JP2008259802A - 中空糸膜およびこれを内蔵してなる血液浄化器 - Google Patents

Abstract

【課題】
本発明の目的は、均一膜構造を有する中空糸膜において、アルブミン漏出を極力抑えつつ、優れたβ２−ＭＧ除去性能を有する中空糸膜、およびこれを内蔵した血液浄化器を提供することにある。
【解決手段】
均一膜構造を有する中空糸膜であって、抱液率が１７０％以上、かつアルブミンふるい係数が５％未満であり、優れたβ２−マイクログロブリン除去性能を有する血液浄化器。
【選択図】 図４

Description

本発明は、β２−マイクログロブリン（以下、β２−ＭＧと略す）除去性能を有する中空糸膜およびこれを内蔵してなる血液浄化器に関するものである。

血液透析においては、透析性アミロイドーシス予防の為にその原因物質であるβ２−ＭＧを効率よく除去することが望まれている。しかしながら、β２−ＭＧの分子量は、一般に除去すべきではないと言われているアルブミンのそれに比較的近いために、均一膜構造（または、対称膜構造ともいう）を有する中空糸膜が主流であった時代には簡単ではなかった。現在血液浄化器の主流になりつつあるポリスルホン膜に代表される非対称膜構造を有する膜は、シャープな分子量分画特性から、このような小分子量タンパク質を除去するものであるが、ろ過特性が優れているために、人体に有用なアミノ酸なども大量に除去されることが懸念される。一方で、厚み方向に均一膜構造を有する膜の代表例であるポリメチルメタクリレート系膜は、吸着サイトが多く、β２−ＭＧなどの除去すべきタンパク質を吸着によっても除去することが出来、アミノ酸の大量喪失も防ぐことが出来ると言われている。また、陰性荷電を有する均一膜構造のタンパク吸着素材の膜を使用することにより、透析患者のかゆみが軽減したとも報告されている。しかしながら、均一膜構造を有する素材は、その除去性能を好ましいレベルまで上げることは難しい状況にある。一部にβ２−ＭＧを吸着によって除去することの出来るポリメチルメタクリレート素材のものもあるが、非対称膜に比して、まだ十分に満足できるレベルまでは至っていなかった（特許文献１）。
特開２００４−２３１６５０号公報

本発明の目的は、均一膜構造を有する中空糸膜において、アルブミン漏出を極力抑えつつ、優れたβ２−ＭＧ除去性能を有する中空糸膜、およびこれを内蔵した血液浄化器を提供することにある。

１．均一膜構造を有し、抱液率が１７０％以上、アルブミンふるい係数が５％未満、かつ有効膜面積が２．１ｍ^２の血液浄化器モジュールのβ２−ＭＧクリアランスが６２ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを特徴とする中空糸膜。

２．均一膜構造を有し、抱液率が１７０％以上、アルブミンふるい係数が５％未満、かつ有効膜面積が１．８ｍ^２の血液浄化器モジュールのβ２−ＭＧクリアランスが５５ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを特徴とする中空糸膜。

３．均一膜構造を有し、抱液率が１７０％以上、アルブミンふるい係数が５％未満、かつ有効膜面積が１．６ｍ^２の血液浄化器モジュールのβ２−ＭＧクリアランスが５０ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを特徴とする中空糸膜。

４．均一膜構造を有し、抱液率が１７０％以上、アルブミンふるい係数が５％未満、かつ有効膜面積が１．３ｍ^２の血液浄化器モジュールのβ２−ＭＧクリアランスが４２ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを特徴とする中空糸膜。

５．均一膜構造を有し、抱液率が１７０％以上、アルブミンふるい係数が５％未満、かつ有効膜面積が１．０ｍ^２の血液浄化器モジュールでのβ２−ＭＧクリアランスが３４ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを特徴とする中空糸膜。 ６．均一膜構造を有し、抱液率が１７０％以上、アルブミンふるい係数が５％未満、かつ有効膜面積をＡｍ^２としたときのβ２−ＭＧクリアランスが２５．５７４Ａ+８．７０４９ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを特徴とする中空糸膜。

７．前記膜がβ２−ＭＧ吸着特性を有する素材を含むことを特徴とする前記１〜６のいずれかに記載の中空糸膜。

８．前記膜が陰性荷電を有する素材を含むことを特徴とする前記１〜７のいずれかに記載の中空糸膜。

９．前記膜がポリメチルメタクリレートを含むことを特徴とする前記１〜８のいずれかに記載の中空糸膜。

１０．前記１〜９のいずれかに記載の中空糸膜が内蔵されたことを特徴とする血液浄化器。

１１．人工腎臓であることを特徴とする前記１０に記載の血液浄化器。

本発明により、非対称膜構造を有する膜に比べて一般に分画特性の低い均一膜構造を有する膜であっても、アルブミン漏出を極力抑えつつ、β２−ＭＧ除去性能を上げることができる。

