JP2008504826A - チトクロムp450−2d6をコードする遺伝子における変異を検出する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、チトクロムP450-2D6をコードする遺伝子の中に位置する変異の検出のための方法およびキットに関する。
チトクロムP450ファミリーの中の酵素は、数多くの処方薬を含む広範な小分子の第一相代謝に関与している。CYP2D6(デブリソキン-4-ヒドロキシラーゼ)は、少なくとも58個の臨床的意義のある薬物の代謝に関与している。CYP2D6中の変異に起因する薬物代謝障害は、毒性レベルまで薬物蓄積を引き起こすことがあり、これにより潜在的な薬物有害反応(ADR)に寄与する。
多重対立遺伝子プライマー伸長、および伸長されたプライマーの固体支持体へのハイブリダイゼーションは、先行技術の中に記述されている。ASPE技術は、米国特許第4,851,331号(特許文献1)に概説されている。本技術は、ゲノム中の特異的な多型部位の存在または非存在を同定するよう設計される。
1)多重化PCRを利用して、多型遺伝子座を含むDNAの領域を増幅する工程。
2)DNAの増幅領域が対立遺伝子特異的伸長のための標的配列として働く、プライマーの対立遺伝子特異的伸長。標的配列と完全マッチを形成する3'末端ヌクレオチドを有する伸長プライマーを伸長して、伸長産物を形成する。検出のため伸長産物を効率的に標識する、改変ヌクレオチドを伸長産物に組み入れる。または、伸長プライマーは、標識配列とミスマッチを形成する3'末端ヌクレオチドを代わりに含み得る。この場合、プライマー伸長は起こらない。
3)マイクロアレイなどの固体支持体上で、伸長産物の5'端に相補的であるプローブに伸長産物をハイブリダイズする工程。
ひとつの態様において、本発明は、表1に認められる変異の群より選択される試料中の変異の存在または非存在を検出するための方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
a)変種を含むDNAの領域を増幅して、増幅DNA産物を形成する工程;
b)少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーを、増幅DNA産物中の相補的標的配列にハイブリダイズする工程であって、各タグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーが、増幅DNAにハイブリダイズすることが可能な3'端ハイブリダイズ部分、および対応するプローブ配列に相補的な5'端タグ部分を有し、かつ少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーの3'端ハイブリダイズ部分がSEQ ID NO:10〜SEQ ID NO:35の塩基25以上からなる群より選択される配列を含み、3'端ハイブリダイズ部分の末端ヌクレオチドが、疑わしい変異体ヌクレオチドまたはその部位の対応する野生型ヌクレオチドのいずれかに相補的である、工程;
c)3'端ハイブリダイズ部分の末端ヌクレオチドが増幅DNA産物中の多型部位の一つの対立遺伝子に完全マッチしている場合、少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーを、標識ヌクレオチドを用いて伸長させる工程;
d)少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーを、対応するプローブ配列にハイブリダイズし、標識伸長産物の存在を検出する工程。
a)変種を含むDNAの領域を増幅して、増幅DNA産物を形成する工程;
b)SEQ ID NO:10〜SEQ ID NO:35からなる群より選択される少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーを、増幅DNA産物中の相補的標的配列にハイブリダイズする工程であって、各タグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーが、増幅DNAにハイブリダイズすることが可能な3'端ハイブリダイズ部分および対応するプローブ配列に相補的な5'端タグ部分を有し、3'端ハイブリダイズ部分の末端ヌクレオチドが、疑わしい変異体ヌクレオチドまたは部位の対応する野生型ヌクレオチドのいずれかに相補的である、工程;
c)3'端ハイブリダイズ部分の末端ヌクレオチドが増幅DNA産物中の多型部位の一つの対立遺伝子に完全マッチしている場合、少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーを、標識ヌクレオチドを用いて伸長させる工程;
d)少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーを、対応するプローブ配列にハイブリダイズし、標識された伸長産物の存在を検出する工程。
SEQ ID NO:2 およびSEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4およびSEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6およびSEQ ID NO:7、ならびにSEQ ID NO:8およびSEQ ID NO:9。
