JP2006341087A - 人工腎臓 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】中空糸膜内表面のゼータ電位が15mV〜100mVで、かつ膜全体の総荷電量が30μeq/g以下であり、β2−ミクログロブリンクリアランスが30ml/min以上有することを特徴とする中空糸膜型人工腎臓である。
【選択図】図1
Description
(1)中空糸膜内表面のゼータ電位が15mV〜100mVで、かつ膜全体の総荷電量が30μeq/g以下であり、β2−ミクログロブリンクリアランスが30ml/min以上であることを特徴とする中空糸膜型人工腎臓。
(2)ET透過率が0.006%以下であることを特徴とする(1)に記載の中空糸膜型人工腎臓。
(3)酸化低密度リポ蛋白除去率が30%以上であることを特徴とする(1)または(2)に記載の中空糸膜型人工腎臓
(4)中空糸膜内表面にカチオン性物質が含まれていることを特徴とする(1)〜(3)のいずれかに記載の中空糸膜型人工腎臓。
(5)中空糸膜外表面にアニオン性物質が含まれていることを特徴とする(1)〜(4)のいずれかに記載の中空糸膜型人工腎臓。
(6)前記カチオン性物質が、1級アミノ基、2級アミノ基、3級アミノ基、4級アミノ基、ピロール基、ピラゾール基、イミダゾール基、インドール基、ピリジン基、ピリダジン基、キノリン基、ピペリジン基、ピロリジン基、チアゾール基、プリン基、のうちのいずれか1つ以上を含有していることを特徴とする(4)または(5)に記載の中空糸膜型人工腎臓。
(7)前記アニオン性物質が、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基、チオカルボキシル基のうちいずれか1つ以上を含有していることを特徴とする(5)または(6)に記載の中空糸膜型人工腎臓。
(8)前記カチオン性物質およびアニオン性物質が高分子であることを特徴とする、(1)〜(7)のいずれかに記載の中空糸膜型人工腎臓。
(9)前記中空糸膜が内表面に緻密層を有する非対称膜構造であることを特徴とする(1)〜(8)のいずれかに記載の中空糸膜型人工腎臓。
(10)人工腎臓に内蔵される中空糸膜がポリスルホン系ポリマーを含有していることを特徴とする、(1)〜(9)のいずれかに記載の中空糸膜型人工腎臓。
(1)式において、r=酸化LDL除去率(%)、Co=環流後の酸化LDL濃度(μg/ml)、Ci=環流前の酸化LDL濃度(μg/ml)である。
酸化LDLの除去率は高いほうが好ましい。1回の透析治療によって、血中の酸化LDL濃度は、数十%以上増加すると言われている。したがって、ミニモジュールのin vitro試験において、30%以上の除去率、さらには40%以上の除去率を有していることが好ましいと考えられる。
(2)式において、T=エンドトキシン透過率(%)、Eo=血液側から流出した液体のエンドトキシン濃度(EU/ml)、Ei=エンドトキシン水のエンドトキシン濃度(EU/ml)である。
さらに、中空糸膜を人工腎臓モジュールに組み込んだ後、カチオン性物質またはアニオン性物質を付与することもできる。すなわち、中空糸膜内表面側にカチオン性物質溶液を通液するか、中空糸膜外表面側にアニオン性物質溶液を通液すればよい。すると、カチオン性物質またはアニオン性物質と中空糸膜表面の間に、静電相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用などの分子間力による吸着、または化学結合がおこる。
空隙率=(S1/S2)×100(%) (3)
(3)式において、S1=空隙部分の総面積、S2=画像処理を行う部分の総面積である。
1.人工腎臓の作製方法
ポリスルホン(ソルベイ社製ユーデルポリスルホン(登録商標)P−3500)18重量部およびポリビニルピロリドン(BASF社製K30)8重量部をN,N’−ジメチルアセトアミド73重量部および水1重量部の混合溶媒に加え、80℃で15時間加熱して溶解し、製膜原液を得た。この製膜原液を外側の内径0.3mm、内側の内径0.2mmのオリフィス型二重円筒型口金の外側の管より吐出した。芯液としてN,N’−ジメチルアセトアミド60重量部および水40重量部からなる溶液を内側の管より吐出した。吐出された製膜原液は、乾式長350mmを通過した後、水100%の凝固浴に導かれ、中空糸膜が得られた。