本発明に係る中空糸膜は、主に血液浄化器に用いることができ、通常、中空糸膜束として、筒部分であるプラスチック製のケース、ヘッダー等から構成されるモジュール内部に内蔵される。血液浄化器としては、一般に人工腎臓と呼ばれる血液透析器、血液濾過器や救急救命用途の緩徐式血液濾過器および血液透析濾過器等が挙げられる。

本発明における中空糸膜は、東レ社製“フィルトライザー”（登録商標）ＢＫシリーズ、ニプロ社製“トリアセテートホローファイバーダイアライザー”（登録商標）ＦＢシリーズに内蔵された中空糸膜のような均一膜構造を有するものである。素材としては、ポリメチルメタクリレート（以下、ＰＭＭＡという）、ポリアクリロニトリル（以下、ＰＡＮという）、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、セルローストリアセテート等が用いられるが、中でも、β２−ＭＧを吸着できる特性を有する素材を含むことが好ましく、例えば、ＰＭＭＡ、ＰＡＮ等が挙げられる。特に、素材の少なくとも一部が陰性荷電を有している素材を用いると、後述する中空糸膜の抱液率をより高くすることが可能となるため、アルブミンを過剰に漏出させることなく、β２−ＭＧを除去するためには好ましい。一般的にイオン性基を含むと親水性が増し、微分散（細かな孔が数多く形成される）する傾向にある。陰性荷電を有する素材としては、スルホン酸基、カルボキシル基、リン酸基、亜リン酸基、硫酸エステル基、亜硫酸基、次亜硫酸基、スルフィド基、フェノール基、ヒドロキシシリル基等の置換基を有する素材が挙げられる。スルホン酸基を有するものとしてはビニルスルホン酸、アクリルスルホン酸、メタクリルスルホン酸パラスチレンスルホン酸、３−メタクリロキシプロパンスルホン酸、３−アクリロキシプロパンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸およびこれらのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、ピリジン塩、キノリン塩、テトラメチルアンモニウム塩などがあげられる。陰性荷電量としては、乾燥した中空糸膜１ｇあたり５μｅｑ以上、３０μｅｑ以下のものが好ましい。陰性荷電量は、例えば、滴定法を用いて測定することが出来る。

また、膜がβ２−ＭＧ吸着特性を有する場合、膜構造としては、膜の厚み方向にほぼ均一な均一膜が好ましい。β２−ＭＧは分子量１１，８００であるため、分子量約６７，０００のアルブミンに比較して、小さい孔を通過し得る。しかしながら、β２−ＭＧを吸着によって除去する場合、内表面の開孔率を大きくして分子量１１，８００のβ２−ＭＧの吸着サイト、すなわち、β２−ＭＧ分子が十分に入り込むスペースの孔を増加させる必要がある。従って、より高分子量のアルブミンが漏出する可能性が生じるのであるが、このとき、膜の構造の均一性が高い程、アルブミンの漏出を抑えやすい。

また、中空糸膜の膜厚は２０〜５０μｍであることが好ましい。血液浄化器として用いる場合、この範囲であると、性能向上、コンパクト性に有利であり、かつ十分な膜強度を保つことが可能になる。さらに、膜の内径が小さいと血液浄化器として用いるときのコンパクト化を図ることが可能であり、一方で小さすぎると血液浄化器に血液を流した場合に血液の圧力損失が増大することがあるため、内径は１５０〜３００μｍであることが好ましい。

本発明に係る中空糸膜の抱液率は、１７０％以上であり、好ましくは２２０％以下である。膜の経時的な安定性の観点からより好ましい範囲は１７０〜１９０％である。抱液率とは中空糸膜での空孔の占める割合を示す指標であり、空孔の数と大きさに支配される。中空糸膜の内表面にβ２−ＭＧの大きさと同等以上の孔が数多く存在することがβ２−ＭＧの除去には効果的である。我々は抱液率が１７０％以上であると、膜の孔の数が増え、同様に内表面の孔の数も増え、β２−ＭＧの除去性能を上げることが出来ることを見いだした。一方、孔の数、大きさが過大になると、有用タンパクであるアルブミンを漏出させることがあるため、抱液率を２２０％以下に抑えることが好ましい。本発明における抱液率は、上述のように膜の空孔率に依存するものであるが、膜がその空孔内に抱液可能な液体の中空糸膜に対する重量割合として中空糸膜束空孔部分を所定濃度のグリセリン水溶液に置換して測定される。製品には水が充填されている場合が多いが、水を用いると、測定途中の自然乾燥等による微量の重量減少によって測定誤差が生じ得るため、６３重量％のグリセリン水溶液（比重１．１７）に置換して測定し、算出する。乾燥状態の製品であれば一旦水充填した後の充填液を、６３重量％のグリセリン水溶液（比重１．１７）に置換して測定し、算出する。すなわち、モジュール内の中心部付近の中空糸膜４８０本を１サンプルとして、中空糸膜の表面および中空部分に付着しているグリセリン水溶液を遠心分離器中で２１５０×ｇの遠心加速度で３０分間脱液し、一定量の中空糸膜束を切出し、６３重量％のグリセリン水溶液が付着した中空糸膜束の重量Ａと、その中空糸膜束を水で洗浄してグリセリンを除去した後、減圧乾燥して乾燥した中空糸膜のみの重量Ｂを測定し、次式で算出する。