本出願において用いられる次の用語は、以下に定義された意味を有すると理解される。
以下の方法において使用するための核酸(最も好ましくはゲノムDNA)を提供するため、当技術分野において公知の様々な方法を用いて患者試料を抽出することができる。
最初の工程において、CYP2D6をコードする遺伝子由来のDNAの少なくとも一つの領域を増幅する。増幅された少なくとも一つの領域は、表1に記載された変異部位を含む。
本発明の方法のASPE工程は、SEQ ID NO:10〜SEQ ID NO:35からなるASPEプライマーの群より選択されるタグ付きASPEプライマーを用いて実施される。
本発明の対立遺伝子特異的プライマーのタグ付き5'部分はプローブ配列に相補的である。対立遺伝子特異的プライマーを対応するプローブ配列にハイブリダイズすると、伸長産物の存在を検出できる。
さらなる態様において、本発明はCYP2D6をコードする遺伝子中の変異の多重検出のためのキットを提供する。
以下に、本発明の方法で用いられるためのプロトコールの例を提示する。
1)オリゴヌクレオチド
全てのオリゴヌクレオチドは、Integrated DNA Technologies(Coralville, IA)によって合成された。PCRプライマーは無修飾であり、標準的な脱塩手順により精製した。カルボキシル化ミクロスフェアと連結するために、ユニバーサルアンチタグ(プローブ)を3'-C7アミノ修飾した。全てのアンチタグを逆相HPLC精製した。対立遺伝子特異的配列に対して5'側に24merのユニバーサルタグ配列からなるキメラASPEプライマーもまた無修飾であったが、ポリアクリルアミドゲル電気泳動により精製した。再構成の後、供給業者により提供された吸光係数を用いて、正確なオリゴ濃度を分光測定で決定した。再構成されたオリゴを200 nmから500 nmの間でスキャンし、260 nmにおいて吸光度を測定してオリゴ濃度を計算した。
Expand Long Template PCRシステムはRoche Diagnostics(Indianapolis IN)から購入した。Platinum Tsp DNAポリメラーゼ、個々のdNTP、およびビオチン-dCTPは、Invitrogen Corporation(Carlsbad, CA)から購入した。シュリンプアルカリフォスファターゼおよびエキソヌクレアーゼIは、USB Corporation(Cleveland, OH)から購入した。カルボキシル化蛍光ミクロスフェアは、Luminex Corporation(Austin, TX)により提供された。EDCクロスリンカー(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)は、Pierce(Rockford, IL)から購入した。MES(2-(N-モルフォリーノ)エタンスルホン酸)、10% SDS、NaCl、Tris、Triton X-100、Tween-20、およびTE緩衝液を含むOmniPur試薬は、EM Science(Darmstadt, Germany)から購入した。ストレプトアビジン-接合フィコエリスリンは、Molecular Probes Inc.(Eugene, OR)から入手した。
a)多重PCR(ふたつの2重):
各PCRを、ゲノムDNA 25 ngを用いて最終容積10 μl中で実行した。「無標的」PCRネガティブ対照を、各アッセイの実行に含んだ。反応は、0.45 umol/Lから1 umol/Lの範囲のプライマーと共に、1x Expand Long緩衝液2、200 umol/Lの各dNTP、Expand Long酵素ミックス(Roche)0.75ユニットから成った。MJ Research PTC-200 thermocycler(Waterdown MA)中で、95℃で3分間に続いて、95℃で60秒間、66℃で30秒間、および72℃で3分間を35サイクルというサイクルパラメータ設定で、試料をサイクルさせた。その後、試料を72℃で5分間保持し、使用まで4℃で保管した。PCRの完了の後、AおよびBの反応物をプールした。
ASPE反応に先立って、プライマー伸長反応の間にビオチン-dCTPを効率的に取り込むことができるように、各プールPCR反応混合物をシュリンプアルカリフォスファターゼ(SAP)で処理し、いかなる残存ヌクレオチド(特にdCTP)も不活性化した。また、タグ付きASPEプライマーおよび伸長反応自体へのいかなる干渉も回避するために、各PCR反応をエキソヌクレアーゼI(EXO)で処理し、残存PCRプライマーを分解した。各プール試料(20μL)に対して、SAP 2μL(=2ユニット)およびEXO 0.5μL(=5ユニット)を直接試料に加えた。その後、試料を37℃で30分間インキュベートし、続いて酵素を不活性化するため99℃で15分間インキュベートした。その後、試料を直接ASPE反応に加えた。
