JPH0623043A - 全血からの低密度リポ蛋白−コレステロールの高性能除去 - Google Patents

全血からの低密度リポ蛋白−コレステロールの高性能除去

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JPH0623043A
JPH0623043A JP3334584A JP33458491A JPH0623043A JP H0623043 A JPH0623043 A JP H0623043A JP 3334584 A JP3334584 A JP 3334584A JP 33458491 A JP33458491 A JP 33458491A JP H0623043 A JPH0623043 A JP H0623043A
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ldl
plasma
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マルク・エロウス・パーハム
Richard L Duffy
リチヤード・ローレンス・ダフイ
Donald Thomas Nicholson
ドナルド・トーマス・ニコルソン
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WR Grace and Co
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WR Grace and Co Conn
WR Grace and Co
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は全血からの低密度リポ蛋白コレステ
ロール複合体（ＬＤＬ−Ｃ）の有効な除去に関する。特
に本発明は、微孔性プラスマフェレーシス膜上に固定し
た親和剤の利用に関する。固定親和剤は、微孔性中空繊
維膜に直接、及び／又はシリカ及び／又は塩化カルシウ
ムとの相互作用により結合したポリアクリル酸である。 【効果】 本発明の装置を用いて、先行技術より簡単
に、他の重要な血液成分の損失なしに効率良くＬＤＬ−
Ｃを全血から除去することができた。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】これは、１９９０年１１月２７日出願の同
時係属出願Ｕ．Ｓ．Ｎｏ．６１８，７９１の一部継続出
願である。
【０００２】
【技術的分野】本発明は、全血からの、低密度リポ蛋白
コレステロール複合体（ＬＤＬ−Ｃ）の有効な除去に関
する。特に、微孔性プラスマフェレーシス膜上の固定親
和剤の利用に関する。固定親和剤は、直接、及び／又は
非晶質シリカ及び／又は塩化カルシウムとの相互作用に
より微孔性中空繊維膜に結合したポリアクリル酸であ
る。
【０００３】
【背景】動脈硬化症は動脈の内壁の肥厚及び柔軟性の喪
失であり、動脈壁上に小さな脂肪モジュールが形成さ
れ、冒された領域の変性を伴う。虚血性心疾患及び脳血
管障害の形で現れる動脈硬化症は、多くの工業国の罹患
率及び死亡率の主原因である。血漿中の低密度リポ蛋白
−コレステロール複合体（ＬＤＬ−Ｃ）の量の上昇は、
動脈硬化症の発生の危険の増加と関連している。
【０００４】動脈硬化症の危険の高い患者は、ＬＤＬ−
Ｃの量を抑制するために食事の変更を勧められる。しか
し患者は常に従順であるわけではなく、単に食事を修正
することによりＬＤＬ−Ｃを抑制できない患者集団が多
数いる。
【０００５】薬剤治療もＬＤＬ−Ｃ量の低下を試みるた
めに通常使用される。薬剤治療は多くの患者に有効であ
るが、それでも薬剤治療に抵抗のある、又は副作用が多
すぎてその使用を是認できない多くの患者がいる。食事
の変更及び薬剤治療の他に、体外的方法により患者の血
漿から直接ＬＤＬ−Ｃを除去する試みが成されてきた。
これらの方法には血漿交換、分子サイズの濾過、免疫吸
着、ヘパリン沈澱及びデキストランサルフェート吸着が
含まれる。これらの方法は血漿から有効にＬＤＬ−Ｃを
除去するが、望ましい血漿成分も種々の量で除去する。
血漿交換法は、血漿を全部除去し、その容積を血漿又は
アルブミン置換溶液で置換する方法である。ＬＤＬ−Ｃ
の他にすべての有効な血漿成分、例えば高密度リポ蛋白
（ＨＤＬ）及び蛋白質が除去される。他の方法は、血漿
交換より良いがＬＤＬ−Ｃのみへの特異性の程度は種々
である。分子サイズの濾過を用いると、分子量が２５０
−４００ｋＤ以上の蛋白質がかなり失われる。免疫吸着
はＬＤＬ−Ｃのみに特異的であるが、ＬＤＬ−Ｃの除去
に関する効率が他の方法程高くない。ヘパリン沈澱及び
デキストランサルフェート吸着はＬＤＬ−Ｃを除去する
が、一般に２０−４０％のＨＤＬの損失が予想され；
又、吸着容量が非常に低い。ＨＤＬは、患者の動脈硬化
症の危険の軽減に重要な役割を果たすので、ＨＤＬの損
失を取り除く、又は最小にする方法が非常に望まれてい
る。
【０００６】以前の濾過法もアガロースビーズなどのキ
ャリヤーを使用し、それは機械的強度がなかったため、
取り扱い、操作するのが困難であった。液体がこれらの
キャリヤーを通過する時、妨害の可能性が高い。さらに
キャリヤーは滅菌法により破壊され得る。これらのキャ
リヤーは又材料を患者の液体中に滲出させ得る。
【０００７】人間の血漿からのリポ蛋白の収着剤として
ポリアクリレートが試験されてきた（Ｔｈｉｅｓ ｅｔ
ａｌ．，Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｏｒｇａｎｓ（１９
８８）１２（４）：３２０−３２４）。この収着剤を用
いると、無視できる程度のＨＤＬ及び血漿蛋白の損失が
見られた。ポリアクリレートはアミド結合によりセルロ
ースビーズに結合されてきた。配合物は有効であった
が、それは全血の処理に最適ではなかった。前述の通