抱液率＝（Ａ−Ｂ）／Ｂ×１００（％）
上式によって上記中空糸膜３サンプルについての測定および算出を行い、平均値を抱液率とする。なお、中空糸膜の周りにスペーサーヤーンを導入している場合は、スペーサーヤーンの重量を除いて、Ａ，Ｂを測定する。

また、本発明に係る中空糸膜を血液浄化器モジュールとしたときのβ２−ＭＧの除去量は、β２−ＭＧクリアランスによって表し得るものであるが、膜の有効膜面積（中空糸膜の中空部分の表面積（モジュール内の中空糸膜とケースを接着した樹脂（ポッティング樹脂）で覆われた部分は除いた面積））を２．１ｍ^２としたときのβ２−ＭＧクリアランスは６２ｍＬ／ｍｉｎ以上であり、上記有効膜面積を１．８ｍ^２としたときのβ２−ＭＧクリアランスは５５ｍＬ／ｍｉｎ以上、上記有効膜面積を１．６ｍ^２としたときのβ２−ＭＧクリアランスは５０ｍＬ／ｍｉｎ以上、上記有効膜面積を１．３ｍ^２としたときのβ２−ＭＧクリアランスは４２ｍＬ／ｍｉｎ以上、上記有効膜面積を１．０ｍ^２としたときのβ２−ＭＧクリアランスは３４ｍＬ／ｍｉｎ以上である。なお、以後、上記したβ２−ＭＧクリアランス値を最低β２−ＭＧクリアランス値という。
ここで、有効膜面積は次式によって求められる。
有効膜面積（ｍ^２）＝π×ｄ×Ｌ×ｎ／１０^８
ｄ：湿潤時の中空糸膜内径平均値（μｍ）
Ｌ：有効長（ポッティング樹脂で覆われていない中空糸膜部分の平均長さ）（ｃｍ）
ｎ：中空糸膜本数
上記最低β２−ＭＧクリアランス値は、各面積品への換算式である、日本医療器材工業会の定める方法（ダイアライザー機能分類実施マニュアル、日本医療器材工業会 平成１５年７月２５日）における以下に示す換算式に従い、有効膜面積１．６ｍ^２に換算したときのβ２−ＭＧクリアランスが５０ｍＬ／ｍｉｎになるような、他の有効膜面積の値である。なお、実際に測定する際は、中空糸膜内から膜外への濾過が生じている状態（濾過液流量１０mL/min/m²）において行うが、この換算式においては、濾過量を０として、クリアランスCL、物質総括係数Ko、面積Ａを関係付けている。しかしながら、我々は、濾過量を０としたこの換算式が、後述の実施例に示すように、本発明における中空糸膜のβ２−ＭＧクリアランスと従来のものとの境界線を実に精度よく表すことを見出した。

また、この換算式はβ２−ＭＧ透過型の膜に対して適応されるものであるが、我々はβ２−ＭＧ吸着型の膜に於いても同様に適応可能であることを見いだした。

β２−ＭＧのクリアランス測定は日本透析医学会の定める方法（血液浄化器の性能評価法、透析会誌２９（８）１２３１−１２４５、１９９６）に従い、血液透析器に対し、血液側（中空糸膜内側）流量（ＱＢｉｎ）２００ｍＬ／ｍｉｎ、透析液側（中空糸膜外側）流量（ＱＤｉｎ）５００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過液流量１０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ^２の条件下で実施する。クリアランスは以下の式により算出される。
β２−ＭＧクリアランス＝（ＱＢｉｎ×ＣＢｉｎ−ＱＢｏｕｔ×ＣＢｏｕｔ）／ＣＢｉｎ
ＣＢｉｎ ： 血液入口側のβ２−ＭＧの濃度（ｍｇ／Ｌ）
ＣＢｏｕｔ： 血液出口側のβ２−ＭＧの濃度（ｍｇ／Ｌ）
ＱＢｉｎ ： 血液側入口流量（ｍＬ／ｍｉｎ）
ＱＢｏｕｔ： 血液側出口流量（ｍＬ／ｍｉｎ）
ここで、血液側には生物学的製剤基準血液保存液Ａ液（以下ＡＣＤ−Ａ液とする）を用いて抗凝固したタンパク濃度６〜７ｇ／ｄＬの牛血漿溶液を用い、β２−ＭＧの牛血漿中濃度が１ｍｇ／Ｌとなるように濃度を調整し、予め６０分間閉鎖循環したモジュールを使用する。血液側入口の牛血漿を未循環のものに交換し、シングルパス回路に切り替え、５分後の溶液を採取し、それぞれの溶液の濃度を測定する。濃度の測定は、ＥＬＩＳＡ法やラテックス凝集免疫測定法（参考文献として医療と検査機器・試薬２６（２）１２７−１３４、２００３がある）を用いて測定することが出来る。β２−ＭＧのクリアランスの単位はｍＬ／ｍｉｎとなり、血液側溶液中、溶液からどれくらいのβ２−ＭＧが除去されたのかを示し、数値が大きいほど血液透析器等の血液中β２−ＭＧの除去性能が高いことを示す。

