手順(例えば、March Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,(1992)4th Ed.;Wiley Interscience,New York)により得られるか、いずれかである。全ての市販化合物は、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。指定した全ての実験において、CDCl3(99.8%D,Cambridge Isotope Laboratories)を使用した。プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 400MHz NMR分光器で記録した。主要なピークは、表にしており、典型的には、以下が挙げられる:プロトン数、および多重度(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、ブロード一重項)。化学シフトは、テトラメチルシランに対する百万分率(δ)として報告する。低分解能質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトルとして得、これらは、逆相条件(アセトニトリル/水、0.05%トリフルオロ酢酸)を使用して、Perkin−Elmer SCIEX HPLC/MS機器で記録した。標準的なプロトコルに従って、Merck Silica Gel 60(230〜400メッシュ)を使用して、フラッシュクロマトグラフィーを実行した(Stillら、(1978)J.Org.Chem.43:2923)。以下の記載において、描写した式の置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが標準的な条件下にて安定な化合物を生じる場合に限り、許容できることが分かる。
本明細書中で提供された合成例における出発物質は、業者から入手できるか、または文献手順(例えば、March Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,(1992)4th Ed.;Wiley Interscience,New York)により得られるか、いずれかである。全ての市販化合物は、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。指定した全ての実験において、CDCl3(99.8%D,Cambridge Isotope Laboratories)を使用した。プロトン(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 400MHz NMR分光器で記録した。主要なピークは、表にしており、典型的には、以下が挙げられる:プロトン数、および多重度(s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項;br s、ブロード一重項)。化学シフトは、テトラメチルシランに対する百万分率(δ)として報告する。低分解能質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量スペクトルとして得、これらは、逆相条件(アセトニトリル/水、0.05%トリフルオロ酢酸)を使用して、Perkin−Elmer SCIEX HPLC/MS機器で記録した。標準的なプロトコルに従って、Merck Silica Gel 60(230〜400メッシュ)を使用して、フラッシュクロマトグラフィーを実行した(Stillら、(1978)J.Org.Chem.43:2923)。以下の記載において、描写した式の置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせが標準的な条件下にて安定な化合物を生じる場合に限り、許容できることが分かる。
当業者は、下記の方法において、それらの中間体化合物の官能基が適当な保護基で保護される必要があり得ることを理解する。このような官能基には、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに適当な保護基には、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適当な保護基には、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに適当な保護基には、−C(O)−R(ここで、Rは、アルキル、アリールまたはアラルキルである)、p−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に適当な保護基には、アルキル、アリールまたはアラルキルエステルが挙げられる。
保護基は、標準的な技術に従って、付加または除去され得、これらは、当業者に周知であり、そして本明細書中で記述されている。保護基の使用は、Green,T.W.and P.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1991),2nd Ed.,Wiley−Interscienceで詳細に記載されている。当業者は、各スキームの反応条件に対して、各置換基のどの選択が可能であるかを容易に確かめることができる。さらに、これらの置換基は、従来の明細書で示されたような成分から選択され、そして当業者に公知のスキームに従って、出発物質、中間体および/または最終生成物に付加され得る。
また、これらの生成物の多くが1種以上の異性体、すなわち、E/Z異性体、鏡像異性体および/またはジアステレオマーとして存在できることが明らかである。
式(I)の化合物は、スキーム1で描写しているように、調製され得る。一般に、塩基性条件下にて、加熱しつつ、第一級または第二級アミンR6R7NHをピロール−3−カルボン酸塩化物でアシル化すると、式(I)のピロールアミドが生じ得る。例えば、第一級ヘテロアリールアミンは、この酸塩化物でアシル化でき、対応するアミド(I)(ここで、R6は、水素であり、そしてR7は、ヘテロアリールである)が得られる。
(スキーム1.式(I)の化合物の一般的な合成)
さらに、置換アニリン(例えば、[(R26)(R25)mPhN(R6)H])は、上記のような様式で、ピロール−3−カルボン酸塩化物と反応でき、式(Ib)の対応するピロール生成物(これは、R7が置換フェニルである式(I)と同等である)が生じる。
式(Ib)の化合物および類似の式(I)の化合物(ここで、R7は、置換アリールまたはヘテロアリールである)はまた、スキーム2で示すように、代替条件下にて、合成され得る。
(スキーム2.式(Ib)の化合物の調製)
一般に、アミン(R6NH2)は、塩基性条件下にて、ピロール−3−カルボン酸塩化物と反応でき、対応するカルボキサミドが生じる。次いで、このアミド中間体は、銅またはパラジウム媒介条件下にて、臭化(塩化、ヨウ化、トリフリック酸またはトシル酸)アリール(またはヘテロアリール)(例えば、置換ブロモベンゼン)と反応でき、式(Ib)の対応する生成物(これは、R7が置換フェニルである式(I)と同等である)が得られる。この合成方法論は、Buchwald(J.Am.Chem.Soc.2002,124,7421−7428;Org.Lett.2000,2,1101−1104)により報告された遷移金属触媒アミド化のための非常に一般的で頑強な条件の1つから、適合できる。
一般に、ピロール−3−カルボン酸塩化物は、スキーム3で描写されているように、調製され得る。
(スキーム3.ピロール−3−カルボン酸塩化物の一般的な合成)
ハロケトン(X=ハロ)は、塩基性条件下(例えば、THF中の水素化ナトリウム)にて、β−ケトエステルと反応でき、対応する1,4−ジケトンが生じる。このジケトン中間体は、酸性条件下にて、加熱しつつ、第一級アミン(R4NH2)(例えば、ここで、R4は、アリールまたはヘテロアリールである)と縮合でき、それぞれのピロール−3−カルボン酸エステルが得られる。次いで、この中間体エステルは、典型的な条件(最初のメタノール中の2N NaOHでの加水分解に続いて、DCM中の塩化オキサリルでの処理)下にて、その対応する酸塩化物に変換できる。同様に、他の種類の第一級アミン(例えば、ベンジルアミン(アラルキル))は、この反応順序において、R4がベンジルである対応するピロール中間体を得るために、利用できる。
他のピロール−3−カルボン酸塩化物(例えば、ここで、R1=R2であり、そしてR3=Hである)は、スキーム4で示すように、合成され得る。
(スキーム4.他のピロール−3−カルボン酸塩化物の調製)
それゆえ、例えば、第一級アミン(R4NH2)と対称1,4−ジケトンとは、パール−クノール(Paal−Knorr)条件下にて、縮合でき、対応する2,5−二置換ピロールが生じ、これは、典型的な条件(例えば、ビルスミラー−ヘック(Vilsmeier−Haack)調合)下にて、そのピロール−3−カルボキシアルデヒドに変換できる。次いで、この中間体アルデヒドは、例えば、アセトン中の水性KMnO4のような条件下にて、対応するカルボン酸に酸化できる。次に、この酸中間体は、典型的な条件下にて、その対応する酸塩化物に変換できる。
R1がNH2である式(I)の生成物(これは、2−アミノピロール(Ic)に相当する)は、スキーム5で描写しているように、調製され得る。この反応順序は、先の文献(WO 03/027069)で記載されている。まず最初に、塩基(例えば、メタノール中のNaOMe)の存在下にて、シアノアセトアミド(例えば、ここで、R7は、置換フェニルである)をブロモケトンでアルキル化すると、対応するジケトン中間体が生じ得る。このジケトンと第一級アミンR4NH2との混合物は、酸性条件下にて、加熱でき、式(Ic)の2−アミノピロール生成物が得られる。
(スキーム5.式(Ic)の化合物の調製)
この2−アミノピロール(Ic)は、引き続いて、他の生成物に変換でき、それらのいくつかのサンプル反応は、スキーム6で描写されている。
(スキーム6.2−アミノピロール(Ic)から誘導された代表的な化合物)
例えば、塩基性条件下にて、求電子試薬(例えば、酸塩化物またはイソシアネート)で処理すると、それぞれ、対応するアミドまたは尿素が生じ得る。あるいは、この2−アミノピロールをジアゾ化すると、そのジアゾニウム塩が得られ、これは、サンドマイヤー(Sandmeyer)条件下にて、その2−ハロピロールまたは2−シアノピロールに変換できる。引き続いて、この2−ハロピロールは、他の遷移金属触媒反応(例えば、アリール−アミノ化、アリール−アミド化、ウルマン(Ullman)エーテル合成および交差カップリング反応(例えば、ヘック、ネギシ、スズキおよびソノガシラ))を受け得る。例えば、パラジウム触媒で促進される適当な条件下にて、アミンまたはアルコールで処理すると、アリールアミン(Y=NR)またはエーテル(Y=O)が生じ得る。また、この2−ハロピロールは、カルボニル化反応を受け得、対応するピロール−2−カルボン酸エステルが得られる。これらの変換は、これらの2−アミノピロールに対して着想できる多くの反応の標本抽出に相当する。
式(II)のピロール化合物は、スキーム7で描写しているように、調製され得る。まず最初に、適当なケトンは、塩基性条件下にて、ハロ−ケトエステルでアルキル化でき、対応する2,5−ジケトエステルが得られる。このジケトエステル中間体は、パール−クノール(Paal−Knorr)条件下にて、アミン(R5NH2)と反応でき、対応するピロール−2−カルボン酸エステルが生じる。次いで、このエステル中間体は、引き続いて、先に記述した条件下にて、式(II)の対応するアミドに変換できる。
(スキーム7.式(II)の化合物の調製)
それゆえ、例えば、R4が置換フェニルであるケトンは、3−ブロモ−2−ケトピルビン酸エチル(R3=H)でアルキル化でき、対応する2,5−ジケトエステルが生じる。このジケトエステル中間体は、アミン(例えば、アルキルアミン)で縮合でき、対応するピロール−2−カルボン酸エステル(ここで、R5は、アルキルである)が得られる。このエステル中間体は、その酸塩化物に変換でき、次いで、アミン(例えば、ヘテロアリールアミン)で縮合でき、式(IIb)の生成物(これは、R4が置換フェニルであり、そしてR7がヘテロアリールである式(II)に相当する)が得られる。
式(III)の化合物は、スキーム8で描写しているように、調製され得る。ここで、ハロケトンは、塩基性条件下にて、β−ケトエステルと反応でき、1,4−ジケトンが生じる。このジケトン中間体は、先に記述したように、アミンR5NH2で縮合でき、対応するピロール−3−カルボン酸エステルが得られる。次に、このエステル中間体は、その酸塩化物に変換でき、次いで、アミンR6(R7)NHで縮合でき、式(III)の生成物が得られる。
(スキーム8.式(III)の化合物の一般的な調製)
それゆえ、例えば、アセト酢酸エチルは、ハロケトン(例えば、ここで、R4は、置換フェニルである)でアルキル化でき、対応するジケトンが得られる。パール−クノール(Paal−Knorr)条件下にて、このジケトンは、アルキルアミンと縮合でき、適当なピロール−3−カルボン酸エステルが生じ、これは、その酸塩化物に変換でき、次いで、アミン(例えば、ヘテロアリールアミン)と縮合でき、式(IIIb)の生成物(これは、R4が、置換フェニルであり、そしてR7がヘテロアリールである式(III)に相当する)が得られる。
式(III)の他の化合物(例えば、ここで、R3=Hである)は、スキーム9で描写しているように、調製され得る。ここで、ハロケトンは、塩基性条件下にて、シアノ酢酸エステルと反応でき、対応するγ−ケトエステルが生じる。次いで、このケトエステル中間体は、レーニー−Niおよびギ酸のような条件下にて、還元的に環化でき、対応するピロリン−3−カルボン酸エステルが得られる。このエステル中間体は、10%Pd/Cを使う移動水素化によるような条件下にて、酸化でき、対応するピロールが得られ、これは、適当な求電子試薬R5Xでアルキル化できる。得られたピロール−3−カルボン酸エステルは、先に記述したように、式(IIIc)のアミドに変換できる。例えば、シアノ酢酸メチルは、ハロケトン(例えば、R4は、置換ヘテロアリールである)でアルキル化でき、対応する2−シアノ−4−ケトエステルが得られる。このエステル中間体は、先に記述したように、そのピロール−3−カルボン酸メチルエステルに変換でき、次いで、塩基(例えば、水素化ナトリウム)に次いで適当な求電子試薬(例えば、臭化アルキル)で連続的に処理することにより、アルキル化できる。得られたエステルは、その酸塩化物に変換でき、次いで、アミン(例えば、置換アニリン)で処理でき、式(IIIc)の対応する生成物(これは、R4が置換ヘテロアリールであり、そしてR7が置換フェニルである式(III)に相当する)が生じる。
(スキーム9.式(IIIc)の他のピロール化合物の合成)
あるいは、これらの類似物(IIIc)は、スキーム10で描写しているように、調製され得る。ここで、ピロール−3−カルボン酸エステルは、典型的な条件(例えば、NBS)下にて、臭素化でき、対応する5−ブロモピロール中間体が得られる。次いで、塩基で引き続いて処理し、続いて、適当な求電子試薬(R5X)で処理すると、N−置換ピロール中間体が生じ得る。次に、典型的なスズキ条件下にて、適当なボロン酸とこの中間体とを交差カップリング反応すると、対応するピロール中間体(これは、スキーム9で示したものと類似している)が得られる。同様に、得られたピロール−3−カルボン酸エステルは、先に記述したように、式(IIIc)のアミドに変換できる。それに加えて、適当なボロン酸のリストは、極めて広範囲にわたり、R4が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび数種の他のものである例からなり得る。
(スキーム10.ピロール化合物(IIIc)の代替的な調製)
R3がOR9である式(III)の化合物(これは、2−アルコキシピロール(IIId)に相当する)は、スキーム11で描写しているように、調製され得る。ここで、マロン酸ジエステルは、塩基性条件(例えば、THF中のNaH)下にて、適当なブロモケトンでアルキル化でき、ケトジエステルが生じ、これは、典型的な条件下にて、アミン(R5NH2)で縮合でき、対応するピロリノン−3−カルボン酸エステルが得られる。このピロリノンは、塩基性条件下にて、適当な求電子試薬でアルキル化でき、次いで、得られたエステルは、先に記述した条件下にて、式(IIId)のそのアミドに変換できる。
(スキーム11.式(IIId)のピロール化合物の合成)
それに加えて、R3がYR9である式(III)の化合物は、スキーム12で描写しているように、調製され得る。ここで、このピロリノン−3−カルボン酸エステル(これは、スキーム11において、先に描写した)は、例えば、適当な塩基(例えば、THF中のNaH)に次いでトリフルオロメタン−無水スルホン酸で連続処理することにより、活性化スルホネートに変換できる。次いで、このピロール中間体は、遷移金属触媒反応(例えば、適当な条件下でのアミンまたはチオールとのカップリング)を受け得、それぞれのアリールアミンおよびスルフィドが生じる。同様に、これらの中間体は、式(IIIe)のアミド(これは、R3がアミン(Y=NR9)またはスルフィド(Y=S)である式(III)に相当する)に変換できる。
(スキーム12.式(IIIe)のピロール化合物の合成)
式(III)の化合物はまた、スキーム13で描写しているように、調製され得る。それゆえ、例えば、スキーム12で調製されたトリフレートは、スズキ反応(例えば、B−アルキル−9−BBNを使う)を受け得、対応するピロール(ここで、R3は、アルキルである)が得られる。そして、この基質に対して、他の遷移金属触媒反応が予見できる。
(スキーム13.式(III)のピロール化合物の合成)
同様に、式(IV)の化合物は、スキーム14で描写しているように、調製され得る。ここで、ケトンは、塩基性条件下にて、ハロ−ケトエステル(例えば、ブロモピルビン酸エチル)(R1=H)でアルキル化でき、対応する2,5−ジケトエステルが生じる。このジケトエステル中間体は、先に記述したように、アミンR32NH2で縮合でき、対応するピロール−2−カルボン酸エステルが得られる。次に、このエステル中間体は、その酸塩化物に変換でき、次いで、アミンと縮合でき、式(IV)の生成物が得られる。
(スキーム14.式(IV)のピロール化合物の調製)
また、式(IV)の化合物は、スキーム15で描写しているように、調製され得る。ここで、ピロール−2−カルボン酸エステルは、典型的な条件(例えば、四塩化炭素中の臭素を使う)下にて、臭素化を受け得、対応する4−ブロモピロールエステルが生じる。次に、この中間体は、ボロン酸とのスズキ交差カップリング反応を受け得、対応する生成物エステルが得られ、これは、先に記述したようにして、最終生成物アミドに変換できる。そして、この基質に対して、他の遷移金属触媒反応(例えば、ヘック、スティル、アリールアミノ化およびアミド化)が予見できる。
(スキーム15.式(IV)のピロール化合物の調製)
スキーム1〜15は、種々のピロールアミド異性体(I〜IV)(それらの多くは、市販のアミンR6R7NHから生成できる)の調製を描写している。それに加えて、化学合成の当業者は、文献においてアミンを調製するために報告された非常に多くの手順に精通しているはずである。以下のスキームは、アリールおよびヘテロアリールアミンの合成で使用されるいくつかの反応に焦点を当てている。特に、これらの反応スキームは、以下の官能基を持つアミンの調製を例示している:ケトン、スルホン、スルホンアミドおよびエーテル。置換アリールまたはヘテロアリールアミンについて、複数の他の変更および合成が予見できる。一般に、脂肪族アミンは、業者から容易に入手できる。また、脂肪族アミンの調製は、文献で十分に実証されており、それゆえ、ここでは詳述しない。
スキーム16で示すように、アミノアリール−ケトン(V)は、フリーデル−クラフツ条件[J.Med.Chem.1983,26,96−100を参照のこと]下にて、アセトアニリドから調製できる。それゆえ、アセトアニリドは、例えば、塩化アリールでアシル化でき、アセトアミド−ベンゾフェノン(ここで、R14は、置換フェニルである)が生じる。典型的な条件下にて、このアセトアミドを脱保護すると、対応するアミノ−ベンゾフェノン(V)が得られ、これは、式(I〜IV)のアミドに取り込むことができる。
(スキーム16.アミノアリールケトン(V)の調製)
アミノアリールケトン(V)はまた、スキーム17で描写しているように、有機金属中間体を経由して、調製できる。それゆえ、例えば、アリール−リチウム種は、ブロモ−アセトアニリドから生成でき、次いで、酸塩化物に加えられて、対応するケトンが生じる。次いで、典型的な条件下にて、引き続いて脱保護すると、所望のアミノアリールケトン(V)が得られる。あるいは、適当なウエインレブ(Weinreb)アミドは、グリニャール試薬で処理でき、対応するケトンが得られ、これは、同様に、脱保護できる。これらの反応順序はまた、そのオルトおよびメタ異性体を調製するための適当な出発物質に適用できる。
(スキーム17.アミノアリールケトン(V)の代替合成)
アミノアリールスルホンは、スキーム18で描写しているように、適当に置換したフルオロ−ニトロベンゼンおよびスルフィン酸金属塩から調製され得る。それゆえ、4−フルオロ−ニトロベンゼン種は、例えば、メタンスルフィン酸ナトリウムと反応でき、対応する4−メタンスルホニル−ニトロベンゼンが得られる。典型的な条件(例えば、塩化スズ)下にて、このニトロ中間体を還元すると、所望の4−メタンスルホニル−アニリン(VI)が得られ、これは、式(I〜IV)のアミドに取り込むことができる。類似の化学反応は、異性体種だけでなく、ヘテロアリール類似物(例えば、ピリジン種(VII)で代表されるもの)に対して実行できる。
(スキーム18.アミノアリールスルホン(VI)およびピリジン類似物(VII)の調製)
同様に、アミノアリールスルホン(VI)は、スキーム19で描写しているように、調製され得る。ここで、チオールまたはチオラートは、活性化ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールと反応でき、対応するスルフィドが得られ、これは、文献条件下(例えば、mCPBAを使う)下にて、酸化でき、スルホン中間体が生じる。典型的な条件(例えば、塩化スズ)下にて、そのニトロ部分を引き続いて還元すると、それぞれのアリールまたはヘテロアリールアミン中間体が得られ、これは、式(I〜IV)のアミドに取り込むみことができる。それゆえ、例えば、チオール酸アルキルまたはアリールは、記述のように適当に置換したフルオロ−ニトロベンゼンを使う反応順序を受けて、対応するスルホン(VI)(ここで、R15は、それぞれ、アルキルまたはアリールである)が生じる。アリールまたはヘテロアリール異性体(例えば、オルト−フルオロ種から誘導されたもの)に対して、同様の化学反応が実行できる。
(スキーム19.アミノアリールスルホン(VI)の代替合成)
また、アリールおよびヘテロアリールチオ経るは、臭化アルキルで置換(アルキル化)でき、次いで、スキーム20で示すように、対応するスルホン(VIおよびVII)に変換できる。
(スキーム20.アミノアリールスルホン(VI)の代替合成)
スルホンアミド(VIII)は、スキーム21で描写しているように、調製され得る。ここで、種々のニトロ−アニリンは、典型的な条件下にて、ジアゾ化でき、次いで、例えば、酸性条件下にて、二酸化イオウおよび塩化第一銅を使って、その対応する塩化スルホニルに直接変換できる[米国特許4,456,469;英国特許出願GB 2,246,352 A;J.Med.Chem.2003,46,1811−1823]。単離した塩化スルホニルをアミン(R14)2NHで引き続いて処理し、続いて、典型的な条件下にて、還元すると、対応するアミノアリールスルホンアミド(VIII)が生じ、これは、式(I〜IV)のアミドに取り込むことができる。適当なニトロ−ヘテロアリールアミンで出発することにより、ヘテロアリール類似物に対して、類似の化学反応が実行できる。
(スキーム21.アミノアリールスルホンアミド(VIII)の調製)
あるいは、アミノアリールスルホンアミド(VIII)は、スキーム22で描写しているように、調製され得る。ここで、ニトロアリール−塩化スルホニルは、適当な溶媒(例えば、クロロホルム)中で、水の存在下にて、塩素化試薬(例えば、塩素)と反応させることにより、ニトロアリール−スルフィドから調製できる[英国特許出願GB 2,246,352 A]。次いで、この塩化スルホニルは、先に記述したように、そのアミノアリールスルホンアミドに変換できる。それゆえ、例えば、ハロゲン化ニトロアリールは、ベンジルチオール酸ナトリウムと反応でき、対応するスルフィド(ここで、R15は、ベンジルである)が得られる。次に、このスルフィドは、その塩化スルホニルに変換でき、アミンで縮合でき、次いで、還元でき、対応するスルホンアミド(VIII)が生じ、これは、式(I〜IV)のアミドに取り込むことができる。
(スキーム22.アミノアリールスルホンアミド(VIII)の代替合成)
それに加えて、アセトアニリドは、スキーム23で示すように、典型的な条件(例えば、クロロスルホン酸を使う)下にて、クロロスルホン化を受け得[例えば、J.Med.Chem.2003,46,2187−2196を参照のこと]、クロロスルホニル−アセトアニリドが生じる。引き続いて、この中間体は、アミンHN(R14)2で処理するとすぐに、対応するスルホンアミドに直接変換できる。次いで、このアミノアリールスルホンアミド生成物(VIII)は、典型的な条件下にて、このアセトアミドを脱保護するとすぐに、得ることができる。
(スキーム23.アミノアリールスルホンアミド(VIII)の代替合成)
アミノアリールエーテル(IX)は、スキーム24で描写した方法にいずれかにより、調製され得る。第一に、例えば、アルコキシドは、活性化ニトロアリール種(例えば、4−フルオロ−ニトロベンゼン)と反応でき、対応するアルキルニトロフェニルエーテルが生じる。次いで、この中間体エーテルは、例えば、触媒水素化によって、還元でき、アミノアリールエーテル生成物(IX)が得られる。このアルコキシドをフェノキシドまたは複素環類似物で置き換えて、類似の化学反応が予見できる。また、このニトロアリール種は、ハロ−ニトロヘテロ芳香族類似物で置き換えることができる。第二の順序では、例えば、ニトロ−フェノール種は、臭化アルキルで置換(例えば、アルキル化)でき、次いで、先に記述したようにして、還元でき、対応するアミノアリールエーテル(IX)が得られる。それに加えて、これらのニトロ−フェノール種は、アルコールを使う光延条件を受け得、類似のアルキルニトロフェニルエーテルが生じ、これは、還元を受け得、対応するエーテル(IX)が得られる。これらのアミノアリールエーテルの全ては、引き続いて、式(I〜IV)のアミドに取り込むことができる。
(スキーム24.アミノアリールエーテル(IX)の調製)
あるいは、アミノアリールエーテル(IX)(ここで、R15は、アリールまたはヘテロアリールである)は、スキーム25で描写しているように、調製され得る。アセトアミド−フェノールは、アリールまたはヘテロアリールボロン酸との銅媒介反応を受け得、対応するアリールエーテルが生じる。次いで、これらのエーテル中間体は、典型的な条件下にて、脱保護でき、式(IX)の所望のジアリールエーテル(ここで、R15は、アリールまたはヘテロアリールである)が得られる。それゆえ、例えば、置換フェニル−ボロン酸との反応により、対応するジフェニルエーテルが得られ、これは、脱保護でき、次いで、式(I〜IV)のアミドに取り込むことができる。
(スキーム25.アミノアリールエーテル(IX)の代替合成)
式(I)の化合物(ここで、R4は、アシルまたはスルホニルである)は、スキーム26で描写しているように、調製され得る。ここで、R4がベンジルである式(I)のアミドは、典型的な条件(例えば、パラジウム触媒水素化によって)下にて、R4が水素であるアミド(I)に変換できる。次いで、得られたピロールは、適当な求電子試薬(例えば、酸塩化物)との反応を受け得、対応するアミド(Id)(これは、R4がアシルである式(I)に相当する)が生じる。同様に、このピロール中間体は、塩化スルホニルと反応でき、種々のアミド(これは、すなわち、R4がスルホニルである式(I)に相当する)が得られる。
(スキーム26.式(Id)および(Ie)の化合物の合成)
(G.実施例)
前述の実施例は、本発明を例示するためにのみ提供されており、決して、その範囲を限定するとは解釈されない。当業者は、以下で請求された精神および範囲内にて、本発明を実施する際に、相当な変化が可能であることを理解する。
前述の実施例は、本発明を例示するためにのみ提供されており、決して、その範囲を限定するとは解釈されない。当業者は、以下で請求された精神および範囲内にて、本発明を実施する際に、相当な変化が可能であることを理解する。
(実施例1)
(1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒドの調製)
(1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒドの調製)
A.4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)アニリン(4.4g、24.6mmol)、2,5−ヘキサンジオン(2.8g、24.5mmol)および酢酸(0.28ml)の混合物を100℃まで加熱した。3時間後、反応混合物を冷却し、そしてEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)(これは、EtOAc/ヘキサン(0:100〜10:90)で溶出する)で精製して、黄色油状物(3.19g、50%)として、1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロールを得た;1H NMR(CDCl3):δ7.52(dd,J=8,3Hz,1H),7.35(dt,J=3,8Hz,1H),7.25(dd,J=5,8Hz,1H),5.90(s,2H),1.91(s,6H);MS(ESI)m/z258[M+H]+。
無水DMF(10ml)(これは、窒素下にて、0℃まで冷却した)に、オキシ塩化リン(1.2ml、13.1mmol)を加えた。得られた混合物を、0℃で、30分間撹拌し、次いで、1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール(3.19g、12.4mmol)の無水DMF(15ml)を少しずつ加えた。その反応混合物を、0〜3℃で、10分間維持し、次いで、反応フラスコを、油浴にて、95〜100℃で加熱した。1.5時間加熱した後、この反応混合物を冷却し、そして氷冷1M NaOH(200mL)に注いだ。得られた懸濁液をDCMで2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)(これは、EtOAc/ヘキサン(10:90〜30:70)で溶出する)で精製して、淡黄色固形物(1.3g、37%)として、表題化合物を得た;1H−NMR(CDCl3):δ9.90(s,1H),7.58(dd,J=8,3Hz,1H),7.43(m,1H),7.29(dd,J=5,8Hz,1H),6.39(s,1H),2.20(s,3H),1.91(s,3H);MS(ESI)m/z286[M+H]+。
(1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−塩化カルボニルの調製)
B.1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.5g、5.3mmol)のアセトン(150ml)溶液に、KMnO4(150ml)の0.3M溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、3時間撹拌し、次いで、10%H2O2(5ml)を充填した。15分後、この反応混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、アセトンを除去した。残留している水性懸濁液を酢酸で酸性化した。濾過により沈殿物を回収し、そして高真空下にて乾燥して、かすかに黄色の粉末として、1−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(0.99g、62%)を得た;1H NMR(CDCl3):δ7.56(dd,J=8,3Hz,1H),7.41(m,1H),7.27(dd,J=5,8Hz,1H),6.42(s,1H),2.21(s,3H),1.90(s,3H);MS(ESI)m/z302[M+H]+。
B.1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(1.5g、5.3mmol)のアセトン(150ml)溶液に、KMnO4(150ml)の0.3M溶液を加えた。その反応混合物を、室温で、3時間撹拌し、次いで、10%H2O2(5ml)を充填した。15分後、この反応混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、アセトンを除去した。残留している水性懸濁液を酢酸で酸性化した。濾過により沈殿物を回収し、そして高真空下にて乾燥して、かすかに黄色の粉末として、1−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(0.99g、62%)を得た;1H NMR(CDCl3):δ7.56(dd,J=8,3Hz,1H),7.41(m,1H),7.27(dd,J=5,8Hz,1H),6.42(s,1H),2.21(s,3H),1.90(s,3H);MS(ESI)m/z302[M+H]+。
1−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(0.65g、2.16mmol)の無水トルエン(5.0ml)懸濁液(これは、0〜3℃まで冷却した)に、塩化チオニル(0.25ml)およびDMF(20μL)を加えた。その反応混合物を室温まで温め、ここで、それを3時間とどめ、次いで、真空中で濃縮した。残渣をトルエン5mLから2回蒸発させて、塩化チオニルを除去し、次いで、ヘキサン3mL中にて、倍散した。濾過により固形物を除去し、濾液を減圧下にて濃縮し、そして高真空下にて乾燥して、淡褐色固形物として、表題化合物(0.44g、64%)を得た;1H NMR(CDCl3):δ7.59(dd,J=8,3Hz,1H),7.44(m,1H),7.27(dd,J=5,8Hz,1H),6.51(s,1H),2.17(s,3H),1.89(s,3H);MS(ESI)m/z320[M+H]+。
(1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(スルファモイル)フェニル]−アミドの調製)
C.オーブン乾燥した1ドラムのバイアルに、2,5−ジメチル−1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸塩化物(106mg、332μmol)、スルファニルアミド(62.0mg、360μmol)、無水THF(2.0ml)およびジイソプロピルエチルアミン(50μL)を加えた。このバイアルを密封し、そして80℃で、一晩加熱した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)(これは、EtOAc/ヘキサン(30:70〜60:40)で溶出する)で精製して、灰白色固形物(99mg、66%)として、表題化合物を得た;1H NMR(CDCl3):δ8.85(s,1H),7.88(d,J=7Hz,2H),7.84(d,J=7Hz,2H),7.58(dd,J=8,3Hz,1H),7.46(m,1H),7.31(dd,J=5,8Hz,1H),6.46(s,1H),6.19(s,2H),2.25(s,3H),1.94(s,3H);MS(ESI)m/z456[M+H]+。
C.オーブン乾燥した1ドラムのバイアルに、2,5−ジメチル−1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸塩化物(106mg、332μmol)、スルファニルアミド(62.0mg、360μmol)、無水THF(2.0ml)およびジイソプロピルエチルアミン(50μL)を加えた。このバイアルを密封し、そして80℃で、一晩加熱した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)(これは、EtOAc/ヘキサン(30:70〜60:40)で溶出する)で精製して、灰白色固形物(99mg、66%)として、表題化合物を得た;1H NMR(CDCl3):δ8.85(s,1H),7.88(d,J=7Hz,2H),7.84(d,J=7Hz,2H),7.58(dd,J=8,3Hz,1H),7.46(m,1H),7.31(dd,J=5,8Hz,1H),6.46(s,1H),6.19(s,2H),2.25(s,3H),1.94(s,3H);MS(ESI)m/z456[M+H]+。
D.4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)アニリンを2−(トリフルオロメチル)アニリンで置き換えたこと以外は、実施例1A〜1Cで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−スルファモイル−フェニル)−アミド;1H NMR(DMSO−d6):δ9.5(s,1H),7.77(d,J=7Hz,1H),7.68(m,3H),7.57(t,J=7Hz,1H),7.51(d,J=7Hz,2H),7.26(d,J=7Hz,1H),6.98(s,2H),6.42(s,1H),3.08(s,3H),1.90(s,3H);MS(ESI)m/z438[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−スルファモイル−フェニル)−アミド;1H NMR(DMSO−d6):δ9.5(s,1H),7.77(d,J=7Hz,1H),7.68(m,3H),7.57(t,J=7Hz,1H),7.51(d,J=7Hz,2H),7.26(d,J=7Hz,1H),6.98(s,2H),6.42(s,1H),3.08(s,3H),1.90(s,3H);MS(ESI)m/z438[M+H]+。
E.スルファニルアミドを適当なアミンで置き換えたこと以外は、実施例1Cで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(ベンゾイル)フェニル]−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.84(d,J=8Hz,2H),7.75−7.80(m,3H),7.74(d,J=8Hz,2H),7.55−7.6(m,2H),7.48(t,J=7Hz,2H),7.43(dt,J=3,8Hz,1H),7.28(dd,J=5,8Hz,1H),6.25(s,1H),2.26(s,3H),1.94(s,3H);MS(ESI)m/z481[M+H]+。
1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(ベンゾイル)フェニル]−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.84(d,J=8Hz,2H),7.75−7.80(m,3H),7.74(d,J=8Hz,2H),7.55−7.6(m,2H),7.48(t,J=7Hz,2H),7.43(dt,J=3,8Hz,1H),7.28(dd,J=5,8Hz,1H),6.25(s,1H),2.26(s,3H),1.94(s,3H);MS(ESI)m/z481[M+H]+。
1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(メタンスルホニル)フェニル]−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.90(d,J=7Hz,2H),7.83(d,J=7Hz,2H),7.72(s,1H),7.58(dd,J=8,3Hz,1H),7.44(dt,J=8,3Hz,1H),7.29(dd,J=5,8Hz,1H),6.23(s,1H),3.06(s,3H),2.26(s,3H),1.95(s,3H);MS(ESI)m/z455[M+H]+。
F.スルファニルアミドを適当なアミンで置き換えたこと以外は、実施例1Dで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
1−[4−({2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−フェニル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;1H NMR(CDCl3):δ8.04(s,1H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.72−7.77(m,3H),7.64−7.68(m,2H),7.38(d,J=7Hz,2H),7.28(d,J=8Hz,1H),6.23(s,1H),4.33(q,J=6Hz,2H),2.56(s,3H),2.27(s,3H),1.95(s,3H),1.38(t,J=6Hz);MS(ESI)m/z511[M+H]+。
1−[4−({2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−フェニル]−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;1H NMR(CDCl3):δ8.04(s,1H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.72−7.77(m,3H),7.64−7.68(m,2H),7.38(d,J=7Hz,2H),7.28(d,J=8Hz,1H),6.23(s,1H),4.33(q,J=6Hz,2H),2.56(s,3H),2.27(s,3H),1.95(s,3H),1.38(t,J=6Hz);MS(ESI)m/z511[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸([4−ベンゼンスルホニル)フェニル]−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.89−7.95(m,4H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.71−7.76(m,3H),7.66(t,J=7Hz,2H),7.47−7.57(m,3H),7.26(d,J=8Hz,1H),6.19(s,1H),2.23(s,3H),1.93(s,3H);MS(ESI)m/z499[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(9−オキソ−9H−フルオレン−3−イル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ8.13(s,1H),7.81(d,J=7Hz,1H),7.55−7.68(m,5H),7.49(d,J=7Hz,1H),7.40(t,J=7Hz,1H),7.19−7.24(m,2H),7.14(d,J=8Hz,1H),6.16(s,1H),2.21(s,3H),1.88(s,3H);MS(ESI)m/z461[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(スルファモイル)フェニル]−アミド;1H NMR(CD3OD):δ8.21(s,1H),7.85(d,J=8Hz,1H),7.73(m,2H),7.66(t,J=8Hz,1H),7.51(d,J=8Hz,1H),7.39(t,J=8Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,1H),6.43(s,1H),2.10(s,3H),1.84(s,3H);MS(ESI)m/z438[M+H]+。
3−({2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−安息香酸エチルエステル;1H NMR(CDCl3):δ8.04−8.08(m,2H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.76(d,J=8Hz,1H),7.72(t,J=8Hz,1H),7.65(t,J=8Hz,1H),7.60(s,1H),7.42(t,J=8Hz,1H),7.27(d,J=8Hz,1H),6.22(s,1H),4.38(q,J=7Hz,2H),2.26(s,3H),1.94(s,3H),1.40(t,J=7Hz,3H);MS(ESI)m/z431[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−オキソ−インダン−5−イル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ8.12(s,1H),7.88(d,J=8Hz,1H),7.64−7.76(m,4H),7.26−7.31(m,2H),6.22(s,1H),3.13(m,2H),2.69(m,2H),2.27(s,3H),1.95(s,3H);MS(ESI)m/z413[M+H]+。
1−[4−({2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−フェニル]−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステル;1H NMR(CDCl3):δ7.87(d,J=8Hz,1H),7.71−7.75(m,3H),7.64−7.68(m,2H),7.36(d,J=8Hz,2H),7.28(d,J=8Hz,1H),6.23(s,1H),4.33(q,J=7Hz,2H),2.51(s,6H),2.27(s,3H),1.94(s,3H),1.38(t,J=7Hz,1H);MS(ESI)m/z525[M+H]+。
1−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(ベンゾイル)フェニル]−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.71−7.88(m,9H),7.65(t,J=8Hz,1H),7.58(t,J=7Hz,1H),7.82(t,J=7Hz,2H),7.27(d,J=7Hz,1H),6.25(s,1H),2.27(s,3H),1.93(s,3H);MS(ESI)m/z463[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(メタンスルホニル)フェニル]−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.90(t,J=9Hz,2H),7.88(d,J=8Hz,1H),7.82(d,J=9Hz,2H),7.74(t,J=8Hz,1H),7.72(s,1H),7.67(t,J=8Hz,1H),7.27(d,J=8Hz,1H),6.23(s,1H),3.05(s,3H),2.26(s,3H),1.94(s,3H);MS(ESI)m/z437[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(トリフルオロメタンスルホニル)フェニル]−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.98(d,J=9Hz,2H),7.93(d,J=9Hz,2H),7.88(d,J=8Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(t,J=8Hz,1H),7.68(t,J=8Hz,1H),7.28(d,J=8Hz,1H),6.23(s,1H),2.26(s,3H),1.94(s,3H);MS(ESI)m/z491[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(ブチリル)フェニル]−アミド;1H NMR(CDCl3):δ8.06(d,J=7Hz,2H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.75−7.85(m,4H),7.36(d,J=1H),6.31(s,1H),3.01(t,J=7Hz,2H),2.36(s,3H),2.03(s,3H),1.86(6重項,J=7Hz,2H),1.10(t,J=3H);MS(ESI)m/z429[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.95(d,J=8Hz,1H),7.78−7.82(m,2H),7.67(t,J=8Hz,1H),7.59(t,J=8Hz,1H),7.53(s,1H),7.29(s,1H),7.20(d,J=8Hz,1H),6.13(s,1H),2.90(m,2H),2.56(m,2H),2.19(s,3H),2.06(m,2H),1.87(s,3H);MS(ESI)m/z427[M+H]+。
4−({2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル;1H NMR(CDCl3):δ7.74−7.81(m,3H),7.66(t,J=8Hz,1H),7.59(t,J=8Hz,1H),7.55(s,1H),7.20(d,J=8Hz,1H),6.80(d,J=9Hz,1H),6.14(s,1H),3.89(s,3H),3.80(s,3H),2.20(s,3H),1.87(s,3H);MS(ESI)m/z447[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−7−イル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ8.20(s,1H),8.04(d,J=9Hz,1H),7.81(d,J=8Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(t,J=8Hz,1H),7.59(t,J=8Hz,1H),7.20(d,J=8Hz,1H),7.16(d,J=9Hz,1H),6.18(s,1H),6.11(s,1H),2.31(s,3H),2.20(s,3H),1.87(s,3H);MS(ESI)m/z441[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸[(4−フェニルスルファニル)フェニル]−アミド;1H NMR(DMSO−d6):δ9.6(s,1H),8.01(d,J=7Hz,1H),7.92(t,J=8Hz,1H),7.80−7.85(m,3H),7.50(d,J=8Hz,1H),7.40(d,J=7Hz,2H),7.33(t,J=7Hz,2H),7.19−7.24(m,3H),6.63(s,1H),2.14(s,3H),1.89(s,3H);MS(ESI)m/z467[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸[(4−ジメチルスルファモイル)フェニル]−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.87(d,J=8Hz,1H),7.80(d,J=7Hz,2H),7.7−7.8(m,4H),7.66(t,J=8Hz,1H),7.27(d,J=8Hz,1H),6.24(s,1H),2.70(s,6H),2.26(s,3H),1.94(s,3H);MS(ESI)m/z466[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(ピリジン−4−カルボニル)フェニル]−アミド;1H NMR(CDCl3):δ8.75(d,J=6Hz,2H),7.81(d,J=8Hz,1H),7.78(d,J=9Hz,2H),7.71(d,J=9Hz,2H),7.61−7.68(m,4H),7.57−7.60(m,3H),7.21(d,J=8Hz,1H),6.16(s,1H),2.21(s,3H),1.88(s,3H);MS(ESI)m/z464[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−グアニジノスルホニル−フェニル)−アミド;1H NMR(TFA塩−DMSO−d6):δ9.8(s,1H),8.12(d,J=7Hz,1H),8.03(t,J=8Hz,1H),7.98(d,J=7Hz,2H),7.92(t,J=8Hz,1H),7.79(d,J=7Hz,2H),6.8(brs,4H),6.76(s,1H),2.25(s,3H),2.00(s,3H);MS(ESI)m/z480[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(シアノ−フェニル−メチル)−フェニル]−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.88(d,J=8Hz,1H),7.74−7.76(m,2H),7.67(t,J=8Hz,1H),7.61(d,J=7Hz,2H),7.26−7.40(m,8H),6.24(s,1H),5.15(s,1H),2.24(s,3H),1.94(s,3H);MS(ESI)m/z474[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.89(d,J=8Hz,1H),7.66−7.82(m,7H),7.29(d,J=8Hz,1H),6.26(s,1H),3.00(m,4H),2.26(s,3H),1.97(s,3H),1.66(m,4H),1.44(m,2H);MS(ESI)m/z506[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸[(4−メチルスルファニル)フェニル]−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.86(d,J=8Hz,1H);7.72(t,J=8Hz,1H),7.62(t,J=8Hz,1H),7.51(d,J=9Hz,2H),7.2−7.3(m,4H),6.20(s,1H),2.47(s,3H),2.22(s,3H),1.92(s,3H);MS(ESI)m/z405[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.87(d,J=8Hz,1H),7.74(t,J=8Hz,1H),7.66(t,J=8Hz,1H),7.25−7.28(m,2H),7.09(s,1H),6.75(s,1H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),1.94(s,3H);MS(ESI)m/z380[M+H]+。
5−{[2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル;1H NMR(CDCl3):δ7.85(d,J=8Hz,1H),7.71(t,J=8Hz,1H),7.63(t,J=8Hz,1H),7.23−7.27(m,2H),6.38(s,1H),4.28(q,J=7Hz,2H),2.19(s,3H),1.89(s,3H),1.35(t,J=7Hz,3H);MS(ESI)m/z439[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ベンゾイル−フェニル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.71−7.88(m,9H),7.65(t,J=8Hz,1H),7.58(t,J=8Hz,1H),7.48(t,J=7Hz,2H),7.27(d,J=1H),6.25(s,1H),2.27(s,3H),1.93(s,3H);MS(ESI)m/z463[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸インダン−5−イルアミド;1H NMR(CDCl3):δ7.86(d,J=8Hz,1H),7.72(t,J=8Hz,1H),7.64(t,J=8Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(br s,1H),7.27(d,J=8Hz,1H),7.15−7.23(m,2H),6.19(s,1H),2.89(5重項,J=8Hz,4H),2.24(s,3H),2.09(5重項,J=8Hz,2H),1.93(s,3H);MS(ESI)m/z399[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ベンゾイル−フェニル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ8.11(d,J=8Hz,1H),7.81−7.89(m,4H),7.74(t,J=8Hz,1H),7.66(t,J=8Hz,1H),7.60(t,J=7Hz,2H),7.45−7.52(m,4H),7.27(d,J=8Hz,1H),6.27(s,1H),2.26(s,3H),1.94(s,3H);MS(ESI)m/z463[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.88(d,J=8Hz,1H),7.75(t,J=8Hz,1H),7.66(t,J=8Hz,1H),7.63(s,1H),7.59(s,1H),7.23−7.33(m,3H),7.01(d,J=8Hz,1H),6.22(s,1H),2.52(s,3H),2.26(s,3H),1.95(s,3H);MS(ESI)m/z405[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ベンジルオキシ−フェニル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.84(d,J=8Hz,1H),7.70(t,J=8Hz,1H),7.62(t,J=8Hz,1H),7.54(s,1H),7.40−7.48(m,4H),7.37(t,J=7Hz,2H),7.31(t,J=7Hz,1H),7.24(d,J=8Hz,1H),6.96(d,J=7Hz,2H),6.19(s,1H),5.04(s,2H),2.23(s,3H),1.91(s,3H);MS(ESI)m/z465[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フェノキシ−フェニル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.86(d,J=8Hz,1H),7.72(t,J=8Hz,1H),7.64(t,J=8Hz,1H),7.57(br s,1H),7.56(d,J=7Hz,2H),7.32(t,J=7Hz,2H),7.26(d,J=8H,1H),7.07(t,J=1H),6.97−7.02(m,4H),6.21(s,1H),2.25(s,3H),1.93(s,3H);MS(ESI)m/z451[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミド;1H NMR(CDCl3):δ7.86(d,J=8Hz,1H),7.72(t,J=8Hz,1H),7.64(t,J=3H),7.39(s,1H),7.35(s,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.17(s,1H),5.95(s,2H),2.25(s,3H),1.93(s,1H);MS(ESI)m/z403[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−アセチル−フェニル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ8.14(s,1H),7.96(d,J=8Hz,1H),7.88(t,J=8Hz,1H),7.86(s,1H),7.65−7.74(m,4H),7.44(t,J=8Hz,1H),7.27(d,J=8Hz,1H),6.26(s,1H),2.62(s,3H),2.25(s,3H),1.93(s,3H),MS(ESI)m/z401[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.96(d,J=9Hz,2H),7.87(d,J=8Hz,1H),7.83(s,1H),7.71−7.55(m,3H),7.66(t,J=8Hz,1H),7.27(d,J=8Hz,1H),6.25(s,1H),2.58(s,3H),2.26(s,3H),1.93(s,1H);MS(ESI)m/z401[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.88(d,J=8Hz,1H),7.74(t,J=8Hz,1H),7.67(t,J=8Hz,1H),7.27(d,J=8Hz,1H),6.58(s,1H),2.75(s,3H),2.29(s,3H),1.92(s,3H);MS(ESI)m/z413[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−エチルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.88(d,J=8Hz,1H),7.74(t,J=8Hz,1H),7.67(t,J=8Hz,1H),7.28(d,J=8Hz,1H),6.55(s,1H),3.26(q,J=7Hz,2H),2.29(s,3H),1.94(s,3H),1.45(t,J=7Hz,3H);MS(ESI)m/z427[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(ピリジン−2−イルメチル)−アミド;MS(ES):374(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;MS(ES):441(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 3−メチル−ベンジルアミド;MS(ES):387(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):455(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2−エトキシ−ベンジルアミド;MS(ES):417(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド;MS(ES):401(MH+);
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−イル]−メタノン;MS(ES):385(MH+);
(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−イル]−メタノン;MS(ES):399(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−メチル−ベンジルアミド;MS(ES):387(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 3−クロロ−ベンジルアミド;MS(ES):407(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−p−トリル−エチル)−アミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 3−メトキシ−ベンジルアミド;MS(ES):403(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):405(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):417(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):421(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):405(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−フェニル−プロピル)−アミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−メチル−3−フェニル−プロピル)−アミド;MS(ES):415(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;MS(ES):441(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド;MS(ES):379(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;MS(ES):391(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(フラン−2−イルメチル)−アミド;MS(ES):363(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):447(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2−フルオロ−ベンジルアミド;MS(ES):391(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 インダン−1−イルアミド;MS(ES):399(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):405(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;MS(ES):441(MH+);
3−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−フラン−2−イルメチル−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル;MS(ES):463(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−チオフェン−2−イル−エチル)−アミド;MS(ES):393(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド;MS(ES):409(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−クロロ−ベンジルアミド;MS(ES):407(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):421(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2,4−ジメチル−ベンジルアミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):417(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2,5−ジフルオロ−ベンジルアミド;MS(ES):409(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):465(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):421(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 3−フルオロ−ベンジルアミド;MS(ES):391(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 フェネチル−アミド;MS(ES):387(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−アミド;MS(ES):377(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2−ブロモ−ベンジルアミド;MS(ES):451(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−フェノキシ−ベンジルアミド;MS(ES):465(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2,5−ジメチル−ベンジルアミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 3,4−ジメチル−ベンジルアミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ベンジルスルファニル−エチル)−アミド;MS(ES):433(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ベンジル−エチル−アミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−フェニル−プロピル)−アミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミド;MS(ES):426(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−アミド;MS(ES):431(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−8−イルメチル)−アミド;MS(ES):449(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;MS(ES):459(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2−クロロ−6−フェノキシ−ベンジルアミド;MS(ES):499(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):465(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸((R)−1−ナフタレン−2−イル−エチル)−アミド;MS(ES):437(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミド;MS(ES):509(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):417(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2−メチルスルファニル−ベンジルアミド;MS(ES):419(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;MS(ES):451(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):421(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−p−トリルオキシ−ベンジルアミド;MS(ES):479(MH+);