り、セルロースビーズは機械的強度が十分でなく、容易
に閉塞し、滅菌が困難である。
【０００８】Ｋｕｒｏｄａ等（ＥＰ ０１４３３６９）
は、低密度リポ蛋白の吸着のための、シラノール基を持
ち、表面に合成ポリアニオンを結合させた多孔性吸着剤
につき記載している。目詰まりを防ぐため、吸着剤の孔
径は広範囲に分布させなければならない。対照的に、本
発明の微孔性膜の孔径は均一である。Ｍｕｒａｋａｍｉ
（日本Ｐ．Ａ．０１−２２９８７８）は、体液からのビ
リルビン又はＬＤＬの除去に有用なメタクリル酸を被覆
した多孔性ポリエステル繊維につき記載している。ポリ
エステル繊維の滅菌は問題が多い。Ｋｕｒｏｄａ等（日
本Ｐ．Ａ．６３−２３２８４５）は、カルボキシル基及
びサルフェート又はスルホネート基の両方を持つ合成線
状ポリマーを表面に持つ吸着材料につき記載している。
【０００９】今日まで多数のＬＤＬ−Ｃの除去のための
体外法は、別々の２段階を含んでいた。第１に血液を細
胞成分と血漿成分に分離しなければならない。これは通
常遠心又は濾過により行う。第２に、血漿を処理してＬ
ＤＬ−Ｃを除去する。最後に処理した血漿及び細胞成分
を患者に戻す。この方法は時間がかかるし、血液物質の
扱いを多数必要とし、感染の可能性が増す。比較的迅速
で、有効であり、必要な血液の取り扱いが限られている
閉鎖系を含む方法が非常に望まれている。
【００１０】
【発明の概略】本発明は、微孔性プラスマフェレーシス
膜上の固定親和剤を用いて、全血から直接低密度リポ蛋
白コレステロール複合体（ＬＤＬ−Ｃ）を高性能で除去
する方法を提供する。ＬＤＬ−Ｃ除去はプラスマフェレ
ーシス法の間に行う。固定親和剤は、直接及び／又はシ
リカ及び／又は塩化カルシウムとの相互作用により微孔
性ポリスルホン中空繊維膜に結合したポリアクリル酸で
ある。
【００１１】ひとつの特徴として本発明は、全血の血漿
部分からの、有効で特異性の高いＬＤＬ−Ｃの除去に関
する。本発明の方法により除去されるＨＤＬ又は他の血
液蛋白の量は無視できる程度である。
【００１２】他の特徴として本発明は、全血をひとつの
装置に通し、そこで血漿と細胞成分に分離されると同時
にＬＤＬ−Ｃが血漿から除去され、処理した血漿と細胞
成分を患者に戻すという点で先行体外法より優れてい
る。本方法は従来の処理の約２倍の速さであり、必要な
血液の取り扱いが最低量である。
【００１３】低密度リポ蛋白及びコレステロールの複合
体（ＬＤＬ−Ｃ）を全血又は血漿から除去するのに有利
な性質を持つ膜を見いだした。ポリスルホン中空繊維膜
がその表面にポリアクリル酸を固定して持つ。膜はＬＤ
Ｌ−Ｃ除去という目的に望ましい機械的性質及び特異性
を有する。膜は又、オートクレーブ法により滅菌するこ
とができる。
【００１４】膜 本発明の膜はポリスルホン−ベース ポリマー配合物で
ある。ポリスルホンは種々の種類の膜の形成に使用され
てきた周知の種類のポリマーである。ポリスルホン膜の
物理的形態は、実質的に非−柔軟性である。“ポリスル
ホン”、“ポリアリールスルホン”、“ポリエーテルス
ルホン”、及び“ポリアリールエーテルスルホン”は、
それぞれポリマー鎖中にスルホン基、アリール基及びエ
ーテル基を合わせ持ち、さらにアルキレン基もその中に
持つことができるポリマー材料を定義するものである。
ポリスルホン（ＰＳ）ポリマーは、分子量、添加剤など
に関する多種類のグレードで入手することができる。高
分子量ポリスルホンは強度のより高い膜の製造に好まし
い。ＵｄｅｌTMＰ−１７００、及びＵｄｅｌTM３５００
ポリスルホンポリマー（Ａｍｏｃｏ Ｐｅｒｆｏｒｍａ
ｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．）が適している。
商品として入手可能な他の適したポリスルホンは、Ａｓ
ｔｒｅｌ（３Ｍ）、Ｖｉｃｔｒｅｘ（ＩＣＩ）及びＲａ
ｄｅｌ（Ａｍｏｃｏ）の商品名である。ポリスルホン
は、熱安定性、酸、アルカリ及び塩溶液に対する抵抗
性、高い機械的強度などの有利な性質の故に膜のポリマ
ー主成分として使用される。
【００１５】本発明の膜成分として有用であることがわ
かったポリスルホンは、ポリアリールエーテルスルホン
である。ポリスルホンは以下に示す繰り返し単位を持つ
と見なすことができ：
【００１６】
【化１】
【００１７】ここでＳＯ2基は環のオルト、メタ又はパ
ラ位であることができ、Ｒは
【００１８】
【化２】
【００１９】を示し、ここでｎは０−３（好ましくは０
又は１）の整数であり、Ｒ’はそれぞれ独立に水素又は
Ｃ1−Ｃ3アルキルから選び、好ましくはメチルである。
上記のポリアリールエーテルスルホンはホモポリマーと
して、あるいは上記のポリマー基においてＲを上記の基
のひとつ以上から選んだコポリマーとして使用すること
ができる。さらに上記のポリアリールエーテルスルホン
は、エーテル基を含まないポリスルホン基、例えば：
【００２０】
【化３】
【００２１】などとのコポリマーとすることができる。
上記のホモポリマー及びコポリマーは、単一ポリマー成
分として使用することができ、あるいはホモポリマー及
び／又はコポリマーの混合物又は配合物を膜成分として
使用することもできる。配合物の形成により受注生産性
を持つポリマー成分が得られる。例えば主ポリマー中の
エーテル酸素及び／又はアルキレン基が増加すると、ポ
リマー成分の軟化点が低下し、従って設計した温度で加
工できる配合物を得る助けとなる。本ポリスルホンは周
知の方法で製造することができる。
【００２２】ここで使用するポリスルホンの重量平均分
子量は約２０，０００−約２００，０００であり、少な
くとも約５０，０００−約１５０，０００が好ましい。
ポリマーのＴｇは上記のポリマーの構造に依存し、同業
者により従来の分析法で決定することができる。
【００２３】本ポリスルホンはベンジル水素を持ち、そ
れは独立に非解離性基、例えばアルキル（好ましくはＣ