本発明に係る中空糸膜は、上記各面積品において上記した最低β２−ＭＧクリアランス値を示すものであるが、その他面積の場合も含めた場合には、有効膜面積をＡｍ^２としたときのβ２−ＭＧクリアランスが２５．５７４Ａ+８．７０４９ｍＬ／ｍｉｎの式から導かれる値以上の値となる。本計算式は、上記した各膜面積（１．０ｍ^２、１．３ｍ^２，１．６ｍ^２，１．８ｍ^２，２．１ｍ^２）と各膜面積における最低β２−ＭＧクリアランス値から導き出した回帰直線であり、膜面積値と最低β２−ＭＧクリアランス値の相関係数（Ｒ^２）は０．９９９である。本計算式は、全ての膜面積品について適用可能であるが、０．８ｍ^２以上のものに好ましく用いられ、１．０ｍ^２以上のものにより好ましく用いられる。一方で、２．５ｍ^２以下のものに好ましく用いられ、２．１ｍ^２以下のものにより好ましく用いることが出来る。また、本発明に係る膜は、有効膜面積１．６ｍ^２の場合で言うとβ２−ＭＧクリアランスが５０ｍＬ／ｍｉｎ以上であるが、より製造条件を選定して、より好ましい範囲、すなわち、５２ｍＬ／ｍｉｎ以上とすることが可能であり、より好ましい範囲である５４ｍＬ／ｍｉｎ以上とすることも可能である。言い換えると、有効膜面積をＡｍ^２としたときのβ２−ＭＧクリアランスを好ましい範囲である２５．５７４Ａ+１０．７０４９ｍＬ／ｍｉｎ以上、より好ましい範囲である２５．５７４Ａ+１２．７０４９ｍＬ／ｍｉｎ以上とすることが可能である。

本発明に係る中空糸膜は、人工腎臓として用いる場合、要求されるアルブミンのふるい係数は使用目的に応じて変わるが、アルブミンは生体の活動に必須なタンパク質であるため、例えば、人工腎臓として継続使用する場合等においては、アルブミンの漏出を最小限におさえる必要があり、アルブミンふるい係数が５％未満であり、３％未満であることがより好ましい。ただし、同じく人工腎臓として用いる場合、β２−ＭＧを効率よく除去するためにはアルブミンの漏出は不可避であるため、ふるい係数が０．３％以上である場合があり、１．０％以上である場合もある。ここでのアルブミンふるい係数とは、日本透析医学会の定める方法（血液浄化器の性能評価法、透析会誌２９（８）１２３１−１２４５、１９９６）に従い、ＡＣＤ−Ａ液を用いて抗凝固したタンパク濃度６〜７ｇ／ｄＬの血漿を血液側溶液として用い、血液側流量を２００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過流量を１０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ^２で循環した時の６０分後の試験液から血液入口側液、血液出口側液および濾液を採取して、液中アルブミン濃度を測定して得た値である。濃度は、アルブミンとブロムクレゾールグリーン（以下ＢＣＧと略す）やブロムクレゾールパープルなどの色素との結合による色調の変化を利用して測定する。なお、循環中に得られた濾液は血液側に戻す。ふるい係数の算出式はＪＩＳＴ３２５０（２００５）に従った。

以下に本発明に係る中空糸膜の作成例を説明する。

ポリマーを溶媒に溶かした紡糸原液を調整する。このとき、陰性荷電基を有するポリマーを同時に溶解することも出来る。陰性荷電が高く、原液濃度（原液中の溶媒を除いた物質の濃度）が低い程、中空糸膜の抱液率を高くすることが出来るため、陰性荷電基および原液濃度を適宜設定することにより、抱液率をコントロールすることが可能である。かかる観点から、本発明において好ましい原液濃度は３０重量％以下であり、より好ましくは２２重量％以下で用いられる。中空糸膜は、内側の管に中空部分を形成させるための液体もしくは気体を、外側の管に紡糸原液を流すことができる２重管環状スリット型中空糸膜用口金を用い、これらの液体等を一定距離の乾式空中部分を通した後に凝固浴に吐出する事により得られる。内側の管に注入される液体としては、たとえば、上記紡糸原液が溶解可能な溶媒、水やアルコールなどの凝固剤、これらの混合物、あるいはこれらに溶解可能な重合体やそれとの混合物の非溶媒であるような疎水性の液体、たとえば、ｎ−オクタン、流動パラフィンなどの脂肪族炭化水素、ミリスチン酸イソプロピルの様な脂肪酸エステルなども使用できる。また、吐出糸条が空中での温度変化によってゲル化したり、凝固によって速やかに強固な構造を形成する場合には、自己吸引や圧入によって、窒素ガスや空気などの不活性気体を用いることができる。このような気体注入法は工程上からも非常に有利な方法である。温度変化によってゲル化をおこすような原液系の場合には、乾式部分において冷風を吹き付け、ゲル化を促進させることができる。中空糸膜の膜厚は紡糸原液の吐出量により、内径は注入液体もしくは気体の量によりコントロールする方法が一般的である。