2.測定方法
2.1.膜全体の総荷電量測定
中空糸膜の乾燥重量を測定した。このとき、0.05gをはかりとった。荷電量が多く、滴定できない場合は適宜、重量を軽くすればよい。秤量した中空糸膜を0.1Nの水酸化ナトリウム20mlで洗浄した後、蒸留水で洗浄した。洗浄後の蒸留水に1%フェノールフタレイン溶液を滴下して着色しなくなるまで蒸留水での洗浄をくりかえした。洗浄後の中空糸膜を恒量になるまで乾燥した。乾燥による熱変性を防ぐために凍結乾燥が好ましいが、凍結乾燥が困難な場合はこれに限らない。凍結乾燥後の中空糸膜を、50ml遠沈管に入れた。0.001Nの塩酸20mlを、中空糸膜が塩酸に浸かりきるように加えた。30℃、1分間に150回の速度で24時間振盪した。振盪後の液の上清10mlを0.001Nの水酸化ナトリウムで滴定した。なお、指示薬として1%フェノールフタレイン溶液を2滴添加した。この滴定結果より陽性荷電量を求めた。また、水酸化ナトリウムの滴下量が2μmol未満で滴定が完了した場合は、中空糸膜の測定量を減量し、再度測定を行った。
ここで、E=陽性荷電量(μeq/g)、VH=塩酸量(ml)、NH=塩酸の規定度(μeq/ml)、VN=滴定値(ml)、NN水酸化ナトリウムの規定度(μeq/ml)、m=中空糸乾燥重量(g)である。
2.2.中空糸膜内表面のゼータ電位
中空糸膜100本を束ねて内径15mmの円筒状のセルに充填し、ポット材で筒の端部に固定した。このときのポット材は日本ポリウレタン工業製ポリウレタン:KC256,KN503を用いた。ポット材で固定した後、1日後に端面をカットして、筒の高さ方向の長さ4.5cmから5cmのセルとした。ゼータ電位の測定はAnton Peer社製のゼータ電位測定装置EKA型で測定した。本測定では、測定液の比導電率と、セルに測定液を流したときのセル両端の圧力差と電位差を測定することによって、計算よりゼータ電位を算出している。そのときの測定液は0.001Nの塩化カリウム、測定液容量は500ml、測定pHは2.5とした。測定前に、0.001Nの塩化カリウムで一晩浸漬してから測定した。
2.3.酸化LDL除去率測定
2.3.1.抗酸化LDL抗体の作製
板部らが作製したものを用いた(H.Itabe et al.,J.Biol.chem.269:15274、1994)。すなわち、ヒト粥状硬化病巣ホモジェネートをマウスに注射して免疫、そのマウスの脾臓からハイブリドーマを作製し、硫酸銅処理LDLと反応するものを選別した。抗体クラスはマウスIgMで、未処理LDL、アセチルLDL、マロンジアルデヒドLDLとは反応しない。フォスファチジルコリンのアルデヒド誘導体やヒドロペルオキシドを含めていくつかのフォスファチジルコリン過酸化反応生成物と反応する。150mMの塩化ナトリウムを含む10mMほう酸緩衝液(pH8.5)に溶解したものを用いた(蛋白濃度0.60mg/ml)。
2.3.2.酸化LDLの調製
市販のLDL(フナコシ製)を脱塩した後、0.2mg/mlとなるようにリン酸緩衝液(以下PBSという)で希釈後、0.5mM硫酸銅水溶液を1wt%添加し、37℃で16時間反応させた。25mMのエチレンジアミン四酢酸(以下EDTAという)を1wt%、10wt%アジ化ナトリウムを0.02wt%となるように添加したものを酸化LDL標品とした。
2.3.3.吸着操作
健常者血漿(日本人、30代)に上記酸化LDLを2μg/mlとなるように添加した。
2.3.4.酸化LDL濃度の測定
抗酸化LDL抗体をPBSで5μg/mlに希釈し、96穴のプレートに100μl/ウェルずつ分注し、室温で2時間振盪した後、4℃にて一晩以上壁に吸着させた。
2.4.エンドトキシン透過率測定