1−Ｃ3アルキル）又はハロゲン（好ましくは塩素）、あ
るいは解離性基、例えばスルホン酸又はカルボン酸基に
より置換することができる。それぞれのアリール基は非
置換であることも、１個又はそれ以上の上記の特定の基
で置換されていることも、あるいは１個のアリール基又
は異なるアリール基のそれぞれが異なる基により置換さ
れていることもできる。
【００２４】膜製品に種々の性質を与えるため、必要な
らポリスルホンポリマーと組み合わせて他のポリマー又
はプレポリマーを使用することができる。このような膜
の製造のために、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又は多種のポリウレタ
ンプレポリマーのいずれかをポリスルホンと共に使用す
ることができる。ポリマー又はプレポリマーは、ポリス
ルホン膜の構造及び表面特性の改良のためにポリスルホ
ンポリマーに加える。添加したポリマー又はプレポリマ
ーは膜構造と一体になる。
【００２５】Ａ．流延溶液 流延溶液はポリマー成分及び溶剤成分を含む多成分溶液
である。ポリマー主成分はポリスルホンポリマーであろ
う。もちろんポリマー成分は膜の形成にＰＳポリマーと
共に使用する他のポリマー又はプレポリマーも含む。ポ
リスルホン溶液又は流延溶液に言及する場合、それはポ
リマー成分すべてを含むものとする。すなわち、それは
ポリスルホンポリマーを含み、場合によっては上記の選
択された追加のポリマー又はプレポリマーも含む。
【００２６】流延溶液の溶剤成分は、ポリスルホン（使
用する他のポリマー又はプレポリマーも）が可溶性であ
る溶剤でなければならない。ポリスルホンポリマーは種
々の溶剤、例えば４−ブチロラクトン、Ｎ−メチルピロ
リドン（Ｎ−ＭＰ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、シク
ロヘキサノン及びクロロホルムなどに可溶性である。４
−ブチロラクトンが好ましい溶剤である。
【００２７】溶剤中少なくとも約８．０重量％、及び最
高約３５．０重量％のポリスルホンを使用し、約８．０
−約２２．０重量％が好ましい。約３５重量％以上の場
合、ポリスルホンを溶剤中に溶解するのが困難、又は不
可能である。約８％以下の場合、中空繊維形成のための
沈澱が遅すぎ、繊維が脆くなり実際の取り扱いができな
い。最高２０．０重量％の第２のポリマー成分、すなわ
ち１種類かそれ以上の上記のポリマー又はプレポリマー
をＰＳ溶液に加えることができる。
【００２８】流延溶液はシリカも含むことができる。シ
リカは約０．１−約１０％ｗｔ／ｗｔ、好ましくは約５
％の量で存在することができる。シリカは加工の次の段
階で膜にポリアクリル酸を固定するのを助ける。シリカ
は孔形成剤及び増粘剤として作用し、呼称孔径が約０．
４ミクロンから約０．６５ミクロンの微孔構造を与え
る。流延溶液はポリアクリル酸（ＰＡＡ）を含むことも
できる。ＰＡＡは約０．０１−約２％ｗｔ／ｗｔ、好ま
しくは約０．５−１％の量で存在することができる。
【００２９】Ｂ．沈澱溶液 膜形成における沈澱又は凝集機構は、沈澱溶液の組成、
ならびに流延溶液の組成に影響され、これらの二溶液の
組成は相互依存性である。本発明のおいて、“沈澱溶
液”、“凝集溶液”、“急冷溶液”及び“急冷浴”とい
う言葉は、交換して使用することができ、膜が形成され
る溶液を示す。中空繊維膜の形成のために、外部及び中
心部沈澱溶液又は急冷溶液の両方を使用する。沈澱溶液
の溶剤含有量により、流延溶液から溶剤が出る速度を制
御する。これは又、ポリマー成分が流延溶液から析出し
て膜を形成する点までポリマー濃度が増加する速度を制
御する。流延溶液及び沈澱溶液では、通常同一の溶剤を
使用する。４−ブチロラクトン及び４−ブチロラクトン
とＮ−メチルピロリドンの配合物が好ましい溶剤であ
る。他の溶剤については流延溶液に関連して上記で議論
した。
【００３０】ポリマーを流延溶液から析出させ、膜を形
成させるための沈澱溶液において、非溶剤がしばしば用
いられる。実行上及び経済的目的のために沈澱溶液の非
溶剤成分として水の使用が好ましい。しかし特に溶剤が
水と非混和性の場合、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール、エチレングリコール、アセトン、
メチルエチルケトンなどの他の非溶剤を水の代わりに使
用することができる。代わりに水及び１種類かそれ以上
の他の非溶剤を共に用いることもできる。
【００３１】中空繊維膜の形成に本発明の方法を使用す
る場合、外部急冷浴で使用する沈澱溶液は、中心部急冷
浴で使用する溶液と異なることができる。本発明の好ま
しい具体化において、外部沈澱溶液は水であり、中心部
沈澱溶液は４−ブチロラクトンである。上記の通り、他
の溶剤及び非溶剤を使用することもできる。中空繊維製
造において、中心部急冷及び外部急冷は異なる現象であ
る。中心部急冷では少量の溶液を使用し、流延溶液と比
較してそれはほとんど静的な方法である。逆に外部急冷
浴は大量で存在し、動的な方法である。
【００３２】Ｃ．中空繊維紡糸条件 本発明の中空繊維膜の製造において、Ｕ．Ｓ．特許４，
９７０，０３０の記載と類似して液体−液体又は湿式紡
糸法を使用する。すなわち流延溶液を、押し出しダイ
（紡糸口金）を通して直接沈澱浴中に供給し、同時に中
心部急冷液を紡糸口金の中心出口を通して導入し繊維の
中空中心穴を機械的に保持する。繊維を２次加工し、沈
澱浴から引くと同時に急冷する。この湿式紡糸法の使用
により、均質な孔構造及び膜形態を持つ繊維が製造され
る。
【００３３】本発明の中空繊維膜の製造における重要因
子のひとつは、湿式紡糸法の使用；すなわち水の下にお
ける流延溶液の紡糸である。さらに内部及び外部沈澱浴
に適した溶液の選定、ならびに繊維形成時の適した繊維
引っ張り速度及び紡糸速度が重要である。中心部急冷液
が存在するため、繊維の外面及び内面の両方からの同時