２重管環状スリット中空糸膜用口金から吐出された紡糸原液は凝固浴にて中空の糸形状に凝固される。凝固浴は通常、水やアルコールなどの凝固剤、または紡糸原液を構成している溶媒との混合物からなる。通常は水を用いることができる。本発明においては、凝固浴の温度をコントロールすることにより、抱液率を変化させることができる。抱液率は紡糸原液の種類等によって影響を受け得るために、凝固浴の温度も適宜選択されるものであるが、一般に凝固浴温度を高くすることにより、抱液率を高くすることが出来る。この機序は正確には明らかではないが、原液からの脱溶媒と凝固収縮との競争反応で、高温浴では脱溶媒が速く、収縮する前に凝固固定されるからではないかと考えられる。しかしながら、凝固浴温度が高くなりすぎると、アルブミンふるい係数が高くなりすぎるために、例えば、中空糸膜がＰＭＭＡを含む膜で、かつ内管に気体を入れる場合の凝固浴温度は４１℃以上が好ましく、４２℃以上がより好ましい。一方で、４８℃以下が好ましく、より好ましくは４６℃以下である。

次いで、凝固した中空糸膜に付着している溶媒を洗浄する工程を通過させる。中空糸膜を洗浄する手段は特に限定されないが、多段の水を張った浴（水洗浴という）中に中空糸膜を通過させる方法が好んで用いられる。水洗浴中の水の温度は、膜を構成する重合体の性質に応じて決めればよい。例えばＰＭＭＡを含む膜である場合、３０〜５０℃が用いられる。

また、中空糸膜は水洗浴の後に孔径を保持するために、保湿成分を付与する工程を入れても良い。保湿成分の代表例としてはグリセリンやその水溶液などがある。

水洗や保湿成分付与の終わった後、収縮性の高い中空糸膜の寸法安定性を高めるため、加熱した保湿成分の水溶液が満たされた浴（熱処理浴という）の工程を通過させることも可能である。熱処理浴には加熱した保湿成分の水溶液が満たされており、中空糸膜がこの熱処理浴を通過することで、熱的な作用を受けて、収縮し、以後の工程で収縮しにくくなり、膜構造を安定させることが出来る。このときの熱処理温度は、膜素材によって異なるが、ＰＭＭＡを含む膜の場合には７５℃以上が好ましく、８３℃以上がより好ましく、また、９０℃以下が好ましく、８６℃以下がより好ましい温度として設定される。

得られた中空糸膜を用いて血液浄化器とする手段は特に限定されないが、一例を示すと次の通りである。

まず、中空糸膜を必要な長さに切断し、必要本数を束ねた後、血液浄化器用モジュールの筒部分となるプラスチックケースに入れる。その後両端に仮のキャップをし、中空糸膜両端部に中空糸膜をケースに固定するための樹脂を入れてポッティングする。医療用ポッティング樹脂としては、ポリウレタン系樹脂が好ましく用いられる。このとき遠心機でモジュールを回転させながら底部キャップもしくは、人工腎臓であれば透析液用のポートから樹脂を入れてポッティングする方法は、樹脂が均一に充填されるために好ましい方法である。樹脂が固化した後、両端をカッター等で切断して中空糸膜が樹脂で閉塞している部分を取り除いて開口端面を形成し、ヘッダーキャップと呼ばれる血液入り口、出口ポートを取り付けて血液浄化器用のモジュールを得ることができる。