(S)−2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸 第三級ブチルエステル;MS(ES):503(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−プロピル)−アミド;MS(ES):477(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):461(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−アミド;MS(ES):467(MH+);
G.4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)アニリンを適当なアミンで置き換え、そしてスルファニルアミドを4−(メタンスルホニル)アニリンで置き換えたこと以外は、実施例1A〜1Cで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
1−[2,3−ジクロロ−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z437[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;MS(ES):441(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 3−メチル−ベンジルアミド;MS(ES):387(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):455(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2−エトキシ−ベンジルアミド;MS(ES):417(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチル−フェネチル−アミド;MS(ES):401(MH+);
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−イル]−メタノン;MS(ES):385(MH+);
(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−イル]−メタノン;MS(ES):399(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−メチル−ベンジルアミド;MS(ES):387(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 3−クロロ−ベンジルアミド;MS(ES):407(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−p−トリル−エチル)−アミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 3−メトキシ−ベンジルアミド;MS(ES):403(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):405(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):417(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):421(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):405(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−フェニル−プロピル)−アミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−メチル−3−フェニル−プロピル)−アミド;MS(ES):415(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 3−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;MS(ES):441(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド;MS(ES):379(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−フルオロ−ベンジルアミド;MS(ES):391(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(フラン−2−イルメチル)−アミド;MS(ES):363(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):447(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2−フルオロ−ベンジルアミド;MS(ES):391(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 インダン−1−イルアミド;MS(ES):399(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):405(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;MS(ES):441(MH+);
3−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−フラン−2−イルメチル−アミノ}−プロピオン酸エチルエステル;MS(ES):463(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−チオフェン−2−イル−エチル)−アミド;MS(ES):393(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2,4−ジフルオロ−ベンジルアミド;MS(ES):409(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−クロロ−ベンジルアミド;MS(ES):407(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):421(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−フェニル−プロピル)−アミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2,4−ジメチル−ベンジルアミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):417(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2,5−ジフルオロ−ベンジルアミド;MS(ES):409(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):465(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):421(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 3−フルオロ−ベンジルアミド;MS(ES):391(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 フェネチル−アミド;MS(ES):387(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−アミド;MS(ES):377(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2−ブロモ−ベンジルアミド;MS(ES):451(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−フェノキシ−ベンジルアミド;MS(ES):465(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2,5−ジメチル−ベンジルアミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 3,4−ジメチル−ベンジルアミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ベンジルスルファニル−エチル)−アミド;MS(ES):433(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ベンジル−エチル−アミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−フェニル−プロピル)−アミド;MS(ES):401(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(1H−インドール−3−イル)−エチル]−アミド;MS(ES):426(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルメチル)−アミド;MS(ES):431(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−8−イルメチル)−アミド;MS(ES):449(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジルアミド;MS(ES):459(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2−クロロ−6−フェノキシ−ベンジルアミド;MS(ES):499(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):465(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸((R)−1−ナフタレン−2−イル−エチル)−アミド;MS(ES):437(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[ビス−(4−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミド;MS(ES):509(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[(R)−1−(3−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):417(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 2−メチルスルファニル−ベンジルアミド;MS(ES):419(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−メタンスルホニル−ベンジルアミド;MS(ES):451(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[1−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):421(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 4−p−トリルオキシ−ベンジルアミド;MS(ES):479(MH+);
(S)−2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸 第三級ブチルエステル;MS(ES):503(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,2−ジフェニル−プロピル)−アミド;MS(ES):477(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;MS(ES):461(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4’−フルオロ−ビフェニル−2−イルメチル)−アミド;MS(ES):467(MH+);
G.4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)アニリンを適当なアミンで置き換え、そしてスルファニルアミドを4−(メタンスルホニル)アニリンで置き換えたこと以外は、実施例1A〜1Cで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
1−[2,3−ジクロロ−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z437[M+H]+。
1−(2−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z447、449 各[M+H]+。
1−(2−イソプロピル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z411[M+H]+。
1−(2−tert−ブチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z425[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−ナフタレン−1−イル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z419[M+H]+。
1−(2−tert−ブチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z425[M+H]+。
(実施例2)
(2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸フェニルアミドおよびバリエーションの調製)
A.THF中にて、1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸塩化物の0.125Mストック溶液を調製した。アニリンおよび他の複素環アミンを個々に秤量し、そしてTecan GenesisワークステーションおよびTHF溶液中の1.0Mジイソプロピルエチルアミンを使用して、0.125Mまで溶解した。このTecanを使用して、0.125Mの1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸塩化物200μLを各反応容器に分配し、次いで、アミンストック溶液200μLを個々の反応容器に分配した。これらの反応容器を密封し、そして室温で、かき混ぜつつ、18時間反応させた。次いで、これらの反応容器の密封を解き、そしてTHF(0.90ml)を加えた。このTHFを濾過により除去し、これらの反応容器をTHF(2×500μL)で洗浄した。試料溶液を真空乾燥した。
(2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸フェニルアミドおよびバリエーションの調製)
A.THF中にて、1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸塩化物の0.125Mストック溶液を調製した。アニリンおよび他の複素環アミンを個々に秤量し、そしてTecan GenesisワークステーションおよびTHF溶液中の1.0Mジイソプロピルエチルアミンを使用して、0.125Mまで溶解した。このTecanを使用して、0.125Mの1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸塩化物200μLを各反応容器に分配し、次いで、アミンストック溶液200μLを個々の反応容器に分配した。これらの反応容器を密封し、そして室温で、かき混ぜつつ、18時間反応させた。次いで、これらの反応容器の密封を解き、そしてTHF(0.90ml)を加えた。このTHFを濾過により除去し、これらの反応容器をTHF(2×500μL)で洗浄した。試料溶液を真空乾燥した。
B.試料をDMSO(500μL)およびメタノール500μLに溶解した。UV254、UV220、およびELSD検出の組み合わせを使用して、LC−MSにより、純度を測定した[純度=(UV254+UV220/2)]。HPLCの条件は、以下であった:4.6mm×50mm C18カラム、10〜90%アセトニトリル勾配で5分間(移動相は、0.05%TFAと共にH2Oおよび0.035%TFAと共にアセトニトリル)、3.5ml/分の流速。80%未満の純度の試料は、質量指向(mass−directed)LC−MS精製を使用して、精製した。精製した試料を真空中で濃縮し、DMSOに溶解し、そして96ウェルマイクロタイタープレートに再フォーマットした。LC−MSを使用して、試料を純度について試験し、そして標準濃度−ELSD応答曲線に対してELSD応答を相関させることにより、量を概算した。次いで、試料を乾燥状態まで濃縮し、そしてELSD定量に基づいて、10μMの最終濃度まで、DMSOに溶解した。
C.適当なアミンを使用して、実施例2A〜2Bで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
12,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ベンゾチアゾール−2−イルアミド;MS(ESI)m/z416[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,5−ジクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z405[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4−ジクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z381[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミド;MS(ESI)m/z413[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z411[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z411[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z391[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z395[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z405[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z415[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−プロピル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z391[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z395[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,5−ジメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z419[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z455[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z425[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z443[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−エチル−6−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−エトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z437[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z391[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z391[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 インダン−5−イルアミド;MS(ESI)m/z399[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−エチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z395[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−エチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−エチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z451[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−ブロモ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z451[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−ナフタレン−1−イル)−アミド;MS(ESI)m/z443[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ベンゾイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z463[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ベンジルオキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z465[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジクロロ−3−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z441[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z461[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ベンゾイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z463[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(9H−フルオレン−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z447[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z394[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−フェノキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z451[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z451[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z374[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−sec−ブチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z415[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,6−トリクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z461[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z393[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z395[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z455[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z413[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−イソプロピル−6−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z415[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,5−ジクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z380[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ブロモ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z437[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z374[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z437[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z395[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,5−トリクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z461[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ベンゾイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z463[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z425[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z405[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−イソプロピル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z438[M+H]+;
3−クロロ−2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸;MS(ESI)m/z437[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z404[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ベンジルオキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z465[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z423[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−シクロヘキシル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z441[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1H−インダゾール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z399[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−アミド;MS(ESI)m/z465[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ナフタレン−2−イルアミド;MS(ESI)m/z409[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−エトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
4−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z377[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z377[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フェノキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z451[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ビフェニル−2−イルアミド;MS(ESI)m/z435[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イル)−アミド;MS(ESI)m/z425[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−アミド;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 キノリン−6−イルアミド;MS(ESI)m/z410[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 イソキノリン−5−イルアミド;MS(ESI)m/z410[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z437[M+H]+;
(4−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸エチルエステル;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,5−ジエトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z532[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z418[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z418[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z375[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(アセチル−メチル−アミノ)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z430[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸イソプロピルエステル;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z412[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシメチル−4−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
3,5−ジクロロ−4−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸エチルエステル;MS(ESI)m/z499[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,5−ジクロロ−4−ピロール−1−イル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z492[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸フェニルエステル;MS(ESI)m/z479[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z411[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ブロモ−5−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z482[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z389[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z434[M+H]+;
[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−イル]−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン;MS(ESI)m/z413[M+H]+;
5−(4−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−2−メチル−フラン−3−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI)m/z511[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z411[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z453[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルスルファニル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z539[M+H]+;
[[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル;MS(ESI)m/z529[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z477[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z521[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−tert−ブチルカルバモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z458[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イル)−アミド;MS(ESI)m/z430[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z411[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−4,6−ジメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z453[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,5−トリメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(4−メチル−ベンゾイル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z477[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ベンゾイル−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z477[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z525[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z510[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ベンゾイル−4−クロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z497[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(4−クロロ−ベンゾイル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z497[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−シクロヘキシル−2−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z471[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z549[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z549[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z421[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−4,6−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z421[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z465[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ピロール−1−イル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z424[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z457[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−sec−ブチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z415[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z449[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z393[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z413[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z415[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−プロピル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−安息香酸;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 キノリン−5−イルアミド;MS(ESI)m/z410[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z389[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−2−エチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z465[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(8−ヒドロキシ−キノリン−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z426[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−スルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z438[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z425[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−ニコチン酸;MS(ESI)m/z404[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 {4−[2−(2−クロロ−フェニルカルバモイル)−アセチル]−フェニル}−アミド;MS(ESI)m/z554[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z457[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(ピリミジン−2−イルスルファモイル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z516[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z453[M+H]+;
5−クロロ−4−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸;MS(ESI)m/z467[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−((E)−2−ピリジン−2−イル−ビニル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z462[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z521[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z508[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−エトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z389[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z443[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z377[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z389[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z461[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 イソキサゾール−3−イルアミド;MS(ESI)m/z350[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z437[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−フェノキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z451[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z411[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z431[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,4−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z423[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z423[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z389[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z449[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z423[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z394[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸エチルエステル;MS(ESI)m/z431[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 キノリン−8−イルアミド;MS(ESI)m/z410[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,5−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z419[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z451[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ナフタレン−1−イルアミド;MS(ESI)m/z409[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,5−ジメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z419[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z364[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−安息香酸;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1H−インドール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z398[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z422[M+H]+;
4−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸ペンチルエステル;MS(ESI)m/z473[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z413[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z471[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−アセチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−5−メチル−安息香酸;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−メチル−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z430[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z431[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−アセチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z404[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z443[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,3−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z413[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メチル−イソチアゾール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z380[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−アセチル−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 チアゾール−2−イルアミド;MS(ESI)m/z366[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ピリジン−4−イルアミド;MS(ESI)m/z360[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z450[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,3−ジクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z380[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−エチルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z430[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミド;MS(ESI)m/z367[M+H]+;
5−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI)m/z439[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z413[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ベンゾイルアミノ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z522[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z406[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 キノリン−2−イルアミド;MS(ESI)m/z410[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 イソキノリン−3−イルアミド;MS(ESI)m/z410[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−アセチル−5−フェニル−チオフェン−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z483[M+H]+;
3−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−5−(4−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル;MS(ESI)m/z517[M+H]+;
(2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル;MS(ESI)m/z452[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI)m/z491[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−7−イル)−アミド;MS(ESI)m/z495[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z409[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z409[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 メチル−フェニル−アミド;MS(ESI)m/z373[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ビフェニル−4−イルアミド;MS(ESI)m/z435[M+H]+;
(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−イル]−メタノン;MS(ESI)m/z385[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z419[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 エチル−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z471[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−カルバモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z402[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−シアノメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z398[M+H]+;
5−ブロモ−2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル;MS(ESI)m/z495[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 エチル−m−トリル−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z384[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−スルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z438[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シアノ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z384[M+H]+;
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−イル]−メタノン;MS(ESI)m/z399[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 o−トリルアミド;MS(ESI)m/z373[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 プロピル−m−トリル−アミド;MS(ESI)m/z415[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 エチル−(5−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 アセチル−(3−エチルアミノ−4−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z458[M+H]+;
(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−イル]−メタノン;MS(ESI)m/z463[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 エチル−o−トリル−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
4−{ブチル−[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸エチルエステル;MS(ESI)m/z487[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;MS(ESI)m/z394[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ピリミジン−4−イルアミド;MS(ESI)m/z361[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z378[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z377[M+H]+;
3−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル;MS(ESI)m/z423[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z364[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z418[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1H−インダゾール−6−イル)−アミド;MS(ESI)m/z399[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−カルバゾール−9−イル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z524[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−アセチルスルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z480[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ウレイドスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z481[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z442[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z402[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メルカプト−ベンゾチアゾール−6−イル)−アミド;MS(ESI)m/z448[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z455[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z390[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−エチル−ピリジン−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z388[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−ブロモ−イソキノリン−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z488[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シアノ−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z398[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z428[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4’−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z453[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミド;MS(ESI)m/z453[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミド;MS(ESI)m/z460[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[5−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;MS(ESI)m/z443[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ベンジル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z449[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−5−メチル−4−フェニル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI)m/z527[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z476[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z439[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z364[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z485[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z442[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[6−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド;MS(ESI)m/z508[M+H]+;
3−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−5−フェニル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル;MS(ESI)m/z499[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フラン−2−イル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI)m/z503[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブチル−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z429[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−3−クロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z471[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z363[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z446[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z394[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 キノリン−3−イルアミド;MS(ESI)m/z410[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z388[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−エトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z460[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z390[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z443[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z434[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z420[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z431[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メルカプト−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z391[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(4−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z512[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ニトロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z472[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z439[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド;MS(ESI)m/z391[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z425[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,4−ジシアノ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z409[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z448[M+H]+;および 2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−メトキシ−5−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z507[M+H]+。