のポリマー沈澱も可能となる。紡糸速度は、流延及び沈
澱溶液の間で成分の交換ができるよう調節する。溶剤は
流延溶液から滲出し、沈澱溶液からの非溶剤と置換され
る。その結果ポリマーの沈澱が起こり、膜が形成され
る。
【００３４】引っ張り速度が速すぎると、膜の結着性の
保持が不十分な膜が形成されて破壊が起こる、あるいは
孔の拡張又は変形が起こる。逆に引っ張り速度が遅すぎ
ると、中心部急冷溶液による過剰の圧力による欠陥が生
じ、繊維構造の破壊の原因となる。好ましい引っ張り速
度は流延溶液の粘度及び温度に一部依存し、下記の因子
に一部依存するであろう。しかし典型的な引っ張り速度
は１分当たり約３．０−約３０．０フィートの範囲であ
り、１分当たり約７．０−約１５．０フィートが好まし
く、丸い繊維を製造することができるであろう。
【００３５】内径及び壁厚の望ましい物理的要求を満た
す中空繊維を得るために、正確な紡糸条件を調節する。
均一な壁厚の繊維を得るために、紡糸口金の中心口の中
心合わせが必要である。中空繊維膜の製造に適したどの
ような紡糸口金も本発明の膜の製造に使用することがで
きるが、本発明の中空繊維に必要な小さい内径を得るた
めに水晶又はガラスの紡糸口金が好ましい。さらに調節
しなければならない紡糸条件は、流延溶液の流速及び圧
力、ならびに中心部急冷溶液の流速及び圧力である。こ
れらの調節は、十分通常の同業者の知識及び能力内であ
る。流延溶液の好ましい温度は周囲温度の範囲である
が、流延溶液の粘度を下げるために高温、例えば最高７
０℃も使用することができる。
【００３６】本発明の膜の孔の寸法及び特性は、ＬＤＬ
−Ｃが繊維の壁を通過することができるが、ほとんどの
血液細胞が通過できないような寸法及び特性である。多
量の血液細胞が繊維を通過すると溶血が起こり、これは
非常に望ましくない。しかし、少量の赤血球細胞の繊維
の通過は許容できる。一般に、孔径が約０．１ミクロン
−約０．７ミクロン、好ましくは０．４−０．６５ミク
ロンの膜を製造することができる。中空繊維の内径は、
約１５０−約４００ミクロン、好ましくは約３２５ミク
ロンの範囲であることができる。壁厚は約１０−数百ミ
クロン、好ましくは約７５−約１００ミクロンの範囲で
あることができる。
【００３７】Ｄ．ポリアクリル酸固定 ポリアクリル酸（ＰＡＡ）はＬＤＬ−Ｃのための半−選
択的親和剤である。ＰＡＡがＰＳ中空繊維膜の表面に存
在すると、全血の血漿成分からのＬＤＬ−Ｃの有効な除
去が可能になる。繊維を、好ましくはオートクレーブに
かけることにより、苛性アルカリ溶液及びＰＡＡを含む
溶液中、圧力下で約１２０−約１３０℃に約２０分−約
４０分加熱すると、ポリアクリル酸が繊維壁の表面に固
定される。好ましい具体化において、繊維をＰＡＡ−含
有溶液中に浸け、加熱固定段階の前に真空下で脱気す
る。ＰＡＡは、ＰＡＡ−含有溶液中で約０．０１−約
３．０％ｗｔ／ｗｔ、好ましくは約０．５−２．０％の
量で存在する。苛性アルカリ溶液は、０．３Ｎ−２．５
Ｎの水酸化ナトリウム、好ましくは約１．０Ｎ−約２．
０Ｎの水酸化ナトリウムであることができる。これは、
ＬＤＬ−Ｃを有効に結合するための親和剤として使用す
るためにＰＡＡを多孔性膜の表面に固定する、非常に簡
単で安価な方法である。理論に縛られるつもりはない
が、真空脱気段階によりＰＡＡをＰＳ中空繊維膜の外面
及び内面の両方に固定することができると思われる。真
空脱気段階を行うと、膜はＬＳＬ−Ｃの除去により有効
である。
【００３８】ＰＡＡは、オートクレーブ段階で直接ＰＳ
中空繊維膜に固定することができるし、又は流延溶液に
加え、ＰＳ中空繊維膜中に埋め込まれたシリカとの相互
作用により間接的に固定することもできる。シリカを含
まない場合より挿入した場合の方が、より多量のＰＡＡ
を膜に固定することができる。ＰＡＡとシリカの間の相
互作用の実際の性質は未知であるが、シリカが膜に結合
するＰＡＡの量を増加させることは明らかである。本発
明の前にこの増加は知られていなかった。このＰＡＡ固
定段階の間に多量のシリカが除去される。この段階によ
り繊維のアニールも起こり、続くオートクレーブ段階に
より影響を受けない。シリカを含む繊維は、塩基中で繊
維をオートクレーブにかけ、多量のシリカを除去するま
で微孔性でない。
【００３９】この第１のオートクレーブ段階中又はその
前に塩化カルシウムを添加し、おそらく結合部位の数の
増加により膜に固定されるＰＡＡの量をこの場合も増加
させることができる。ＰＡＡ及び塩化カルシウムの間の
相互作用の実際の性質は未知であるが、塩化カルシウム
が膜に結合するＰＡＡの量を増加させることは明らかで
ある。塩化カルシウムは、０．０１−３％ｗｔ／ｗｔ、
好ましくは約１％の量で第１オートクレーブ溶液に加え
ることができる。
【００４０】Ｅ．滅菌／清浄化 溶剤又は非滅菌生成物が患者の中に滲出するどんな機会
をも減少させるために、確実に膜が無菌であり、繊維が
アニールされており、最終的膜に微量の残留溶剤も存在
しない方法で本発明の膜を処理する。滅菌／清浄化のた
めに、膜を脱イオン水中で１２０−１３０℃にて約２０
−約４０分、２回目のオートクレーブにかける。このオ
ートクレーブ段階の前にも任意に膜を真空脱気すること
ができる。膜を再度水で洗浄し、周囲温度にて約５−約
２０％のグリセリンを含む水浴中に終夜浸す。この滅菌
／清浄化法により残留量の溶剤及び非−固定ＰＡＡが除
去される。キレート化により未結合塩化カルシウムを除
去する。膜が溶血性でなく補体活性化を起こさないこと
を確実にするため、すべての塩化カルシウムを結合する
かキレート化により除去することが重要である。
【００４１】繊維を最初に水中でオートクレーブにか
け、その後ＰＡＡ、塩化カルシウム及び塩基中でオート
クレーブにかけると、ＰＡＡは膜中に挿入されないこと
に注意するのが重要である。
【００４２】装置 膜を、好ましくは室温にて相対湿度が５０％以下の空気