（アルブミンふるい係数およびβ２−ＭＧのクリアランスの測定）
アルブミンふるい係数およびβ２−ＭＧのクリアランスは次のようにして測定した。
１．ＡＣＤ−Ａ液を用いて抗凝固した牛血液を遠心分離して得た牛血漿に、β２−ＭＧを１ｍｇ／Ｌとなるように添加し、タンパク濃度６．５ｇ／ｄＬの牛血漿溶液を調整する。
２．透析会誌２９（８）１２３１−１２４５、１９９６記載の閉鎖循環回路を用いて、血液側（中空糸膜内側）流量（ＱＢｉｎ）２００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過液流量１０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ^２の条件で２Ｌの牛血漿溶液を個人用透析装置（ＴＲ３０００Ｓ、東レ製）を用いて循環する。
３．循環開始５９〜６０分の間に血液入口側液、血液出口側液および濾液を採取し、アルブミンふるい係数測定用サンプルとする。
４．循環を停止し、血液側供給液を新しい牛血漿溶液に交換し、透析会誌２９（８）１２３１−１２４５、１９９６記載のシングルパス回路を用いて血液側（中空糸膜内側）流量（ＱＢｉｎ）２００ｍＬ／ｍｉｎ 、透析液側（中空糸膜外側）流量（ＱＤｉｎ ）５００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過液流量１０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ^２で個人用透析装置を用いて流す。透析液側には、人工腎臓様透析液キンダリー（登録商標）液（ＡＦ−２号、扶桑薬品工業製）を用いる。
５．シングルパス送液開始後４〜５分の間に血液入口側液および血液出口側液を採取し、β２−ＭＧのクリアランス測定用サンプルとする。
６．３．のサンプル中のアルブミン濃度をアルブミン・グロブリン比測定用キット（Ａ／Ｇ Ｂ−テストワコー、Ｃｏｄｅ２７４−２４３０１、和光純薬製）を用いたＢＣＧ法で測定する。
アルブミンふるい係数は以下の式により算出される。
アルブミンふるい係数（％）＝２ＣＦ／（ＣＢｉｎ＋ＣＢｏｕｔ）×１００
ＣＢｉｎ ： 血液入口側のアルブミンの濃度（ｇ／ｄＬ）
ＣＢｏｕｔ： 血液出口側のアルブミンの濃度（ｇ／ｄＬ）
ＣＦ ： 濾液のアルブミンの濃度（ｇ／ｄＬ）
７．５．のサンプル中のβ２−ＭＧ濃度をラテックス凝集免疫測定法を用いて測定する（参考文献として医療と検査機器・試薬２６（２）１２７−１３４、２００３がある）。
β２−ＭＧクリアランスは以下の式により算出される。
β２−ＭＧクリアランス＝（ＱＢｉｎ×ＣＢｉｎ−ＱＢｏｕｔ×ＣＢｏｕｔ）／ＣＢｉｎ
ＣＢｉｎ ： 血液入口側のβ２−ＭＧの濃度（ｍｇ／Ｌ）
ＣＢｏｕｔ： 血液出口側のβ２−ＭＧの濃度（ｍｇ／Ｌ）
ＱＢｉｎ ： 血液側入口流量（ｍＬ／ｍｉｎ）
ＱＢｏｕｔ： 血液側出口流量（ｍＬ／ｍｉｎ）
（抱液率の測定）
抱液率は、次のようにして測定した。
１．人工腎臓の血液側および透析液側に、減圧ポンプで２０分間脱気した蒸留水を１００ｍＬ／ｍｉｎで１０分間流し、中空糸膜内の空気を追い出す。
２．６３重量％のグリセリン水溶液（２０℃における屈折率１．４１７）を流速４０ｍＬ／ｍｉｎにて血液側入口側→血液出口側→透析液出口側→透析液入口側の順に３０分間流す。
３．透析液入口側液の屈折率を手持屈折計（Ｒ−５０００、ＡＴＡＧＯ製）を用いて測定し、１．４１７となったことを確認する。
４．３．の人工腎臓の両端をケースごと切断し、中空糸膜束を取り出す。
５．糸束、中心部付近の中空糸膜４８０本を取り出し、両側を切断して、長手方向における中央部付近の５ｃｍの長さの部分を残し、１サンプルとして、１本の人工腎臓から合計３サンプル準備する。
６．５．のサンプルを遠心分離器（ＣＦ９ＲＸ形、Ｔ３Ｓ５１ローター、日立工機製）を用いて２１５０×ｇの遠心加速度（３０００ｒｐｍ）にて３０分間遠心脱液する。
７．６．にて遠心脱液した中空糸膜の重量を秤量し、グリセリン水溶液が付着した中空糸膜束の重量Ａとする（秤量した重量から各実施例、比較例において中空糸膜周りに巻くスペーサー糸の重量を減じて重量Ａとする）。
８．６．を４０℃に加温した蒸留水１００ｍＬ中で６０分振盪する操作を３回繰り返す。
９．蒸留水を切り、４０℃にて２４時間以上減圧乾燥を行った後、中空糸膜の重量を測定し、７．と同様にスペーサー糸の重量を減じて中空糸膜のみの重量Ｂとする。
１０．再度数時間減圧乾燥を行い、直ちに重量を再度測定し、その後の重量変化が無いことを確認する。
１１．抱液率は次式によって計算する。抱液率＝（Ａ−Ｂ）／Ｂ×１００（％）
１２．１本の人工腎臓から得た３サンプルの平均値を算出しその人工腎臓に内蔵される中空糸膜の抱液率とする。
（膜の陰性荷電量の測定）
陰性荷電量は次のようにして測定した。

乾燥させた中空糸膜を０．０２ｇ秤量し、０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄したのち、蒸留水で洗浄した。洗浄後の蒸留水に１％フェノールフタレイン溶液を滴下して着色しなくなるまで蒸留水での洗浄をくりかえした。洗浄後の中空糸膜を恒量になるまで凍結乾燥した。なお、乾燥による熱変性を防ぐために凍結乾燥が好ましいが、凍結乾燥が困難な場合はこれに限らない。凍結乾燥後の中空糸膜をプラスチック製試験管に入れ、０．００１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを、中空糸膜が液に浸かるように加え、３０℃で、１分間に１５０回の速度で２４時間振盪した。振盪後、上清１０ｍＬを採取し、０．００１Ｎの塩酸で滴定した。なお、指示薬として０．１％メチルレッドを２滴添加した。この滴定結果より陰性荷電量を求めた。また、塩酸の滴下量が２μｍｏｌ未満で滴定が完了した場合、すなわち中空糸膜の陰性荷電量が大きい場合は、乾燥中空糸膜を減量し、再度測定を行った。陰性荷電量は、次式より算出した。