12,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−6−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ベンゾチアゾール−2−イルアミド;MS(ESI)m/z416[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,5−ジクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z405[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4−ジクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z381[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミド;MS(ESI)m/z413[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z411[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z411[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z391[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z395[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z405[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z415[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−プロピル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z391[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,3−ジフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z395[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,5−ジメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z419[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z455[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z425[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジイソプロピル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z443[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−エチル−6−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−エトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ブロモ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z437[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z391[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z391[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 インダン−5−イルアミド;MS(ESI)m/z399[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−エチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z395[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−エチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−エチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z451[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−ブロモ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z451[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,6−トリメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−ナフタレン−1−イル)−アミド;MS(ESI)m/z443[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ベンゾイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z463[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ベンジルオキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z465[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジクロロ−3−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z441[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z461[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ベンゾイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z463[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(9H−フルオレン−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z447[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z394[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,6−ジクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−フェノキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z451[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z451[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z374[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−sec−ブチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z415[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,6−トリクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z461[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z393[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,5−ジフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z395[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z455[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,6−トリフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z413[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−イソプロピル−6−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z415[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,5−ジクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z380[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ブロモ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z437[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z374[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z437[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4−ジフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z395[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,5−トリクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z461[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ベンゾイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z463[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z425[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メチルスルファニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z405[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−イソプロピル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−3−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z438[M+H]+;
3−クロロ−2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸;MS(ESI)m/z437[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z404[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ベンジルオキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z465[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z423[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−シクロヘキシル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z441[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1H−インダゾール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z399[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−アミド;MS(ESI)m/z465[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ナフタレン−2−イルアミド;MS(ESI)m/z409[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−エトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
4−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z377[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z377[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フェノキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z451[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ビフェニル−2−イルアミド;MS(ESI)m/z435[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イル)−アミド;MS(ESI)m/z425[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−アミド;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 キノリン−6−イルアミド;MS(ESI)m/z410[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 イソキノリン−5−イルアミド;MS(ESI)m/z410[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−クロロ−2−(2−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z437[M+H]+;
(4−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−酢酸エチルエステル;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,5−ジエトキシ−4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z532[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メチル−3−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z418[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−ヒドロキシメチル−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メチル−5−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z418[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z375[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(アセチル−メチル−アミノ)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z430[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸イソプロピルエステル;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z412[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシメチル−4−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
3,5−ジクロロ−4−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸エチルエステル;MS(ESI)m/z499[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,5−ジクロロ−4−ピロール−1−イル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z492[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−イソプロポキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸フェニルエステル;MS(ESI)m/z479[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z411[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ブロモ−5−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z482[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z389[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z434[M+H]+;
[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−イル]−(2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン;MS(ESI)m/z413[M+H]+;
5−(4−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−フェニル)−2−メチル−フラン−3−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI)m/z511[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z411[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−クロロ−2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z453[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イルスルファニル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z539[M+H]+;
[[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミノ]−酢酸エチルエステル;MS(ESI)m/z529[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z477[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z521[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−tert−ブチルカルバモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z458[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メチル−ベンゾチアゾール−6−イル)−アミド;MS(ESI)m/z430[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z411[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−4,6−ジメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z453[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,5−トリメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(4−メチル−ベンゾイル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z477[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ベンゾイル−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z477[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z525[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ピペリジン−1−イル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z510[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ベンゾイル−4−クロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z497[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(4−クロロ−ベンゾイル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z497[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−シクロヘキシル−2−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z471[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(2−メトキシ−フェノキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z549[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−(4−メトキシ−フェノキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z549[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−2,6−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z421[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−4,6−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z421[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−tert−ブチル−2−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z465[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ピロール−1−イル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z424[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z457[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メトキシ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−sec−ブチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z415[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−2,6−ジエチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z449[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z393[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,3,4−トリフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z413[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−イソプロピル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−tert−ブチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z415[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−プロピル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−4−メチル−安息香酸;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 キノリン−5−イルアミド;MS(ESI)m/z410[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z389[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−2−エチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z465[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(8−ヒドロキシ−キノリン−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z426[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−スルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z438[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z425[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−ニコチン酸;MS(ESI)m/z404[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 {4−[2−(2−クロロ−フェニルカルバモイル)−アセチル]−フェニル}−アミド;MS(ESI)m/z554[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−メチル−2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z457[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(ピリミジン−2−イルスルファモイル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z516[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(3,5−ジメチル−ピラゾール−1−イル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z453[M+H]+;
5−クロロ−4−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−安息香酸;MS(ESI)m/z467[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−((E)−2−ピリジン−2−イル−ビニル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z462[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z521[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z508[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−エトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z389[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z443[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z377[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z389[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,5−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z461[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 イソキサゾール−3−イルアミド;MS(ESI)m/z350[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−クロロ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z437[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−フェノキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z451[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z411[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z431[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,4−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z423[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z423[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z389[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z449[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−5−メトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z423[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,4−ジクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z394[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミド;MS(ESI)m/z403[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸エチルエステル;MS(ESI)m/z431[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 キノリン−8−イルアミド;MS(ESI)m/z410[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,5−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z419[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z451[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ナフタレン−1−イルアミド;MS(ESI)m/z409[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,5−ジメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z419[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z364[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−3−メチル−安息香酸;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1H−インドール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z398[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z422[M+H]+;
4−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸ペンチルエステル;MS(ESI)m/z473[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z413[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z471[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−アセチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−アセチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−5−メチル−安息香酸;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−メチル−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z430[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z431[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−アセチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z404[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z443[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,3−ジメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z387[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z413[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メチル−イソチアゾール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z380[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−アセチル−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z445[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 チアゾール−2−イルアミド;MS(ESI)m/z366[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ピリジン−4−イルアミド;MS(ESI)m/z360[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z450[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,3−ジクロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z380[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−エチルスルファニル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z430[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミド;MS(ESI)m/z367[M+H]+;
5−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−[1,3,4]チアジアゾール−2−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI)m/z439[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z413[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ベンゾイルアミノ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z522[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z406[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 キノリン−2−イルアミド;MS(ESI)m/z410[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 イソキノリン−3−イルアミド;MS(ESI)m/z410[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−アセチル−5−フェニル−チオフェン−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z483[M+H]+;
3−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−5−(4−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル;MS(ESI)m/z517[M+H]+;
(2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル;MS(ESI)m/z452[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI)m/z491[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−クロメン−7−イル)−アミド;MS(ESI)m/z495[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z409[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z409[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 メチル−フェニル−アミド;MS(ESI)m/z373[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ビフェニル−4−イルアミド;MS(ESI)m/z435[M+H]+;
(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−イル]−メタノン;MS(ESI)m/z385[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z419[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 エチル−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z471[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−カルバモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z402[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−シアノメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z398[M+H]+;
5−ブロモ−2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸メチルエステル;MS(ESI)m/z495[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 エチル−m−トリル−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−シアノ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z384[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−スルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z438[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シアノ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z384[M+H]+;
(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−イル]−メタノン;MS(ESI)m/z399[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 o−トリルアミド;MS(ESI)m/z373[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z427[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 プロピル−m−トリル−アミド;MS(ESI)m/z415[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 エチル−(5−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z417[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 アセチル−(3−エチルアミノ−4−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z458[M+H]+;
(5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−イル]−メタノン;MS(ESI)m/z463[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 エチル−o−トリル−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
4−{ブチル−[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸エチルエステル;MS(ESI)m/z487[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−アミド;MS(ESI)m/z394[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 ピリミジン−4−イルアミド;MS(ESI)m/z361[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,4−ジメチル−イソキサゾール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z378[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z377[M+H]+;
3−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル;MS(ESI)m/z423[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z364[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−シアノ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z418[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1H−インダゾール−6−イル)−アミド;MS(ESI)m/z399[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−カルバゾール−9−イル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z524[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−アセチルスルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z480[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ウレイドスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z481[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z442[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−カルバモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z402[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メルカプト−ベンゾチアゾール−6−イル)−アミド;MS(ESI)m/z448[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−3−フルオロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z455[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z390[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−エチル−ピリジン−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z388[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−ブロモ−イソキノリン−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z488[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−シアノ−5−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z398[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z428[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4’−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z453[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3’−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−アミド;MS(ESI)m/z453[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(4−フルオロ−フェニル)−チアゾール−2−イル]−アミド;MS(ESI)m/z460[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イル)−アミド;MS(ESI)m/z401[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[5−(4−フルオロ−フェニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−アミド;MS(ESI)m/z443[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ベンジル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z449[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−5−メチル−4−フェニル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI)m/z527[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(9−エチル−9H−カルバゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z476[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z439[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z364[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(4−クロロ−フェノキシ)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z485[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−5−メチル−イソキサゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z442[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[6−(4−tert−ブチル−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド;MS(ESI)m/z508[M+H]+;
3−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−5−フェニル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル;MS(ESI)m/z499[M+H]+;
2−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−4−フラン−2−イル−チオフェン−3−カルボン酸エチルエステル;MS(ESI)m/z503[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブチル−2−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z429[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−クロロ−3−メチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z407[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ブロモ−3−クロロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z471[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z363[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−メトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z446[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z394[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸 キノリン−3−イルアミド;MS(ESI)m/z410[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4,6−ジメチル−ピリジン−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z388[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−エトキシ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アミド;MS(ESI)m/z460[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z390[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z443[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z434[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z420[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z431[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メルカプト−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z391[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(4−ニトロ−フェニルスルファニル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z512[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ニトロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z472[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−メチル−5−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−アミド;MS(ESI)m/z439[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド;MS(ESI)m/z391[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ピラゾール−1−イル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z425[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3,4−ジシアノ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z409[M+H]+;
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−メトキシ−2−メチル−4−ニトロ−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z448[M+H]+;および 2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[2−メトキシ−5−(1−メチル−1−フェニル−エチル)−フェニル]−アミド;MS(ESI)m/z507[M+H]+。
(実施例3)
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(4−フルオロベンゾイル)−フェニル]−アミドの調製)
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(4−フルオロベンゾイル)−フェニル]−アミドの調製)
A.DME(4ml)およびEtOH(5ml)の混合物中の4−フルオロ−4’−ニトロベンゾフェノン(0.37g、1.5mmol)に、内部温度を35℃以下のままにする速度で、塩化スズ(II)二水和物(1.05g、4.7mmol)の濃塩酸(4.2ml)溶液を加えた。5時間後、その反応混合物を、氷水(40ml)を加えることにより、クエンチした。この混合物をDCM(25ml)で希釈し、10%NaOHを加えて塩基性にし(pH=11)、次いで、DCM(2×25ml)で抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘキサン、0:100〜40:60)にかけて、白色固形物として、4’−アミノ−4−フルオロベンゾフェノン(0.27g、83%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ7.68(2H,dd,J=5.6,8.8),7.51(2H,d,J=8.8),7.32(2H,app t,J=8.8),6.61(2H,d,J=8.8),6.18(2H,br s)。濃塩酸(4.2mL中の塩化スズ(II)二水和物(1.05g、4.7mmol)を、DME(4ml)およびEtOH(5ml)の混合物中の4−フルオロ−4’−ニトロベンゾフェノン(0.37g、1.5mmol)に加えた。
実施例1Dで記述した様式と類似の様式で、4’アミノ−4−フルオロベンゾフェノンから、表題化合物を調製した:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.82(1H,s),8.01(1H,d,J=7.8),7.97(2H,d,J=8.8),7.92(1H,app t,J=7.6),7.78−7.84(3H,m),7.74(2H,d,J=8.8),7.51(1H,d,J=7.6),7.39(2H,app t,J=8.8),6.68(1H,s),2.15(3H,s),1.89(3H,s);MS(ESI):481(MH+)。
B.実施例3Aで記述した様式と類似の様式で、適当なベンゾフェノンから、以下の化合物を調製した:
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(3−フルオロベンゾイル)−フェニル]−アミド;MS(ESI):481(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(2−フルオロベンゾイル)−フェニル]−アミド;MS(ESI):481(MH+)。
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(3−フルオロベンゾイル)−フェニル]−アミド;MS(ESI):481(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(2−フルオロベンゾイル)−フェニル]−アミド;MS(ESI):481(MH+)。
(実施例4)
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−エチルチオ−フェニル)−アミドの調製)
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−エチルチオ−フェニル)−アミドの調製)
A.NaOH(0.13g、3.2mmol)のEtOH(10ml)溶液に、4−ニトロチオフェノール(0.50g、3.2mmol)およびヨードエタン(0.26ml、3.2mmol)を加えた。2時間撹拌した後、その反応混合物を水(30ml)に加え、そしてEt2O(3×25ml)で抽出した。合わせた抽出物を飽和NH4Cl(3×25ml)およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘキサン 0:100〜30:70)にかけて、黄色結晶固形物として、1−エチルチオ−4−ニトロベンゼン(0.35g、59%)を得た。1H−NMR(CDCl3)δ8.13(2H,d,J=8.8),7.32(2H,d,J=8.8),3.06(2H,q,J=7.3),1.41(3H,t,J=7.3)。
実施例3Aで記述した様式と類似の様式で、1−エチルチオ−4−ニトロベンゼンから、表題化合物を調製した:MS(ESI):419(MH+)。
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−エタンスルホニル−フェニル)−アミドの調製)
B.2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−エチルチオ−フェニル)−アミド(0.13g、0.30mmol)のDCM(3ml)溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(77%、0.17g、0.75mmol)を加えた。1.5時間撹拌した後、その反応混合物をDCM(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3(2×20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、次いで、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質を逆相クロマトグラフィー(C18カラム)(これは、MeCN/H2O(30:70〜90:10)中の0.05%TFAで溶出する)で精製して、白色固形物として、表題化合物(30mg)を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.87(1H,s),7.99−8.06(3H,m),7.92(1H,app t,J=7.6),7.77−7.85(3H,m),7.51(1H,d,J=7.6),6.67(1H,s),3.24(2H,q,J=7.3),2.14(3H,s),1.89(3H,s),1.10(3H,t,J=7.3);MS(ESI):451(MH+)。
B.2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−エチルチオ−フェニル)−アミド(0.13g、0.30mmol)のDCM(3ml)溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(77%、0.17g、0.75mmol)を加えた。1.5時間撹拌した後、その反応混合物をDCM(50ml)で希釈し、飽和NaHCO3(2×20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、次いで、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質を逆相クロマトグラフィー(C18カラム)(これは、MeCN/H2O(30:70〜90:10)中の0.05%TFAで溶出する)で精製して、白色固形物として、表題化合物(30mg)を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.87(1H,s),7.99−8.06(3H,m),7.92(1H,app t,J=7.6),7.77−7.85(3H,m),7.51(1H,d,J=7.6),6.67(1H,s),3.24(2H,q,J=7.3),2.14(3H,s),1.89(3H,s),1.10(3H,t,J=7.3);MS(ESI):451(MH+)。
C.実施例4A〜Bで記述した様式と類似の様式で、ヨードエタンを2−ブロモプロパンで置き換えることにより、以下を調製した:
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミド。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.88(1H,s),8.04(2H,d,J=8.8),8.01(1H,d,J=7.8),7.92(1H,app t,J=7.8),7.83(1H,app t,J=7.8),7.77(2H,d,J=8.8),6.66(1H,s),3.34(H,sept,J=6.8),2.14(3H,s),1.89(3H,s),1.16(6H,d,J=6.8);MS(ESI):465(MH+)。
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(プロパン−2−スルホニル)−フェニル]−アミド。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.88(1H,s),8.04(2H,d,J=8.8),8.01(1H,d,J=7.8),7.92(1H,app t,J=7.8),7.83(1H,app t,J=7.8),7.77(2H,d,J=8.8),6.66(1H,s),3.34(H,sept,J=6.8),2.14(3H,s),1.89(3H,s),1.16(6H,d,J=6.8);MS(ESI):465(MH+)。
(実施例5)
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの調製)
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミドの調製)
A.無水DMF(1.0ml)中の2−フルオロ−5−ニトロ−ベンゾトリフルオライド(0.50g、2.4mmol)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(0.25g、2.4mmol)の混合物を、撹拌しつつ、120℃で加熱した。18時間後、その反応混合物を冷却し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘキサン、0:100〜40:60)にかけて、白色固形物として、2−メタンスルホニル−5−ニトロ−ベンゾトリフルオライド(0.41g、64%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ8.76(1H,d,J=2.0),8.62(1H,dd,J=2.0,8.8),8.57(1H,d,J=8.8),3.26(3H,s)。
実施例3Aで記述した様式と類似の様式で、2−メタンスルホニル−5−ニトロ−ベンゾトリフルオライドから、表題化合物を調製した:1H−NMR(DMSO−d6)δ10.14(1H,s),8.50(1H,d,J=2.0),8.35(1H,dd,J=2.0,8.6),8.16(1H,d,J=8.8),8.02(1H,d,J=7.8),7.92(1H,app t,J=7.8),7.82(1H,app t,J=7.8),7.52(1H,d,J=7.8),6.69(1H,s),3.26(3H,s),2.15(3H,s),1.89(3H,s);MS(ESI):505(MH+)。