透析液側から血液側へのエンドトキシンの流入は、エンドトキシン透過率で示す。ここでいうエンドトキシン透過率とは、透析液側に流したエンドトキシンと血液側に流入したエンドトキシンの百分率の値である。エンドトキシン透過率が低いほうが、血液側へのエンドトキシンの流入が少ないので、優れた人工腎臓だといえる。エンドトキシン透過率試験の方法を以下に示す。エンドトキシンフリー水(日本薬局方注射用水:大塚製薬)1L(流速500ml/min)を、血液導出口4から入れ、血液導入口3から出し、モジュールを洗浄した。このとき、透析液の導出入口ともに栓をした。次に、エンドトキシンフリー水1L(流速500ml/min)を、血液導出口4から入れ、透析液導出口9から出し、モジュールを洗浄した。このとき、血液導入口3および透析液導入口8に栓をした。
2.5.β2−ミクログロブリンクリアランス測定法
β2−ミクログロブリンを、5mg/lになるように37℃で調整した牛血清に加えた。その溶液を37℃の水浴中でガラス管モジュール(ガラス管に36本の中空糸を通して両端を接着剤で固定した有効長100mmのモジュール)の血液側に1ml/minで流した。同時に、透析液側から37℃のPBS(−)(日水製薬社 ダルベッコPBS(−))粉末を1Lの蒸留水中に9.6g溶解した溶液)を20ml/minの流量で流した。2時間循環させた後、血液側の血清を全量回収して、−20℃以上の冷凍庫で凍らせた。各液のβ2−ミクログロブリンの濃度からクリアランスを(5)式から算出した。
ここで、CO=β2−ミクログロブリンクリアランス(ml/min)、CBi=モジュール入口側濃度(mg/l)、CBo=モジュール出口側濃度(mg/l)、QB=モジュール供給液量(ml/min)である。
(実施例1)
カチオン性物質としてポリエチレンイミンを使用した。ポリエチレンイミン(シグマ社 Mw75万)100重量ppm水溶液を前記で得られた人工腎臓の血液導出口4から入れ、透析液の導出口9から出して、ポリエチレンイミンを中空糸膜に濾過をかけて導入した。このとき、血液導入口3および透析液の導入口8には栓をした。流速は500mL/minで、通液量は1Lとした。つづいて、水を血液導出口4から入れ、透析液の導出口9から出して、ポリエチレンイミンの全量について中空糸膜に濾過をかけて導入した。このとき、血液導入口3および透析液の導入口8には栓をした。流速は500mL/minで、通液量は2Lとした。充填は室温で行い、ポリエチレンイミン水溶液は20±5℃の液温で行った。ポリエチレンイミン水溶液、水ともに血液側から透析液側に濾過をかけている。この後、該モジュールにγ線を照射した。γ線照射量は27kGyであった。この後、エンドトキシン透過率試験を行った。また、同様にモジュールを作成し、該モジュールの中空糸膜を切り出し、β2−ミクログロブリンクリアランスの測定と、酸化LDL除去率の測定と、膜全体の総荷電量の測定と中空糸膜内表面のpH2.5でのゼータ電位の測定を行った。その結果、表1に示される通りであった。すなわち、膜全体の総荷電量が負の値で中空糸膜内表面のpH2.5でのゼータ電位が高い中空糸膜にすることによって、β2−ミクログロブリンクリアランスが高い膜でも、酸化LDL除去率に優れ、かつエンドトキシンの透過率も低い中空糸膜を得ることができた。
比較例1
カチオン性物質としてポリエチレンイミンを使用した。ポリエチレンイミン(シグマ社 Mw1万)1wt%水溶液を血液導出口4から入れ、血液導入口3と透析液導入口8を接続し、透析液の導出口9から出して、ポリエチレンイミンを中空糸膜の内側および外側に導入した。流速は200mL/minで、20分循環した。充填は室温で行い、ポリエチレンイミン水溶液は20±5℃の液温で行った。この後、該モジュールにγ線を照射した。γ線照射量は27kGyであった。この後、エンドトキシン透過率試験を行った。また、同様にモジュールを作成し、該モジュールの中空糸膜を切り出し、β2−ミクログロブリンクリアランスの測定と、酸化LDL除去率の測定と、膜全体の総荷電量の測定と中空糸膜内表面のpH2.5でのゼータ電位の測定を行った。その結果、表1に示される通りであった。すなわち、中空糸膜内表面のpH2.5でのゼータ電位が高い中空糸膜にすることによって、酸化LDL除去率に優れているが、膜全体の総荷電量が強い陽性のため、エンドトキシン透過率が高い中空糸膜になってしまっている。