陰性荷電量（μｅｑ／ｇ）＝（滴定に用いた上清量（ｍＬ）×水酸化ナトリウムの規定度（μｅｑ／ｍＬ）−滴定量（ｍＬ）×塩酸の規定度（μｅｑ／ｍＬ））／中空糸膜乾燥重量（ｇ）
（実施例１−３１）
重量平均分子量が５１万のアイソタクチックポリメチルメタクリレート（ｉｓｏ−ＰＭＭＡ）３．５重量部と、重量平均分子量が８９万のシンジオタクチックポリメチルメタクリレート（ｓｙｎ−ＰＭＭＡ）１３．３重量部と、パラスチレンスルホン酸ソーダを１．５ｍｏｌ％含む分子量３０万の共重合シンジオタクチックポリメチルメタクリレート（ｓｙｎ−ＰＭＭＡ）４．２重量部をジメチルスルホキシド７９重量部と混合し、１１０℃で８時間撹拌し紡糸原液を調製した。

得られた紡糸原液の１１０℃での粘度は１２４０ｐｏｉｓｅであった。

得られた紡糸原液を９６℃に保温された環状スリット部分の外径／内径＝２．１／１．９５ｍｍφの２重管中空糸膜用口金から、２．５ｇ／ｍｉｎの速度で、空気中に吐出した。

ここで、同時に２重管の内管部分には窒素ガスを注入し、空中部分を５０ｃｍ走行させた後、凝固浴に導いた。凝固浴に用いた水温（凝固浴温度）を４１〜４８℃の間で表１に示すように変更し、それぞれ異なる中空糸膜を得た。それぞれの中空糸膜を水洗後、保湿剤としてグリセリンを６３重量％水溶液として付与し、熱処理浴温度を表１のように７８℃から８６℃まで変更し、余分のグリセリンを除去した後、スペーサー糸を巻き付けて６０ｍ／ｍｉｎで巻き取った。

それぞれの中空糸膜の内径／膜厚は２００／３０μｍであった。

中空糸膜を条件毎に区別して、公知の方法で中空糸膜を束ねて、それぞれ表示の有効膜面積となるように装填し、図１に示すような人工腎臓モジュールを作成した。各モジュールに装填された中空糸膜の有効長は１９．５ｃｍとなるようにした。１．６ｍ^２とする場合は内径４０ｍｍのケースに装填し、有効膜面積１．０ｍ^２とする場合は内径３１ｍｍのケースに装填し、有効膜面積１．３ｍ^２とする場合は内径３６ｍｍのケースに装填し、有効膜面積１．８ｍ^２とする場合は内径４８ｍｍのケースに装填し、有効膜面積２．１ｍ^２とする場合は内径４８ｍｍのケースに装填した。これらのモジュールを２５ｋＧｙのγ線で滅菌した後、それぞれのβ２−ＭＧクリアランス、抱液率、アルブミンふるい係数を測定した。結果を表１に示す。

また、実施例２における中空糸膜の陰性荷電量は、１３．５μｅｑ／ｇであった。

凝固浴温度上昇に伴いアルブミンふるい係数は上昇していたが、β２−ＭＧクリアランスは必ずしもそうではなかった。この時の膜面積１．６ｍ^２品における凝固浴温とアルブミンふるい係数の関係を図２に、β２−ＭＧクリアランスとアルブミンふるい係数の関係を図３に示す。我々は、β２−ＭＧクリアランスは、あるアルブミンふるい係数、つまりある抱液率で、極大値を持つことを見いだした。膜面積１．６ｍ^２品における抱液率とアルブミンふるい係数の関係を図４に示す。この時、β２−ＭＧクリアランスを５０ｍＬ／ｍｉｎ以上に保つためには、抱液率を１７０％以上に保てば良いことになる。全ての実施例の膜面積とβ２−ＭＧクリアランスを図５に示す。全ての実施例でβ２−ＭＧクリアランスは２５．５７４Ａ+ ８．７０４９ｍＬ／ｍｉｎ以上となっていた。
（比較例１−５）
実施例１におけるパラスチレンスルホン酸ソーダを１．５ｍｏｌ％含む分子量３０万の共重合シンジオタクチックポリメチルメタクリレート（ｓｙｎ−ＰＭＭＡ）以外の化合物を混合し、同様にして中空糸膜を得た。それぞれの中空糸膜の内径／膜厚は２００／３０μｍであった。それぞれ中空糸膜を束ねて有効膜面積１．６ｍ^２の人工腎臓を作成し、β２−ＭＧクリアランス、抱液率、アルブミンふるい係数を測定した。結果を表２に示す。陰性荷電基を含有しないポリメチルメタクリレートのみから得られた人工腎臓の抱液率は何れも１６０％を超えることはなく、アルブミンふるい係数が１％を超えるものであってもβ２−ＭＧクリアランスは５０ｍＬ／ｍｉｎ以上となることはなかった。
（比較例６）
実施例１の方法と同様の方法を用い、凝固浴温度を３８℃に変更して中空糸膜を得た。それぞれの中空糸膜の内径／膜厚は２００／３０μｍであった。この中空糸膜を束ねて有効膜面積１．６ｍ^２の人工腎臓を作成し、β２−ＭＧクリアランス、抱液率、アルブミンふるい係数を測定した。結果を表２に示す。抱液率が１７０％を超えるものであってもアルブミンふるい係数が低いものはβ２−ＭＧクリアランスは５０ｍＬ／ｍｉｎに満たなかった。
（比較例７）
重量平均分子量が５１万のアイソタクチックポリメチルメタクリレート（ｉｓｏ−ＰＭＭＡ）４．５重量部と、パラスチレンスルホン酸ソーダを１．５ｍｏｌ％含む重量平均分子量が８９万のシンジオタクチックポリメチルメタクリレート（ｓｙｎ−ＰＭＭＡ）１４．９重量部と、パラスチレンスルホン酸ソーダを１．５ｍｏｌ％含む分子量３０万の共重合シンジオタクチックポリメチルメタクリレート（ｓｙｎ−ＰＭＭＡ）７．９重量部をジメチルスルホキシド７３重量部と混合し、１１０℃で８時間撹拌し紡糸原液を調製した。原液調整以外は実施例１の方法と同様の方法を用いて得た中空糸膜を束ねて有効膜面積１．３ｍ^２の人工腎臓を作成し、β２−ＭＧクリアランス、抱液率、アルブミンふるい係数を測定した。結果を表２に示す。原液ポリマ濃度が高いと陰性荷電を帯びていても抱液率は低く、β２−ＭＧクリアランスも低かった。