中にて乾燥し、過剰の水を除去する。その後繊維をハウ
ジングの中に置き、繊維の両端をハウジング中の適所に
取り付ける。好ましいハウジングはＦｏｃｕｓTM７０ハ
ウジング（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｒ
ｅ，ａ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ
＆Ｃｏ．−Ｃｏｎｎ．）であり、１ハウジング当たり
１，２００の繊維を用いて約４２％の充填密度まで充填
する。他の簡便な中空繊維ハウジングを使用することも
できる。
【００４３】利用 本発明の膜及び装置は全血又は血漿からのＬＤＬ−Ｃの
除去に非常に適している。図１は本発明のＬＤＬ−Ｃ除
去装置の利用に含まれる機構を模式的に示すものであ
る。典型的には腕１０の血管アクセスから、適した採血
装置１４を用いて、全血を患者から採血する。幾つかの
適した採血装置としては、皮下注射針、瘻菅、鎖骨下動
脈カテーテル又は他の留置カテーテルが含まれる。血液
は、採血装置１４から全血チューブ１６に流れ、任意の
血液ポンプ１８によりＬＤＬ−Ｃ除去装置２８に汲み上
げられる。全血がＬＤＬ−Ｃ除去装置２８の中空繊維膜
の内腔を通ってポンプで流されるので、血漿は強制的に
微孔性繊維の流路を通り、血液の細胞成分から分離す
る。血漿はＬＤＬ−Ｃ除去装置２８中で処理され、血漿
出口３０を通って流出する。残りの血液成分（高ヘマト
クリット血）は、膜の内腔を通過し出口３４から流出す
る。処理された血漿は血漿チューブ３６を通って任意に
血漿ポンプ３２により汲まれ、接点４４にて高ヘマトク
リット血と再結合させる。その後、必要な場合は食塩水
チューブ４０を通り接点４６にて加えられた追加の食塩
水３８と共に、全血を返還チューブ４２を経て適した血
液返還装置１２にて患者に返還する。血液がＬＤＬ−Ｃ
除去装置２８に入る前はモニター２０により、血液がＬ
ＤＬ−Ｃ除去装置２８中にある場合はモニター２４によ
り、及び血液がＬＤＬ−Ｃ除去装置２８から出た場合は
モニター２２により圧力を監視する。必要な場合は、血
液ポンプ１８を用いて圧力を調節する。
【００４４】ＬＤＬ−Ｃ除去装置内の作用は以下の通り
である。中空繊維の呼称孔径は、血液細胞の膜の通過を
拒否し又は妨げ、血漿及び特にＬＤＬ−Ｃ（２−６百万
ダルトン）などの高分子量成分が膜壁構造を自由に通過
できる孔径である。血漿が膜の壁を通過する時、それは
親和剤ＰＡＡと直接接触し、ＬＤＬ−Ｃは壁表面に結合
する。膜の外表面を通過して出る血漿のＬＤＬ−Ｃ含有
量は減少している。中空繊維カートリッジは１段階で血
液から血漿を分離し、血漿からＬＤＬ−Ｃを除去し、血
漿及び血液成分の両方を患者に返還する。正常な運転条
件下で（流量（Ｑ）Plasma≦．２Ｑinlet及び膜内外圧
力（ＴＭＰ）＜４０ｍｍＨｇ）、カートリッジは約３０
−４０分でＬＤＬ−Ｃにより飽和する。カートリッジは
１．０Ｍの塩による洗浄で実質的に再生することができ
る。この実質的再生により初期の結合容量の約８５−９
５％が復帰する。
【００４５】先行技術の装置の多くにおいては、装置の
ために必要な高流量を支えるための血液アクセスを行う
ために、処理の前に動脈／静脈瘻菅を移植しなければな
らない。このアクセスは多くの場合鎖骨下動脈カテーテ
ルの形態をとり、移植法は非常に侵略的である。移植法
は又、血餅の機会の増加などのある危険も伴う。本発明
の装置は、そのような高い流量を必要とせず、従って従
来の静脈による治療型の血管アクセスが可能である。こ
の方法はあまり侵略的でなく、それに伴う危険も少な
い。本発明の装置の流量は、血漿流出量が血液流入量と
等しいか２０％以下に保たれ、血液流入及び血漿流出の
圧力差（ＴＭＰ）が４０ｍｍＨｇかそれ以下に保たれて
いる時が最適である。プラスマフェレーシス膜に関する
標準的方法に従い、溶血を防ぐために血漿流出に対する
逆圧を保つ。
【００４６】本発明の膜及び装置は、全血又は血漿から
ＬＤＬ−Ｃの量を劇的に減少させる。ＬＤＬ−Ｃの量の
かなり迅速な減少はある患者に有利であり、薬剤又は食
事による摂生では得られない。本発明の装置は又、非常
に選択的、及び有効にＬＤＬ−Ｃの量を下げ、先行技術
の装置の場合は必ずしもそうでなかった。さらに本発明
は、循環するＬＤＬ−Ｃの量の減少が許す限り動脈硬化
症疾患のプラーク退行を容易にすることができる。
【００４７】本装置はいくつもの増加するコレステロー
ル障害において、ＬＤＬ−Ｃを減少させるのに有用であ
る。本発明の装置の使用に対する主な候補には、心臓病
の家族的歴史を持つ家族性高コレステロール血症に関す
る同型接合の若い患者、手術できない重症の虚血性心疾
患の患者及び可能なすべての周辺候補が含まれる。最も
重要で緊急のコレステロール障害は、高コレステロール
血症であり、この障害の治療は本発明の装置に適用でき
ると思われる。
【００４８】
【実施例】以下の実施例は本発明の例証のためであり、
本発明を制限するものではない。本発明の記載を通じて
以下の略字を使用した。
【００４９】ｄｌ −デシリットル ℃ −度セッ氏 Ｑ −流量 ｇ −グラム ＨＤＬ −高密度リポ蛋白 ｈｒ −時間 ｋＤ −キロダルトン ｌ −リットル ＬＤＬ−Ｃ −低密度リポ蛋白コレステロール複合
体 ｍ −メートル ｍｌ −ミリリットル ｍｉｎ −分 Ｍ −モル ％ −パーセント ＰＡＡ −ポリアクリル酸 ＰＳ −ポリスルホン ｐｓｉ −ポンド／インチ四方 ｒｐｍ −回転／分 Ｔ．Ｃ． −合計コレステロール ＴＭＰ −膜内外圧実施例１ ポリスルホン中空繊維膜にポリアクリル酸及びシリカが
結合している本発明の特定の膜を以下のようにして製造
する。
【００５０】ポリスルホン、２１０ｇ（Ｕｄｅｌｌ １
７００，ＣＡＳ＃２５１３５−５１−７）を、上部が密
閉性でテフロン（又は他の不活性）裏打ちを含むガラス