B.実施例5Aについて記述した様式と類似の様式で、2−フルオロ−5−ニトロ−ベンゾトリフルオライドを3−クロロ−4−フルオロ−ニトロベンゼンで置き換えることにより、以下の化合物を調製した:
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド:1H−NMR(CD2Cl2)δ8.12(1H,d,J=2.3),8.03(1H,d,J=8.6),7.89(1H,d,J=7.8),7.77(1H,app t),7.73(1H,s),7.69(1H,app t),7.57(1H,dd,J=2.3,8.6),7.30(1H,d,J=7.8),6.24(1H,s),3.22(3H,s),2.23(3H,s),1.94(3H,s);MS(ESI):471(MH+)。
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド:1H−NMR(CD2Cl2)δ8.12(1H,d,J=2.3),8.03(1H,d,J=8.6),7.89(1H,d,J=7.8),7.77(1H,app t),7.73(1H,s),7.69(1H,app t),7.57(1H,dd,J=2.3,8.6),7.30(1H,d,J=7.8),6.24(1H,s),3.22(3H,s),2.23(3H,s),1.94(3H,s);MS(ESI):471(MH+)。
C.実施例5Aについて記述した様式と類似の様式で、2−フルオロ−5−ニトロ−ベンゾトリフルオライドを2−クロロ−5−ニトロピリジンで置き換えることにより、以下の化合物を調製した:
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−アミド:1H−NMR(DMSO−d6)δ10.08(1,s),9.09(1H,d,J=2.3),8.51(1H,dd,J=2.3,8.6),8.02(2H,d,J=8.6),7.93(1H,app t),7.82(1H,app t),7.52(1H,d,J=7.6),6.68(1H,s),3.24(3H,s),2.15(3H,s),1.90(3H,s);MS(ESI):438(MH+)。
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−アミド:1H−NMR(DMSO−d6)δ10.08(1,s),9.09(1H,d,J=2.3),8.51(1H,dd,J=2.3,8.6),8.02(2H,d,J=8.6),7.93(1H,app t),7.82(1H,app t),7.52(1H,d,J=7.6),6.68(1H,s),3.24(3H,s),2.15(3H,s),1.90(3H,s);MS(ESI):438(MH+)。
D.実施例1Cについて記述した様式と類似の様式で、実施例5B〜Cについて生成された適当なアミンから、以下の化合物を調製した:
1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド:1H−NMR(CD2Cl2)δ8.12(1H,d,J=2.0),8.03(1H,d,J=8.6),7.73(1H,s),7.60(1H,dd,J=2.8,8.6),7.57(1H,dd,J=2.0,8.6),7.47(1H,m),7.32(1H,dd,J=5.0,8.6),6.24(1H,s),3.22(3H,s),2.24(3H,s),1.94(3H,s);MS(ESI):489(MH+)。
1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド:1H−NMR(CD2Cl2)δ8.12(1H,d,J=2.0),8.03(1H,d,J=8.6),7.73(1H,s),7.60(1H,dd,J=2.8,8.6),7.57(1H,dd,J=2.0,8.6),7.47(1H,m),7.32(1H,dd,J=5.0,8.6),6.24(1H,s),3.22(3H,s),2.24(3H,s),1.94(3H,s);MS(ESI):489(MH+)。
1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(6−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−アミド:1H−NMR(DMSO−d6)δ10.08(1,s),9.08(1H,d,J=2.3),8.51(1H,dd,J=2.3,8.6),8.02(1H,d,J=8.6),7.97(1H,dd,J=2.8,8.8),7.81(1H,m),7.62(1H,dd,J=5.1,8.8),6.68(1H,s),3.24(3H,s),2.16(3H,s),1.90(3H,s);MS(ESI):456(MH+)。
E.実施例1Dについて記述した様式と類似の様式で、2−クロロ−4−メタンスルホニル−アニリンから、以下の化合物を調製した:
実施例1Dについて記述した様式と類似の様式で、2−クロロ−4−メタンスルホニル−アニリンから、以下の化合物を調製した:
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):471(MH+)。
実施例1Dについて記述した様式と類似の様式で、2−クロロ−4−メタンスルホニル−アニリンから、以下の化合物を調製した:
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(2−クロロ−4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):471(MH+)。
(実施例6)
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メトキシ−4−スルファモイル−フェニル)−アミドの調製)
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メトキシ−4−スルファモイル−フェニル)−アミドの調製)
A.水酸化アンモニウムの濃縮溶液(28%、2.5ml、20mmol)に、塩化2−メトキシ−4−ニトロベンゼンスルホニル(0.25g、1.0mmol)を慎重に加えた。24時間撹拌した後、その反応混合物を飽和NH4Cl(50ml)に加え、そしてDCM(2×50ml)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/DCM、0:100〜10:90)にかけて、淡褐色固形物として、2−メトキシ−4−ニトロベンゼンスルホンアミド(0.16g、68%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ7.99(1H,d),7.90−7.95(2H,m),7.47(2H,br s),4.04(3H,s)。
実施例3Aについて記述した様式と類似の様式で、2−メトキシ−4−ニトロベンゼンスルホンアミドから、表題化合物を調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.69(1H,s),8.01(1H,d,J=8.1),7.92(1H,app t,J=7.6),7.81(1H,app t,J=7.6),7.74(1H,d,J=1.8),7.63(1H,d,J=8.6),7.50(1H,d,J=7.6),7.47(1H,dd,J=1.8,8.6),6.93(2H,s),6.66(1H,s),3.88(3H,s),2.14(3H,s),1.89(3H,s);MS(ESI):468(MH+)。
B.実施例6Aについて記述した様式と類似の様式で、水酸化アンモニウムをジメチルアミンで置き換えることにより、以下を調製した:
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ジメチルスルファモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミド。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.76(1H,s),8.01(1H,d,J=7.8),7.92(1H,app t,J=7.8),7.81(1H,app t,J=7.8),7.78(1H,d,J=1.8),7.64(1H,d,J=8.6),7.48−7.54(2H,m),6.65(1H,s),3.86(3H,s),2.70(6H,s),2.14(3H,s),1.89(3H,s);MS(ESI):496(MH+)。
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ジメチルスルファモイル−3−メトキシ−フェニル)−アミド。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.76(1H,s),8.01(1H,d,J=7.8),7.92(1H,app t,J=7.8),7.81(1H,app t,J=7.8),7.78(1H,d,J=1.8),7.64(1H,d,J=8.6),7.48−7.54(2H,m),6.65(1H,s),3.86(3H,s),2.70(6H,s),2.14(3H,s),1.89(3H,s);MS(ESI):496(MH+)。
C.実施例1Cについて記述した様式と類似の様式で、実施例6Aについて生成したアミドから、以下の化合物を調製した:
1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メトキシ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.69(1H,s),7.96(1H,dd,J=3.0,8.8),7.80(1H,ddd,J=3.0,8.3,8.3),7.74(1H,d,J=2.0),7.63(1H,d,J=8.6),7.61(1H,dd,J=5.0,8.6),7.47(1H,dd,J=2.0,8.6),6.93(2H,s),6.66(1H,s),3.88(3H,s),2.15(3H,s),1.89(3H,s);MS(ESI):486(MH+)。
1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メトキシ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド:1H−NMR(DMSO−d6)δ9.69(1H,s),7.96(1H,dd,J=3.0,8.8),7.80(1H,ddd,J=3.0,8.3,8.3),7.74(1H,d,J=2.0),7.63(1H,d,J=8.6),7.61(1H,dd,J=5.0,8.6),7.47(1H,dd,J=2.0,8.6),6.93(2H,s),6.66(1H,s),3.88(3H,s),2.15(3H,s),1.89(3H,s);MS(ESI):486(MH+)。
(実施例7)
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−スルファモイル−フェニル)−アミドの調製)
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−スルファモイル−フェニル)−アミドの調製)
A.2−クロロ−4−ニトロアニリン(2.10g、12.1mmol)のTFA(40ml)溶液に、濃HCl(4ml)を加えた。その反応混合物を0℃まで冷やし、次いで、0℃の内部温度を維持しつつ、20分間にわたって、亜硝酸ナトリウム(1.06g、15.4mmol)の水3mL溶液を充填した。さらに20分後、この反応混合物を、CuCl(80mg)、CuCl2(0.826g、6.2mmol)および亜硫酸(40ml)の酢酸(40ml)溶液(これは、0℃まで冷やした)に注いだ。初期の泡立ちが止まった後、この反応混合物を、周囲温度で、撹拌した。30分後、この反応混合物を水(200ml)で希釈し、そしてヘキサン(2×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下にて濃縮して、琥珀色油状物として、粗塩化スルホニル(1.8g)を得た。この中間体をアセトン(25ml)に溶解し、そして濃水酸化アンモニウム(5ml)で処理した。1時間後、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム(25ml)および水(100ml)で希釈し、次いで、DCM(2×75ml)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下にて濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘキサン、0:100〜50:50)にかけて、淡黄色固形物として、2−クロロ−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(1.1g、38%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.44(1H,d,J=2.3),8.35(1H,dd,J=2.3,8.6),8.22(1H,d,J=8.6),7.99(2H,s)。
実施例3Aについて記述した様式と類似の様式で、2−クロロ−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドから、表題化合物を調製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.86(1H,s),8.13(1H,d,J=1.8),8.01(1H,d,J=7.6),7.87−7.95(2H,m),7.78−7.86(2H,m),7.51(1H,d,J=7.6),7.47(2H,s),6.66(1H,s),2.14(3H,s),1.88(3H,s);MS(ESI):472(MH+)。
B.実施例7Aで記述した様式と類似の様式で、2−クロロ−4−ニトロアニリンを4−ニトロ−2−トリフルオロメチル−アニリンで置き換えることにより、以下の化合物を調製した:
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−スルファモイル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド。1H−NMR(DMSO−d6)δ10.01(1H,s),8.40(1H,d,J=2.0),8.24(1H,dd,J=2.0,8.8),8.09(1H,d,J=8.8),8.02(1H,d,J=7.8),7.92(1H,app t),7.82(1H,app t),7.56(2H,s),7.52(1H,s),6.68(1H,s),2.15(3H,s),1.89(3H,s);MS(ESI):506(MH+)。
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−スルファモイル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド。1H−NMR(DMSO−d6)δ10.01(1H,s),8.40(1H,d,J=2.0),8.24(1H,dd,J=2.0,8.8),8.09(1H,d,J=8.8),8.02(1H,d,J=7.8),7.92(1H,app t),7.82(1H,app t),7.56(2H,s),7.52(1H,s),6.68(1H,s),2.15(3H,s),1.89(3H,s);MS(ESI):506(MH+)。
C.実施例1Cで記述した様式と類似の様式で、実施例7A〜Bで生成した適当なアニリンから、以下の化合物を調製した:
1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;1H−NMR(DMSO−d6)δ9.86(1H,s),8.13(1H,d,J=1.8),7.96(1H,dd,J=2.8,8.8),7.90(1H,d,J=8.8),7.84(1H,dd,J=1.8,8.8),7.77−7.82(1H,m),7.61(1H,dd,J=5.1,8.8),7.47(2H,s),6.65(1H,s),2.15(3H,s),1.89(3H,s);MS(ESI):490(MH+)。
1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;1H−NMR(DMSO−d6)δ9.86(1H,s),8.13(1H,d,J=1.8),7.96(1H,dd,J=2.8,8.8),7.90(1H,d,J=8.8),7.84(1H,dd,J=1.8,8.8),7.77−7.82(1H,m),7.61(1H,dd,J=5.1,8.8),7.47(2H,s),6.65(1H,s),2.15(3H,s),1.89(3H,s);MS(ESI):490(MH+)。
1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−スルファモイル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド:1H−NMR(DMSO−d6)δ10.02(1H,s),8.39(1H,d,J=2.0),8.24(1H,dd,J=2.0,8.8),8.09(1H,d,J=8.8),7.96(1H,dd,J=2.8,8.8),7.80(1H,ddd,J=2.8,8.3,8.3),7.62(1H,dd,J=5.1,8.6),7.56(2H,s),6.68(1H,s),2.16(3H,s),1.90(3H,s);MS(ESI):524(MH+)。
D.実施例1Cについて記述した様式と類似の様式で、2,5−ジメチル−1−ナフタレン−1−イル−1H−ピロール−3−カルボン酸塩化物(これは、実施例1Gで使用した)および4−アミノ−2−クロロ−ベンゼンスルホンアミド(実施例7Aを参照)から、以下の化合物を調製した:
2,5−ジメチル−1−ナフタレン−1−イル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI):454(MH+)。
2,5−ジメチル−1−ナフタレン−1−イル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI):454(MH+)。
(実施例8)
(4−({2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−安息香酸の調製)
(4−({2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−安息香酸の調製)
実施例1Fで記述した様式と類似の様式で、4−アミノ安息香酸エチルから、4−({2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−安息香酸エチルエステルを調製した;MS(ESI)m/z431[M+H]+。
4−({2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボニル}−アミノ)−安息香酸エチルエステル(0.46g、1.1mmol)、水酸化リチウム一水和物(0.15g、3.5mmol、3.3当量)、水2mL、THF(2mL)およびMeOH(3mL)の混合物を17時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。得られた懸濁液をTFA(200μL)で処理し、そして分液漏斗に入れてDCMおよび水で洗浄した。この水を分離し、そしてDCMで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。粗酸を逆相HPLCで精製して、無色固形物として、表題化合物(65mg、15%)を得た;1H NMR(DMSO−d6):δ12.7−12.8(br s,1H),9.84(s,1H),8.12(d,J=8Hz,1H),8.03(t,J=8Hz,1H),8.00(s,4H),7.93(t,J=8Hz,1H),7.61(d,J=2H),6.77(s,1H),2.26(s,3H),2.00(s,3H);MS(ESI)m/z403[M+H]+。
(実施例9)
(1−(2−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(メタンスルフィニル)フェニル]−アミドの調製)
(1−(2−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(メタンスルフィニル)フェニル]−アミドの調製)
4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)アニリンを2−ブロモアニリンで置き換え、そしてスルファニルアミドを4−メチルチオ−アニリンで置き換えたこと以外は、実施例1A〜1Cで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
1−(2−ブロモ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メチルチオ−フェニル)−アミド;1H NMR(CDCl3):δ7.68(d,J=8Hz,1H),7.47(d,J=9Hz,2H),7.40(t,J=8Hz,1H),7.30(t,J=8Hz,1H),7.19−7.23(m,3H),6.12(s,1H),2.43(s,3H),2.24(s,3H),1.90(s,3H);MS(ESI)m/z415および417,両方の[M+H]+。
1−(2−ブロモ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メチルチオ−フェニル)−アミド(2.4g、5.8mmol)のMeOH(5ml)懸濁液を調製し、次いで、−10℃まで冷却した。この懸濁液に、15分間にわたって、オキソン(3.92g、6.4mmol)の水(10ml)溶液を滴下した。次に、飽和亜硫酸ナトリウムの溶液(40ml)を加え、その反応混合物を分液漏斗に入れてDCM(200ml)で洗浄した。水相を分離し、そしてDCMで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(無水Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、表題化合物(2.5g、100%)を得た;1H NMR(CDCl3):δ9.5(s,1H),7.75(d,J=9Hz,2H),7.69(d,J=8Hz,1H),7.37−7.43(m,3H),7.26−7.32(m,2H),6.44(s,1H),2.50(s,3H),1.96(s,3H),1.70(s,3H);MS(ESI)m/z431および433,両方の[M+H]+。
(実施例10)
(2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−エチルスルファモイル−フェニル)−アミドおよび2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−アミドの調製)
(2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−エチルスルファモイル−フェニル)−アミドおよび2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−アミドの調製)
2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−スルファモイル−フェニル)−アミド(83mg、0.19mmol)およびK2CO3(34mg)の無水DMF(0.5ml)懸濁液に、ヨウ化エチル(15μL、0.19mmol)を加えた。19時間後、ヨウ化エチル(10μL)を追加した。全部で23時間後、その反応混合物を真空中で乾燥状態まで濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、無色粉末として、2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−エチルスルファモイル−フェニル)−アミド(17mg、19%)を得た;1H NMR(DMSO−d6):δ9.7(s,1H),7.90(d,J=8Hz,1H),7.85(d,J=8Hz,2H),7.81(t,J=8Hz,1H),7.70(t,J=8Hz,1H),7.60(d,J=8Hz,2H),7.39(d,J=8Hz,1H),7.28(d,J=8Hz,1H),6.54(s,1H),2.66(五重項,J=7Hz,2H),2.03(s,3H),1.77(s,3H),0.86(t,J=7Hz,3H);MS(ESI)m/z466[M+H]+。また、この反応物から、無色固形物として、ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−アミド(12mg、13%)を回収した;1H NMR(DMSO−d6):δ9.9(s,1H),8.11(d,J=8Hz,1H),8.08(d,J=7Hz,2H),8.04(t,J=8Hz,1H),7.92(t,J=8Hz,1H),7.82(d,J=7Hz,2H),7.60(d,J=8Hz,1H),6.77(s,1H),3.25(q,J=7Hz,4H),2.24(s,3H),1.99(s,3H),1.45(t,J=7Hz,6H);MS(ESI)m/z494[M+H]+。
(実施例11)
(2,5−ジメチル−1−[4−((E)−スチリル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミドの調製)
(2,5−ジメチル−1−[4−((E)−スチリル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミドの調製)
A.実施例1Gで記述したようにして、1−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(メタンスルホニル)フェニル]−アミドを調製した。DMF(0.25M)中にて、ストック溶液を調製した。DMF(0.25M)中にて、トランス−β−スチレンボロン酸のストック溶液を調製し、水1.0M中にて、炭酸ナトリウムのストック溶液を調製し、そしてDMF(0.025M)中にて、二水素ジ−μ−クロロビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ−κP)ジパラデート(2−)(POPd2)のストック溶液を調製した。1ドラムの反応バイアルに、臭化物ストック300μL、ボロン酸ストック600μL、およびPOPd2ストック溶液150μLを入れた。この溶液を60〜70℃まで加熱し、そして炭酸ナトリウムストック溶液150μLを分配した。かき混ぜつつ18時間加熱した後、この反応バイアルを冷却し、そして密封を解いた。このバイアルに、ボロン酸(300μL)およびPOPd2(150μL)のストック溶液からの追加アリコートを分配し、これを、密封し、そして1時間加熱した。その反応混合物を冷却し、濾過して固形物を除去し、そして真空中で濃縮した。残渣を逆相HPLCで精製して、灰白色固形物として、生成物を得た。収量:22mg(54%);1H NMR(CDCl3):δ7.96(s,1H),7.90(d,J=8Hz,2H),7.8−7.85(m,3H),7.76(s,1H),7.57(d,J=7Hz,2H),7.42(t,J=8Hz,2H),7.35(m,1H),7.25(d,J=8Hz,1H),7.19(s,1H),6.25(s,1H),3.06(s,3H),2.28(s,3H),1.97(s,3H);MS(ESI)m/z539[M+H]+。
B.実施例11Aについて記述した様式と類似の様式で、トランス−β−スチレンボロン酸を適当なボロン酸で置き換えることにより、以下を調製した:
1−(4’−カルバモイル−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;1H NMR(DMSO−d6):δ9.89(s,1H),8.26(d,J=9Hz,2H),8.12(s,1H),8.05(d,J=8Hz,4H),7.97(d,J=9Hz,2H),7.86(d,J=9Hz,2H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.49(s,1H),6.71(s,1H),3.18(s,3H),2.21(s,3H),1.95(s,3H);MS(ESI)m/z556 [M+H]+。
1−(4’−カルバモイル−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;1H NMR(DMSO−d6):δ9.89(s,1H),8.26(d,J=9Hz,2H),8.12(s,1H),8.05(d,J=8Hz,4H),7.97(d,J=9Hz,2H),7.86(d,J=9Hz,2H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.49(s,1H),6.71(s,1H),3.18(s,3H),2.21(s,3H),1.95(s,3H);MS(ESI)m/z556 [M+H]+。
1−(4’−ジメチルカルバモイル−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;1H NMR(DMSO−d6):δ9.89(s,1H),8.24(d,J=8Hz,2H),8.04(d,2H),7.95(d,J=8Hz,4H),7.86(d,J=9Hz,2H),7.62(d,J=8Hz,1H),7.58(d,J=9Hz,2H),6.70(s,1H),3.18(s,3H),3.02(s,3H),2.97(s,3H),2.20(s,3H),1.95(s,3H);MS(ESI)m/z584 [M+H]+。
1−[4−(1H−インドール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;1H NMR(DMSO−d6):δ11.49(s,1H),10.07(s,1H),8.38(d,J=7 Hz 2H),8.24(d,J=9Hz,3H),8.06(d,J=9Hz,2H),7.75(m,3H),7.64(m,1H),6.89(s,1H),6.75(m,1H),3.38(s,3H),2.42(s,3H),2.16(s,3H);MS(ESI)m/z552[M+H]+。
(1−(3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミドおよびバリエーションの調製)
C.1−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(メタンスルホニル)フェニル]−アミド(実施例1G)の0.25M無水DMFストック溶液を調製した。ボロン酸(またはボロン酸エステル)を個々に秤量し、そしてTecan Genesisワークステーションを使用して、DMFに溶解して、0.25Mストック溶液を得た。また、1.0M Na2CO3(水溶液)および0.025M二水素ジ−μ−クロロビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ−κP)ジパラデート(2−)(POPd2)の無水DMFストック溶液も調製した。このTecanを使用して、ボロン酸200μL、臭化物100μLおよびPOPd2ストック溶液50μLを、個々の反応バイアルに分配した。これらのバイアルのセットを60〜70℃まで加熱し、次いで、各バイアルを1M Na2CO3(50μL)で処理した。これらのバイアルを密封し、そして60〜70℃で振盪した。一晩加熱した後、これらのバイアルの密封を解き、そして各ボロン酸100μLおよびPOPd2ストック溶液50μLを反応バイアルに分配した。さらに1時間加熱した後、これらの試料を冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮した。
C.1−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(メタンスルホニル)フェニル]−アミド(実施例1G)の0.25M無水DMFストック溶液を調製した。ボロン酸(またはボロン酸エステル)を個々に秤量し、そしてTecan Genesisワークステーションを使用して、DMFに溶解して、0.25Mストック溶液を得た。また、1.0M Na2CO3(水溶液)および0.025M二水素ジ−μ−クロロビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ−κP)ジパラデート(2−)(POPd2)の無水DMFストック溶液も調製した。このTecanを使用して、ボロン酸200μL、臭化物100μLおよびPOPd2ストック溶液50μLを、個々の反応バイアルに分配した。これらのバイアルのセットを60〜70℃まで加熱し、次いで、各バイアルを1M Na2CO3(50μL)で処理した。これらのバイアルを密封し、そして60〜70℃で振盪した。一晩加熱した後、これらのバイアルの密封を解き、そして各ボロン酸100μLおよびPOPd2ストック溶液50μLを反応バイアルに分配した。さらに1時間加熱した後、これらの試料を冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮した。
D.実施例2Cで記述したようにして、ライブラリ試料を処理した。適当なボロン酸を使用して、実施例11AおよびCで上記の様式で、以下の化合物を調製した:
1−(3’−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z529[M+H]+。
1−(3’−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z529[M+H]+。
1−(4’−ブチル−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z569[M+H]+。
1−(4’−エチル−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z541[M+H]+。
1−(2’,6’−ジフルオロ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z549[M+H]+。
1−(2’−メトキシ−5’−メチル−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z557[M+H]+。
1−(2’−エトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z557[M+H]+。
1−(4’−アセチルアミノ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z570[M+H]+。
1−(2’−イソプロピル−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z555[M+H]+。
1−(3’−アミノ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z528[M+H]+。
1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z569[M+H]+。
4’−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−カルボン酸;MS(ESI)m/z557[M+H]+。
1−(2’−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z531[M+H]+。
1−(3’−フルオロ−4’−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z561[M+H]+。
1−(2’−フルオロ−6’−メトキシ−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z561[M+H]+。
1−[4−(5−シアノ−チオフェン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z544[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−(4’−メチルカルバモイル−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z570[M+H]+。
1−(3’,4’−ジメチル−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z541[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−(4−ナフタレン−2−イル−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z563[M+H]+。
1−(4’−ヒドロキシメチル−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z543[M+H]+。
1−[4−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z555[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−(4−キノリン−8−イル−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z564[M+H]+。
2,5−ジメチル−1−[4−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z566[M+H]+。
1−(4’−メトキシ−2’−メチル−3−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI)m/z557[M+H]+。
(実施例12)
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミドの調製)
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミドの調製)
A.濃水酸化アンモニウム(28%、9.8ml、70mmol)に、0℃で、2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−塩化カルボニル(2.1g、7.0mmol)のTHF(10ml)溶液を慎重に加えた。10分後、その反応混合物を氷浴から除去し、そして周囲温度で撹拌した。1時間後、この混合物を飽和NH4Cl(30ml)に加え、そしてDCM(3×30ml)で抽出した。合わせた抽出物を水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、淡褐色固形物として、表題化合物(1.9g、96%)を得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。1H−NMR(DMSO−d6)δ7.98(1H,d,J=7.8),7.88(1H,app t,J=7.8),7.78(1H,app t,J=7.8),7.44(1H,d,J=7.8),7.17(1H,br s),6.66(1H,br s),6.35(1H,s),2.07(3H,s),1.81(3H,s)。
(4−ブロモ−2、N,N−トリメチル−ベンゼンスルホンアミドの調製)
B.THF(2.5ml)中の40%ジメチルアミン(水溶液、2.5ml、20mmol)の混合物に、撹拌しつつ、塩化4−ブロモ−2−メチルベンゼンスルホニル(0.27g、1.0mmol)を加えた。5時間後、その反応混合物をDCM(50ml)と水(50ml)の間で分配し、水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、無色液体として、表題化合物(0.28g、定量)を得、これを、次の工程で、精製することなく、使用した。1H−NMR(CDCl3)δ7.74(1H,d,J=8.3),7.49(1H,d,J=1.8),7.46(1H,dd,J=1.8,8.3),2.80(6H,s),2.60(3H,s);
Rf =0.38(シリカ,1:4 EtOAc/Hex)。THF(2.5mL)中の40%ジメチルアミン(水性、2.5mL、20mmol)の混合物に、塩化4−ブロモ−2−メチルベンゼンスルホニル(0.27g、1.0mmol)を撹拌しながら添加した。
B.THF(2.5ml)中の40%ジメチルアミン(水溶液、2.5ml、20mmol)の混合物に、撹拌しつつ、塩化4−ブロモ−2−メチルベンゼンスルホニル(0.27g、1.0mmol)を加えた。5時間後、その反応混合物をDCM(50ml)と水(50ml)の間で分配し、水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、無色液体として、表題化合物(0.28g、定量)を得、これを、次の工程で、精製することなく、使用した。1H−NMR(CDCl3)δ7.74(1H,d,J=8.3),7.49(1H,d,J=1.8),7.46(1H,dd,J=1.8,8.3),2.80(6H,s),2.60(3H,s);
Rf =0.38(シリカ,1:4 EtOAc/Hex)。THF(2.5mL)中の40%ジメチルアミン(水性、2.5mL、20mmol)の混合物に、塩化4−ブロモ−2−メチルベンゼンスルホニル(0.27g、1.0mmol)を撹拌しながら添加した。
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ジメチルスルファモイル−3−メチル−フェニル)−アミドの調製)
C.オーブン乾燥しアルゴンを散布したバイアルに、4−ブロモ−2,N,N−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド(70mg、0.25mmol)、2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド(85mg、0.30mmol)、無水K2CO3(69mg、0.50mmol)、およびヨウ化銅(I)(10mg、0.05mmol)を充填し、次いで、短時間アルゴンを散布した。このバイアルに、アルゴン下にて、無水トルエン(0.5ml)およびN,N’−ジメチル−エチレンジアミン(11μL、0.10mmol)を加え、次いで、蓋を付け、そして120℃で加熱した。24時間後、この反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘキサン、0:100〜50:50)にかけて、白色固形物として、表題化合物(95g、79%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.74(1H,s),8.01(1H,d,J=7.8),7.92(1H,app t,J=7.8),7.78−7.86(3H,m),7.71(1H,d,J=8.3),7.51(1H,d,J=7.8),6.65(1H,s),2.69(6H,s),2.53(3H,s),2.14(3H,s),1.88(3H,s);
MS(ESI):480(MH+);
D.実施例12B〜Cについて記述した様式と類似の様式で、適当な臭化アリールから、以下の化合物を調製した:
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ジメチルスルファモイル−3−エチル−フェニル)−アミド;MS(ESI):494(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ジメチルスルファモイル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI):534(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−アセチルアミノ−フェニル)−アミド;MS(ESI):416(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−アミド;MS(ESI):452(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI):500(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI):509(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI):521(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−ジメチルスルファモイル−チオフェン−2−イル)−アミド;MS(ESI):472(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−アセチルアミノ−フェニル)−アミド;MS(ESI):416(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−アミド;MS(ESI):452(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−アミド;MS(ESI):452(MH+);
1−(2,3−ジクロロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI):466(MH+)。
C.オーブン乾燥しアルゴンを散布したバイアルに、4−ブロモ−2,N,N−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド(70mg、0.25mmol)、2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド(85mg、0.30mmol)、無水K2CO3(69mg、0.50mmol)、およびヨウ化銅(I)(10mg、0.05mmol)を充填し、次いで、短時間アルゴンを散布した。このバイアルに、アルゴン下にて、無水トルエン(0.5ml)およびN,N’−ジメチル−エチレンジアミン(11μL、0.10mmol)を加え、次いで、蓋を付け、そして120℃で加熱した。24時間後、この反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ヘキサン、0:100〜50:50)にかけて、白色固形物として、表題化合物(95g、79%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.74(1H,s),8.01(1H,d,J=7.8),7.92(1H,app t,J=7.8),7.78−7.86(3H,m),7.71(1H,d,J=8.3),7.51(1H,d,J=7.8),6.65(1H,s),2.69(6H,s),2.53(3H,s),2.14(3H,s),1.88(3H,s);
MS(ESI):480(MH+);
D.実施例12B〜Cについて記述した様式と類似の様式で、適当な臭化アリールから、以下の化合物を調製した:
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ジメチルスルファモイル−3−エチル−フェニル)−アミド;MS(ESI):494(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ジメチルスルファモイル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;MS(ESI):534(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−アセチルアミノ−フェニル)−アミド;MS(ESI):416(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−アミド;MS(ESI):452(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI):500(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ジメチルアミノ−4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI):509(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;MS(ESI):521(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−ジメチルスルファモイル−チオフェン−2−イル)−アミド;MS(ESI):472(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−アセチルアミノ−フェニル)−アミド;MS(ESI):416(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−アミド;MS(ESI):452(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−アミド;MS(ESI):452(MH+);
1−(2,3−ジクロロ−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−ジメチルスルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ESI):466(MH+)。
(2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニルメチル−フェニル)−アミドの調製)
E.ナトリウムチオメトキシド(1.0g、14.3mmol)および臭化4−ブロモベンジル(2.65g、10.6mmol)を無水THF(50ml)と混ぜ合わせ、その反応混合物を60℃で撹拌した。3時間後、この反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を分液漏斗に入れてEtOAcおよび水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(無水MgSO4)、そして真空中で濃縮して、1−ブロモ−4−メチルチオメチル−ベンゼンを得た。この粗チオエーテルのDCM(100ml)溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(77%、4.0g)を少しずつ加えた。一晩撹拌した後、この反応混合物を分液漏斗に注ぎ、1N NaOHで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサンから結晶化して、淡黄褐色針状物として、1−ブロモ−4−メタンスルホニルメチル−ベンゼン(2.02g、76%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ7.56(2H,d,J=8Hz),7.29(2H,d,J=8Hz),4.20(2H,s),2.78(3H,s);MS(ESI)m/z249および251,両方の[M+H]+。
E.ナトリウムチオメトキシド(1.0g、14.3mmol)および臭化4−ブロモベンジル(2.65g、10.6mmol)を無水THF(50ml)と混ぜ合わせ、その反応混合物を60℃で撹拌した。3時間後、この反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を分液漏斗に入れてEtOAcおよび水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(無水MgSO4)、そして真空中で濃縮して、1−ブロモ−4−メチルチオメチル−ベンゼンを得た。この粗チオエーテルのDCM(100ml)溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(77%、4.0g)を少しずつ加えた。一晩撹拌した後、この反応混合物を分液漏斗に注ぎ、1N NaOHで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサンから結晶化して、淡黄褐色針状物として、1−ブロモ−4−メタンスルホニルメチル−ベンゼン(2.02g、76%)を得た:1H−NMR(CDCl3)δ7.56(2H,d,J=8Hz),7.29(2H,d,J=8Hz),4.20(2H,s),2.78(3H,s);MS(ESI)m/z249および251,両方の[M+H]+。
実施例12Cについて記述した様式と類似の様式で、1−ブロモ−4−メタンスルホニルメチル−ベンゼンから、表題化合物を調製した:(DMSO−d6)δ9.52(1H,s),8.01(1H,d,J=8.1),7.91(1H,app t,J=8.1),7.81(1H,app t,J=8.1),7.77(2H,d,J=8.6),7.49(1H,d,J=8.1),7.33(2H,d,J=8.6),6.63(1H,s),4.41(2H,s),2.88(3H,s),2.13(3H,s),1.88(3H,s);MS(ESI)m/z451 [M+H]+。
(実施例13)
(1−(3’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミドの調製)
(1−(3’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミドの調製)
A.1−(2−ブロモフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド(100mg、0.23mmol)および3−クロロフェニルボロン酸(0.95g、0.57mmol)のDME/EtOH(2:1、5ml)撹拌溶液に、1M Na2CO3(0.80ml)およびPd(dppf)2Cl2(38mg、0.046mmol)を加えた。その反応混合物を脱気し、80℃で、アルゴン下にて、1時間加熱し、そしてLC−MSでモニターした。この混合物をDCM(20ml)で希釈し、そしてブライン15mLで洗浄した。水相をDCM(20ml)で2回抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、そして減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(0〜50%)で溶出する)で精製して、淡黄色固形物として、表題化合物(53mg、48%)を得た。1H−NMR(CDCl3):δ7.89(2H,d),7.80(2H,d),7.65(1H,s),7.57(3H,m),7.26(3H,m),7.04(1H,t),6.87(1H,m),6.13(1H,s),3.03(3H,s),2.23(3H,s),1.89(3H,s).MS(ESI):479(MH+)。
B.実施例13Aについて記述した様式と類似の様式で、適当なボロン酸から、以下の化合物を調製した:
1−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI):479(MH+);
1−(4’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI):479(MH+);
1−(2’,3’−ジクロロ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI):513(MH+);
1−(2’,5’−ジクロロ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI):513(MH+);
1−(3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):475(MH+);
1−[2−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):517(MH+);
1−[2−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):451(MH+);
1−(3’−ジエチルカルバモイル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):544(MH+);
1−[2−(5−ホルミル−チオフェン−2−イル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):479(MH+);
1−(4’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):475(MH+);
1−(4’−エタンスルホニル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):537(MH+);
1−(3’−アセチルアミノ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):502(MH+);
1−(3’−tert−ブチル−5’−メチルスルファニル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):547(MH+);
1−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):523(MH+);
1−(4’−アセチルアミノ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):502(MH+);
1−(4’−シアノ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):470(MH+);
2’−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):503(MH+);
1−(3’−エタンスルホニル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):537(MH+);
2,5−ジメチル−1−[3’−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):542(MH+);
1−(5’−エチル−3’−メチルスルファニル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):519(MH+);
1−(4’−エトキシ−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):557(MH+);
1−(3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):475(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−チオフェン−3−イル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):451(MH+);
1−(4’−フルオロ−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):479(MH+);
2,5−ジメチル−1−(5’−プロピルスルファニル−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):587(MH+);
2,5−ジメチル−1−[3’−トリフルオロメチル−5’−(2−トリメチルシラニル−エチルスルファニル)−ビフェニル−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):645(MH+);
1−(3’−クロロ−4’−メチル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):493(MH+);
1−(5’−イソプロピルスルファニル−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):587(MH+);
1−(3’−エチルカルバモイル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):516(MH+);
1−(3’−カルバモイル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):488(MH+);
1−[2−(5−シアノ−6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):515(MH+);
1−(4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):475(MH+);
1−(4’−エトキシ−3’−メタンスルホニル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):567(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):447(MH+);
2’−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):503(MH+);
1−(3’−ヒドロキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):461(MH+);
1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):493(MH+);
1−(3’−エトキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):489(MH+);
1−(2’−フルオロ−5’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):493(MH+);
2,5−ジメチル−1−[4’−(モルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):558(MH+);
1−(4’−エチルカルバモイル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):516(MH+);
1−(2’−アセチル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):487(MH+);
1−(4’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):538(MH+);
2,5−ジメチル−1−[4’−(ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):556(MH+);
1−(4’−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):516(MH+);
1−(3’−アセチル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):487(MH+);
2,5−ジメチル−1−[2−(5−メチル−フラン−2−イル)−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):449(MH+);
2’−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ビフェニル−4−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):517(MH+);
1−(3’,4’−ジメトキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):505(MH+);
1−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):487(MH+);
1−(2’−アセチルアミノ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):502(MH+);
2,5−ジメチル−1−(3’−メチルスルファニル−ビフェニル−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):491(MH+)。
1−(2’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI):479(MH+);
1−(4’−クロロ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI):479(MH+);
1−(2’,3’−ジクロロ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI):513(MH+);
1−(2’,5’−ジクロロ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ESI):513(MH+);
1−(3’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):475(MH+);
1−[2−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):517(MH+);
1−[2−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):451(MH+);
1−(3’−ジエチルカルバモイル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):544(MH+);
1−[2−(5−ホルミル−チオフェン−2−イル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):479(MH+);
1−(4’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):475(MH+);
1−(4’−エタンスルホニル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):537(MH+);
1−(3’−アセチルアミノ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):502(MH+);
1−(3’−tert−ブチル−5’−メチルスルファニル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):547(MH+);
1−(4’−メタンスルホニル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):523(MH+);
1−(4’−アセチルアミノ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):502(MH+);
1−(4’−シアノ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):470(MH+);
2’−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):503(MH+);
1−(3’−エタンスルホニル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):537(MH+);
2,5−ジメチル−1−[3’−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):542(MH+);
1−(5’−エチル−3’−メチルスルファニル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):519(MH+);
1−(4’−エトキシ−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):557(MH+);
1−(3’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):475(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−チオフェン−3−イル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):451(MH+);
1−(4’−フルオロ−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):479(MH+);
2,5−ジメチル−1−(5’−プロピルスルファニル−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):587(MH+);
2,5−ジメチル−1−[3’−トリフルオロメチル−5’−(2−トリメチルシラニル−エチルスルファニル)−ビフェニル−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):645(MH+);
1−(3’−クロロ−4’−メチル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):493(MH+);
1−(5’−イソプロピルスルファニル−3’−トリフルオロメチル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):587(MH+);
1−(3’−エチルカルバモイル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):516(MH+);
1−(3’−カルバモイル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):488(MH+);