実施例および比較例の人工腎臓の形状および各部の名称 膜面積１．６ｍ^２の実施例および比較例において、凝固浴温を変更したときのアルブミンふるい係数の変化を示した図 膜面積１．６ｍ^２の実施例および比較例において、凝固浴温を変更したときのβ２−ＭＧクリアランスとアルブミンふるい係数の関係を示した図 膜面積１．６ｍ^２の実施例および比較例において、凝固浴温を変更したときの抱液率とβ２−ＭＧクリアランスの関係を示した図 全ての実施例の膜面積とβ２−ＭＧクリアランスを示した図

符号の説明

１：筒状ケース
２：中空糸膜
３：ポッティング材
４ａ：血液導入用ヘッダーキャップ
４ｂ：血液導出用ヘッダーキャップ
５ａ、ｂ：開口面
６ａ、ｂ：処理液導出用ノズル
７：人工腎臓
８：黒四角マーク：膜面積１．６ｍ^２の実施例１〜１１
９：白菱形マーク：膜面積１．６ｍ^２の比較例１〜６
１０：黒四角マーク：実施例１〜３１
１１：白菱形マーク：比較例１〜７

Claims (11)

1. 均一膜構造を有し、抱液率が１７０％以上、アルブミンふるい係数が５％未満、かつ有効膜面積が２．１ｍ^２の血液浄化器モジュールのβ２−マイクログロブリンクリアランスが６２ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを特徴とする中空糸膜。
2. 均一膜構造を有し、抱液率が１７０％以上、アルブミンふるい係数が５％未満、かつ有効膜面積が１．８ｍ^２の血液浄化器モジュールのβ２−マイクログロブリンクリアランスが５５ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを特徴とする中空糸膜。
3. 均一膜構造を有し、抱液率が１７０％以上、アルブミンふるい係数が５％未満、かつ有効膜面積が１．６ｍ^２の血液浄化器モジュールのβ２−マイクログロブリンクリアランスが５０ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを特徴とする中空糸膜。
4. 均一膜構造を有し、抱液率が１７０％以上、アルブミンふるい係数が５％未満、かつ有効膜面積が１．３ｍ^２の血液浄化器モジュールのβ２−マイクログロブリンクリアランスが４２ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを特徴とする中空糸膜。
5. 均一膜構造を有し、抱液率が１７０％以上、アルブミンふるい係数が５％未満、かつ有効膜面積が１．０ｍ^２の血液浄化器モジュールでのβ２−マイクログロブリンクリアランスが３４ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを特徴とする中空糸膜。
6. 均一膜構造を有し、抱液率が１７０％以上、アルブミンふるい係数が５％未満、かつ有効膜面積をＡｍ^２としたときのβ２−マイクログロブリンクリアランスが２５．５７４Ａ+８．７０４９ｍＬ／ｍｉｎ以上であることを特徴とする中空糸膜。
7. 前記膜がβ２−マイクログロブリン吸着特性を有する素材を含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の中空糸膜。
8. 前記膜が陰性荷電を有する素材を含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の中空糸膜。
9. 前記膜がポリメチルメタクリレートを含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の中空糸膜。
10. 請求項１〜９のいずれかに記載の中空糸膜が内蔵されたことを特徴とする血液浄化器。
11. 人工腎臓であることを特徴とする請求項１０に記載の血液浄化器。
    

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