の容器中で、１６９０ｇの４−ブチロラクトン（Ｋｏｄ
ａｋ，ＣＡＳ＃９６−４８−０）に加えた。混合物をロ
ールミル上、室温にて４８−７２時間連続的に、ポリマ
ーが溶解するまで回転させた。この４−ブチロラクトン
中のポリスルホンの溶液に、１００ｇのシリカ（Ｓｙｌ
ｏｘTM２，Ｄａｖｉｓｏｎ Ｄｉｖｉｓｉｏｎｏｆ
Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ．−Ｃｏｎｎ．）を加えた。
容器を密閉し、室温にて少なくとも１６時間ロールミル
上で連続的に回転させ、シリカ粒子を分散させた。これ
によりポリスルホンが１０．５重量％、Ｓｙｌｏｘ−２
が５重量％及び４−ブチロラクトンが８４．５重量％の
流延溶液を得た。
【００５１】その後流延溶液を２，０００ｒｐｍにて１
０分間遠心し、懸濁性の悪いシリカ粒子を沈降させた。
次に、駆動圧力源として窒素を用い、６０ｐｓｉの圧力
で流延溶液を４０ミクロンのステンレス鋼のふるいに通
した。濾過後、流延溶液を１０ｍｍＨｇ以下の機械によ
る真空下で少なくとも１５分脱気し、流延懸濁液を圧力
によりノズルに供給することができるステンレス鋼反応
がまに入れた。溶剤の揮発性が低いので、この脱気過程
の間に溶剤の実質的損失はなかった。６０ｐｓｉの乾燥
窒素ガス下で、脱イオン水の槽の表面下のオリフィス内
のガラスノズルを通して流延溶液を押し出した。紡糸口
金の芯溶液は、４０ｐｓｉの乾燥窒素ガスによって駆動
される４−ブチロラクトンであった。水面下紡糸法の間
に２次加工された中空繊維を、一部を水に浸した回転車
輪に集めた。適した量の繊維が集まったら（８００−
１，２００回転）、繊維の束を車輪から取り外し、選定
した長さに切断し、室温にて脱イオン水に１６時間浸し
た。
【００５２】ポリアクリル酸（ＣＡＳ＃９００３−０１
−４）を以下の方法で繊維に固定した。長さが８インチ
で、それぞれ８００繊維を含む３束の繊維を、ステンレ
ス鋼の盆中の、１％ポリアクリル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，
Ｍ，Ｗ．＝２５０，０００）を含む１．０Ｎの水酸化ナ
トリウム溶液４００ｍｌ中に入れた。この溶液中の繊維
をオートクレーブ中に入れ、３０ｐｓｉに加圧下、１３
０℃にて少なくとも３０分間加熱した。その後繊維をＮ
ａＯＨ／ＰＡＡ溶液から取り出し、４００ｍｌの脱イオ
ン水中に入れ、再度１３０℃３０ｐｓｉの脱イオン水に
て３０分間オートクレーブにかけた。その後繊維を室温
にて１６時間、２０％のグリセリンを含む水槽中に浸し
た。グリセリン槽に浸した後、繊維を取り出し、室温に
て２４時間空気乾燥させた。乾燥した繊維の束を正確な
大きさの装置中に入れ、両端を医用グレードのエポキシ
樹脂系（Ｅｍｅｒｓｏｎ＆Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｄｉｖｉ
ｓｉｏｎ ｏｆ Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ．−Ｃｏｎ
ｎ．，Ｃａｔ＃６７４Ａ及び６７４Ｂ）を用いて指示に
従い適所に取り付けた。過剰の繊維及び取り付け物を両
端から切り取った後、繊維装置は試験の準備が整った。
装置を試験し、微孔性膜が期待する圧力を保持すること
を確認すると、血漿及び／又は全血からのＬＤＬ−Ｃの
除去に使用する準備が整う。
【００５３】実施例２ 以下の相違点を含み、実施例１に記載の要領で別の本発
明の膜を製造した。流延溶液はポリスルホンを１０．５
％でなく１０．２５％含む。第１オートクレーブ段階は
０．５％のポリアクリル酸及び０．８％の塩化カルシウ
ムを含む。
【００５４】実施例３ 表面積が２２６．０ｃｍ2であり、合計壁容積が３．０
ｍｌの、実施例１にて製造した４００繊維を含む中空繊
維装置に、人の高コレステロール血漿の１００ｍｌ貯蔵
器からの血漿を満たした。装置を通る高ＬＤＬ−Ｃ血漿
の再循環を、５５０秒-1ｋ剪断速度を与える３８ｍｌ／
分の流量に保ち、繊維の壁を通って一定の濾過速度を得
た。０，３０及び６０分にて血漿試料を血漿出口から取
り、濾過した。運転中、膜内外圧（ＴＭＰ）は９０ｍｍ
Ｈｇで一定に保たれ、流入圧が９５ｍｍＨｇ、及び流出
圧が８０ｍｍＨｇであった。血漿濾液フラックス値は３
０分にて１５．９ｌ／時間／ｍ2であり、６０分にて２
１．１ｌ／時間／ｍ2であった。標準的熱量分析（Ｓｉ
ｇｍａ，Ｎｏ．３５２−５０）及び比濁測定（Ｂｅｃｋ
ｍａｎ Ａｕｔｏ ＩＣＳ カタログ番号４４９３１
０）を用いて、血漿貯蔵器につき全コレステロール分析
を行い、ＬＤＬ−Ｃ会合蛋白アポリポ蛋白Ｂの量を測定
した。
【００５５】全コレステロール（Ｔ．Ｃ．）の量は、最
初の３２１ｍｇ／ｄｌから２４１ｍｇ／ｄｌに減少し
た。アポリポ蛋白Ｂの濃度は１５２ｍｇ／ｄｌから５０
ｍｇ／ｄｌに減少した。やはりＢｅｃｋｍａｎｎ ＩＣ
Ｓ比濁計により測定したアルブミンの量は、２，６００
ｍｇ／ｄｌで変化しなかった。前−及び後−全コレステ
ロール値の差を使用して血漿貯蔵器から除去されたＴ．
Ｃ．の量を決定し、２５．２％の減少が観察された。こ
れは１ｍｌの繊維壁容積当たり２７ｍｇの全コレステロ
ールの結合に相当する。
【００５６】実施例４ 表面積が２，２１５ｃｍ2であり、合計壁容積が２０．
９ｍｌの、実施例２に記載の１，２００繊維を含む中空
繊維装置を、人の全血の４００ｍｌ貯蔵器を用いて満た
した。装置を通る全血の再循環を、２７０秒-1の剪断速
度を与える６９．０ｍｌ／分の流量に保った。０，１
５，３０及び６０分にて貯蔵器からの全血試料及び濾液
からの血漿試料を採取した。膜内外圧は３０ｍｍＨｇに
保ち、流入濾液フラックス値は６０分にて１．９ｌ／時
間／ｍ2であった。標準的熱量分析（Ｓｉｇｍａ，Ｎ
ｏ．３５２−５０）及び比濁測定（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａ
ｕｔｏＩＣＳ カタログ番号４４９３１０）を用いて、
試料につき全コレステロール分析を行い、ＬＤＬ−Ｃ会
合蛋白アポリポ蛋白Ｂの量を測定した。
【００５７】全コレステロール（Ｔ．Ｃ．）の量は、最
初の４５０ｍｇ／ｄｌから３３９ｍｇ／ｄｌに減少し
た。アポリポ蛋白Ｂの濃度は２６７ｍｇ／ｄｌから１４
６ｍｇ／ｄｌに減少した。全蛋白質の量は７．１ｇ／ｄ
ｌから６．６ｇ／ｄｌに減少した。希釈効果、非特異的
吸着及び貯蔵器の大きさに関する修正をした後、全コレ
ステロールの量は２４．７％減少し、これは１ｍｌの繊
維壁容積当たり９．４ｍｇの結合に相当する。
【００５８】実施例５ 以下の相違点を含み、実施例４に記載の方法及び装置を
使用した。装置は５００ｍｌの人の再構築血液で満たし
た。人の再構築血液は、新しい人の血液細胞と混合した
高ＬＤＬ−Ｃ量の濃縮血漿を含む。０，３０，６０及び
９０分にて貯蔵器からの全血試料、及び濾液からの血漿
試料を採取した。標準的分析法を用いて全コレステロー
ル、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ及び遊離ヘモグロビンの量を測
定した。
【００５９】図２に示す結果は、本装置がＨＤＬ量に重
大な影響を与えずに短時間でコレステロールを許容でき
る量に下げることができることを示す。遊離のヘモグロ
ビンのみが処理を通じて１９ｍｇ／ｄｌ増加した。２５
ｍｇ／ｄｌ以下の値は非−溶血性と考えられるので、こ
の結果は繊維が非−溶血性であることを示す。
【００６０】実施例６ ＬＤＬ−Ｃ除去能力への真空脱気の効果を測定するため
に、真空脱気を行って、及び行わずに繊維を処理した。
以下の相違点を含み、実施例１に記載の要領で膜を製造
した。
【００６１】繊維Ａの場合、１２００繊維の４束を、ス
テンレス鋼盆中の１．０Ｎ ＮａＯＨ中に０．５％のＰ
ＡＡ、０．８％のＣａＣｌ2を含む溶液１６００ｍｌ中
に入れた。その後繊維を直接オートクレーブにかけ、実
施例１に記載の要領で処理した。
【００６２】繊維Ｂの場合、ＰＡＡを繊維に固定するオ
ートクレーブ段階を真空脱気段階により行った。オート
クレーブにかける前に以下のようにして繊維を脱気する
以外は、繊維Ａと全く同様に繊維Ｂを処理した。繊維Ｂ
をＰＡＡ、ＣａＣｌ2、ＮａＯＨ溶液中に入れ、２５℃
にて約３０インチＨｇの圧力下で２分間脱気した。その
後短時間真空を解放し、約３０インチＨｇにてさらに２
分間繰り返した。その後繊維を実施例１と同様にオート
クレーブにかけた。それから繊維Ｂを１６００ｍｌの脱
イオン水中に入れ、上記の要領で真空脱気し、１３０
℃、３０ｐｓｉにて３０分間再度オートクレーブにかけ
た。その後実施例１に記載の通りに繊維を装置に組み立
てた。
【００６３】繊維Ａ及び繊維Ｂを含む中空繊維装置に、
３００ｍｌの人の高コレステロール血漿を満たして試験
した。装置を通る血漿の再循環を６５−７０ｍｌ／分の
流量に６０分間保った。０，３０及び６０分にて分析用
の血漿試料を血漿貯蔵器及び濾液の両方から採取した。
使用した他の操作パラメーター及び分析法は、実施例３
に記載の通りである。
【００６４】非脱気装置（繊維Ａ）の試験に使用した血
漿プールの平均全コレステロール濃度は、６０分で４２
６ｍｇ／ｄｌから３３５ｍｇ／ｄｌに減少し、２１．４
％の減少であった。しかし、脱気した装置（繊維Ｂ）を
満たしたプールの平均全コレステロール濃度は、６０分
で４３６ｍｇ／ｄｌから２８６ｍｇ／ｄｌに減少し、３
４．４％の減少であった。従って真空脱気は、同様の固
定溶液で処理した同等の中空繊維のコレステロール結合
を約３５％向上させる。
【００６５】本発明の原理、好ましい具体化及び操作法
を前記の明細書に記載した。しかし、特定の開示形態
は、限定するためではなく例示するためであるので、本
文中に保護するべき本発明は、特定の開示形態に制限さ
れるものではない。同業者は、本発明の精神から逸脱す
ることなく変更を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明の装置の作用を示す模式図であ
る。
【図２】図２はＨＤＬ及び遊離のヘモグロビン量に影響
を与えずに全コレステロール及びＬＤＬ−Ｃを低下させ
る、本発明の装置の能力をグラフで示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドナルド・トーマス・ニコルソン アメリカ合衆国マサチユセツツ州01453レ オミンスター・ユニオンストリート371

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 低密度リポ蛋白コレステロールを結合す
    るための膜において、孔径が実質的に均一な微孔性ポリ
    スルホン中空繊維膜を含み、該中空繊維膜の表面にポリ
    アクリル酸を固定してあることを特徴とする膜。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の膜において、さらにシ
    リカ、塩化カルシウム又はシリカ及び塩化カリシウムの
    組み合わせを、該中空繊維膜の表面に固定して含むこと
    を特徴とする膜。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の膜において、全血又は
    血漿からの低密度リポ蛋白コレステロールの除去に有効
    であることを特徴とする膜。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の膜において、均一な孔
    径が０．４−０．６５ミクロンの範囲であることを特徴
    とする膜。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の膜において、中空繊維
    の内径が約１５０−約４００ミクロンであることを特徴