(比較例2)
AN69ST(ポリアクリロニトリル製、ホスパル社製)
で、エンドトキシン透過率試験を行った。また、AN69ST(ホスパル社製)の中空糸膜を切り出し、β2−ミクログロブリンクリアランスの測定と、酸化LDL除去率の測定と、膜全体の総荷電量の測定と中空糸膜内表面のpH2.5でのゼータ電位の測定を行った。その結果、表1に示される通りであった。中空糸膜内表面のゼータ電位が高く、酸化LDL除去率に優れている。しかいながら、膜全体の総荷電量が強い陽性のため、β2−ミクログロブリンクリアランスの低い膜であるにもかかわらず、エンドトキシン透過率が高い中空糸膜になってしまっている。
(比較例3)
人工腎臓に水を血液導出口4から入れ、透析液の導出口9から出した。流速は500mL/minで、通液量は0.5Lとした。またこのとき、血液導入口3および透析液の導入口8には栓をした。充填は室温で行い、水は20±5℃の液温で行った。この後、該モジュールにγ線を照射した。γ線照射量は27kGyであった。この後、エンドトキシン透過率試験を行った。また、同様にモジュールを作成し、該モジュールの中空糸膜を切り出し、β2−ミクログロブリンクリアランスの測定と、酸化LDL除去率の測定と、膜全体の総荷電量の測定と中空糸膜内表面のpH2.5でのゼータ電位の測定を行った。その結果、表1に示される通りであった。中空糸膜内表面のゼータ電位が低く、酸化LDL除去率が悪い。しかしながら、膜全体の総荷電量が低いので、エンドトキシン透過率は低い中空糸膜になっている。
2.静脈側ヘッダー
3.血液側入口
4.血液側出口
5.中空糸膜
6.血液
7.モジュールケース
8.透析液側入口
9.透析液側出口
10.ポッティング部
11.血液回路
Claims (10)
- 中空糸膜内表面のゼータ電位が15mV〜100mVで、かつ膜全体の総荷電量が30μeq/g以下であり、β2−ミクログロブリンクリアランスが30ml/min以上であることを特徴とする中空糸膜型人工腎臓。
- エンドトキシン透過率が0.006%以下であることを特徴とする請求項1に記載の中空糸膜型人工腎臓。
- 酸化低密度リポ蛋白除去率が30%以上であることを特徴とする請求項1または2に記載の中空糸膜型人工腎臓。
- 中空糸膜内表面にカチオン性物質が含まれていることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の中空糸膜型人工腎臓。
- 中空糸膜外表面にアニオン性物質が含まれていることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の中空糸膜型人工腎臓。
- 前記カチオン性物質が、1級アミノ基、2級アミノ基、3級アミノ基、4級アミノ基、ピロール基、ピラゾール基、イミダゾール基、インドール基、ピリジン基、ピリダジン基、キノリン基、ピペリジン基、ピロリジン基、チアゾール基、プリン基、のうちのいずれか1つ以上を含有していることを特徴とする請求項4または5に記載の中空糸膜型人工腎臓。
- 前記アニオン性物質が、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基、ホスホン酸基、チオカルボキシル基のうちいずれか1つ以上を含有していることを特徴とする請求項5または6に記載の中空糸膜型人工腎臓。
- 前記カチオン性物質および/またはアニオン性物質が高分子であることを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の中空糸膜型人工腎臓。
- 前記中空糸膜の構造が内表面に緻密層を有する非対称膜構造であることを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の中空糸膜型人工腎臓。
- 人工腎臓に内蔵される中空糸膜がポリスルホン系ポリマーを含有していることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の中空糸膜型人工腎臓。
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