Luminex's 1工程カルボジイミド連結手順の後、アミノ修飾アンチタグ配列をカルボキシル化ミクロスフェアに連結した。簡潔に、最終容量50 μL の0.1 mol/L MES, pH4.5中で、5×106個のミクロスフェアを1 nmol NH2-オリゴに結合させた。使用直前に10 mg/mL EDC作業溶液を調製し、2.5 μLをビーズ混合物に添加し30分間インキュベートした。新鮮に調製されたEDCのもう一つの2.5μL分割量を添加し、その後さらに30分間インキュベートした。0.02%(v/v)Tween-20および0.1%(w/v)SDS中で洗浄後、アンチタグ連結ビーズをTE緩衝液(10 mmol/L Tris, pH8.0、1 mmol/L EDTA)100uL中に再懸濁した。ビーズ濃度を、Beckman Coulter Z2 粒子計算およびサイズ解析装置(Coulter Corp, Miami FL)を用いて決定した。
26アンチタグを有するビーズ集団のそれぞれ約2500ビーズを用いて、各ハイブリダイゼーション反応を実行した。ビーズをハイブリダイゼーション緩衝液(0.22 mol/L NaCl、0.11 mol/L Tris, pH 8.0、および0.088%(v/v)Triton X-100)中で結合させ、混合物の45μLをMJ Research 96-ウェルプレート(Waterdown MA)の各ウェルに添加した。その後、各ASPE反応物の5μL分割量を各ウェルに直接添加した。その後、MJ Research PTC-200中で試料を96℃で1分間熱し、次に37℃で1時間インキュベートした。このインキュベーションの後、試料を1.2 umのDurapore膜(Millipore Corp, Bedford, MA)を貫通濾過させ、洗浄緩衝液(0.2 mol/L NaCl、0.1 mol/L Tris, pH8.0および0.08%(v/v)Triton X-100)を用いて1回洗浄した。その後、ビーズをレポーター溶液(洗浄緩衝液中に1 ug/mL ストレプトアビジン接合フィコエリスリン)150μL中に再懸濁し、室温で15分間インキュベートした。反応物をLuminex xMAPで読み取った。ビーズ集団および100μL試料容量当たり100事象を測定するように収集パラメータを設定した。ゲート設定を、試料を流す前に確立し、研究経過中の全期間を通じて維持した。
Claims (15)
- チトクロムP450-2D6をコードする遺伝子中の多型部位において、表1に記載された変種の群より選択されるヌクレオチド変種の存在または非存在を検出するための方法であって、以下の工程を含む方法:
a)変種を含むDNAの領域を増幅して、増幅DNA産物を形成する工程;
b)少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーを増幅DNA産物中の相補的な標的配列にハイブリダイズする工程であって、各タグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーは、増幅DNAにハイブリダイズすることが可能な3'端ハイブリダイズ部分を有し、かつ少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーの3'端ハイブリダイズ部分は、SEQ ID NO:10〜SEQ ID NO:35の塩基25以上からなる群より選択される配列、および対応するプローブ配列に相補的な5'端タグ部分を含み、3'端ハイブリダイズ部分の末端ヌクレオチドは疑わしい変種ヌクレオチドまたは部位の対応する野生型ヌクレオチドのいずれかに相補的である、工程;
c)3'端ハイブリダイズ部分の末端ヌクレオチドが、増幅DNA産物中の多型部位の一つの対立遺伝子に完全マッチしている場合に、少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーを、標識ヌクレオチドを用いて伸長する工程;
d)少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーを対応するプローブ配列にハイブリダイズし、標識伸長産物の存在を検出する工程。 - 少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーの5'端タグ部分が、SEQ ID NO:10〜SEQ ID NO:35の塩基1から24からなる群より選択される配列を含む、請求項2記載の方法。
- プローブ配列が固体支持体に連結している、請求項1記載の方法。
- 固体支持体が、ビーズ、スペクトルコード化ビーズ、およびチップに基づくマイクロアレイからなる群より選択される、請求項3記載の方法。
- 増幅する工程が、以下からなる対の群より選択されるPCRプライマーの少なくとも二つの対を含むPCR増幅プライマーのセットを用いて、PCRによって実施される、請求項1記載の方法:
SEQ ID NO:2 およびSEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4および SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6およびSEQ ID NO:7、ならびにSEQ ID NO:8 およびSEQ ID NO:9。 - チトクロムP450-2D6をコードする遺伝子中の多型部位において、表1に記載された変種の群より選択されるヌクレオチド変種の存在または非存在を検出するための方法であって、以下の工程を含む方法;
a)変種を含むDNAの領域を増幅して、増幅DNA産物を形成する工程;