1−[2−(5−シアノ−6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):515(MH+);
1−(4’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):475(MH+);
1−(4’−エトキシ−3’−メタンスルホニル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):567(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−ピリミジン−5−イル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):447(MH+);
2’−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):503(MH+);
1−(3’−ヒドロキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):461(MH+);
1−(5’−フルオロ−2’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):493(MH+);
1−(3’−エトキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):489(MH+);
1−(2’−フルオロ−5’−メトキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):493(MH+);
2,5−ジメチル−1−[4’−(モルホリン−4−カルボニル)−ビフェニル−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):558(MH+);
1−(4’−エチルカルバモイル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):516(MH+);
1−(2’−アセチル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):487(MH+);
1−(4’−メタンスルホニルアミノ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):538(MH+);
2,5−ジメチル−1−[4’−(ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−2−イル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):556(MH+);
1−(4’−ジメチルカルバモイル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):516(MH+);
1−(3’−アセチル−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):487(MH+);
2,5−ジメチル−1−[2−(5−メチル−フラン−2−イル)−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):449(MH+);
2’−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ビフェニル−4−カルボン酸エチルエステル;MS(ES):517(MH+);
1−(3’,4’−ジメトキシ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):505(MH+);
1−[2−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):487(MH+);
1−(2’−アセチルアミノ−ビフェニル−2−イル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):502(MH+);
2,5−ジメチル−1−(3’−メチルスルファニル−ビフェニル−2−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):491(MH+)。
(実施例14)
(2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(メタンスルホニル)フェニル]−メチル−アミドの調製)
(2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(メタンスルホニル)フェニル]−メチル−アミドの調製)
4−メチルスルホニル−アニリン(0.20g、1.2mmol)の無水THF(2.0ml)溶液に、ヘキサン(0.82ml、1.2mmol)中の1.43Mブチルリチウムを加えた。得られた懸濁液を超音波処理して、微細懸濁液を作成し、次いで、ヨードメタン(80μL、1.29mmol、1.1当量)を加えた。この懸濁液を0.5時間超音波処理し、次いで、分液漏斗に入れてEtOAcおよび水で処理した。有機層を分離し、乾燥し(無水MgSO4)、そして真空中で濃縮して、黄褐色固形物(180mg)として、(4−メチルスルホニル−フェニル)−メチル−アミンおよび(4−メチルスルホニル−フェニル)−ジメチル−アミンの4:1混合物を得た。この粗混合物を、精製することなく、次の工程で直接使用した。実施例1Dで記述した様式と類似の様式で、(4−メチルスルホニル−フェニル)−メチル−アミンの粗試料から、表題化合物を調製した;1H NMR(CDCl3):δ7.77(d,J=9Hz,2H),7.72(d,J=8Hz,1H),7.61(t,J=8Hz,1H),7.52(t,J=8Hz,1H),7.24(d,J=9Hz,2H),7.12(d,J=8Hz,1H),5.49(s,1H),3.44(s,3H),2.97(s,3H),1.82(s,3H),1.66(s,3H);MS(ESI)m/z451 [M+H]+。
(実施例15)
(2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−スルファモイル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミドの調製)
(2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−スルファモイル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−アミドの調製)
A.アセタゾールアミド(2.03g、9.13mmol)を1N HCl(20ml)と混ぜ合わせ、次いで、100℃で加熱した。この初期懸濁液は、3時間以内に、透明な溶液になった。0℃まで冷却した後、固形KOHを加えることにより、その反応混合物を慎重に中和した。放置するとすぐに、沈殿物が形成され、そして濾過により集めた。固形物を高真空下にて乾燥して、無色固形物として、5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−スルホン酸 アミド(1.2g、70%)を得た;1H NMR(DMSO−d6):δ8.06(s,2H),7.82(s,2H)。アセタゾールアミド(2.03g、9.13mmol)を1N HCl(20mL)と合わせ、次いで、100℃に加熱した。最初の懸濁液は3時間以内に透明な溶液になった。
実施例1Dで記述した様式と類似の様式で、5−アミノ−[1,3,4]チアジアゾール−2−スルホン酸アミドから、表題化合物を調製した;1H NMR(DMSO−d6):δ8.09(s,2H),7.82(d,J=8Hz,1H),7.73(t,J=8Hz,1H),7.63(t,J=8Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,1H),6.74(s,1H),1.98(s,3H),1.67(s,3H);MS(ESI)m/z446 [M+H]+。
(2,5−ジメチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(5−ジメチルスルファモイル−4−メチル−チアゾール−2−イル)−アミドの調製)
B.ジメチルアミンの2.0M THF溶液(10ml)と、ジイソプロピルエチルアミン(1.0ml)と、2−アセトアミド−4−メチル−5−チアゾール塩化スルホニル(0.97g、3.8mmol)とを混ぜ合わせた。3時間撹拌した後、その反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAcと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し(無水MgSO4)、そして真空中で濃縮して、黄褐色半固形物として、中間体であるN−(5−ジメチル−スルファモイル−4−メチル−チアゾール−2−イル)−アセトアミドを得た。この中間体を1N HCl(10ml)で処理し、次いで、95〜100℃で加熱した。2時間後、1N HClを追加し、そして加熱をもう2時間継続した。この水溶液を冷却し、そして分液漏斗に移し、ここで、それをDCMで洗浄した。1N NaOH(30ml)を加えることにより、水相を塩基性にし、次いで、DCMで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(無水Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、黄褐色半結晶固形物として、2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホン酸ジメチルアミド(0.48g、57%)を得た;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.85(s,2H),2.77(s,6H),2.42(s,3H);MS(ESI)m/z222 [M+H]+。
実施例1Dで記述した様式と類似の様式で、2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホン酸ジメチルアミドから、表題化合物を調製した;1H NMR(CDCl3):δ9.36(s、1H)、実施例1Dで記述した様式と類似の様式で、2−アミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホン酸ジメチルアミドから、表題化合物を調製した; 1H NMR(CDCl3):δ9.36(s,1H),7.81(d,J=8Hz,1H),7.70(t,J=8Hz,1H),7.60(t,J=8Hz,1H),7.20(d,J=8Hz,1H),6.12(s,1H),2.76(s,6H),2.51(s,3H),2.22(s,3H),1.85(s,3H);MS(ESI)m/z487 [M+H]+。
(実施例16)
(2−シアノ−3−メチル−4−オキソ−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−酪酸メチルエステルの調製)
(2−シアノ−3−メチル−4−オキソ−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−酪酸メチルエステルの調製)
A.2’−トリフルオロメチル−プロピオフェノン(10g、48mmol)の四塩化炭素(50ml)溶液に、臭素(2.72ml、52.8mmol)の四塩化炭素(20ml)溶液を滴下した。この添加が完了した後、撹拌をもう2時間継続した。この溶液を飽和NaHCO3および水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、油状物(12.8g、95%)として、2−ブロモ−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンを得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。1H−NMR(CDCl3):δ7.73(m,2H),7.58−7.67(m,2H),4.96(q,1H),1.90(d,3H)。NaH(60%、2.88g、72mmol)の無水THF(200ml)懸濁液に、シアノ酢酸メチル(4.5ml、50mmol)を加えた。この混合物を、20℃で、3時間撹拌した後、2−ブロモ−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−プロパン−1−オンの溶液(13.5g、48mmol)を加え、その混合物を、20℃で、一晩撹拌した。この混合物を水でクエンチし、そして有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、油状物(13.3g、93%)として、表題化合物を得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。MS(ES):300(MH+)。
(4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステルの調製)
B.2−シアノ−3−メチル−4−オキソ−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−酪酸メチルエステル(13.27g、44.4mmol)のギ酸(100ml)溶液に、新たに調製したラネーニッケル[Al−Ni(1:1)、117g]を加え、その混合物を、撹拌しつつ、2時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した後、この触媒を濾過により除去し、そしてエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、油状物を得、これを、DCMに再溶解し、そして濾過して、残留している固形物を除去した。溶媒を蒸発させると、油状物(10g、79%)として、4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステルが得られ、これを、精製することなく、次の工程で使用した。MS(ES):286(MH+)。
B.2−シアノ−3−メチル−4−オキソ−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−酪酸メチルエステル(13.27g、44.4mmol)のギ酸(100ml)溶液に、新たに調製したラネーニッケル[Al−Ni(1:1)、117g]を加え、その混合物を、撹拌しつつ、2時間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した後、この触媒を濾過により除去し、そしてエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、油状物を得、これを、DCMに再溶解し、そして濾過して、残留している固形物を除去した。溶媒を蒸発させると、油状物(10g、79%)として、4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステルが得られ、これを、精製することなく、次の工程で使用した。MS(ES):286(MH+)。
4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(10g、35mmol)のトルエン溶液に、10%Pd/C(3.3g)を加えた。得られた懸濁液を、3日間にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した後、固形物を濾過により除去した。濾液をトルエンで洗浄し、そして減圧下にて濃縮して、油状物を得、これを、カラムクロマトグラフィー(シリカ)(これは、EtOAc−ヘキサン(1:1)で溶出する)で精製して、表題化合物(2.9g、29%)を得た。MS(ES):284(MH+)。
(1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸の調製)
C.4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(2.9g、10.2mmol)の無水THF(40ml)溶液に、20℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、12.3ml、12.3mmol)をゆっくりと加えた。0.5時間撹拌した後、ヨードメタン(0.96ml、15.4mmol)を加え、その混合物を、20℃で、3時間撹拌した。水でクエンチした後、有機層を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、油状物(2.8g、92%)として、1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステルを得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。MS(ES):298(MH+)。
C.4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(2.9g、10.2mmol)の無水THF(40ml)溶液に、20℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0M THF溶液、12.3ml、12.3mmol)をゆっくりと加えた。0.5時間撹拌した後、ヨードメタン(0.96ml、15.4mmol)を加え、その混合物を、20℃で、3時間撹拌した。水でクエンチした後、有機層を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥し(無水Na2SO4)、そして減圧下にて濃縮して、油状物(2.8g、92%)として、1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステルを得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。MS(ES):298(MH+)。
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルエステル(2.5g、8.4mmol)のMeOH(20ml)溶液に、4N NaOH(10ml)を加え、その混合物を、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。溶媒を蒸発させると、固形物が得られ、これを、水に再溶解した。この溶液をギ酸で酸性化した。得られた固形物を濾過により集め、水で洗浄し、次いで、高真空下にて乾燥して、灰白色固形物(2.15g、90%)として、表題化合物を得た。MS(ES):284(MH+)。
(1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミドの調製)
D.1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(56mg、0.20mmol)のDCM(4ml)溶液に、塩化オキサリル(22μL、0.25mmol)を加えた。30分間撹拌した後、真空中で溶媒を除去して、油状物を得、これを、無水THF(4ml)に再溶解した。この溶液に、4−メタンスルホニル−アニリン(68mg、0.40mmol)およびDIEA(140μL、0.8mmol)を加え、その混合物を、60℃で、一晩撹拌した。冷却した後、真空中で溶媒を除去して、粗残渣を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(0:100〜25:75)で溶出する)で精製して、表題化合物(24mg、28%)を得た。1H−NMR(CDCl3):δ7.89−7.91(m,2H),7.80(m,3H),7.57−7.66(m,3H),7.33(d,1H),7.30(s,1H),3.32(s,3H),3.05(s,3H),2.12(s,3H). MS(ES):437(MH+)。
D.1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(56mg、0.20mmol)のDCM(4ml)溶液に、塩化オキサリル(22μL、0.25mmol)を加えた。30分間撹拌した後、真空中で溶媒を除去して、油状物を得、これを、無水THF(4ml)に再溶解した。この溶液に、4−メタンスルホニル−アニリン(68mg、0.40mmol)およびDIEA(140μL、0.8mmol)を加え、その混合物を、60℃で、一晩撹拌した。冷却した後、真空中で溶媒を除去して、粗残渣を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(0:100〜25:75)で溶出する)で精製して、表題化合物(24mg、28%)を得た。1H−NMR(CDCl3):δ7.89−7.91(m,2H),7.80(m,3H),7.57−7.66(m,3H),7.33(d,1H),7.30(s,1H),3.32(s,3H),3.05(s,3H),2.12(s,3H). MS(ES):437(MH+)。
E.実施例16Dについて記述した様式と類似の様式で、適当なアニリンから、以下の化合物を調製した:
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;1H−NMR(CDCl3):δ8.25(1H,d),8.08(2H,m),7.83(1H,d),7.77(1H,s),7.63(2H,m),7.33(2H,m),3.33(3H,s),3.18(3H,s),2.10(3H,s);MS(ES):505(MH+);
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(2−フルオロベンゾイル)−フェニル]−アミド;1H−NMR(CDCl3):δ7.81−7.86(3H,m),7.72(2H,m),7.63(3H,m),7.52(2H,m),7.33(1H,d),7.29(1H,s),7.26(1H,m),7.16(1H,m),3.30(3H,s),2.08(3H,s);MS(ES):481(MH+);
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−スルファモイル−フェニル)−アミド;1H−NMR(DMSO−d6):δ9.84(1H,s),7.88(3H,m),7.79(1H,m),7.72(3H,m),7.67(1H,s),7.43(1H,d),7.21(2H,s),3.32(3H,s),1.92(3H,s). MS(ES):438(MH+);
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;1HNMR(CDCl3):δ8.04(1H,d),7.95(1H,d),7.83−7.79(2H,m),7.67−7.58(2H,m),7.45−7.43(1H,dd),7.33(2H,m),5.19(2H,s),3.33(3H,s),2.08(3H,s). MS(ESI):472(MH+)。
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;1H−NMR(CDCl3):δ8.25(1H,d),8.08(2H,m),7.83(1H,d),7.77(1H,s),7.63(2H,m),7.33(2H,m),3.33(3H,s),3.18(3H,s),2.10(3H,s);MS(ES):505(MH+);
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(2−フルオロベンゾイル)−フェニル]−アミド;1H−NMR(CDCl3):δ7.81−7.86(3H,m),7.72(2H,m),7.63(3H,m),7.52(2H,m),7.33(1H,d),7.29(1H,s),7.26(1H,m),7.16(1H,m),3.30(3H,s),2.08(3H,s);MS(ES):481(MH+);
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−スルファモイル−フェニル)−アミド;1H−NMR(DMSO−d6):δ9.84(1H,s),7.88(3H,m),7.79(1H,m),7.72(3H,m),7.67(1H,s),7.43(1H,d),7.21(2H,s),3.32(3H,s),1.92(3H,s). MS(ES):438(MH+);
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;1HNMR(CDCl3):δ8.04(1H,d),7.95(1H,d),7.83−7.79(2H,m),7.67−7.58(2H,m),7.45−7.43(1H,dd),7.33(2H,m),5.19(2H,s),3.33(3H,s),2.08(3H,s). MS(ESI):472(MH+)。
F.2’−(トリフルオロメチル)プロピオフェノンを4’−フルオロ−2’−(トリフルオロメチル)プロピオフェノンで置き換えたこと以外は、実施例16A〜Dについて記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
5−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;1HNMR(CDCl3):δ7.90(2H,m),7.80(2H,m),7.68(1H,s),7.53(1H,dd),7.7.29−7.39(3H,m),3.32(3H,s),3.05(3H,s),2.08(3H,s);MS(ES):455(MH+)。
5−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;1HNMR(CDCl3):δ7.90(2H,m),7.80(2H,m),7.68(1H,s),7.53(1H,dd),7.7.29−7.39(3H,m),3.32(3H,s),3.05(3H,s),2.08(3H,s);MS(ES):455(MH+)。
G.実施例16Fについて記述した様式と類似の様式で、適当なアニリンから、以下の化合物を調製した:
5−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;1H−NMR(CDCl3):δ8.06(1H,d),7.98(1H,d),7.70(1H,s),7.54(1H,dd),7.44(1H,dd),7.35(2H,m),7.32(1H,s),5.14(2H,s),3.32(3H,s),2.08(3H,s). MS(ES):490(MH+);
5−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;1H−NMR(CDCl3):δ8.22(1H,d),8.09(1H,d),7.98(1H,dd),7.73(1H,s),7.54(1H,dd),7.36(2H,m),7.31(1H,s),4.98(2H,s),3.33(3H,s),2.09(3H,s). MS(ES):524(MH+)。
5−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;1H−NMR(CDCl3):δ8.06(1H,d),7.98(1H,d),7.70(1H,s),7.54(1H,dd),7.44(1H,dd),7.35(2H,m),7.32(1H,s),5.14(2H,s),3.32(3H,s),2.08(3H,s). MS(ES):490(MH+);
5−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−トリフルオロメチル−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;1H−NMR(CDCl3):δ8.22(1H,d),8.09(1H,d),7.98(1H,dd),7.73(1H,s),7.54(1H,dd),7.36(2H,m),7.31(1H,s),4.98(2H,s),3.33(3H,s),2.09(3H,s). MS(ES):524(MH+)。
(実施例17)
(5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル)
(5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル)
A.4−メチル−3−ピロールカルボン酸エチル(1.57g、10mmol)の無水THF(30ml)溶液(これは、−78℃まで冷却した)に、NBS(1.9g、10mmol)を加えた。−30℃で1時間撹拌した後、その反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(0:100〜30:70)で溶出する)で精製して、白色固形物として、5−ブロモ−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.0、86%)を得た。1H−NMR(CDCl3):δ8.54(1H,brs),7.38(1H,d),4.27(2H,q),2.24(3H,s),1.33(3H,t)。5−ブロモ−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(2.0g、8.6mmol)の無水DMF(30ml)溶液に、窒素下にて、0℃で、NaH(鉱油中で60%、705mg、17.6mmol)を少しずつ加えた。周囲温度で1時間後、その反応混合物にヨードメタン(1.5ml、24mmol)を充填し、次いで、周囲温度で、一晩撹拌した。水を慎重に加えることにより、この反応混合物をクエンチし、次いで、DCMで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下にて濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(0:100〜20:80)で溶出する)で精製して、白色固形物として、表題化合物(1.64g、78%)を得た。1H−NMR(CDCl3):δ7.33(1H,s),4.25(2H,q),3.58(3H,s),2.24(3H,s),1.33(3H,t)。
(1,4−ジメチル−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)アミドの調製)
B.DMF/H2O(10:1、10ml)中の5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(246mg、1.0mmol)、4−フルオロフェニル−ボロン酸(210mg、1.5mmol)、Na2CO3(320mg、3.0mmol)およびPd(PPh3)4(116mg、0.10mmol)の混合物に、10分間にわたって、窒素を散布した。反応バイアルを密封し、そして撹拌しつつ、110℃で加熱した。18時間後、この反応混合物をDCMで希釈し、次いで、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(0:100〜50:50)で溶出する)で精製して、淡黄色固形物として、1,4−ジメチル−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル(252mg、96%)を得た。1H−NMR(CDCl3):δ7.30(1H,s),7.26−7.20(2H,m),7.15−7.10(2H,m),4.28(2H,q),3.48(3H,s),2.20(3H,s),1.36(3H,t). MS(ESI):262(MH+)。
B.DMF/H2O(10:1、10ml)中の5−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル(246mg、1.0mmol)、4−フルオロフェニル−ボロン酸(210mg、1.5mmol)、Na2CO3(320mg、3.0mmol)およびPd(PPh3)4(116mg、0.10mmol)の混合物に、10分間にわたって、窒素を散布した。反応バイアルを密封し、そして撹拌しつつ、110℃で加熱した。18時間後、この反応混合物をDCMで希釈し、次いで、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(0:100〜50:50)で溶出する)で精製して、淡黄色固形物として、1,4−ジメチル−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル(252mg、96%)を得た。1H−NMR(CDCl3):δ7.30(1H,s),7.26−7.20(2H,m),7.15−7.10(2H,m),4.28(2H,q),3.48(3H,s),2.20(3H,s),1.36(3H,t). MS(ESI):262(MH+)。
実施例16C〜Dについて記述した様式と類似の様式で、1,4−ジメチル−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステルから、表題化合物を調製した。1H−NMR(DMSO−d6):δ9.94(1H,s),8.00−7.95(2H,m),7.87−7.84(2H,d),7.69(1H,s),7.43−7.39(2H,m),7.35−7.30(2H,m),3.52(3H,s),3.18(3H,s),2.15(3H,s);MS(ESI):387(MH+)。
C.4−フルオロフェニルボロン酸を1−ナフタレンボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例17Bについて記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
1,4−ジメチル−5−(ナフタレン−1−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)アミド;1H−NMR(CDCl3):δ7.97−7.80(7H,m),7.59−7.41(6H,m),3.35(3H,s),3.06(3H,s),2.16(3H,s);MS(ESI):419(MH+)。
1,4−ジメチル−5−(ナフタレン−1−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)アミド;1H−NMR(CDCl3):δ7.97−7.80(7H,m),7.59−7.41(6H,m),3.35(3H,s),3.06(3H,s),2.16(3H,s);MS(ESI):419(MH+)。
(実施例18)
(A.2−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ピロール−4−カルボン酸[4−(スルファモイル)フェニル]−アミドの調製)
(A.2−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ピロール−4−カルボン酸[4−(スルファモイル)フェニル]−アミドの調製)
250mL丸底フラスコに、2−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ピロール−4−カルボン酸メチルエステル(8.88mmol)2.06g、4−アミノフェニルメチルスルホン1.61g(9.40mmol)、およびトルエン20mLを秤量した。得られた懸濁液に、トルエン中の2.0Mトリメチルアルミニウム4.5mLを加えた。得られた溶液を、1.5時間にわたって、100〜105℃まで加熱し、次いで、その反応物を冷却し、そして分液漏斗に入れて酢酸エチルおよび酒石酸ナトリウム−カリウムで洗浄した。この酢酸エチルを分離し、酒石酸ナトリウム−カリウムおよびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。残渣をエタノールから結晶化して、かすかに黄色の半結晶固形物として、2−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ピロール−4−カルボン酸[4−(スルファモイル)フェニル]−アミドを得た。収量:2.81g(85%)。1H NMR(DMSO−d6):δ10.06(s,1H),8.04(d,J=9Hz,2H),7.94(d,J=9Hz,2H),7.88(s,1H),3.72(s,3H),3.26(s,3H),2.28(s,3H);MS(ESI)m/z371および373,各[M+H]+。
(B.1,4−ジメチル−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミドの調製)
50mL丸底フラスコに、2−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ピロール−4−カルボン酸[4−(スルファモイル)フェニル]−アミド(0.27mmol)100mg、(2−フェノキシ)フェニルボロン酸、水酸化カリウム(30.2mg、0.54mmol)230mg、およびDAPCy(J.Org Chem(2004),69:4330−4335)(6.2mg、4モル%)およびエタノール/DMF(3ml、50:50)を加えた。この溶液を、100℃で、一晩加熱した。その反応物を冷却し、そして分液漏斗に入れて酢酸エチルおよび水で洗浄した。この酢酸エチルを水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)(これは、EtOAc/ヘキサン 0〜80%で溶出する)で精製して、白色固形物(10mg、8%)として、表題化合物;1H NMR(DMSO−d6):δ7.88(d,J=9Hz,2H),7.77(d,J=9Hz,2H),7.60(s,1H),7.43−7.37(m,1H),7.32−7.20(m,4H),7.04(d,J=9Hz,2H),6.85(d,J=8Hz,2H),3.52(s,3H),3.04(s,3H),2.20(s,3H);MS(ESI)m/z461 [M+H]+
C.(2−フェノキシ)フェニルボロン酸を適当なボロン酸で置き換えたこと以外は、実施例18Bで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
1,4−ジメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):437(MH+);
5−(2−イソプロポキシ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):427(MH+);
5−(2−ベンジルオキシ−5−フルオロ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):493(MH+);
5−(2−ブトキシ−5−メチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):455(MH+);
5−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):475(MH+);
5−(3−ブロモ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):491(MH+);
5−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):425(MH+);
5−(3−ブロモ−2−ブトキシ−5−メチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):533(MH+);
5−(5−アセチル−チオフェン−2−イル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):417(MH+);
5−(3−シアノ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):394(MH+);
3−[4−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−1,3−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]−安息香酸メチルエステル;MS(ES):427(MH+);
1,4−ジメチル−5−(2−メチルスルファニル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):415(MH+);
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):505(MH+);
5−((E)−3,3−ジメチル−ブタ−1−エニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):375(MH+);
5−(2−アミノ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):384(MH+);
5−(2−イソプロポキシ−5−メチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):441(MH+);
5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):413(MH+);
5−(1H−インドール−5−イル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):408(MH+);
1,4−ジメチル−5−ナフタレン−1−イル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):419(MH+);
(E)−3−{3−[4−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−1,3−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステル;MS(ES):453(MH+);
5−(2−ブトキシ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):441(MH+);
5−(3−アセチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):411(MH+);
5−ジベンゾフラン−4−イル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):459(MH+);
5−(3−ベンジルカルバモイル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):502(MH+);
1,4−ジメチル−5−(4−メチル−ナフタレン−1−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):433(MH+);
5−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):475(MH+);
5−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−3−イル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):548(MH+);
5−(3−カルバモイル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):412(MH+);
カルボン酸第三級ブチルエステル3−[4−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−1,3−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]−フェニルエステル;MS(ES):485(MH+);
1,4−ジメチル−5−ピリミジン−5−イル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):371(MH+);
5−アセナフテン−5−イル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):445(MH+);
1,4−ジメチル−5−(2,4,5−トリメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):411(MH+);
1,4−ジメチル−5−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):422(MH+);および 5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):449(MH+)。
(実施例19)
(3,5−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステルの調製)
(3,5−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステルの調製)
3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(3.42g、20mmol)の四塩化炭素(40ml)溶液に、20℃で、臭素の四塩化炭素(10ml)溶液を滴下した。この添加が完了した後、撹拌を2時間継続した。その反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO3水溶液および水で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、固形物(4.8g)として、4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルが得られ、これを、精製することなく、次の工程で使用した。1H−NMR(CDCl3):δ9.36 (1H,s),4.30(2H,q),2.28(3H,s),2.26(3H,s),1.36(3H,t)。
4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチル(2.4g、10mmol)のDMF(25ml)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.3g、1mmol)を加えた。15分間撹拌した後、その反応混合物に2−(トリフルオロメチル)−ベンゼンボロン酸(2.4g、12.5mmol)および炭酸ナトリウム(水5mL中)を充填した。この反応混合物を、撹拌しつつ、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した後、次いで、この反応混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗製物質が得られ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、EtOAc−ヘキサン(1:1)で溶出する)で精製して、表題化合物(1.5g)を得た。MS(ES):312(MH+)
(3,5−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミドの調製)
3,5−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.96g)のメタノール溶液に、4N NaOH(6ml)を加えた。次いで、その反応混合物を、撹拌しつつ、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、そして粗製物質を水で希釈した。固形物を濾過により除去し、そして水で洗浄した。水性濾液をギ酸で酸性化して、生成物を沈殿させた。これらの沈殿物を濾過により集め、そして水で洗浄し、次いで、高真空下にて乾燥して、3,5−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(0.30g)を得た。MS(ES):284(MH+)。
(3,5−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミドの調製)
3,5−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(0.96g)のメタノール溶液に、4N NaOH(6ml)を加えた。次いで、その反応混合物を、撹拌しつつ、一晩にわたって、還流状態まで加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、そして粗製物質を水で希釈した。固形物を濾過により除去し、そして水で洗浄した。水性濾液をギ酸で酸性化して、生成物を沈殿させた。これらの沈殿物を濾過により集め、そして水で洗浄し、次いで、高真空下にて乾燥して、3,5−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(0.30g)を得た。MS(ES):284(MH+)。
実施例16Dで記述した様式と類似の様式で、3,5−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸から、表題化合物を調製した。1H NMR(CDCl3):δ9.68(1H,s),7.89(2H,m),7.79(3H,m),7.73(1H,s),7.59(1H,m),7.50(1H,M),7.24(1H,d),3.05(3H,s),3.05(3H,s),2.19(3H,s),2.06(3H,s);MS(ES):437(MH + )。
(実施例20)
(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)アミドの調製)
(5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)アミドの調製)
A.実施例16C〜Dについて記述した様式と類似の様式で、5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1−(2−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル(これは、WO 03/027069で記載された手順を使用して、2−トリフルオロメチル−アニリンおよび2−アセチル−4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ酪酸エチルエステルから合成した)から、表題化合物を調製した。1H−NMR(CDCl3):δ7.92−7.84(5H,m),7.77−7.69(2H,m),7.63−7.60(1H,m),7.42(1H,d),7.07−7.03(2H,m),6.88−6.84(2H,m),6.60(1H,s),3.05(3H,s),2.33(3H,s). MS(ESI):517(MH+)。
B.2−トリフルオロメチル−アニリンを4−フルオロアニリンで置き換えたこと以外は、実施例20Aについて記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:1,5−ビス−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)アミド;1HNMR(CDCl3):δ7.93−7.80(5H,m),7.25−7.11(4H,m),7.09−7.01(2H,m),6.93−6.87(2H,m),6.56(1H,s),3.04(3H,s),2.45(3H,s). MS(ESI):467(MH+)。
C.最後の工程において、4−メタンスルホニル−アニリンを適当なアミンで置き換えたこと以外は、実施例20Aについて記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メトキシ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ES):548(MH+);
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸ジメチルアミド;MS(ES):391(MH+)。
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−メトキシ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;MS(ES):548(MH+);
5−(4−フルオロ−フェニル)−2−メチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸ジメチルアミド;MS(ES):391(MH+)。
(実施例21)
(2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−安息香酸の調製)
(2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−安息香酸の調製)
A.実施例1Gについて記述した様式と類似の様式で、アントラニル酸メチルから、2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−安息香酸メチルエステルを調製した。1H−NMR(DMSO−d6):δ9.58(1H,s),7.83(2H,d,J=8.8),7.79(1H,dd J=7.8,1.5),7.63(2H,d,J=7.8),7.58(1H,dd,J=7.8,1.5). 7.48(1H,td,J=7.6,1.3),7.21(1H,dd,J=7.8,1.0),7.15(1H,s),6.42(1H,d,J=1.0),3.43(3H,s),2.96(3H,s),1.94(3H,s),1.66(3H,s);MS(ESI):427(MH+)。
2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−安息香酸メチルエステル(0.7g、1.6mmol)のMeOH/THF(8mL:16ml)溶液に、LiOH(0.275g、6.4mmol)を加えた。室温で14時間撹拌した後、その反応混合物を真空中で濃縮した。この粗反応混合物を水に再溶解し、そしてEtOAcで洗浄した。水層を分離し、次いで、1N HClで酸性化した。得られた懸濁液をEtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、白色固形物として、表題化合物(0.67g、99%)を得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ13.03(1H,s),9.81(1H,s),8.06(2H,d,J=9.1),8.02(1H,d J=7.8),7.87(2H,d,J=8.6),7.78(1H,t,J=7.3). 7.68(1H,t,J=7.8),7.39(1H,d,J=7.6),6.65(1H,s),3.20(3H,s),2.23(3H,s),1.92(3H,s);MS(ESI):413(MH+)。
(1−(2−カルバモイル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド)
B.実施例1B〜Cについて記述した様式と類似の様式で、2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−安息香酸およびアンモニアから、表題化合物を調製した。1H−NMR(DMSO−d6):δ9.82(1H,s),8.08(2H,d,J=9.1),7.90(2H,d,J=9.1),7.67(4H,m),7.39(1H,s). 7.34(1H,m),6.63(1H,s),3.23(3H,s),2.27(3H,s),2.00(3H,s);MS(ESI):412(MH+)。
B.実施例1B〜Cについて記述した様式と類似の様式で、2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−安息香酸およびアンモニアから、表題化合物を調製した。1H−NMR(DMSO−d6):δ9.82(1H,s),8.08(2H,d,J=9.1),7.90(2H,d,J=9.1),7.67(4H,m),7.39(1H,s). 7.34(1H,m),6.63(1H,s),3.23(3H,s),2.27(3H,s),2.00(3H,s);MS(ESI):412(MH+)。
C.実施例21Bについて記述した様式と類似の様式で、適当なアミンから、以下の化合物を調製した:
1−[2−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):470(MH+);
1−[2−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):510(MH+);
1−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):523(MH+);
1−{2−[(2−シアノ−エチル)−シクロプロピル−カルバモイル]−フェニル}−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):505(MH+);
1−[2−(3−エトキシ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):532(MH+);
2,5−ジメチル−1−[2−(3−ニトロ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):533(MH+);
1−[2−(1H−インダゾール−5−イルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):528(MH+);
2,5−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−インドール−5−イルカルバモイル)−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES)541(MH+)
1−[2−(2−ジメチルアミノ−1−メチル−エチルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):497(MH+);
1−{2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):525(MH+);
1−[2−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):520(MH+);
1−[2−((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチルスルファニル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):530(MH+);
1−[2−(1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):530(MH+);
2,5−ジメチル−1−[2−(2−メチル−アジリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):452(MH+);
2,5−ジメチル−1−{2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エチルカルバモイル]−フェニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):520(MH+);
1−[2−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):544(MH+);
1−[2−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1−チオフェン−3−イルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):530(MH+);
1−[2−(3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):544(MH+);
1−[2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):518(MH+);
2,5−ジメチル−1−[2−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルカルバモイル)−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):496(MH+);
1−[2−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):523(MH+);
(R)−3−ヒドロキシ−2−{2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル;MS(ES):514(MH+);
2,5−ジメチル−1−{2−[メチル−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):537(MH+);
3−{2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル;MS(ES):512(MH+);
1−[2−(2−エチルスルファニル−エチルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):500(MH+);
1−[2−((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):525(MH+);
1−[2−(4−カルバモイル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):531(MH+);
4−{2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸;MS(ES):538(MH+);
2,5−ジメチル−1−{2−[(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):507(MH+);
1−{2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ベンゾイル}−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):538(MH+);
1−{2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチルカルバモイル]−フェニル}−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):506(MH+);
{2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸;MS(ES):470(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−メチルカルバモイル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):426(MH+);
1−(2−イソプロピルカルバモイル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):454(MH+);および 1−(2−ジメチルカルバモイル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):440(MH+)。
1−[2−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):470(MH+);
1−[2−(3−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):510(MH+);
1−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):523(MH+);
1−{2−[(2−シアノ−エチル)−シクロプロピル−カルバモイル]−フェニル}−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):505(MH+);
1−[2−(3−エトキシ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):532(MH+);
2,5−ジメチル−1−[2−(3−ニトロ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):533(MH+);
1−[2−(1H−インダゾール−5−イルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):528(MH+);
2,5−ジメチル−1−[2−(2−メチル−1H−インドール−5−イルカルバモイル)−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES)541(MH+)
1−[2−(2−ジメチルアミノ−1−メチル−エチルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):497(MH+);
1−{2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):525(MH+);
1−[2−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):520(MH+);
1−[2−((S)−1−ヒドロキシメチル−3−メチルスルファニル−プロピルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):530(MH+);
1−[2−(1,3−ジヒドロ−イソベンゾフラン−5−イルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):530(MH+);
2,5−ジメチル−1−[2−(2−メチル−アジリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):452(MH+);
2,5−ジメチル−1−{2−[1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エチルカルバモイル]−フェニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):520(MH+);
1−[2−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−インダン−1−イルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):544(MH+);
1−[2−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1−チオフェン−3−イルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):530(MH+);
1−[2−(3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):544(MH+);
1−[2−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):518(MH+);
2,5−ジメチル−1−[2−([1,3,4]チアジアゾール−2−イルカルバモイル)−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):496(MH+);
1−[2−(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):523(MH+);
(R)−3−ヒドロキシ−2−{2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸メチルエステル;MS(ES):514(MH+);
2,5−ジメチル−1−{2−[メチル−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):537(MH+);
3−{2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ベンゾイルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル;MS(ES):512(MH+);
1−[2−(2−エチルスルファニル−エチルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):500(MH+);
1−[2−((S)−1−カルバモイル−3−メチル−ブチルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):525(MH+);
1−[2−(4−カルバモイル−フェニルカルバモイル)−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):531(MH+);
4−{2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ベンゾイルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸;MS(ES):538(MH+);
2,5−ジメチル−1−{2−[(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):507(MH+);
1−{2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ベンゾイル}−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエステル;MS(ES):538(MH+);