    とする膜。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の膜において、全血又は
    血漿中の低密度リポ蛋白コレステロールの量を下げる装
    置の活性成分であることを特徴とする膜。
  7. 【請求項７】 低密度リポ蛋白コレステロールを結合す
    る膜の製造法において、 （ａ）ポリスルホンのための溶剤中で、約８−約２２重
    量％のポリスルホンポリマーを含む流延溶液を調製し、 （ｂ）ポリスルホンのための非溶剤を含む外部沈澱溶液
    を調製し、 （ｃ）ポリスルホンのための溶剤を含む中心部沈澱溶液
    を調製し、 （ｄ）該外部沈澱溶液を含み、中空繊維形成紡糸口金の
    一部をその中に浸した沈澱浴を用意し、 （ｅ）該流延溶液及び該中心部沈澱溶液を、該紡糸口金
    を通して直接該沈澱浴に押し出し、押し出し中空繊維膜
    を形成し、 （ｆ）該押し出し中空繊維膜を、該沈澱浴を通して引
    き、 （ｇ）該中空繊維膜を、ポリアクリル酸を含む苛性アル
    カリ溶液中に浸し； （ｈ）段階（ｇ）で浸した繊維を加圧下で加熱すること
    によりポリアクリル酸を該中空繊維膜に固定し、 （ｉ）水中にて加圧下で加熱することにより段階（ｈ）
    の中空繊維膜をアニールすることから成る方法。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の方法において、段階
    （ｇ）及び段階（ｈ）の間で、浸した膜を真空脱気する
    ことを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の方法において、段階
    （ｈ）及び段階（ｉ）の間で膜を水中にて真空脱気する
    ことを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 第７項に記載の方法において、段階
    （ａ）の間に流延溶液にシリカを加えることを特徴とす
    る方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の方法において、約
    ０．１−約１０％ｗｔ／ｗｔのシリカを加えることを特
    徴とする方法。
  12. 【請求項１２】 請求項７に記載の方法において、段階
    （ｇ）の間に塩化カルシウムを加えることを特徴とする
    方法。
  13. 【請求項１３】 請求項７に記載の方法において、膜の
    呼称孔径が０．４−０．６５ミクロンであることを特徴
    とする方法。
  14. 【請求項１４】 請求項７に記載の方法において、中空
    繊維膜の内径が約１５０−約４００ミクロンであること
    を特徴とする方法。
  15. 【請求項１５】 請求項７に記載の方法において、ポリ
    スルホンのための溶剤が４−ブチロラクトンであること
    を特徴とする方法。
  16. 【請求項１６】 請求項７に記載の方法において、ポリ
    スルホンのための非溶剤が水であることを特徴とする方
    法。
  17. 【請求項１７】 請求項７に記載の方法において、苛性
    アルカリ溶液が約０．３Ｎから約２．０Ｎの水酸化ナト
    リウムであることを特徴とする方法。
  18. 【請求項１８】 請求項７に記載の方法において、該苛
    性アルカリ溶液が約０．１−約２．０％ｗｔ／ｗｔのポ
    リアクリル酸を含むことを特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】 請求項７に記載の方法において、段階
    （ｈ）のための条件が、１３０℃及び１インチ四方当た
    り３０ポンドであることを特徴とする方法。
  20. 【請求項２０】 請求項７に記載の方法において、段階
    （ｉ）の水アニールが孔を清浄化し、孔径を拡大するこ
    とを特徴とする方法。
  21. 【請求項２１】 請求項７に記載の方法において、第２
    のポリマー又はプレポリマーを段階（ａ）の流延溶液に
    加えることを特徴とする方法。
  22. 【請求項２２】 請求項７に記載の方法により製造した
    膜。
  23. 【請求項２３】 全血又は血漿中の低密度リポ蛋白コレ
    ステロールの量を下げるための装置において、 （ａ）孔径が実質的に均一で、ポリアクリル酸をその表
    面に固定して含む微孔性ポリスルホン中空繊維膜、及び （ｂ）ハウジングから成ることを特徴とする装置。
  24. 【請求項２４】 請求項２３に記載の装置において、さ
    らにシリカ、塩化カルシウム又はシリカ及び塩化カリシ
    ウムの組み合わせを、該中空繊維膜の表面に固定して含
    むことを特徴とする装置。
  25. 【請求項２５】 請求項２３に記載の膜において、孔径
    が０．４−０．６５ミクロンの範囲であることを特徴と
    する装置。
  26. 【請求項２６】 請求項２３に記載の装置において、中
    空繊維膜の内径が約１５０−約４００ミクロンであるこ
    とを特徴とする装置。
JP3334584A 1990-11-27 1991-11-25 全血からの低密度リポ蛋白−コレステロールの高性能除去 Pending JPH0623043A (ja)

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US07/782,348 US5236644A (en) 1990-11-27 1991-10-31 Process of making membrane for removal of low density lipoprotein-cholesterol from whole blood
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