b)SEQ ID NO:10〜SEQ ID NO:35からなる群より選択される少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーを、増幅DNA産物中の相補的な標的配列にハイブリダイズする工程であって、各タグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーは、増幅DNAにハイブリダイズすることが可能な3'端ハイブリダイズ部分および対応するプローブ配列に相補的な5'端タグ部分を有し、3'端ハイブリダイズ部分の末端ヌクレオチドは、疑わしい変種ヌクレオチドまたは部位の対応する野生型ヌクレオチドのいずれかに相補的である、工程;
c)3'端ハイブリダイズ部分の末端ヌクレオチドが、増幅DNA産物中の多型部位の一つの対立遺伝子に完全マッチしている場合に、少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーを、標識ヌクレオチドを用いて伸長する工程;
d)少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーを対応するプローブ配列にハイブリダイズし、標識伸長産物の存在を検出する工程。 - プローブ配列が固体支持体に連結している、請求項6記載の方法。
- 固体支持体が、ビーズ、スペクトルコード化ビーズ、およびチップに基づくマイクロアレイからなる群より選択される、請求項7記載の方法。
- 増幅する工程が、以下からなる対の群より選択されるPCRプライマーの少なくとも二つの対を含むPCR増幅プライマーのセットを用いて、PCRにより実施される、請求項6記載の方法:
SEQ ID NO:2 およびSEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4および SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6およびSEQ ID NO:7、ならびにSEQ ID NO:8 およびSEQ ID NO:9。 - チトクロムP450-2D6をコードする遺伝子中の多型部位において、表1に記載された変種の群より選択されるヌクレオチド変種の存在または非存在を検出するためのキットであって、キットは少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーを含み、各タグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーは、疑わしい変種ヌクレオチドまたは多型部位の一つの対応する野生型ヌクレオチドのいずれかに相補的な3'末端ヌクレオチドを含む3'端ハイブリダイズ部分、および対応するプローブ配列に相補的な5'端タグ部分を有し、かつ少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーは、SEQ ID NO:10〜SEQ ID NO:35からなる群より選択される、キット。
- 多型部位を含むDNAの領域を増幅するための、以下からなる対の群より選択されるPCRプライマーの少なくとも二つの対を含むPCR増幅プライマーのセットをさらに含む、請求項10記載のキット:
SEQ ID NO:2 およびSEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4および SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6およびSEQ ID NO:7、ならびにSEQ ID NO:8 およびSEQ ID NO:9。 - プローブのセットをさらに含む、請求項10記載のキット。
- プローブのセットが支持体に連結している、請求項12記載のキット。
- チトクロムP450-2D6をコードする遺伝子中の多型部位において、表1に記載された変種の群より選択されるヌクレオチド変種の存在または非存在を検出するためのキットであって、少なくとも二つの多型部位を含むDNAの領域を増幅するための、以下からなる対の群より選択されるPCRプライマーの少なくとも二つの対を含むPCR増幅プライマーのセットを含む、キット:
SEQ ID NO:2 およびSEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4および SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6およびSEQ ID NO:7、ならびにSEQ ID NO:8 およびSEQ ID NO:9。 - 少なくとも二つのタグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーのセットをさらに含む、請求項14記載のキットであって、各タグ付き対立遺伝子特異的伸長プライマーは、増幅DNAにハイブリダイズすることが可能な3'端ハイブリダイズ部分、対応するプローブ配列に相補的な5'端タグ部分を有し、3'端ハイブリダイズ部分の末端ヌクレオチドは疑わしい変種ヌクレオチドまたは多型部位の対応する野生型ヌクレオチドのいずれかに相補的である、キット。
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