1−{2−[2−(1H−イミダゾール−4−イル)−エチルカルバモイル]−フェニル}−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):506(MH+);
{2−[3−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−2,5−ジメチル−ピロール−1−イル]−ベンゾイルアミノ}−酢酸;MS(ES):470(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−メチルカルバモイル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):426(MH+);
1−(2−イソプロピルカルバモイル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):454(MH+);および 1−(2−ジメチルカルバモイル−フェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;MS(ES):440(MH+)。
(実施例22)
(4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−フェニル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドの調製)
(4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−フェニル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドの調製)
ネジで蓋を付けたバイアルに、22A(4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド)(175mg、0.41mmol)、ブロモベンゼン(52μL、0.48mmol)、酢酸パラジウム(31mg、0.046mmol、11mol%)、1,1’−ジフェニルホスフィノ)フェロセン(DPPF)(32mg、0.058mmol、14mol%)、および炭酸セシウム(200mg、0.61mmol)を加えた。このバイアルに無水トルエン(20ml)を加え、その混合物に、5分間にわたって、N2をパージし、この時点の後、このバイアルに蓋を付けた。この反応混合物を、105℃で、12時間撹拌した。生成物である22Bを、シリカカラムクロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン)で精製した(収率8%)。1H NMR(CDCl3)δ8.31(s,1H),7.81(d,9.0 Hz,3H),7.65(t,7.8Hz,1H),7.56−7.45(m,9H),7.36(s,1H),3.03(m,3H),2.28(s,3H).LCMS:m/z499(M+H)+。
(実施例23)
(1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドの調製)
(1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミドの調製)
23A(4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパ−2−エン−1−イル−5−[2−トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド)(156mg、0.34mmol)のTHF(20ml)溶液を0℃まで冷却した。0℃で、9−BBN(0.73ml、0.5M THF溶液、0.36mmol)を加え、その反応混合物を室温まで温めた。12時間後、この反応混合物に、NaOH(0.4ml、1N溶液、0.4mmol)および過酸化水素(0.3ml、50重量%溶液)を加え、その混合物を、室温で、3時間撹拌し、この時点の後、この混合物をEtOAcで希釈し、そして水で抽出した。生成物23BをHPLC(これは、溶離液として、NH4OAcを使う)で精製した(収率35%)。1H NMR(DMSO−d6)δ9.92(s,1H),7.96(d,9.0 Hz,2H),7.90−7.82(m,3H),7.79−7.76(m,2H),7.72−7.68(m,1H),7.44(d,7.6Hz,1H),4.51(m,1H),3.72−3.65(m,1H),3.63−3.46(m,1H),3.28(s,1H),3.15(s,3H),1.91(s,3H),1.73−1.65(m,3H).LCMS:m/z481(M+H)+。
(実施例24)
前述の調製および実施例において上で述べた手順に従って、本発明の以下の化合物を調製したか、あるいは調製し得る:
5−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,1H),7.91(d,2H),7.80(d,2H),7.23(s,1H),7.58(m,1H),7.45(s,1H),7.39(m,1H),7.17(m,4H),6.71(d,1H),5.08(m,2H),3.06(s,3H),2.25(s,3H);C25H22FN3O3SのMS(EI):464.3(MH+)。
前述の調製および実施例において上で述べた手順に従って、本発明の以下の化合物を調製したか、あるいは調製し得る:
5−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,1H),7.91(d,2H),7.80(d,2H),7.23(s,1H),7.58(m,1H),7.45(s,1H),7.39(m,1H),7.17(m,4H),6.71(d,1H),5.08(m,2H),3.06(s,3H),2.25(s,3H);C25H22FN3O3SのMS(EI):464.3(MH+)。
5−(2−フルオロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,2H),7.81(d,2H),7.74(s,1H),7.49(s,1H),7.44(m,1H),7.28(m,2H),7.20(m,1H),3.93(t,2H),3.72(m,2H)3.06(s,3H),2.22(s,3H),1.62(t,1H);C21H21FN2O4SのMS(EI):417.2(MH+)。
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1l6−チオピラン−4−イル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,1H),7.61(m,2H),7.30(d,1H),7.18(s,1H),5.67(d,1H),4.28(m,1H),3.28(s,3H),3.13(m,4H),2.42(m,2H),2.20(m,2H),2.00(s,3H);C19H21F3N2O3SのMS(EI):415.2(MH+)。
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(1H,s),7.93−7.91(2H,d),7.84−7.82(2H,d),7.75(1H,s),7.46−7.45(1H,d),7.26−7.22(1H,t),7.14−7.15(1H,d),3.06(3H,s),2.14(3H,s),2.09(6H,s);C21H22N2O3SのMS(EI):383(MH+)。
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−4−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92−7.89(2H,d),7.83−7.81(2H,d),7.76(1H,s),7.48(1H,s),7.25−7.23(1H,d),7.15−7.13(2H,m),3.64−3.61(6H,m),3.06(3H,s),2.47−2.44(2H,t),2.29−2.27(4H,m),2.09(3H,s),2.05(6H,s);C27H33N3O4SのMS(EI):496(MH+)。
4−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90−7.88(2H,d),7.79−7.77(2H,d),7.63(1H,s),7.52−7.40(1H,m),7.38(1H,s),7.32−7.22(4H,m),7.06−7.02(2H,t),6.86−6.84(2H,d),4.00−3.85(2H,m),3.64−3.62(4H,m),3.04(3H,s),2.55−2.52(2H,t),2.33−2.29(4H,m),2.17(3H,s);C31H33N3O5SのMS(EI):560(MH+)。
1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−4−メチル−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87−7.84(2H,d),7.80−7.77(3H,m),7.40−7.38(2H,m),7.32−7.19(4H,m),7.05−7.01(2H,m),6.86−6.84(2H,d),3.91−3.82(2H,m),3.02(3H,s),2.60−2.54(2H,m),2.44−2.40(4H,m),2.17(3H,s),0.90−0.86(6H,t);C31H35N3O4SのMS(EI):546(MH+)。
4−メチル−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88−7.86(2H,d),7.79−7.77(2H,d),7.71(1H,s),7.42−7.36(2H,m),7.31−7.19(4H,m),7.05−7.01(2H,m),6.86−6.84(2H,d),3.93−3.86(2H,m),3.03(3H,s),2.53−2.47(2H,m),2.27−2.22(4H,m),2.17(3H,s),1.54−1.49(4H,m),1.40−1.39(2H,m);C32H35N3O4SのMS(EI):558(MH+)。
4−メチル−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1−ピリジン−3−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45−844(1H,m),8.22(1H,s),7.91(1H,s),7.83−7.81(2H,d),7.75−7.73(2H,d),7.38−7.34(1H,m),7.30(1H,s),7.27−7.23(3H,m),7.19−7.12(3H,m),7.07−7.03(1H,t),6.98−6.96(1H,d),6.81−6.79(2H,m),4.99(2H,s),3.00(3H,s),2.20(3H,s);C31H27N3O4SのMS(EI):538(MH+)。
4−メチル−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88−7.86(2H,d),7.79−7.77(2H,d),7.70(1H,s),7.41−7.38(1H,m),7.37(1H,s),7.31−7.19(4H,m),7.06−7.00(2H,m),6.86−6.84(2H,d),3.97−3.90(2H,m),3.03(3H,s),2.68−2.62(2H,m),2.42−2.36(4H,m),2.17(3H,s),1.74−1.72(4H,m);C31H33N3O4SのMS(EI):544(MH+)。
1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−4−メチル−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89−7.87(2H,d),7.81−7.78(2H,d),7.77(1H,s),7.41−7.36(1H,m),7.34(1H,s),7.30−7.19(4H,m),7.06−7.01(2H,m),6.87−6.85(2H,d),3.96−3.80(2H,m),3.03(3H,s),2.18−2.13(11H,m),1.77−1.73(2H,t);C30H33N3O4SのMS(EI):532(MH+)。
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(1H,s),7.92−7.90(2H,d),7.85−7.83(2H,d),7.56(1H,s),7.39−7.18(5H,m),7.06−7.04(1H,t),6.99−6.96(1H,d),6.87−6.85(2H,d),4.01−3.88(2H,m),3.86−3.83(1H,t),3.78−3.64(2H,m),3.04(3H,s),2.19(3H,s);C27H26N2O5SのMS(EI):491(MH+)。
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ791−7.89(2H,d),7.83−7.81(2H,d),7.77(1H,s),7.51(1H,s),7.25−7.23(1H,m),7.15−7.13(2H,m)3.69−3.66(4H,m),3.06(3H,s),2.09(3H,s),2.04(6H,s);C23H26N2O4SのMS(EI):425(MH−)。
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−4−メチル−1−ピリジン−3−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(1H,m),8.10−8.07(2H,d),7.87−7.85(2H,d),7.83−7.81(2H,d),7.52(1H,s),7.25−721(2H,m),7.18−7.10(1H,m),7.10−7.08(2H,d),4.68(2H,s),3.05(3H,s),2.08(3H,s),1.84(6H,s);C27H27N3O3SのMS(EI):474(MH+)。
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91−7.88(2H,d),7.87(1H,s),7.85−7.82(2H,d),7.48(1H,s),7.26−7.22(1H,m),7.14−7.12(2H,d),3.67−3.64(2H,t),3.05(3H,s),2.62−2.58(2H,t),2.40−2.37(4H,m),2.08(3H,s),2.04(6H,s),1.74−1.71(4H,m);C27H33N3O3SのMS(EI):480(MH+)。
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90−7.88(2H,d),7.87(1H,s),7.85−7.82(2H,d),7.50(1H,s),7.26−7.22(1H,m),7.14−7.12(2H,d),3.65−3.61(2H,t),3.05(3H,s),2.45−2.41(2H,t),2.25(4H,m),2.08(3H,s),2.03(6H,s),1.52−1.48(4H,m),1.39−1.38(2H,m);C28H35N3O3SのMS(EI):494(MH+)。
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92−7.90(2H,d),7.83−7.81(2H,d),7.69(1H,s),7.36(1H,s),7.27−7.23(1H,m),7.15−7.13(2H,d),3.29(3H,s),3.06(3H,s),2.10(3H,s),2.02(6H,s);C22H24N2O3SのMS(EI):397(MH+)。
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−4−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52−8.50(1H,d),7.92(1H,s),7.90−7.7.8(2H,d),7.84−7.81(2H,d),7.56−7.52(2H,m),7.25−7.21(1H,t),7.19−7.16(1H,m),7.09−7.07(2H,m),6.66−6.64(1H,d),4.79(2H,s),3.05(3H,s),2.09(3H,s),1.87(6H,s);C27H27N3O3SのMS(EI):474(MH+)。
5−(4−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92−7.89(2H,d),7.83−7.80(2H,d),7.69(1H,s),7.48−7.36(5H,m),7.31(1H,s),7.10−7.07(1H,d),6.96(1H,s),6.90−6.87(1H,m),5.10(2H,s),3.35(3H,s),3.06(3H,s),2.15(3H,s),2.07(3H,s);C28H28N2O4SのMS(EI):489(MH+)。
5−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91−7.89(2H,d),7.82−7.80(2H,d),7.68(1H,s),7.30(1H,s),7.04−7.02(1H,d),6.80(1H,s),6.75−6.72(1H,m),3.64(3H,s),3.05(3H,s),2.14(3H,s),2.04(3H,s);C21H22N2O4SのMS(EI):399(MH+)。
1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル]−4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91−7.88(2H,d),7.83−7.82(1H,d),7.80−7.77(2H,d),7.71(1H,s),7.62−7.57(2H,m),7.51−7.48(1H,d),7.31−7.29(1H,m),6.98−6.94(2H,t),6.75−6.68(2H,m),4.13−4.01(1H,m),3.93−3.67(4H,m),3.05(3H,s),2.08(3H,s);C29H26F4N2O5SのMS(EI):591(MH+)。
1,4−ジメチル−5−[2−メチル−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90−7.88(2H,d),7.83−7.80(2H,d),7.74(1H,s),7.31(1H,s),7.26(1H,s),7.07−7.05(1H,d),6.86(1H,s),6.81−6.78(1H,m),4.08−4.05(2H,t),3.76−3.73(4H,m),3.34(3H,s),3.05(3H,s),2.59−2.55(2H,t),2.51(4H,m),2.13(3H,s),2.06(3H,s),2.03−2.00(2H,t);C28H35N3O5SのMS(EI):526(MH+)。
1−シクロプロピルメチル−4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92−7.90(2H,d),7.83−7.81(3H,m),7.73(1H,s),7.67−7.58(2H,m),7.54(1H,s),7.37−7.35(1H,d),3.37−3.35(2H,d),3.05(3H,s),2.09(3H,s),1.04(1H,m),0.61−0.59(2H,m),0.25−0.14(2H,m);C24H23F3N2O3SのMS(EI):477(MH+)。
4−メチル−1−プロパ−2−イニル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(1H,s),7.97−7.94(2H,d),7.88−7.86(2H,d),7.82−7.80(1H,d),7.65−7.61(2H,m),7.60(1H,s),7.39−7.37(1H,d),6.39−6.36(1H,t),5.41−5.39(2H,d),3.05(3H,s),2.09(3H,s),C23H19F3N2O3SのMS(EI):461(MH+)。
5−(2−クロロ−フェニル)−1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−(S)−ヒドロキシ−プロピル]−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02−7.99(1H,d),7.84−7.81(2H,d),7.78−7.75(2H,m),7.58−7.52(1H,d),7.51−7.47(1H,m),7.40−7.24(3H,m),6.94−6.90(2H,m),6.68−6.65(2H,m),4.07−3.78(3H,m),3.74−3.64(2H,m),3.03(3H,s),2.14(3H,s);C28H26ClFN2O5SのMS(EI):557(MH+)。
5−(2−クロロ−フェニル)−1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル]−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90−7.86(2H,d),7.79−7.71(3H,m),7.53−7.46(2H,m),7.41−7.27(3H,m),6.97−6.93(2H,t),6.72−6.68(2H,m),4.08−3.82(3H,m),3.78−3.73(1H,m),3.69−3.64(1H,m),3.05(3H,s),2.16(3H,s);C28H26ClFN2O5SのMS(EI):557(MH+)。
5−(2−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90−7.81(2H,d),7.85−7.81(3H,m),7.53−7.51(2H,m),7.42−7.34(2H,m),7.32−7.28(1H,m),3.57−3.43(2H,m),3.05(3H,s),2.17(3H,s),1.02−0.98(1H,m),0.58−0.52(2H,m),0.18−0.09(2H,m);C23H23ClN2O3SのMS(EI):443(MH+)。
5−(2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.91(s,1 H),7.97(d,2 H),7.84(d,2 H),7.70(s,1 H),7.45(t,1 H),7.19(m,2 H),7.06(t,1 H),3.75(s,3 H),3.73(m,2 H),3.17(s,3 H),2.38(t,2 H),2.16(m,4 H),2.01(s,3 H),1.37(m,6 H);C27H33N3O4SのMS(EI):496(MH+)。
5−(2−メトキシ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−メチル−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,2 H),7.39(d,2 H),7.37(m,1 H),7.06(m,1 H),6.96(m,2 H),6.39(s,1 H),3.74(s,3 H),3.51(s,3 H),3.23(s,3 H),3.06(s,3 H),1.89(s,3 H);C22H24N2O4SのMS(EI):413(MH+)。
5−(2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.91(s,1 H),7.97(d,2 H),7.85(d,2 H),7.71(s,1 H),7.44(m,1 H),7.16(m,2 H),7.06(m,1 H),3.75(s,3 H),3.77(m,2 H),3.17(s,3 H),2.51(m,2 H),2.24(m,4 H),2.01(s,3 H),1.57(m,4 H);C26H31N3O4SのMS(EI):482(MH+)。
1,4−ジメチル−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.94(s,1 H),7.98(d,2 H),7.85(d,2 H),7.69(s,1 H),7.37(m,2 H),7.29(m,1 H),7.18(d,1 H),3.17(s,3 H),2.07(s,3 H),1.99(s,3 H);C21H22N2O3SのMS(EI):383(MH+)。
1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−4−メチル−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.92(s,1 H),7.99(d,2 H),7.85(d,2 H),7.77(s,1 H),7.36(m,2 H),7.30(m,1 H),7.20(m,1 H),3.75(m,2 H),3.58(m,2 H),2.43(m,2 H),2.28(q,4 H),2.09(s,3 H),1.98(s,3 H),0.75(t,6 H);C26H33N3O3SのMS(EI):468(MH+)。
4−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.92(s,1 H),7.99(d,2 H),7.86(d,2 H),7.76(s,1 H),7.37(m,2 H),7.30(m,1 H),7.18(m,1 H),3.80(m,1 H),3.65(m,1 H),3.18(s,3 H),2.48(m,2 H),2.21(m,4 H),2.07(s,3 H),1.97(s,3 H),1.58(m,4 H);C26H31N3O3SのMS(EI):466(MH+)。
4−メチル−1−ピリジン−2−イル−メチル−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.99(s,1 H),8.44(m,1 H),7.99(d,2 H),7.85(m,3 H),7.68(m,1 H),7.27(m,4 H),7.06(m,1 H),6.71(m,1 H),3.17(s,3 H),1.99(s,3 H),1.92(s,3 H);C26H25N3O3SのMS(EI):460(MH+)。
1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−4−メチル−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.91(s,1 H),7.99(d,2 H),7.85(d,2 H),7.75(s,1 H),7.36(m,2 H),7.29(m,1 H),7.20(m,1 H),3.73(m,1 H),3.60(m,1 H),3.17(s,3 H),2.06(s,3 H),2.04(m,2 H),1.97(s,3 H),1.95(s,3 H),1.57(m,2 H);C25H31N3O3SのMS(EI):454(MH+)。
4−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.91(s,1 H),7.99(d,2 H),7.85(d,2 H),7.75(s,1 H),7.36(m,2 H),7.27(m,1 H),7.20(m,1 H),3.80(m,1 H),3.62(m,1 H),3.17(s,3 H),2.35(m,2 H),2.12(m,4 H),2.07(s,3 H),1.97(s,3 H),1.35(m,6 H);C27H33N3O3SのMS(EI):480(MH+)。
4−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.92(s,1 H),7.99(d,2 H),7.86(d,2 H),7.77(s,1 H),7.36(m,2 H),7.32(d,1 H),7.20(m,1 H),3.82(m,1 H),3.65(m,1 H),3.46(m,4 H),3.17(s,3 H),2.40(m,2 H),2.16(m,4 H),2.08(s,3 H),1.98(s,3 H);C26H31N3O4SのMS(EI):482(MH+)。
1−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシ−プロピル)−4−メチル−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.95(s,1 H),8.00(d,2 H),7.85(m,3 H),7.24(m,6 H),6.91(m,1 H),6.73(m,2 H),5.45(m,1 H),3.70(m,5 H),3.17(s,3 H),2.03(s,3 H),1.98(s,3 H);C29H30N2O5SのMS(EI):519(MH+)。
1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.98(s,1 H),7.99(d,2 H),7.86(m,3 H),7.61(m,1 H),7.29(m,2 H),3.76(m,2 H),3.17(s,3 H),2.46(m,2 H),2.29(q,4 H),2.04(s,3 H),0.76(t,6 H);C25H29F2N3O3SのMS(EI):490(MH+)。
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.94(s,1 H),7.99(d,2 H),7.85(d,2 H),7.79(s,1 H),7.36(m,2 H),7.29(m,1 H),7.18(m,1 H),3.74(m,1 H),3.58(m,1 H),3.42(m,2 H),3.17(s,3 H),2.06(s,3 H),1.97(s,3 H);C22H24F2N2O4SのMS(EI):413(MH+)。
5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ10.06(s,1 H),7.99(d,2 H),7.87(m,3 H),7.62(m,1 H),7.30(m,2 H),3.88(m,2 H),3.17(s,3 H),2.64(m,2 H),2.33(m,2 H),2.04(s,3 H),1.62(m,4 H);C25H27F2N3O3SのMS(EI):488(MH+)。
5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ10.00(s,1 H),7.97(d,2 H),7.87(m,3 H),7.63(m,1 H),7.29(m,2 H),3.81(m,2 H),3.17(s,3 H),2.39(m,2 H),2.14(m,4 H),2.04(s,3 H),1.30(m,6 H);C26H29F2N3O3SのMS(EI):502(MH+)。
5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ10.09(s,1 H),8.39(m,1 H),7.99(m,3 H),7.86(d,2 H),7.67(m,1 H),7.51(m,1 H),7.17(m,3 H),6.75(m,1 H),5.09(s,2 H),3.17(s,3 H),2.05(s,3 H);C25H21F2N3O3SのMS(EI):482(MH+)。
5−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.89(s,1 H),7.97(m,2 H),7.84(m,2 H),7.62(m,1 H),7.40(m,1 H),6.76(m,2 H),3.71(s,6 H),3.30(s,3 H),3.17(s,3 H),1.92(s,3 H);C22H24F2N2O5SのMS(EI):429(MH+)。
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ10.00(s,1 H),7.98(d,2 H),7.85(d,2 H),7.74(s,1 H),7.62(m,1 H),7.50(m,3 H),3.42(s,3 H),3.17(s,3 H),2.04(s,3 H);C21H19F3N2O4SのMS(EI):453(MH+)。
1−(2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピル)−4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ10.00(s,1 H),8.00(m,2 H),7.80(m,6 H),7.40(m,1 H),7.15(m,4 H),6.90(m,1 H),3.72(m,1 H),3.62(m,1 H),3.54(m,1 H),3.38(m,1 H),3.17(s,3 H),2.55(m,2 H),1.191(,3 H);C29H27F3N2O4SのMS(EI):557(MH+)。
5−(2−クロロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ10.00(s,1 H),8.01(d,2 H),7.85(m,3 H),7.64(m,1 H),7.52(m,2 H),7.24(m,4 H),6.96(m,2 H),5.75(m,1 H),4.50(m,1 H),3.90(m,1 H),3.66(m,1 H),3.17(s,3 H),2.02(s,3 H);C27H25ClN2O4SのMS(EI):509(MH+)。
5−(2−クロロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ9.99(s,1 H),7.99(d,2 H),7.84(m,3 H),7.62(m,1 H),7.45(m,3 H),5.17(br s,1 H),3.75(m,2 H),3.54(m,1 H),3.17(s,3 H),2.01(s,3 H);C23H25ClN2O5SのMS(EI):477(MH+)。
5−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ10.02(s,1 H),8.01(d,2 H),7.88(m,3 H),7.65(m,1 H),7.50(m,3 H),6.81(m,1 H),3.90(m,3 H),3.18(s,3 H),2.03(s,3 H);C22H20ClF3N2O4SのMS(EI):501(MH+);
1−(3−tert−ブトキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−5−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CD Cl3)δ7.84(m,5 H),7.51(m,2 H),7.39(m,2 H),7.30(m,1 H),3.78(m,3 H),3.18(m,1 H),3.07(m,1 H),3.05(s,3 H),2.58(m,1 H),2.16(s,3 H),1.11(s,9 H);C26H31ClN2O5SのMS(EI):519(MH+)。
1−(3−tert−ブトキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−5−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CD Cl3)δ7.84(m,5 H),7.51(m,2 H),7.39(m,2 H),7.30(m,1 H),3.78(m,3 H),3.18(m,1 H),3.07(m,1 H),3.05(s,3 H),2.58(m,1 H),2.16(s,3 H),1.11(s,9 H);C26H31ClN2O5SのMS(EI):519(MH+)。
5−(2−クロロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ−プロピル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CD Cl3)δ7.84(m,5 H),7.51(m,2 H),7.38(m,2 H),7.29(m,1 H),3.79(m,3 H),3.50(m,1 H),3.26(m,1 H),3.10(m,1 H),3.05(s,3 H),2.16(s,3 H),1.09(d,6 H);C25H29ClN2O5SのMS(EI):505(MH+)。
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CD Cl3)δ8.02(br s,1 H),7.84(m,4 H),7.50(m,2 H),7.27(m,2 H),7.11(m,1 H),3.91(s,3 H),3.67(m,4 H),3.04(s,3 H),2.06(s,3 H);C23H23F3N2O5SのMS(EI):497(MH+)。
1,4−ジメチル−5−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CD Cl3)δ7.90(d,2 H),7.80(d,2 H),7.68(m,1 H),7.25(m,3 H),7.14(m,1 H),4.13(m,2 H),3.76(m,5 H),3.31(s,3 H),3.05(s,3 H),2.55(m,6 H),2.09(s,3 H),2.05(m,2 H);C28H32F3N3O5SのMS(EI):580(MH+)。
5−(2−ベンジルオキシ−4−フルオロ−フェニル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.07(s,1H),8.11(d,2H),7.88(d,2H)7.68(m,1H),7.35(m,2H),7.18(m,1H),6.93(m,1H),6.84(m,1H),5.04(s,2H),4.35(m,1H),4.21(m,2H),3.46(m,2H),3.33(m,2H),3.05(s,3H),2.96(m,2H),2.35(m,1H),2.22(s,2H)1.64(s,6H);C31H34FN3O4SのMS(EI):564(MH+)。
5−(2−ベンジルオキシ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.00(m,2H),7.89(m,2H)7.60(s,1H),7.33(m,2H),7.22(m,2H),7.16(m,1H),6.84(m,1H),5.02(s,2H),3.80(m,2H),3.05(s,3H),2.59(s,2H),2.42(s,2H),2.20(s,2H),2.96(m,2H),2.35(m,1H),2.22(s,2H)1.64(s,6H);C32H34FN3O4SのMS(EI):576(MH+)。
5−(2−ベンジルオキシ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(m,2H),7.84(m,2H),7.46(m,1H)7.60(s,1H),7.31(m,2H),7.23(m,2H),7.16(m,2H),6.78(m,2H),5.05(s,2H),3.83(m,2H),3.45(m,1H),3.05(s,3H),2.24(m,2H),2.18(s,3H),2.07(s,1H),1.80(m,5H),1.50(m,2H)1.37(m,2H);C33H36FN3O4SのMS(EI):590(MH+)。
5−(2−クロロ−フェニル)−1−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(m,2H),7.82(m,2H),7.70(s,1H)7.52(m,1H),7.44(m,1H),7.39(m,2H),7.29(m,1H),3.85(m,2H),3.45(m,2H),3.28(s,3H)3.06(s,3H),2.16(s,3H);C22H23ClN2O4SのMS(EI):447(MH+)。
1−アリル−5−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(m,2H),7.82(m,2H),7.70(s,1H)7.52(m,1H),7.40(m,1H),7.35(m,1H),7.29(m,1H),5.81(m,1H),5.17(m,1H),5.00(m,1H),4.33(m,1H),4.23(m,1H)3.05(s,3H),2.18(s,3H);C22H21ClN2O3SのMS(EI):429(MH+)。
5−ビフェニル−2−イル−1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92−7.04(m,14H),3.42(m,2H),3.26(m,2H),3.05(s,3H),2.29(m,4H),2.21(m,3H),0.82(m,6H);C31H35N3O3SのMS(EI):530(MH+)。
5−ビフェニル−2−イル−4−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94−7.08(m,14H),3.79(m,4H),3.39(m,2H),3.26(m,2H),3.03(s,3H),2.29(m,4H),2.19(m,3H);C31H33N3O4SのMS(EI):544(MH+)。
5−ビフェニル−2−イル−4−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94−7.08(m,14H),3.48(m,2H),3.02(s,3H),2.78−2.30(m,4H),2.24(m,3H)1.87(m,4H);C31H33N3O4SのMS(EI):528(MH+)。
5−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−1−ピラジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(m,2H),7.99(m,2H),7.91−7.79(m,4H)7.52(m,2H),7.43(m,1H),7.39(m,1H),7.27(m,2H),7.18(m,1H),5.05(m,2H),3.06(s,3H),2.16(s,3H);C24H21ClN4O3SのMS(EI):481(MH+)。
5−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−1−ピリミジン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.07(s,1H),8.61(m,1H),8.02(s,1H),7.87−7.79(m,4H)7.52(m,2H),7.43(m,1H),7.39(m,1H),7.27(m,1H),7.18(m,2H),6.69(m,1H),5.07(m,2H),3.07(s,3H),2.16(s,3H);C24H21ClN4O3SのMS(EI):481(MH+)。
1−(1−ヒドロキシ−2−メトキシ−エチル)−4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82−7.68(m,5H),7.76−7.63(m,2H)7.52(m,1H),7.38(m,1H),3.92(m,1H),3.87−3.63(m,2H),3.59−3.51(m,1H),3.37−3.13(m,5H),3.06(s,3H),2.16(s,3H);C24H25F3N2O5SのMS(EI):511(MH+)。
4−メチル−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94−7.29(m,9H),4.07−3.43(m,5H),3.06(s,3H),2.16(s,3H),1.78(m,4H);C25H25F3N2O4SのMS(EI):507(MH+)。
1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(m,2H),7.82(m,3H),7.59(m,2H),7.22(m,3H),4.59(m,2H),3.03(s,3H),2.09(s,3H),(0.97(s,9H);C26H27F3N2O4SのMS(EI):521(MH+)。
1−フラン−2−イルメチル−4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95−7.62(m,6H),7.29(m,2H),7.59(m,2H),7.22(m,2H),6.30(m,1H),6.05(m,1H),4.65(m,2H),3.05(s,3H),2.09(s,3H);C26H21F3N2O4SのMS(EI):503(MH+)。
1−(3−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95−7.43(m,8H),7.29(m,2H),7.18(m,1H),6.82(m,1H),6.65(m,1H),4.82(m,2H),3.05(s,3H),2.09(s,3H);C26H21F4N3O3SのMS(EI):532(MH+)。
5−(2−クロロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ10.01(s,1H),8.17(s,1H),7.95−7.39(m,8H),3.81−3.39(m,6H),2.05(s,3H);C20H19Cl2N3O4SのMS(EI):468(MH+)。
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.6(s,1H),8.48(dd,1H),8.02(d,2H),7.88(m,3H),7.82−7.72(m,2H),7.5(t,1H),7.3(m,1H),7.2(m,1H), 6.94(d,1H), 5.15(d,1H), 4.75(d,1H), 3.2(s,3H),1.95(s,3H);C26H21F4N3O3SのMS(EI):532(MH+)。
N−[4−(アミノスルホニル)−3−クロロフェニル]−5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.3(s,1H),8.48(dd,1H),8.2(s,1H),8.08(s,1H),7.91(d,1H),7.83−7.76 (m,3H),7.56(t,1H),7.5(s,2H),7.42−7.32(m,2H),7.28(m,1H), 5.05(d,1H), 4.75(d,1H),1.94(s,3H);C25H19ClF4N4O3SのMS(EI):567(MH+)。
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H ピロール−3−カルボキサミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):9.98(s,1H),8.0(d,2H),7.86(d,2H),7.83(dd,1H),7.8(s,1H),7.7(t,1H),7.55(m,1H), 3.76(m,1H), 3.52(m,1H), 3.18(s,3H),2.62(m,2H),2.3(m,4H),1.94 (s,3H),1.62(t,4H);C26H27F4N3O3SのMS(EI):538(MH+)。
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):9.96(s,1H),8.0(d,2H),7.86(d,2H),7.83(dd,1H),7.8(s,1H),7.7(dt,1H),7.57(m,1H), 3.66(m,1H), 3.48(m,1H), 3.18(s,3H),2.1(m,2H),2.05(s,6H),1.94(s,3H);C25H27F4N3O3SのMS(EI):526(MH+)。
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):9.97(s,1H),7.98(d,2H),7.8(d,2H),7.84(dd,1H),7.78(s,1H),7.7(dt,1H),7.56(m,1H), 3.75(m,1H), 3.5(m,1H), 3.18(s,3H),2.46(m,2H),2.2(b,4H),1.93(s,3H),1.45−1.3(m,6H);C27H29F4N3O3SのMS(EI):552(MH+)。
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):9.97(s,1H),7.98(d,2H),7.86(d,2H),7.83(dd,1H),7.6(dt,1H),7.56(m,1H), 3.78(m,1H),3.56−3.48(m,5H), 3.18(s,3H),2.5(m,2H),2.24(b,4H),1.92 (s,3H);C26H27F4N3O4SのMS(EI):554(MH+)。
4−メチル−5−[2−(メチルオキシ)フェニル]−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):9.98(s,1H),8.4(t,1H),8.12(s,1H),7.97(d,2H),7.84(d,2H),7.77(s,1H),7.4(dt,1H),7.27(m,2H),7.12−6.96(m,3H), 5.03(d,1H), 4.9(d,1H), 3.68(s,3H), 3.18(s,3H),2.03(s,3H);C26H25N3O4SのMS(EI):476(MH+)。
4−メチル−5−[2−(メチルオキシ)フェニル]−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):9.91(s,1H),7.98(d,2H),7.84(d,2H),7.72(s,1H),7.44(dt,1H),7.2−7.04(m,3H), 3.86−3.66(m,2H), 3.76(s,3H), 3.46(t,4H), 3.16(s,3H),2.42(t,2H),2.18(b,4H),2.0(s,3H);C26H31N3O5SのMS(EI):498(MH+)。
1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−メチル−5−[2−(メチルオキシ)フェニル]−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz d6−DMSO):9.91(s,1H),7.98(d,2H),7.84(d,2H),7.71(s,1H),7.44(dt,1H),7.2−7.03(m,3H), 3.8−3.6(m,2H), 3.75(s,3H), 3.17(s,1H),2.42(t,2H),2.3(q,4H),2.02(s,3H),0.75(t,4H);C26H33N3O4SのMS(EI):484(MH+)。
4−メチル−5−[2−(メチルオキシ)フェニル]−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):9.98(s,1H),8.42(d,1H),8.0(d,2H),7.84(d,2H),7.82(s,1H),7.68(t,1H),7.37(t,1H),7.22(m,1H),7.04(m,1H), 6.92(t,1H), 6.7(d,1H), 5.08(d,1H), 4.92(d,1H), 3.66(s,3H), 3.17(s,3H),2.05(s,3H);C26H25N3O4SのMS(EI):476(MH+)。
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):11.6(s,1H), 10.0(s,1H),8.1(d,2H),7.84(d,2H),7.8(s,1H),7.47(m,1H),7.4(t,1H),7.2(t,1H),3.18(s,3H),2.2(s,3H);C19H16F2N2O3SのMS(EI):391(MH+)。
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.1(s,1H),8.05(d,2H),7.88(s,1H),7.8(d,2H),7.48(m,2H),7.2(t,1H), 3.48(s,3H), 3.18(s,3H),2.05(s,3H);C20H18F2N2O3SのMS(EI):405(MH+)。
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.1(s,1H),8.05(d,2H),7.88(s,1H),7.8(d,2H),7.48(m,2H),7.2(t,1H), 3.48(s,3H), 3.18(s,3H),2.05(s,3H);C20H18F2N2O3SのMS(EI):405(MH+)。
1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.2(s,1H),8.0(d,2H),7.9(s,1H),7.86(d,2H),7.77(t,1H),7.4−7.28(m,3H),7.12(t,1H), 6.7(d,1H), 5.2(d,1H), 5.05(d,1H), 3.18(s,3H),2.05(s,3H);C25H20ClF2N3O3SのMS(EI):516(MH+)。
1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):9.98(s,1H),8.0(d,2H),7.9−7.8(m,3H),7.45(m,2H),7.23(t,1H), 3.85(d,1H), 3.75(d,1H), 3.18(s,3H),2.45(s,2H),2.3(m,4H),2.05(s,3H), 0.8(t,6H);C25H29F2N3O3SのMS(EI):490(MH+)。
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):9.98(s,1H),8.0(d,2H),7.85(d,2H),7.82(s,1H),7.45(m,2H),7.23(t,1H), 3.9(m,1H), 3.78(m,1H), 3.18(s,3H),2.54(m,2H),2.25(t,4H),2.05(s,3H),1.58(t,4H);C25H27F2N3O3SのMS(EI):488(MH+)。
1−[(6−アミノピリジン−2−イル)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.2(s,1H),8.0(d,2H),7.84(m,3H),7.4(m,2H),7.25(t,1H),7.15(t,1H), 6.28(d,1H), 6.0(s,2H), 5.84(d,1H), 4.9(d,1H), 4.72(d,1H), 3.18(s,3H),2.05(s,3H);C25H22F2N4O3SのMS(EI):497(MH+)。
1−[(6−アミノピリジン−2−イル)メチル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.2(s,1H),8.05(d,2H),7.97(s,1H),7.9−7.8(m,3H),7.77−7.65(m,3H),7.27(d,2H), 6.84(d,1H), 6.12(d,1H), 5.2(d,1H), 4.78(d,1H), 3.18(s,3H),1.98(s,3H);C26H23F3N4O3SのMS(EI):529(MH+)。
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−[(6−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.0(s,1H),8.0(d,2H),7.85(m,3H),7.5−7.35(m,3H),7.2(t,1H), 6.25(d,1H), 6.0(d,1H), 4.95(d,1H), 4.78(d,1H), 3.3(t,4H), 3.18(s,3H),2.08(s,3H),1.9(t,4H);C29H28F2N4O3SのMS(EI):551(MH+)。
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.1(s,1H),8.0(d,2H),7.93(s,1H),7.84(d,2H),7.6(t,1H),7.4−7.3(m,2H),7.1(m,2H), 6.6(d,1H), 5.15(d,1H), 4.95(d,1H), 3.18(s,3H),2.38(s,3H),2.05(s,3H);C26H23F2N3O3SのMS(EI):496(MH+)。
(6−{[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−4−({[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}カルボニル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル1HNMR(400MHz,d6−DMSO):10.12(s,2H),8.02(d,2H),7.94(s,1H),7.85(d,2H),7.68(d,2H),7.4(q,1H),7.35(t,1H),7.13(t,1H), 6.41(t,1H), 5.1(d,1H), 4.9(d,1H), 3.64(s,3H), 3.18( s,3H),2.08(s,3H);C27H24F2N4O5SのMS(EI):555(MH+)。
(6−{[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−4−({[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}カルボニル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル1HNMR(400MHz,d6−DMSO):10.12(s,2H),8.02(d,2H),7.94(s,1H),7.85(d,2H),7.68(d,2H),7.4(q,1H),7.35(t,1H),7.13(t,1H), 6.41(t,1H), 5.1(d,1H), 4.9(d,1H), 3.64(s,3H), 3.18( s,3H),2.08(s,3H);C27H24F2N4O5SのMS(EI):555(MH+)。
1−{[6−(アセチルアミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.38(s,1H), 10.08(s,1H),8.0(d,2H),7.95−7.83(m,4H),7.68(t,1H),7.4−7.3(m,2H),7.12(t,1H), 6.44(d,1H), 5.12(d,1H), 4.95(d,1H), 3.18(s,3H),2.04(s,3H),2.03(s,3H);C27H24F2N4O4SのMS(EI):539(MH+)。
1−({6−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.07(s,1H),8.0 d,2H),7.95(s,1H),7.92(t,1H),7.84(d,2H),7.58(d,1H),7.3(t,1H),7.2(q,1H),7.06(d,1H),7.0(t,1H), 5.33(d,1H), 5.08(d,1H), 3.55(s,6H), 3.18(s,3H),2.05(s,3H);C27H26F2N4O7S3のMS(EI):653(MH+)。
5−(2−クロロフェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.0(d,1H),8.0(d,2H),7.85(d,2H),7.8(s,1H),7.6(m,1H),7.5−7.38(m,3H), 5.0(s,1H), 4.0(m,1H), 3.6−3.4(m,2H), 3.18(s,3H),2.3−2.0(m,14H),1.8−1.7(m,2H);C27H33ClN4O4SのMS(EI):545(MH+)。
5−(2−クロロフェニル)−1−{2−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)アミノ]プロピル}−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1HNMR(400MHz,d6−DMSO):9.98(s,1H),8.0(d,2H),7.86(d,2H),7.8(d,1H),7.62(d,1H),7.52−7.42(m,2H),7.4(m,1H), 5.0(s,1H), 3.9−3.73(m,1H), 3.7−3.4(m,2H), 3.18(s,3H),2.3(t,2H),2.2−2.0(m,2H),2.02(s,3H),1.5(m,1H), 0.75(t,6H);C26H32ClN3O4SのMS(EI):518(MH+)。
5−(2−クロロフェニル)−1−{2−ヒドロキシ−3−[(フェニルメチル)アミノ]プロピル}−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1HNMR(400MHz,d6−DMSO):10.0(s,1H),8.0(d,2H),7.86(d,2H),7.82(d,1H),7.6(d,1H),7.5−7.37(m,3H),7.3−7.15(m,5H), 3.92 -3.74(m,1H), 3.7−3.5(m,2H), 3.56−3.48(m,2H), 3.18(s,3H),2.32−2.26(m,2H),2.02(d,3H);C29H30ClN3O4SのMS(EI):552(MH+)。
6:1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.0(s,1H),8.0(d,2H),7.87(d,2H),7.83(d,1H),7.62(d,1H),7.52−7.38(m,3H), 4.95(s,1H), 3.84−3.6(m,1H), 3.54−3.3(m,2H), 3.18(s,3H),2.4−2.23(m,2H),2.02(s,3H);C22H24ClN3O4SのMS(EI):462(MH+)。
4−メチル−1−{2−[(2−メチルプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(400MHz,CDCl3):7.92(d,2H),7.87−7.8(m,4H),7.63(t,2H),7.38(s,1H),7.3(m,1H), 5.42(t,1H), 4.35(d,1H), 4.16(d,1H), 3.12−2.98(m,2H), 3.07(s,3H),2.1(s,3H),1.7(m,1H), 0.86(d,6H);C26H28F3N3O4SのMS(EI):536(MH+)。
N−[4−(アミノスルホニル)−3−クロロフェニル]−1,4−ジメチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(CDCl3).δ808(d,2.2 Hz,1H),7.99(d,8.6 Hz,1H),7.83(d,7.2 Hz,1H),7.71(s,1H),7.68−7.61(m,2H),7.45(dd,8.8Hz,2,1 Hz,1H),7.35−7.26(m,2H),5.13(s,2H),3.32(s,3H),2.09(s,3H).LCMS:m/z472(M+H)+。
1H NMR(CDCl3).δ808(d,2.2 Hz,1H),7.99(d,8.6 Hz,1H),7.83(d,7.2 Hz,1H),7.71(s,1H),7.68−7.61(m,2H),7.45(dd,8.8Hz,2,1 Hz,1H),7.35−7.26(m,2H),5.13(s,2H),3.32(s,3H),2.09(s,3H).LCMS:m/z472(M+H)+。
N−{4−[(アセチルアミノ)スルホニル]−3−クロロフェニル}−1,4−ジメチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6).δ12.3(s,1H),10.03(s,1H),8.10(s,1H),7.96(m,1H),7.86(m,1H),7.71(m,4H),7.41(m,1H),3.29(s,3H),1.92(s,3H),1.88(s,3H).LCMS:m/z514(M+H)+。
(N−{4−[(アセチルアミノ−カッパN)スルホニル]−3−クロロフェニル}−1,4−ジメチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミダド)ナトリウム
1H NMR(DMSO−d6).δ9.71(s,1H),7.87(d,1H),7.82(d,2.0 Hz,1H),7.78−7.68(m,3H),7.63(s,1H),7.54(dd,8.9Hz,2.0 Hz,4H),7.42(d,7.0 Hz,1H),3.24(s,3H),1.88(s,3H),1.61(s,3H).LCMS:m/z514(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6).δ12.3(s,1H),10.03(s,1H),8.10(s,1H),7.96(m,1H),7.86(m,1H),7.71(m,4H),7.41(m,1H),3.29(s,3H),1.92(s,3H),1.88(s,3H).LCMS:m/z514(M+H)+。
(N−{4−[(アセチルアミノ−カッパN)スルホニル]−3−クロロフェニル}−1,4−ジメチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミダド)ナトリウム
1H NMR(DMSO−d6).δ9.71(s,1H),7.87(d,1H),7.82(d,2.0 Hz,1H),7.78−7.68(m,3H),7.63(s,1H),7.54(dd,8.9Hz,2.0 Hz,4H),7.42(d,7.0 Hz,1H),3.24(s,3H),1.88(s,3H),1.61(s,3H).LCMS:m/z514(M+H)+。
1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6).δ9.97(s,1H),7.97(d,9.0 Hz,2H),7.95−7.89(m,1H),7.87−7.84(m,2H),7.82−7.76(m,2H),7.72−7.68(m,1H),7.49−7.45(m,1H),4.93(t,4.9Hz,1H),3.69−3.65(m,1H),3.55−3.44(m,3H),3.16(s,3H),1.91(s,3H).LCMS:m/z467(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6).δ9.97(s,1H),7.97(d,9.0 Hz,2H),7.95−7.89(m,1H),7.87−7.84(m,2H),7.82−7.76(m,2H),7.72−7.68(m,1H),7.49−7.45(m,1H),4.93(t,4.9Hz,1H),3.69−3.65(m,1H),3.55−3.44(m,3H),3.16(s,3H),1.91(s,3H).LCMS:m/z467(M+H)+。
4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド1H NMR(DMSO−d6).δ9.96(s,1H),7.98(d,8.8Hz,2H),7.92(d,7.6 Hz,1H),7.87−7.85(m,2H),7.83−7.78(m,2H),7.75−7.72(m,1H),7.49−7.47(m,1H),3.75(m,1H),3.52(m,1H),3.18(s,3H),2.27(m,4H),1.93(s,3H),1.61(br s,4H),1.23(br s,2H).LCMS:m/z520(M+H)+。
4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6).δ10.09(s,1H),7.97−7.92(m,3H),7.86−7.81(m,3H),7.80−7.32(m,2H),7.53(d,7.0Hz,1H),4.05−3.21(m,12H),3.16(s,3H),1.90(s,3H).LCMS:m/z536(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6).δ10.09(s,1H),7.97−7.92(m,3H),7.86−7.81(m,3H),7.80−7.32(m,2H),7.53(d,7.0Hz,1H),4.05−3.21(m,12H),3.16(s,3H),1.90(s,3H).LCMS:m/z536(M+H)+。
4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−2−イルメチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6).δ10.04(s,1H),8.46(d,6.6 Hz,1H),7.99(d,7.0 Hz,2H),7.88−7.84(m,4H),7.73(td,7.4Hz,1.6Hz,1H),7.66(t,1H),7.60(t,7.4Hz,1H),7.28(dd,7.0Hz,4.3Hz,1H),7.14(d,7.2Hz,1H),6.87(d,8.0Hz,1H),5.12(d,16Hz,1H),4.70(d,16Hz,1H),3.18(s,3H),1.95(s,3H).LCMS:m/z514(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6).δ10.04(s,1H),8.46(d,6.6 Hz,1H),7.99(d,7.0 Hz,2H),7.88−7.84(m,4H),7.73(td,7.4Hz,1.6Hz,1H),7.66(t,1H),7.60(t,7.4Hz,1H),7.28(dd,7.0Hz,4.3Hz,1H),7.14(d,7.2Hz,1H),6.87(d,8.0Hz,1H),5.12(d,16Hz,1H),4.70(d,16Hz,1H),3.18(s,3H),1.95(s,3H).LCMS:m/z514(M+H)+。
1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6).δ9.95(s,1H),7.99(d,8.8Hz,2H),7.92(d,7.4 Hz,1H),7.87−7.78(m,4H),7.74(t,7.8Hz,1H),7.50(d,7.4Hz,1H),3.74−3.67(m,1H),3.47−3.40(m,1H),3.18(s,3H),2.53(t,7.8Hz,2H),2.32(q,7.2Hz,4H),1.94(s,3H),0.78(t,7.0Hz,6H).LCMS:m/z522(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6).δ9.95(s,1H),7.99(d,8.8Hz,2H),7.92(d,7.4 Hz,1H),7.87−7.78(m,4H),7.74(t,7.8Hz,1H),7.50(d,7.4Hz,1H),3.74−3.67(m,1H),3.47−3.40(m,1H),3.18(s,3H),2.53(t,7.8Hz,2H),2.32(q,7.2Hz,4H),1.94(s,3H),0.78(t,7.0Hz,6H).LCMS:m/z522(M+H)+。
1,1−ジメチル−4−(フェニルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロアゼピノ[4,5−b]インドール−5−カルボン酸エチル
1H NMR(DMSO−d6).δ10.00(s,1H),8.45(dd,4.7 Hz,2.9Hz,1H),8.13(d,1.6 Hz,1H),7.95(d,9.0Hz,2H),7.88−7.80(m,4H),7.68−7.63(m,2H),7.37−7.30(m,2H),7.18(d,6.8Hz,1H),5.03(d,16Hz,1H)4.69(d,16Hz,1H),3.16(s,3H),1.92(s,3H).LCMS:m/z514(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6).δ10.00(s,1H),8.45(dd,4.7 Hz,2.9Hz,1H),8.13(d,1.6 Hz,1H),7.95(d,9.0Hz,2H),7.88−7.80(m,4H),7.68−7.63(m,2H),7.37−7.30(m,2H),7.18(d,6.8Hz,1H),5.03(d,16Hz,1H)4.69(d,16Hz,1H),3.16(s,3H),1.92(s,3H).LCMS:m/z514(M+H)+。
4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6).δ9.94(s,1H),7.96(d,8.8Hz,2H),7.89(d,7.2 Hz,1H),7.83(d,9.0Hz,1H),7.81−7.69(m,4H),7.46(d,7.2Hz,1H),3.74−3.69(m,1H),3.50−3.44(m,1H),3.16(s,3H),2.45−2.40(m,2H),2.16(br s,4H),1.91(s,3H),1.37(m,4H),1.29(m,2H).LCMS:m/z534(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6).δ9.94(s,1H),7.96(d,8.8Hz,2H),7.89(d,7.2 Hz,1H),7.83(d,9.0Hz,1H),7.81−7.69(m,4H),7.46(d,7.2Hz,1H),3.74−3.69(m,1H),3.50−3.44(m,1H),3.16(s,3H),2.45−2.40(m,2H),2.16(br s,4H),1.91(s,3H),1.37(m,4H),1.29(m,2H).LCMS:m/z534(M+H)+。
5−(2−クロロフェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(フェニルオキシ)プロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6).δ9.90(s,1H),7.99(d,8.6 Hz,2H),7.88−7.84(m,3H),7.61−7.58(m,1H),7.51−7.38(m,3H),7.26−7.22(m,2H),6.91(t,7.4Hz,1H),6.73(dd,12Hz,7.8Hz,2H),5.46(d,5.3Hz,1H),4.01−3.82(m,2H),3.78−3.65(m,3H),3.18(s,3H),2.02(s,3H)LCMS:m/z539(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6).δ9.90(s,1H),7.99(d,8.6 Hz,2H),7.88−7.84(m,3H),7.61−7.58(m,1H),7.51−7.38(m,3H),7.26−7.22(m,2H),6.91(t,7.4Hz,1H),6.73(dd,12Hz,7.8Hz,2H),5.46(d,5.3Hz,1H),4.01−3.82(m,2H),3.78−3.65(m,3H),3.18(s,3H),2.02(s,3H)LCMS:m/z539(M+H)+。
5−(2−クロロフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6).δ9.90(s,1H),8.00(d,9.0 Hz,2H),7.86−7.80(m,3H),7.61(d,7.4Hz,1H),7.51−7.38(m,3H),4.98(m,1H),4.63(m,1H),3.89−3.73(m,1H),3.64−3.44(m,2H),3.17(s,3H),3.11(m,2H),2.01(s,3H).LCMS:m/z463(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6).δ9.90(s,1H),8.00(d,9.0 Hz,2H),7.86−7.80(m,3H),7.61(d,7.4Hz,1H),7.51−7.38(m,3H),4.98(m,1H),4.63(m,1H),3.89−3.73(m,1H),3.64−3.44(m,2H),3.17(s,3H),3.11(m,2H),2.01(s,3H).LCMS:m/z463(M+H)+。
4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6).δ11.40(s,1H),9.94(s,1H),7.99(d,9.0 Hz,2H),7.88−7.84(m,3H),7.76(t,7.2Hz,1H),7.69−7.65(m,2H),7.46(d,7.4Hz,1H),3.18(m,3H),2.03(s,3H).LCMS:m/z423(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6).δ11.40(s,1H),9.94(s,1H),7.99(d,9.0 Hz,2H),7.88−7.84(m,3H),7.76(t,7.2Hz,1H),7.69−7.65(m,2H),7.46(d,7.4Hz,1H),3.18(m,3H),2.03(s,3H).LCMS:m/z423(M+H)+。
4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパ−2−エン−1−イル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6).δ10.00(s,1H),7.99(d,9.0 Hz,2H),7.91−7.84(m,3H),7.80−7.70(m,3H),7.42(d,7.4Hz,1H),5.87−5.79(m,1H),5.15(dd,10Hz,1.4Hz,1H),4.97(dd,17Hz,1.4Hz,1H),4.31(dd,16Hz,5.7Hz,1H),4.07(dd,16Hz,5.5Hz,1H),3.18(m,3H),1.95(s,3H).LCMS:m/z463(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6).δ10.00(s,1H),7.99(d,9.0 Hz,2H),7.91−7.84(m,3H),7.80−7.70(m,3H),7.42(d,7.4Hz,1H),5.87−5.79(m,1H),5.15(dd,10Hz,1.4Hz,1H),4.97(dd,17Hz,1.4Hz,1H),4.31(dd,16Hz,5.7Hz,1H),4.07(dd,16Hz,5.5Hz,1H),3.18(m,3H),1.95(s,3H).LCMS:m/z463(M+H)+。
1−{(2S)−3−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(CDCl3).δ7.90(d,8.8Hz,2H),7.84−7.77(m,3H),7.67−7.57(m,3H),7.49(d,12Hz,1H),7.36−7.27(m,1H),6.97(t,8.2Hz,2H),6.76−6.69(m,2H),4.12−3.92(m,1H),3.90−3.67(m,4H),3.05(s,3H),2.38(dd,12Hz,5.5Hz,1H),2.09(s,3H).LCMS:m/z591(M+H)+。
1H NMR(CDCl3).δ7.90(d,8.8Hz,2H),7.84−7.77(m,3H),7.67−7.57(m,3H),7.49(d,12Hz,1H),7.36−7.27(m,1H),6.97(t,8.2Hz,2H),6.76−6.69(m,2H),4.12−3.92(m,1H),3.90−3.67(m,4H),3.05(s,3H),2.38(dd,12Hz,5.5Hz,1H),2.09(s,3H).LCMS:m/z591(M+H)+。
1−(4−ヒドロキシブチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6).δ7.96(d,9.0 Hz,2H),7.89(d,8.2Hz,1H),7.85−7.77(m,5H),7.71(t,7.6Hz,1H),7.43(d,7.2Hz,1H),4.39(m,1H),3.62(p,7.4Hz,1H),3.41(p,7.2Hz,1H),3.32−3.25(m,2H),3.16(s,3H),1.91(s,3H),1.58(p,7.0Hz,2H),1.27(p,6.4Hz,2H).LCMS:m/z495(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6).δ7.96(d,9.0 Hz,2H),7.89(d,8.2Hz,1H),7.85−7.77(m,5H),7.71(t,7.6Hz,1H),7.43(d,7.2Hz,1H),4.39(m,1H),3.62(p,7.4Hz,1H),3.41(p,7.2Hz,1H),3.32−3.25(m,2H),3.16(s,3H),1.91(s,3H),1.58(p,7.0Hz,2H),1.27(p,6.4Hz,2H).LCMS:m/z495(M+H)+。
4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6).δ9.97(d,3.1Hz,1H),7.96(d,8.8z,2H),7.90−7.76(m,5H),7.71(t,8.0Hz,1H),7.44(dd,11Hz,7.6Hz,1H),4.45(d,29Hz,1H),3.88−3.43(m,6H),3.15(s,3H),1.91(s,3H),1.64(m,1H),1.55(m,1H),1.41(m,4H).LCMS:m/z551(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6).δ9.97(d,3.1Hz,1H),7.96(d,8.8z,2H),7.90−7.76(m,5H),7.71(t,8.0Hz,1H),7.44(dd,11Hz,7.6Hz,1H),4.45(d,29Hz,1H),3.88−3.43(m,6H),3.15(s,3H),1.91(s,3H),1.64(m,1H),1.55(m,1H),1.41(m,4H).LCMS:m/z551(M+H)+。
1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(CDCl3).δ7.91(d,8.8Hz,2H),7.84−7.80(m,3H),7.66−7.61(m,3H),7.35(d,6.6Hz,1H),7.27(s,1H),3.32(s,3H),3.06(s,3H),2.10(s,3H).LCMS:m/z435(M+H)+。
1H NMR(CDCl3).δ7.91(d,8.8Hz,2H),7.84−7.80(m,3H),7.66−7.61(m,3H),7.35(d,6.6Hz,1H),7.27(s,1H),3.32(s,3H),3.06(s,3H),2.10(s,3H).LCMS:m/z435(M+H)+。
N−[4−(アミノスルホニル)−3−クロロフェニル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(DMSO−d6).δ9.99(s,1H),8.10(d,2.0Hz,1H),7.92−7.90(m,2H),7.82−7.78(m,3H),7.72(t,7.6Hz,1H),7.48−7.47(m,3H),4.96(t,5.1Hz,1H),3.70−3.67(m,1H),3.54(m,3H),1.92(s,3H).LCMS:m/z502(M+H)+。
1H NMR(DMSO−d6).δ9.99(s,1H),8.10(d,2.0Hz,1H),7.92−7.90(m,2H),7.82−7.78(m,3H),7.72(t,7.6Hz,1H),7.48−7.47(m,3H),4.96(t,5.1Hz,1H),3.70−3.67(m,1H),3.54(m,3H),1.92(s,3H).LCMS:m/z502(M+H)+。
4−メチル−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1HNMR(400MHz,d6−DMSO):10.6(s,1H),8.0(d,2H),7.88(t,1H),7.85(d,2H),7.8−7.68(m,2H),7.63(s,1H),7.32(d,1H), 4.9(d,1H), 4.3(d,1H), 3.18(s,3H),1.92(s,3H);C27H29F3N4O4SのMS(EI):563(MH+)。
1HNMR(400MHz,d6−DMSO):10.6(s,1H),8.0(d,2H),7.88(t,1H),7.85(d,2H),7.8−7.68(m,2H),7.63(s,1H),7.32(d,1H), 4.9(d,1H), 4.3(d,1H), 3.18(s,3H),1.92(s,3H);C27H29F3N4O4SのMS(EI):563(MH+)。
1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10..3(s,1H),8.01(d,2H),7.9(t,1H),7.85(d,2H),7.8−7.69(m,3H),7.36(d,2H),7.27(s,1H),7.1(s,1H), 4.5(d,1H), 3.98(d,1H), 3.18(s,3H),1.93(s,3H);C22H20F3N3O4SのMS(EI):480(MH+)。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10..3(s,1H),8.01(d,2H),7.9(t,1H),7.85(d,2H),7.8−7.69(m,3H),7.36(d,2H),7.27(s,1H),7.1(s,1H), 4.5(d,1H), 3.98(d,1H), 3.18(s,3H),1.93(s,3H);C22H20F3N3O4SのMS(EI):480(MH+)。
1−[2−(ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.5(s,1H),8.01(d,2H),7.9−7.83(m,3H),7.78(t,1H),7.74−7.7(M,3H),7.32(m,1H), 4.5(d,1H), 4.02(d,1H), 3.18(s,3H), 3.0(m,2H),1.93(s,3H),1.26(t,2H),1.2(t,2H), 0.84(t,3H);C26H28F3N3O4SのMS(EI):536(MH+)。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):10.5(s,1H),8.01(d,2H),7.9−7.83(m,3H),7.78(t,1H),7.74−7.7(M,3H),7.32(m,1H), 4.5(d,1H), 4.02(d,1H), 3.18(s,3H), 3.0(m,2H),1.93(s,3H),1.26(t,2H),1.2(t,2H), 0.84(t,3H);C26H28F3N3O4SのMS(EI):536(MH+)。
5−(2−クロロフェニル)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.94−7.88(m,2H),7.84−7.78(m,2H),7.68(bs,1H),7.56−7.51(m,1H),7.44−7.34(m,2H),7.33−7.28(m,2H),3.42(s,3H),3.03(s,3H),2.18(s,3H)
5−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.94−7.88(m,2H),7.84−7.78(m,2H),7.68(bs,1H),7.41−7.48(m,1H),7.33(s,1H),7.29−7.17(m,3H),3.46(s,3H),3.07(s,1H),2.23(s,3H)
5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.94−7.88(m,2H),7.84−7.79(m,2H),7.72(bs,1H),7.51−7.54(m,1H),7.46−7.28(m,4H),3.03(s,3H),2.46(t,2H),2.23−2.20(m,4H),2.16(s,3H),2.1(s,2H),1.61−1.35(m,6H)
5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.95−7.99(m,2H),7.84−7.79(m,2H),7.68(bs,1H),7.55−7.52(m,2H),7.45−7.34(m,3H),7.29−7.33(m,1H),3.90−3.71(m,2H),3.59−3.62(t,4H),3.06(s,3H),2.55−2.46(t,2H),2.32−2.23(m,4H),2.08(s,3H)
5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)8.51−8.44(m,1H),7.94−7.88(m,2H),7.83−7.78(m,2H),7.72(bs,1H),7.59−7.53(m,1H),7.49−7.44(m,2H),7.38−7.32(m,1H),7.19−7.13(m,2H),6.73−6.68(m,1H),5.12−4.95(m,2H),3.05(s,3H),2.22(s,3H)
5−(2−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.92−7.88(m,2H),7.84−7.78(m,2H),7.71(bs,1H),7.52−7.55(m,1H),7.46(s,1H),7.44−7.35(m,2H),7.33−7.30(m,1H),3.95−3.81(m,2H),3.78−3.61(m,2H),3.21(s,3H),2.16(s,3H)
N−[4−(アミノスルホニル)−3−クロロフェニル]−1,4−ジメチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)8.10−8.07(m,1H),8.02−7.98(m,1H),7.85−7.81(m,1H),7.70−7.58(m,3H),7.47−7.42(m,1H),7.36−7.31(m,2H),5.13(s,2H),3.33(s,3H),2.08(2,3H)。
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.94−7.88(m,2H),7.84−7.78(m,2H),7.68(bs,1H),7.56−7.51(m,1H),7.44−7.34(m,2H),7.33−7.28(m,2H),3.42(s,3H),3.03(s,3H),2.18(s,3H)
5−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.94−7.88(m,2H),7.84−7.78(m,2H),7.68(bs,1H),7.41−7.48(m,1H),7.33(s,1H),7.29−7.17(m,3H),3.46(s,3H),3.07(s,1H),2.23(s,3H)
5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.94−7.88(m,2H),7.84−7.79(m,2H),7.72(bs,1H),7.51−7.54(m,1H),7.46−7.28(m,4H),3.03(s,3H),2.46(t,2H),2.23−2.20(m,4H),2.16(s,3H),2.1(s,2H),1.61−1.35(m,6H)
5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.95−7.99(m,2H),7.84−7.79(m,2H),7.68(bs,1H),7.55−7.52(m,2H),7.45−7.34(m,3H),7.29−7.33(m,1H),3.90−3.71(m,2H),3.59−3.62(t,4H),3.06(s,3H),2.55−2.46(t,2H),2.32−2.23(m,4H),2.08(s,3H)
5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)8.51−8.44(m,1H),7.94−7.88(m,2H),7.83−7.78(m,2H),7.72(bs,1H),7.59−7.53(m,1H),7.49−7.44(m,2H),7.38−7.32(m,1H),7.19−7.13(m,2H),6.73−6.68(m,1H),5.12−4.95(m,2H),3.05(s,3H),2.22(s,3H)
5−(2−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.92−7.88(m,2H),7.84−7.78(m,2H),7.71(bs,1H),7.52−7.55(m,1H),7.46(s,1H),7.44−7.35(m,2H),7.33−7.30(m,1H),3.95−3.81(m,2H),3.78−3.61(m,2H),3.21(s,3H),2.16(s,3H)
N−[4−(アミノスルホニル)−3−クロロフェニル]−1,4−ジメチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)8.10−8.07(m,1H),8.02−7.98(m,1H),7.85−7.81(m,1H),7.70−7.58(m,3H),7.47−7.42(m,1H),7.36−7.31(m,2H),5.13(s,2H),3.33(s,3H),2.08(2,3H)。
5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.94−7.89(m,2H),7.86−7.82(m,2H),7.53−7.51(m,1H),7.43(bs,1H),7.42−7.32(m,2H),7.31−7.26(m,2H),3.95−3.82(m,2H),3.05(s,3H),2.65(t,2H),2.49−2.38(m,2H),2.18(s,3H),1.82−1.52(m,6H)
5−(2−クロロフェニル)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.94−7.88(m,2H),7.84−7.78(m,2H),7.69(bs,1H),7.55−7.51(m,1H),7.43−7.33(m,3H),7.33−7.26(m,1H),3.86−3.68(m,2H),3.06(s,3H),2.18(s,3H),2.14−2.06(m,8H),1.76(t,2H)
5−(2−クロロフェニル)−1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.94−7.89(m,2H),7.84−7.80(m,2H),7.67(bs,1H),7.54−7.52(m,1H),7.44−7.34(m,3H),7.34−7.30(m,1H),3.82−3.64(m,2H),3.07(s,3H),2.53(t,2H),2.42−2.34(m,4H),2.18(s,3H),0.88(t,6H)
1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.93−7.89(m,2H),7.86−7.78(m,3H),7.69−7.58(m,3H),7.37−7.33(m,1H),7.30(s,1H),3.33(s,3H),3.06(s,3H),2.10(s,3H)
1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO)10.05(s,1H),8.05−7.98(m,2H),7.88−7.74(m,4H),7.45−7.41(m,4H),7.32−7.23(m,2H),6.76−6.71(m,1H),5.18(s,2H),3.19(s,3H),2.16(s,3H)
5−(2−クロロフェニル)−4−エチル−1−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.92−7.89(m,2H),7.82−7.78(m,2H),7.68(s,1H),7.55−7.53(m,1H),7.45−7.30(m,3H),7.27(s,1H),3.41(s,3H),3.03(s,3H),2.61−2.52(m,2H),1.12(t,3H)。
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.94−7.89(m,2H),7.86−7.82(m,2H),7.53−7.51(m,1H),7.43(bs,1H),7.42−7.32(m,2H),7.31−7.26(m,2H),3.95−3.82(m,2H),3.05(s,3H),2.65(t,2H),2.49−2.38(m,2H),2.18(s,3H),1.82−1.52(m,6H)
5−(2−クロロフェニル)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.94−7.88(m,2H),7.84−7.78(m,2H),7.69(bs,1H),7.55−7.51(m,1H),7.43−7.33(m,3H),7.33−7.26(m,1H),3.86−3.68(m,2H),3.06(s,3H),2.18(s,3H),2.14−2.06(m,8H),1.76(t,2H)
5−(2−クロロフェニル)−1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.94−7.89(m,2H),7.84−7.80(m,2H),7.67(bs,1H),7.54−7.52(m,1H),7.44−7.34(m,3H),7.34−7.30(m,1H),3.82−3.64(m,2H),3.07(s,3H),2.53(t,2H),2.42−2.34(m,4H),2.18(s,3H),0.88(t,6H)
1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.93−7.89(m,2H),7.86−7.78(m,3H),7.69−7.58(m,3H),7.37−7.33(m,1H),7.30(s,1H),3.33(s,3H),3.06(s,3H),2.10(s,3H)
1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,DMSO)10.05(s,1H),8.05−7.98(m,2H),7.88−7.74(m,4H),7.45−7.41(m,4H),7.32−7.23(m,2H),6.76−6.71(m,1H),5.18(s,2H),3.19(s,3H),2.16(s,3H)
5−(2−クロロフェニル)−4−エチル−1−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド
1H NMR(400MHz,d−CDCl3)7.92−7.89(m,2H),7.82−7.78(m,2H),7.68(s,1H),7.55−7.53(m,1H),7.45−7.30(m,3H),7.27(s,1H),3.41(s,3H),3.03(s,3H),2.61−2.52(m,2H),1.12(t,3H)。
(実施例25)
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド)
(2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド)
A.白色固形物(0.92g、80%)として、2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(これは、実施例2Cにおいて、先に記述した)を調製した。1H NMR(CDCl3):δ9.15(1H,s),9.13(1H,s),7.86(1H,d,J=7.8),7.77(1H,t,J=7.3),7.66(1H,t,J=7.8),7.35(1H,d,J=7.8),7.20(1H,t,J=2.0),6.98(1H,d,J=8.3),6.91(1H,t,J=7.8),6.47(1H,s),6.29(1H,d,J=7.8),1.98(3H,s),1.73(3H,s);MS (ESI):375(MH + )。
オーブン乾燥した1ドラムのバイアルに、2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−ヒドロキシ−フェニル)−アミド(50mg、133μmol)、K2CO3(22mg、160μmol)、1−ブロモメチル−4−フルオロ−ベンゼン(28mg、146μmol)およびDMF(0.5mL)を加えた。このバイアルを密封し、そして室温で、1時間撹拌した。粗製物質を逆相クロマトグラフィー(C18カラム)(これは、MeCN/H2O(30:70〜90:10)中の0.05%TFAで溶出する)で精製して、灰白色固形物として、表題化合物(19mg、30%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ9.43(1H,s),8.00(1H,d,J=7.8),7.90(1H,t,J=7.8),7.80(1H,t,J=7.3),7.58(1H,m),7.50(3H,m),7.35(1H,d,J=8.6),7.22(3H,m),6.69(1H,d,J=8.3),6.63(1H,s),5.07(2H,s),2.14(3H,s),1.88(3H,s);MS(ESI):483(MH + )。
B.適当な臭化アルキルを使用して、25Aで記述した様式と類似の様式で、以下の化合物を調製した:
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−アセチルアミノ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):522(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):543(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):515(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):507(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−メトキシ−5−ニトロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):540(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):570(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):561(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):533(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−メタンスルホニル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):543(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(6−クロロ−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):557(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):510(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):523(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−メチル−5−フェニル−イソキサゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):546(MH+);3−(3−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−フェノキシメチル)−安息香酸メチルエステル;MS(ES):523(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):479(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):543(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3,5−ジメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):493(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):501(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):499(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):517(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):525(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):517(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):543(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):573(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3,5−ジ−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):577(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):522(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):546(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):523(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):535(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,3,4−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):519(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):519(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):517(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):521(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−イソプロピル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):507(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):531(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):479(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):501(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):479(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):483(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,3−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):501(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):501(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):533(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):531(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−3−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):497(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):535(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):501(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):549(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(ビフェニル−2−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):541(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):555(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):519(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):533(MH+);
4−(3−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−フェノキシメチル)−安息香酸メチルエステル;MS(ES):523(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):549(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):517(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):567(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):499(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):533(MH+);
4−(3−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−フェノキシメチル)−安息香酸エチルエステル;MS(ES):537(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):532(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−ピロール−1−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):530(MH+)。
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−アセチルアミノ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):522(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):543(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):515(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):507(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−メトキシ−5−ニトロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):540(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):570(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−ブロモ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):561(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):533(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−メタンスルホニル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):543(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(6−クロロ−ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−5−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):557(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−ニトロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):510(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):523(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−メチル−5−フェニル−イソキサゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):546(MH+);3−(3−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−フェノキシメチル)−安息香酸メチルエステル;MS(ES):523(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):479(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):543(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3,5−ジメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):493(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):501(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):499(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):517(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3,5−ジメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):525(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−クロロ−2−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):517(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−ブロモ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):543(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,3,5,6−テトラフルオロ−4−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−ブロモ−5−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):573(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3,5−ジ−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):577(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(ベンゾチアゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):522(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(5−メチル−2−フェニル−2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):546(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):523(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−クロロ−3,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):535(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,3,4−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):519(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,4,5−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):519(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):517(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−tert−ブチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):521(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−イソプロピル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):507(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):531(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):479(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):501(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):479(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):483(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,3−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):501(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):501(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):533(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):531(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−3−メチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):497(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−クロロ−2,6−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):535(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,5−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):501(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):549(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(ビフェニル−2−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):541(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメトキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):555(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):519(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):533(MH+);
4−(3−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−フェノキシメチル)−安息香酸メチルエステル;MS(ES):523(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):549(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):517(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):551(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):567(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):499(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(2,5−ジクロロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):533(MH+);
4−(3−{[2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボニル]−アミノ}−フェノキシメチル)−安息香酸エチルエステル;MS(ES):537(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):532(MH+);
2,5−ジメチル−1−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[3−(3−ピロール−1−イル−ベンジルオキシ)−フェニル]−アミド;MS(ES):530(MH+)。
(実施例26)
(1−[4−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド)
(1−[4−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド)
A.実施例1Gで記述したようにして、1−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(メタンスルホニル)フェニル]−アミドを調製した。オーブン乾燥した1ドラムのバイアルに、1−[4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,5−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(メタンスルホニル)フェニル]−アミド(26mg、50μmol)、2,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド(13mg、μmol)、ヨウ化銅(I)(50mg、260μmol)、K2CO3(50mg、360μmol)、N,N’−ジメチレンジアミン(9mg、100μmol)、およびトルエン0.4mLを加えた。このバイアルを密封し、そして110℃で、18時間撹拌した。2.0M NaOH:0.5M EDTA(1ml)および酢酸エチル(1ml)の1:1溶液を加えることにより、この反応物をワークアップした。このバイアルを渦流にし、この酢酸エチルを除去し、そして真空乾燥した。粗製物質を逆相クロマトグラフィー(C18カラム)(これは、MeCN/H2O(30:70〜90:10)中の0.05%TFAで溶出する)で精製して、白色固形物として、表題化合物(6.9mg、10%)を得た。1H NMR(CDCl3):δ11.24(1H,s),9.78(1H,s),8.28(1H,d,J=2Hz),8.22(1H,d,J=8Hz),8.19(1H,s),8.02(4H,m),7.76(2H,d,J=9Hz),7.44(2H,d,J=9Hz),6.59(1H,s),3.09(3H,s),2.10(3H,s),1.84(3H,s);MS(ESI):692(MH + )。
(実施例27 GAL4−MRセルベースアッセイ)
化合物の活性は、GAL4−MRキメラを使用するセルベースアッセイにおいて決定され、MR活性を調節する能力を有する化合物を同定する。
化合物の活性は、GAL4−MRキメラを使用するセルベースアッセイにおいて決定され、MR活性を調節する能力を有する化合物を同定する。
pCMX−GAL−MR発現プラスミドを、GAL4DNA結合ドメインのアミノ酸1〜147をエンコードするヌクレオチドを含むベクターpCMX−GAL4(Perlmannら、1993、Genes&Development 7:1411〜1422)にヒトMRのアミノ酸671〜984をエンコードするクローニングヌクレオチドにより構成した(GenBank配列AAA59571を参照のこと)。
TK−MH100x4−Luc(GAL4UAS−TK−ルシフェラーゼ)レポーター構成体を、TK−LucのHind III部位にGal4 UAS(Kangら、1993、J.Biol.Chem.268:9629〜9635)の4コピーを挿入することにより構成した。親プラスミドのTK−Lucを、HindIIIおよびXholを用いる消化を介してMMTV−LUCからMMTV−LTRプロモーター配列を除去した後、HindIIIおよびXholを用いる消化によるプラスミドpBLCAT2(Luckowら、1987、Nuc.Acid.Res.15:5490に記載)から得られる単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子プロモーター(−105〜+51)をプラスミドMMTV−LUC(HollenbergおよびEvans、1988、Cell 55:899〜906に記載)に挿入することにより調製した。クローニングの正確性を、制限消化および/または配列決定により確かめた。
アッセイを、5%FBSと共にDMEM中3×106細胞/フラスコの密度でT175フラスコにおいて培養されたCV−1(African Green Monkey Kidney Cells)(ATCC)細胞を使用して行った。細胞を、製造者により提供される推奨プロトコールおよび説明書に従って、(T175フラスコあたり)9μg pCMX−GAL4−MR、9μg TK−MH100×4−Lucおよび2μg pCMXβ−Galを含むDNA混合物とともに70〜80%のコンフルエンシーでプレートに播いた後、1日トランスフェクトし、トランスフェクション試薬とともに37℃で5時間インキュベートした。
アンタゴニストフォーマットに関して、化合物をアルドステロン(30nM)を含む培地中に希釈し、Multimek(Beckman、Fullerton、CA)を使用してアッセイプレートに分配した。化合物およびアルドステロンを含む約5μlの培地を384ウェルプレートの各ウェルに分配し、化合物に関して約10μMおよびアルドステロンに関して約3nMの最終濃度を達成した。トランスフェクトした細胞をトリプシン処理し、培地中に再懸濁し、そして45μLを、MultiDropディスペンサー(MTX Lab Systems、Inc.、VA)を使用して、約5,000細胞/ウェルの密度でアッセイプレートに加えた。化合物とスクリーニング細胞の両方を含むこのアッセイプレートを、組織培養インキュベーター中、37℃および5%CO2で約20時間インキュベートした。
化合物とともにトランスフェクトした細胞をインキュベーションした後、溶解緩衝液(1%Triton X−100、10% グリセロール、5mM DTT、1 mM EGTA、25mM トリシン、pH7.8)およびルシフェリンアッセイ緩衝液(0.73mM ATP、22.3mM トリシン、0.11mM EDTA、33.3mM DTT、0.2M MgSO4、11mM ルシフェリン、6.1mM コエンザイムA、0.01mM HEPES、pH7.8)を調製した。培地をプレートから除去し、溶解緩衝液およびルシフェリンアッセイ緩衝液1:1の割合で混合し、次いで混合物30μlをMultidropディスペンサーを使用して各ウェルに加えた。プレートをNorthstar(Applied Biosystems、Foster City、CA)で読み、データをActivityBase(ID Business Solutions、Ltd.、Guildford、Surrey、UK)を使用して解析した。必要とされるならば、ルシフェラーゼの値は、以前に記載される(Willyら、1995、Gene&Development、9:1033−1045)ように、pCMX−βGalからの発現をベースにβガラクトシダーゼの活性を測定することにより、トランスフェクション効率を標準化し得る。
ある場合において、化合物をまた、AR、ER、GRおよびPRならびにGAL4のみを含む他のステロイドホルモンレセプター膜を用いる選択性アッセイにおいて活性を評価した。選択性のアッセイに使用されるステロイドレセプターを、基本的にpCMX−GAL4−MRに関して上記に記載されるように生成し、LBDおよび関心のあるクローン化された核内受容体のヒンジ領域のある部分をベクターpCMX−GAL4にインフレームで包含する(Perlmannら、1993、Genes&Development 7:1411〜1422)。
アッセイは以下のようなアゴニスト:AR;25nM ジヒドロテストステロン(DHT)、ER;4.5nM エストラジオール、GR;20nM デキサメタゾンおよびPR;2nM メドロキシプロゲステロン(MPA)をそれぞれ含むアンアゴニストモードにおいて行う。アッセイは、化合物の添加を含まないアゴニストモードにおいて行う。
(実施例28 シンチレーション近似アッセイ)
化合物の活性をまた、シンチレーション近似アッセイ(SPAアッセイ)の使用を介して特徴づけた。このアッセイは、ヒトMRリガンド結合ドメイン(MR−LBD)に結合する3H−アルドステロンを置換する化合物の能力を測定する。
化合物の活性をまた、シンチレーション近似アッセイ(SPAアッセイ)の使用を介して特徴づけた。このアッセイは、ヒトMRリガンド結合ドメイン(MR−LBD)に結合する3H−アルドステロンを置換する化合物の能力を測定する。
(必要な試薬:)[3H]−アルドステロン(Perkin−Elmer、カタログ番号NET419、1mCi/ml、2.56TBq/mmol、70.0Ci/mmol)MR−LBD溶解物SPAビーズ:Ysi copper His−tag(2−5□M)SPAビーズ(Amersham、カタログ番号RPNQ0096)プレート:非結合性表面の96−ウェルプレート(Corning、カタログ番号3604)MR溶解緩衝液:(20mM Tris−HCl pH7.3、1mM EDTA、10% グリセロール、20mM タングステン酸ナトリウム).EDTAを添加したSPA緩衝液:(10mM K2HPO4/KH2PO4、pH7.3、50mM NaCl、0.025% Tween20、10% グリセロール、2mM EDTA)SPA緩衝液 w/o EDTA:(10mM K2HPO4/KH2PO4、pH7.3,50mM NaCl、0.025% Tween20、10% グリセロール)。
(ストック溶液:)
0.5M K2HPO4/KH2PO4 pH7.3
0.5M EDTA pH8.0
5M NaCl
10% Tween−20
グリセロール
2X SPA緩衝液(EDTA添加)
2X SPA緩衝液(EDTAなし)。
0.5M K2HPO4/KH2PO4 pH7.3
0.5M EDTA pH8.0
5M NaCl
10% Tween−20
グリセロール
2X SPA緩衝液(EDTA添加)
2X SPA緩衝液(EDTAなし)。
(タンパク質溶解物の調製:)
標準的手順に従って、ヒトMRのアミノ酸671〜984をエンコードするDNAフラグメントを、バキュロウイルストランスファーベクターであるpBlueBacHis2(Invitrogen、CA)にクローニングすることにより、ヒトMR LBDのバキュロウイルス発現プラスミドを作成した。pBlueBacHis2ベクターポリリンカーへのcDNAの挿入は、pBlueBacHis2に存在するN末ポリ−HisタグにインフレームでcDNAに対してフュージョンを生じ、ベクターpBlueBacHis2−MR−LBDとして使用する。試薬とともに提供された指示に従って、sf9昆虫細胞に、直線化したBac−N−Blue(Invitrogen、CA)をもつpBlueBacHis2−MR−LBDを同時形質転換することにより、ウイルス性プラークを形成した。2つのベクター間の組換えは、結果としてMR−LBDバキュロウイルスプラークを生成する。ウイルスのストックを製品推奨プロトコールに従って調製し、109pfu/mLの力価で使用した。発現を、精製した後、Ni−NTA Resin(Qiagen)を使用するSDS−PAGE解析および標準的手順を用いて抗−his抗体(Invitrogen、CA)を使用するウエスタンブロッティングにより確かめた。クローニングの正確性を、特異的プライマーを使用するPCRおよび配列決定により確かめた。
標準的手順に従って、ヒトMRのアミノ酸671〜984をエンコードするDNAフラグメントを、バキュロウイルストランスファーベクターであるpBlueBacHis2(Invitrogen、CA)にクローニングすることにより、ヒトMR LBDのバキュロウイルス発現プラスミドを作成した。pBlueBacHis2ベクターポリリンカーへのcDNAの挿入は、pBlueBacHis2に存在するN末ポリ−HisタグにインフレームでcDNAに対してフュージョンを生じ、ベクターpBlueBacHis2−MR−LBDとして使用する。試薬とともに提供された指示に従って、sf9昆虫細胞に、直線化したBac−N−Blue(Invitrogen、CA)をもつpBlueBacHis2−MR−LBDを同時形質転換することにより、ウイルス性プラークを形成した。2つのベクター間の組換えは、結果としてMR−LBDバキュロウイルスプラークを生成する。ウイルスのストックを製品推奨プロトコールに従って調製し、109pfu/mLの力価で使用した。発現を、精製した後、Ni−NTA Resin(Qiagen)を使用するSDS−PAGE解析および標準的手順を用いて抗−his抗体(Invitrogen、CA)を使用するウエスタンブロッティングにより確かめた。クローニングの正確性を、特異的プライマーを使用するPCRおよび配列決定により確かめた。
細胞溶解物を、スピナーフラスコごとに全量500mL、27℃、約1.8×106/mLの密度で、Sf9昆虫細胞を正常に感染させることにより調製した。Sf9細胞を、約5のM.O.Iで使用するウイルスで感染し、回収する前に、持続的に攪拌しながら48時間、27℃でインキュベートした。
インキュベーション後、細胞を遠心により回収し、ペレットとした。細胞ペレットを、もとの培養物の1/50の量でフレッシュに調製した氷冷抽出緩衝液中(10mlのMR溶解緩衝液あたり1つのEDTAフリープロテアーゼインヒビター錠剤(Rocheカタログ番号:1836170)を含有する20mM Tris−HCl pH7.3、1mM EDTA、10%グリセロール、20mM タングステン酸ナトリウム)に再懸濁した。
細胞を氷上で、出力1.5、80%コンスタンスに設定したBranson Sonifier 450を使用して15ビート、5セットで溶解し、80〜90%の細胞溶解を得た。ホモジネートをあらかじめ冷却したローター(SW55またはSW28あるいは同等物)において、4℃、40,000rpmで20分間遠心した。上清のアリコートをドライアイスで凍結し、定量まで−80℃で凍結して貯蔵し、質をコントロールした。溶解物のアリコートをSPAアッセイにおいて試験し、ロットの一貫性を保証し、スクリーニングアッセイに使用する前に、タンパク質濃度および発現レベルを調整した。
(スクリーニング試薬の調製:)
[3H]−アルドステロン([3H]−Aldo)溶液:各96−ウェルプレート(または100ウェル)について、4.5μLの[3H]−Aldo(70Ci/mmol、1mCi/mL)を、3.6mLのEDTA含有SPA緩衝液に添加し、14.7nMの最終濃度を与えた。各付加的96−ウェルプレートのための[3H]−Aldo溶液を、使用する直前に同様に調製した。ウェル中の[3H]−Aldoの最終濃度は、4.4nMであった。MR−LBD溶解物(上記のように調製した)を、MR溶解緩衝液で希釈した。1.5mLの希釈したMR−LBD溶解物を、96−ウェルプレート(または100ウェル)につき調製した。各付加的96−ウェルプレートのためのMR溶解溶液を、使用直前に同様に調製する。SPAビーズ溶液:96−ウェルプレート(または100ウェル)について、600μLのYsi His−タグSPAビーズ(用いる前によくボルテックスをする)および5.6mL SPA緩衝液w/oEDTAを一緒に混合した。各付加的96−ウェルプレートのためのSPAビーズ溶液を、使用する直前に同様に調製した。
[3H]−アルドステロン([3H]−Aldo)溶液:各96−ウェルプレート(または100ウェル)について、4.5μLの[3H]−Aldo(70Ci/mmol、1mCi/mL)を、3.6mLのEDTA含有SPA緩衝液に添加し、14.7nMの最終濃度を与えた。各付加的96−ウェルプレートのための[3H]−Aldo溶液を、使用する直前に同様に調製した。ウェル中の[3H]−Aldoの最終濃度は、4.4nMであった。MR−LBD溶解物(上記のように調製した)を、MR溶解緩衝液で希釈した。1.5mLの希釈したMR−LBD溶解物を、96−ウェルプレート(または100ウェル)につき調製した。各付加的96−ウェルプレートのためのMR溶解溶液を、使用直前に同様に調製する。SPAビーズ溶液:96−ウェルプレート(または100ウェル)について、600μLのYsi His−タグSPAビーズ(用いる前によくボルテックスをする)および5.6mL SPA緩衝液w/oEDTAを一緒に混合した。各付加的96−ウェルプレートのためのSPAビーズ溶液を、使用する直前に同様に調製した。
(手順:)
各化合物の適した希釈液を調製し、10μLを非結合性表面のマルチウェルプレート中にピペットで取った。30μLの[3H]−Aldoをマルチウェルプレートの各ウェルに添加した。10μLの希釈したMR−LBD溶解物をマルチウェルプレートの各ウェルに添加した。50μLのSPAビーズ溶液をマルチウェルプレートの各ウェルに添加した。
各化合物の適した希釈液を調製し、10μLを非結合性表面のマルチウェルプレート中にピペットで取った。30μLの[3H]−Aldoをマルチウェルプレートの各ウェルに添加した。10μLの希釈したMR−LBD溶解物をマルチウェルプレートの各ウェルに添加した。50μLのSPAビーズ溶液をマルチウェルプレートの各ウェルに添加した。
このプレートをクリアシーラーでカバーし、そして30分〜1時間、周囲温度でWallac Microbetaに置いた。インキュベーション後、プレートを、プログラムRobin96well3Hを使用して、シンチレーションプレートリーダー(Wallac Microbeta)を使用して解析した。Robin96well3Hの設定を:計数モード:DPM/サンプルタイプ:SPA/ParaLuxモード:低バックグラウンド/計数時間:2分とした。
決定したKiは、少なくとも2つの独立した用量反応実験の平均を表す。各化合物の結合親和性は、IC50を決定するために1サイトの競合式
を使用して、非直線性回帰解析により決定し得る。次いで、KiをCheng and Prusoff式:Ki=IC50/(1+[リガンド濃度]/リガンドのKd)を使用して計算する。
本アッセイに関して、代表的にリガンド濃度=4.4nMおよびレセプターのAldoのKdは、飽和結合により決定されるように5nMである。本アッセイにおいて試験される場合、本発明の化合物はhMR−LBDに対する結合能を証明した。
(実施例29 ARレセプターのヒドロキシルアパタイト結合アッセイ)
細胞溶解物から得られた部分的に精製したARを使用して、結合したリガンドおよび遊離のリガンドを分離するヒドロキシルアパタイト(HAP)結合アッセイを使用して、トリチウム化したR1881(AR選択的リガンド)の置換を測定することにより、ARに結合する化合物を評価した。部分的に精製したARを、内因的に完全長のARを発現するMDA−kb2細胞株(ATCC)から得た。MDA−kb2細胞を、T175フラスコにおいて、5%FBSを添加したDMEM中で培養した。細胞が約80%コンフルエントに達したら、それらを回収し、1000rpmで5分間、遠心した。細胞ペレットをAR緩衝液(4oCで、10mM TRIS、10% グリセロール、1.5mM EDTA、1.0mM モリブデン酸ナトリウム、1mM PMSF、1.0mM ジチオスレオトール、pH7.4)に再懸濁し、1.5、(80%コンスタンス)の設定で、ソニックプローブ(Sonifier 450、Branson)を使用して、15ビート、5セットで超音波処理し、80〜90%の細胞溶解を得た。超音波処理後、細胞を氷上で10分間インキュベートし、次いであらかじめ冷却したローター(SW55またはSW28あるいは同等物)において、4℃、40,000rpmで20分間、遠心した。上清を回収し、氷上に置いた。
細胞溶解物から得られた部分的に精製したARを使用して、結合したリガンドおよび遊離のリガンドを分離するヒドロキシルアパタイト(HAP)結合アッセイを使用して、トリチウム化したR1881(AR選択的リガンド)の置換を測定することにより、ARに結合する化合物を評価した。部分的に精製したARを、内因的に完全長のARを発現するMDA−kb2細胞株(ATCC)から得た。MDA−kb2細胞を、T175フラスコにおいて、5%FBSを添加したDMEM中で培養した。細胞が約80%コンフルエントに達したら、それらを回収し、1000rpmで5分間、遠心した。細胞ペレットをAR緩衝液(4oCで、10mM TRIS、10% グリセロール、1.5mM EDTA、1.0mM モリブデン酸ナトリウム、1mM PMSF、1.0mM ジチオスレオトール、pH7.4)に再懸濁し、1.5、(80%コンスタンス)の設定で、ソニックプローブ(Sonifier 450、Branson)を使用して、15ビート、5セットで超音波処理し、80〜90%の細胞溶解を得た。超音波処理後、細胞を氷上で10分間インキュベートし、次いであらかじめ冷却したローター(SW55またはSW28あるいは同等物)において、4℃、40,000rpmで20分間、遠心した。上清を回収し、氷上に置いた。
結合アッセイに関して、MDA細胞溶解物(上記のように調製した)を、AR緩衝液中に1:2で希釈し300μLを1.2mlマイクロ遠心チューブにピペットで取った。50μlのトリアムシノロン(選択的GRアンタゴニスト)(Sigma、St.Louis、MO)を、60μMの最終濃度ですべてのアッセイチューブに入れた。試験される化合物を945μMの開始濃度でDMSO中に調製し、10μlを溶解調製物に添加した。[3H]R1881(NEN、Boston、MA)を、最初にAR緩衝液に希釈し、94.5nMのストック濃度を作成した。次いで5μlのストック[3H]R1881を、溶解混合物に添加し、結合を開始した。非特異的結合を、標識された[3H]R1881の濃度の100倍のモル濃度で非放射性のR1881を使用して決定した。チューブを、穏やかにボルテックスし、4℃で一晩、インキュベートした。
一晩のインキュベーション(18時間)に続き、この溶解物を洗い、非結合リガンドを除去した。これは、100μlの溶解調製物を、12×75mmのポリプロピレンチューブに含まれる500μlの50%ヒドロキシルアパタイトのスラリーに加えることにより得られた。次いでこのチューブを20秒で、3回、ボルテックス混和し、ボルテック混和の間で5分間、チューブをインキュベートした。最終混和後、チューブを4℃、1780rpmで5分間遠心した。この上清をデカントし、スラリーをAR緩衝液中に再懸濁した。この洗浄工程を、4回繰り返した。AR緩衝液を用いる最後の洗浄に続き、ペレットを1.5mlエタノール中に再懸濁した。次いでチューブを室温で5分毎に20秒間ボルテックス混和した。これを4回繰り返した。
最終混和後、チューブを4℃、1780rpmで20分間遠心した。上清を20mlのガラスシンチレーションバイアルにデカントし、15mlのEcolumeシンチレーション溶液を加えた。サンプルを、Beckman LS3801シンチレーションカウンター(Fullerton、CA)で計測した。
(実施例30)
処方デザインおよび実験デザイン
A.溶液処方物
試験物のIV投与に適したキャリア投薬ビヒクルに処方された3mg/kgで、試験物を静脈内投与した。3、10、30、100、300および1000mg/kgの経口溶液(または懸濁液)用量を、適したキャリア投薬ビヒクルを使用して投与した。この化合物をまた、ゼラチンカプセルにおいて固体として10mg/kgで投与した。実験群は、各用量群について5匹の動物を含む。IV群に関して、血液を、投与後0.02時間、0.08時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、24時間、32時間、48時間および72時間で、ヘパリン処理したチューブに頚静脈カテーテルを介して採取した(100μL)。PO群に関して、サンプルを、投与後0.08時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、24時間、32時間、48時間および72時間で、同様に採取した。得られた血漿を、−80℃で貯蔵し、50μL量を解析に使用した。
処方デザインおよび実験デザイン
A.溶液処方物
試験物のIV投与に適したキャリア投薬ビヒクルに処方された3mg/kgで、試験物を静脈内投与した。3、10、30、100、300および1000mg/kgの経口溶液(または懸濁液)用量を、適したキャリア投薬ビヒクルを使用して投与した。この化合物をまた、ゼラチンカプセルにおいて固体として10mg/kgで投与した。実験群は、各用量群について5匹の動物を含む。IV群に関して、血液を、投与後0.02時間、0.08時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、24時間、32時間、48時間および72時間で、ヘパリン処理したチューブに頚静脈カテーテルを介して採取した(100μL)。PO群に関して、サンプルを、投与後0.08時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、24時間、32時間、48時間および72時間で、同様に採取した。得られた血漿を、−80℃で貯蔵し、50μL量を解析に使用した。
B.固体投薬 3mg/kgまたは10mg/kgで固体形態において試験物を経口的に投与するために、Torpacサイズ9ブタゼラチンミニカプセルを用いた。カプセルを、体重をベースに粉末化した化合物で充填した。カプセルを、経口胃管栄養針に類似のステンレススチール投薬デバイスの使用して、直接的にラットの胃内に投与した。空のカプセルを用いるパイロット研究は、カプセルが胃内において7分未満で溶解することを明らかにした。
生物分析的解析
血漿サンプルおよび組織サンプルにおける試験物の濃度を、試験物の定量に適するサンプル調製および分析条件を使用してHPLC/MS/MS解析により決定した。すべての投与ルートに関してWinNonlin 3.1ソフトウエア(Pharsight Co.、Mountain View、CA)を使用して薬物動態学的(PK)パラメーターを計算するために、非コンパートモデルを適用した。
本発明化合物は、非常に強化、改善された薬物動態学的特性を示した。
血漿サンプルおよび組織サンプルにおける試験物の濃度を、試験物の定量に適するサンプル調製および分析条件を使用してHPLC/MS/MS解析により決定した。すべての投与ルートに関してWinNonlin 3.1ソフトウエア(Pharsight Co.、Mountain View、CA)を使用して薬物動態学的(PK)パラメーターを計算するために、非コンパートモデルを適用した。
本発明化合物は、非常に強化、改善された薬物動態学的特性を示した。
(実施例31)
動態学的溶解性アッセイ 緩衝溶液中における試験化合物の動態学的溶解性を、96ウェル濾過プレートフォーマットを使用して評価した。pH7.4のPBS(または必要に応じて、他のアッセイ緩衝液)中の500μMアッセイ溶液を、DMSOストック溶液から作成した(10mMまで)。サンプルを、96 Millipore MultiScreen HTS 96−well Filter plate(カタログ番号MSSLBPC10)に移し、1.5時間振盪により混合し、HPLC−UVにより定量する前に濾過により処理した。アミオダロンおよびテストステロンを参照コントロールとして使用した。社内でのこれまでのデータは、アミオダロンの溶解性が3〜5μMの間であり、テストステロンが約330μMであることを示している。Waters 4×23mm スレッデッド(threaded)カートリッジYMC/AQ S−5 120A C18カラムを使用するAgilent Chemstationを、2.2mL/分の移動相の流速で解析物の分離のために使用した。移動相は、水中0.1%TFA(溶媒A)およびアセトニトリル中0.1%TFA(溶媒B)であった。このカラムを37℃に維持し、解析物の検出を、10μL注入量に従い、220nmおよび254nmでのUVシグナル定量により得た。
化合物は、例えば約500μM以下、約400μM以下、約300μM以下、約200μM以下、約100μM以下の範囲で動態学的溶解性を証明した。有利な実施形態において、動態学的溶解性は、約50μM以下、約20μM以下、約10μM以下、約5μM以下、約2.5μM以下、約1μM以下である。
動態学的溶解性アッセイ 緩衝溶液中における試験化合物の動態学的溶解性を、96ウェル濾過プレートフォーマットを使用して評価した。pH7.4のPBS(または必要に応じて、他のアッセイ緩衝液)中の500μMアッセイ溶液を、DMSOストック溶液から作成した(10mMまで)。サンプルを、96 Millipore MultiScreen HTS 96−well Filter plate(カタログ番号MSSLBPC10)に移し、1.5時間振盪により混合し、HPLC−UVにより定量する前に濾過により処理した。アミオダロンおよびテストステロンを参照コントロールとして使用した。社内でのこれまでのデータは、アミオダロンの溶解性が3〜5μMの間であり、テストステロンが約330μMであることを示している。Waters 4×23mm スレッデッド(threaded)カートリッジYMC/AQ S−5 120A C18カラムを使用するAgilent Chemstationを、2.2mL/分の移動相の流速で解析物の分離のために使用した。移動相は、水中0.1%TFA(溶媒A)およびアセトニトリル中0.1%TFA(溶媒B)であった。このカラムを37℃に維持し、解析物の検出を、10μL注入量に従い、220nmおよび254nmでのUVシグナル定量により得た。
化合物は、例えば約500μM以下、約400μM以下、約300μM以下、約200μM以下、約100μM以下の範囲で動態学的溶解性を証明した。有利な実施形態において、動態学的溶解性は、約50μM以下、約20μM以下、約10μM以下、約5μM以下、約2.5μM以下、約1μM以下である。
(実施例32)
以下の表は、実施例において記載される代表的化合物のインビトロMR活性データを提供する。GAL4−MRアッセイにおけるアンタゴニスト活性の平均IC50値を以下のように提供する:V:0.5μM未満;W:0.5μM〜1μM;X:1μM〜5μM。スピロノラクトン最大有効濃度に対するMR活性についての平均阻害パーセント(3nMアルドステロン存在下の用量反応曲線において決定されるように)を以下のように提供する;A:コントロールの100〜120%およびB:コントロールの80〜100%。
以下の表は、実施例において記載される代表的化合物のインビトロMR活性データを提供する。GAL4−MRアッセイにおけるアンタゴニスト活性の平均IC50値を以下のように提供する:V:0.5μM未満;W:0.5μM〜1μM;X:1μM〜5μM。スピロノラクトン最大有効濃度に対するMR活性についての平均阻害パーセント(3nMアルドステロン存在下の用量反応曲線において決定されるように)を以下のように提供する;A:コントロールの100〜120%およびB:コントロールの80〜100%。
Claims (29)
- 単一異性体として、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として;あるいは溶媒和物または多形物として;あるいはプロドラッグとして;あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩としての、式(III)の化合物;
ここで:
R1は、別個に、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、−OR9、−SR9、−N(R9)2、−C(O)OR9または−C(O)N(R9)2である;
R3は、別個に、水素、ハロ、シアノ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルまたは必要に応じて置換されたアルキニルである;
R4は、水素;−C(O)R9または−S(O)2R9である;
あるいはR4は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR9、−SR9、−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)2、−CN、−C(O)R9、−C(S)R9、−C(NR9)R9、−C(O)OR9、−C(S)OR9、−C(NR9)OR9、−C(O)N(R9)2、−C(S)N(R9)2、−C(NR9)N(R9)2、−C(O)SR9、−C(S)SR9、−C(NR9)SR9、−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)C(O)R10、−N(R9)C(O)OR10、−N(R9)C(O)SR10、−N(R9)C(NR9)SR10、−N(R9)C(S)SR10、−N(R9)C(O)N(R9)2、−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−N(R9)C(S)N(R9)2、−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R10、−OC(NR9)R10、−OC(S)R10、−OC(O)OR10、−OC(NR9)OR10、−OC(S)OR10、−OC(O)SR9、−OC(O)N(R9)2、−OC(NR9)N(R9)2、−OC(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)R9、−C(O)−R11−C(S)R9、−C(O)−R11−C(NR9)R9、−C(O)−R11−C(O)OR9、−C(O)−R11−C(S)OR9、−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)SR9、−C(O)−R11−C(S)SR9および−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
あるいはR4は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)R9、−R8−C(O)−R11−C(S)R9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)R9、−R8−C(O)−R11−C(O)OR9、−R8−C(O)−R11−C(S)OR9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR9、−R8−C(O)−R11−C(S)SR9および−R8−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R5は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、−C(O)R9または−S(O)2R9である;あるいは
R5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、−OR9、−SR9、−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)2、−CN、−C(O)R9、−C(S)R9、−C(NR9)R9、−C(O)OR9、−C(S)OR9、−C(NR9)OR9、−C(O)N(R9)2、−C(S)N(R9)2、−C(NR9)N(R9)2、−C(O)SR9、−C(S)SR9、−C(NR9)SR9、−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)C(O)R10、−N(R9)C(O)OR10、−N(R9)C(O)SR10、−N(R9)C(NR9)SR10、−N(R9)C(S)SR10、−N(R9)C(O)N(R9)2、−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−N(R9)C(S)N(R9)2、−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R10、−OC(NR9)R10、−OC(S)R10、−OC(O)OR10、−OC(NR9)OR10、−OC(S)OR10、−OC(O)SR9、−OC(O)N(R9)2、−OC(NR9)N(R9)2、−OC(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)R9、−C(O)−R11−C(S)R9、−C(O)−R11−C(NR9)R9、−C(O)−R11−C(O)OR9、−C(O)−R11−C(S)OR9、−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)SR9、−C(O)−R11−C(S)SR9および−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R6は、水素、アルキルまたは必要に応じて置換されたアルキルである;
R7は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ニトロ、ハロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−OR14、−SR14、−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)2、−CN、−C(O)R14、−C(S)R14、−C(NR14)R14、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(NR14)OR14、−C(O)N(R14)2、−C(S)N(R14)2、−C(NR14)N(R14)2、−C(O)SR14、−C(S)SR14、−C(NR14)SR14、−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−S(O)tN(R14)C(O)R15(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)C(O)R15、−N(R14)C(O)OR15、−N(R14)C(O)SR15、−N(R14)C(NR14)SR15、−N(R14)C(S)SR15、−N(R14)C(O)N(R14)2、−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−N(R14)C(S)N(R14)2、−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R15、−OC(NR14)R15、−OC(S)R15、−OC(O)OR15、−OC(NR14)OR15、−OC(S)OR15、−OC(O)SR14、−OC(O)N(R14)2、−OC(NR14)N(R14)2、−OC(S)N(R14)2、−C(O)−R16−C(O)R14、−C(O)−R16−C(S)R14、−C(O)−R16−C(NR14)R14、C(O)−R16−C(O)OR14、−C(O)−R16−C(S)OR14、−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−C(O)−R16−C(O)SR14、−C(O)−R16−C(S)SR14および−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
あるいはR7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、ジオキソ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R13−OR14、−R13−SR14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)2、−R13−CN、−R13−C(O)R14、−R13−C(S)R14、−R13−C(NR14)R14、−R13−C(O)OR14、−R13−C(S)OR14、−R13−C(NR14)OR14、−R13−C(O)N(R14)2、−R13−C(S)N(R14)2、−R13−C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)SR14、−R13−C(S)SR14、−R13−C(NR14)SR14、−R13−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)C(O)OR15、−R13−N(R14)C(O)SR15、−R13−N(R14)C(NR14)SR15、−R13−N(R14)C(S)SR15、−R13−N(R14)C(O)N(R14)2、−R13−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−R13−N(R14)C(S)N(R14)2、−R13−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−OC(O)R15、−R13−OC(NR14)R15、−R13−OC(S)R15、−R13−OC(O)OR15、−R13−OC(NR14)OR15、−R13−OC(S)OR15、−R13−OC(O)SR14、−R13−OC(O)N(R14)2、−R13−OC(NR14)N(R14)2、−R13−OC(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)R14、−R13−C(O)−R16−C(S)R14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)R14、−R13C(O)−R16−C(O)OR14、−R13−C(O)−R16−C(S)OR14、−R13−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−R13−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−R13−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)−R16−C(O)SR14、−R13−C(O)−R16−C(S)SR14および−R13−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
ここで、各R8およびR13は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R9は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R10およびR15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;そして
ここで、各R11およびR16は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である、
化合物。 - 単一異性体として、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として;あるいは溶媒和物または多形物として;あるいはプロドラッグとして;あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩としてり、請求項1に記載の化合物であって、
ここで:
R1は、シアノ、ハロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルである;
R3は、水素またはハロである;
R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2;−R8−C(O)−R11−C(O)R14、−R8−C(O)−R11−C(S)R14、−R8−C(O)−R11−C(NR14)R14、−R8−C(O)−R11−C(O)OR14、−R8−C(O)−R11−C(S)OR14、−R8−C(O)−R11−C(NR14)OR14、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R14)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R14)2、−R8−C(O)−R11−C(NR14)N(R14)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR14、−R8−C(O)−R11−C(S)SR14および−R8−C(O)−R11−C(NR14)SR14からなる群から選択される;
R5は、−C(O)R9または−S(O)2R9である;
あるいはR5は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ニトロ、−OR9、−SR9、−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)2、−CN、−C(O)R9、−C(S)R9、−C(NR9)R9、−C(O)OR9、−C(S)OR9、−C(NR9)OR9、−C(O)N(R9)2、−C(S)N(R9)2、−C(NR9)N(R9)2、−C(O)SR9、−C(S)SR9、−C(NR9)SR9、−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R9)C(O)R10、−N(R9)C(O)OR10、−N(R9)C(O)SR10、−N(R9)C(NR9)SR10、−N(R9)C(S)SR10、−N(R9)C(O)N(R9)2、−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−N(R9)C(S)N(R9)2、−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R10、−OC(NR9)R10、−OC(S)R10、−OC(O)OR10、−OC(NR9)OR10、−OC(S)OR10、−OC(O)SR9、−OC(O)N(R9)2、−OC(NR9)N(R9)2、−OC(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)R9、−C(O)−R11−C(S)R9、−C(O)−R11−C(NR9)R9、−C(O)−R11−C(O)OR9、−C(O)−R11−C(S)OR9、−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−C(O)−R11−C(O)SR9、−C(O)−R11−C(S)SR9および−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
あるいはR5は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)R9、−R8−C(O)−R11−C(S)R9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)R9、−R8−C(O)−R11−C(O)OR9、−R8−C(O)−R11−C(S)OR9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR9、−R8−C(O)−R11−C(S)SR9および−R8−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される;
R6は、水素または必要に応じて置換されたアルキルである;
R7は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ニトロ、ハロ、−OR14、−SR14、−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)2、−CN、−C(O)R14、−C(S)R14、−C(NR14)R14、−C(O)OR14、−C(S)OR14、−C(NR14)OR14、−C(O)N(R14)2、−C(S)N(R14)2、−C(NR14)N(R14)2、−C(O)SR14、−C(S)SR14、−C(NR14)SR14、−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−S(O)tN(R14)C(O)R15(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)C(O)R15、−N(R14)C(O)OR15、−N(R14)C(O)SR15、−N(R14)C(NR14)SR15、−N(R14)C(S)SR15、−N(R14)C(O)N(R14)2、−N(R14)C(NR14)N(R14)2、−N(R14)C(S)N(R14)2、−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−OC(O)R15、−OC(NR14)R15、−OC(S)R15、−OC(O)OR15、−OC(NR14)OR15、−OC(S)OR15、−OC(O)SR14、−OC(O)N(R14)2、−OC(NR14)N(R14)2、−OC(S)N(R14)2、−C(O)−R16−C(O)R14、−C(O)−R16−C(S)R14、−C(O)−R16−C(NR14)R14、−C(O)−R16−C(O)OR14、−C(O)−R16−C(S)OR14、−C(O)−R16−C(NR14)OR14、−C(O)−R16−C(O)N(R14)2、−C(O)−R16−C(S)N(R14)2、−C(O)−R16C(NR14)N(R14)2、−C(O)−R16−C(O)SR14、−C(O)−R16−C(S)SR14および−C(O)−R16−C(NR14)SR14からなる群から選択される;あるいは
R7は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々は、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基は、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R13−OR14、−R13−SR14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)2、−R13−CN、−R13−C(O)R14、−R13−C(S)R14、−R13−C(NR14)R14、−R13−C(O)OR14、−R13−C(S)OR14、−R13−C(NR14)OR14、−R13−C(O)N(R14)2、−R13−C(S)N(R14)2、−R13−C(NR14)N(R14)2、−R13−C(O)SR14、−R13−C(S)SR14、−R13−C(NR14)SR14、−R13−S(O)tOR14(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)N=C(R14)2、−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)および−R13−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)からなる群から選択される;
ここで、各R8およびR13は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R9は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;そして
ここで、各R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R10およびR15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;そして
ここで、各R11は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である、
化合物。 - R7が、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで、各々が、R26で置換されており、そして必要に応じて、R25で置換されている、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物;
ここで:
R25は、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R13−OR14;−R13−SR14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)2、−R13−CN、−R13−C(O)R14、−R13−C(O)OR14、−R13−C(O)N(R14)2、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15、(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−C(O)−R16−C(O)R14、−R13−C(O)−R16−C(S)R14および−R13−C(O)−R16−C(O)N(R14)2からなる群から選択される;
R26は、−R13−C(O)R14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)および−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15(ここで、tは、1または2である)からなる群から選択される;
ここで、各R13は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;そして
ここで、各R16は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である、
化合物。 - R7が、以下である、請求項3に記載の化合物:
ここで:
mは、0〜1である;
R25は、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−R13−OR14;−R13−SR14、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)2、−R13−CN、−R13−C(O)R14、−R13−C(O)OR14、−R13−C(O)N(R14)2、−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(O)R15、(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−R13−N(R14)C(O)R15、−R13−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、および−R13−C(O)−R16−R17からなる群から選択される;そして
R26は、−R13−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−R13−C(O)R14および−R13−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)からなる群から選択される;
ここで、各R13は、別個に、直接結合、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖である;
ここで、各R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;そして
ここで、各R16は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である、
化合物。 - R7が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、各々が、R26で置換されており、そして必要に応じて、R25で置換されている、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで:
R25は、ハロ、ニトロ、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−OR14;−SR14、−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)2、−CN、−C(O)R14、−C(O)OR14、−C(O)N(R14)2、−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)C(O)R15、(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)C(O)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−S(O)tN(R14)C(NR14)N(R14)2(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)C(O)R15、−N(R14)S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、および−C(O)−R16−R17からなる群から選択される;そして
R26は、−S(O)tR15(ここで、tは、1または2である)、−N(R14)2、−C(O)R14および−S(O)tN(R14)2(ここで、tは、1または2である)からなる群から選択される;
各R14は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR14は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;そして
各R15は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される、
化合物。 - R1が、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり、そしてR5が、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R1およびR5が、それぞれ、必要に応じて置換されたアルキルである、請求項2〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各々が、必要に応じて、1個以上の置換基で置換されており、該置換基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルコキシ、ニトロ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルケニル、必要に応じて置換されたシクロアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたアラルケニル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルケニル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアラルケニル、−R8−OR9、−R8−SR9、−R8−S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)2、−R8−CN、−R8−C(O)R9、−R8−C(S)R9、−R8−C(NR9)R9、−R8−C(O)OR9、−R8−C(S)OR9、−R8−C(NR9)OR9、−R8−C(O)N(R9)2、−R8−C(S)N(R9)2、−R8−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)SR9、−R8−C(S)SR9、−R8−C(NR9)SR9、−R8−S(O)tOR9(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)N=C(R9)2、−R8−S(O)tN(R9)C(O)R10(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(O)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−S(O)tN(R9)C(NR9)N(R9)2(ここで、tは、1または2である)、−R8−N(R9)C(O)R10、−R8−N(R9)C(O)OR10、−R8−N(R9)C(O)SR10、−R8−N(R9)C(NR9)SR10、−R8−N(R9)C(S)SR10、−R8−N(R9)C(O)N(R9)2、−R8−N(R9)C(NR9)N(R9)2、−R8−N(R9)C(S)N(R9)2、−R8−N(R9)S(O)tR10(ここで、tは、1または2である)、−R8−OC(O)R10、−R8−OC(NR9)R10、−R8−OC(S)R10、−R8−OC(O)OR10、−R8−OC(NR9)OR10、−R8−OC(S)OR10、−R8−OC(O)SR9、−R8−OC(O)N(R9)2、−R8−OC(NR9)N(R9)2、−R8−OC(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)R9、−R8−C(O)−R11−C(S)R9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)R9、−R8−C(O)−R11−C(O)OR9、−R8−C(O)−R11−C(S)OR9、−R8−C(O)−R11−C(NR9)OR9、−R8−C(O)−R11−C(O)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(S)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(NR9)N(R9)2、−R8−C(O)−R11−C(O)SR9、−R8−C(O)−R11−C(S)SR9および−R8−C(O)−R11−C(NR9)SR9からなる群から選択される、請求項6〜7のいずれか1項に記載の化合物;
ここで、各R8は、別個に、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;
ここで、各R9は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する;
ここで、各R10は、別個に、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;そして
ここで、各R11は、別個に、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である、
化合物。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物:
5−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(5−アセチル−チオフェン−2−イル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(1H−インドール−5−イル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−ジベンゾフラン−4−イル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(1−ベンゼンスルホニル−1H−インドール−3−イル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1,4−ジメチル−5−ピリミジン−5−イル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−アセナフテン−5−イル−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1,4−ジメチル−5−(1−メチル−1H−インドール−5−イル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;および
5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−ビフェニル−2−イル−1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−ビフェニル−2−イル−4−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−ビフェニル−2−イル−4−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−ベンジルオキシ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−ベンジルオキシ−4−フルオロ−フェニル)−1−(2−ジメチルアミノ−エチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−ベンジルオキシ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
4−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−4−メチル−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
4−メチル−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
4−メチル−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−4−メチル−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(4−ベンジルオキシ−2−メチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1,4−ジメチル−5−[2−メチル−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1,4−ジメチル−5−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−2−トリフルオロメチル−フェニル]−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。 - R4が、以下である、請求項8に記載の化合物:
ここで:
nは、0〜4である;
R18は、ハロ、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたアラルケニルである;
R19は、ハロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、−R8−OR9または−R8−C(O)N(R9)2からなる群から選択される;
ここで、R8は、直接結合、必要に応じて置換された直鎖または分枝アルキレン鎖、または必要に応じて置換された直鎖または分枝アルケニレン鎖である;そして
ここで、各R9は、別個に、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアラルキルからなる群から選択される;あるいは
ここで、2個のR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する、
化合物。 - 以下からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物:
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸[4−(2−フルオロ−ベンゾイル)−フェニル]−アミド;
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−スルファモイル−フェニル)−アミド;
5−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;
5−(4−フルオロ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;
5−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−スルファモイル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド;
1,4−ジメチル−5−(2−フェノキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1,4−ジメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−イソプロポキシ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−ベンジルオキシ−5−フルオロ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−ブトキシ−5−メチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(3−ベンジルオキシ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(3−ブロモ−2−メトキシ−5−メチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(3−ブロモ−2−ブトキシ−5−メチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
3−[4−(4−メタンスルホニル−フェニルカルバモイル)−1,3−ジメチル−1H−ピロール−2−イル]−安息香酸メチルエステル;
5−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−イソプロポキシ−5−メチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−ブトキシ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(3−ベンジルカルバモイル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−ベンジルオキシ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;および
5−(3−カルバモイル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
N−[4−(アミノスルホニル)−3−クロロフェニル]−5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
4−メチル−5−[2−(メチルオキシ)フェニル]−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
4−メチル−5−[2−(メチルオキシ)フェニル]−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−メチル−5−[2−(メチルオキシ)フェニル]−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−[(6−アミノピリジン−2−イル)メチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−[(6−アミノピリジン−2−イル)メチル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−[(6−ピロリジン−1−イルピリジン−2−イル)メチル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−1−[(6−メチルピリジン−2−イル)メチル]−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
(6−{[2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチル−4−({[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}カルボニル)−1H−ピロール−1−イル]メチル}ピリジン−2−イル)カルバミン酸メチル;
1−{[6−(アセチルアミノ)ピリジン−2−イル]メチル}−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−({6−[ビス(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−2−イル}メチル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−N[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−1−{2−ヒドロキシ−3−[(2−メチルプロピル)アミノ]プロピル}−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−1−{2−ヒドロキシ−3−[(フェニルメチル)アミノ]プロピル}−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
4−メチル−1−{2−[(2−メチルプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
4−メチル−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−[2−(ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロフェニル)−1,4−ジメチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−フェニル−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−4−エチル−1−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−フルオロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−1,4−ジメチル−5[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−1−ピラジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−(3−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル)−4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
4−メチル−1−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−(1−ヒドロキシ−2−メトキシ−エチル)−4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブチル)−4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−フラン−2−イルメチル−4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−クロロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(3−クロロ−4−スルファモイル−フェニル)−アミド;
(N−{4−[(アセチルアミノ−カッパーN)スルホニル]−3−クロロフェニル}−1,4−ジメチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミダト)ナトリウム;
1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(ピリジン−2−イルメチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−1−[2−ヒドロキシ−3−(フェニルオキシ)プロピル]−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパ−2−エン−1−イル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−(3−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−{(2S)−3−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
1−(4−ヒドロキシブチル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
N−[4−(アミノスルホニル)−3−クロロフェニル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−クロロ−フェニル)−1−(2−メトキシ−エチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−クロロフェニル)−4−メチル−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−プロパ−2−エン−1−イル−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−4−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−4−メチル−1−ピリジン−3−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2,6−ジメチル−フェニル)−4−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル]−4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−シクロプロピルメチル−4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
4−メチル−1−プロパ−2−イニル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−クロロ−フェニル)−1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−(S)−ヒドロキシ−プロピル]−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−クロロ−フェニル)−1−[3−(4−フルオロ−フェノキシ)−2−(R)−ヒドロキシ−プロピル]−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
4−メチル−5−[2−(メチルオキシ)フェニル]−N−[4−(メチルスルホニル)フェニル−1(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピロール−3−カルボキサミド;
5−(2−メトキシ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−メチル−アミド;
5−(2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1,4−ジメチル−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−4−メチル−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
4−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
4−メチル−1−ピリジン−2−イル−メチル−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−4−メチル−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
4−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
4−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−(2−ヒドロキシ−3−フェノキシ−プロピル)−4−メチル−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−(2−ジエチルアミノ−エチル)−5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−5−o−トリル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−4−メチル−1−ピリジン−2−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1,4−ジメチル−5−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−(2−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピル)−4−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−クロロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−クロロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−(3−tert−ブトキシ−2−ヒドロキシ−プロピル)−5−(2−クロロ−フェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
5−(2−クロロ−フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシ−プロピル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド;
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−4−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミド。 - 単一異性体として、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として;あるいは溶媒和物または多形物として;あるいはプロドラッグとして;あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩としての、以下の化学構造:
- 請求項12に記載の化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含有する、薬学的組成物。
- さらに、1種以上の追加活性成分を含有し、該1種以上の追加活性成分が、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンII遮断薬、抗凝固薬、抗癌剤、抗不整脈薬、抗炎症薬、β遮断薬、カルシウムチャネルアンタゴニスト、脂質調節剤、サイトカインアンタゴニスト、ジギタリス医薬、利尿薬、エンドセリン遮断薬、血管拡張薬、免疫抑制薬、およびグルコース低下剤からなる群から選択される、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 1種以上の核内ステロイドレセプターが媒介するか、そうでなければ、それらに影響されるか、あるいは、核内ステロイドレセプター活性が関与している疾患または障害を治療するための組成物であって、請求項12に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体を含有する、組成物。
- 前記疾患または障害が、過剰または欠乏ステロイドレセプター活性、あるいは該ステロイドレセプター活性の内生モジュレータと関連している、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、癌に関連している、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、不妊症に関連している、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、1種以上の代謝症候群に関連している、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、骨または軟骨の機能障害に関連している、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、免疫機能障害に関連している、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、認知機能障害に関連している、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、高血圧に関連している、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、心疾患に関連している、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、腎疾患に関連している、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、線維症に関連している、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、表皮機能障害に関連している、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、筋肉消耗に関連している、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾患または障害が、糖尿病性腎症に関連している、請求項15に記載の組成物。
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