JP2008231106A - 組換えエリスロポエチンと部分的に組合されたil−1インヒビターおよびtnfアンタゴニストの貧血治療用途 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】インターロイキン1(IL−1)インヒビターを含む治療的に有効な量の医薬組成物及びその使用。さらには、IL−1インヒビター、TNFインヒビターおよびエリスロポエチン(EPO)受容体アゴニストを使用する哺乳動物における血液障害の治療方法。本発明はまた、IL−1インヒビターの組成物、ならびにIL−1インヒビター、TNFインヒビターおよびEPO受容体アゴニストの組成物に関する。
【選択図】なし
Description
図1は、本出願の実施例1、2および3に記載の研究における被験者のベースラインデモグラフィックスおよび病歴を示す。該データは、治療の種類およびレベルにより分類されている。
本明細書の全体にわたり用いる用語には、特定の場合において特に限定されない限り、以下の定義が適用される。
本出願に引用されているすべての文書を、任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする。
・腎機能の低下または喪失(慢性腎不全)に関連した貧血、
・化学療法薬または抗ウイルス薬(例えば、AZT)のような骨髄抑制療法に関連した貧血、
・非骨髄性癌の進行に関連した貧血、ウイルス感染(例えば、HIV)に関連した貧血、
・相対エリスロポエチン欠損症に関連した貧血、
・うっ血性心不全に関連した貧血、および
・自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ)のような慢性疾患の貧血。
・外傷、
・感染性炎症、
・非感染性炎症、例えば、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、狼瘡(全身性エリテマトーデスまたはSLEを含む)、多発性硬化症(MS)、うっ血性心不全(CHF)、心臓血管炎症および新生物性疾患(2ヶ月以上持続するもの)に関連している可能性があるもの。
ある種のACDの総説としては、Means(1996),International J.of Hematol.70(1)7−12を参照されたい。ACDは、先天性および同族免疫応答ならびに炎症性サイトカイン、例えばINF−γ、TNF−αおよびIL−1により種々の度合で媒介される多因性病理発生を有することが公知である(Means(1999),International J.of Hematol.70(1)7−12;Voulgariら,(1999),Clin.Immunol.92:153−160)。
エリトロポエチン(EPO)受容体アゴニストは、EPO受容体の活性化を引き起こしうる分子であり、これは1以上の任意の数のメカニズムから生じうる。EPO受容体アゴニストには、本明細書に記載または言及されているもの、例えば、ARANESP(商標)、EPOおよび抗EPO受容体アゴニスト抗体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
インターロイキン1は、単球およびいくつかのマクロファージを含む多数の細胞型により産生されるタンパク質である。該タンパク質は、多数の種々の標的細胞に対する重要な生理的効果を有する。インターロイキン1インヒビターには、IL−1に対する細胞性応答の活性化を特異的に妨げうる分子(これは、1以上の任意の数のメカニズムから生じうる)が含まれるが、これらに限定されるものではない。そのようなメカニズムには、IL−1産生のダウンレギュレーション、遊離IL−1の結合、IL−1のその受容体への結合の妨害、IL−1受容体複合体の形成(すなわち、IL−1受容体とIL−1受容体補助タンパク質との会合)の妨害、またはIL−1受容体への結合後のIL−1シグナリングのモジュレーションの妨害が含まれるが、これらに限定されるものではない。インターロイキン1インヒビターのクラスには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:
・後記のIL−1raのようなインターロイキン1受容体アンタゴニスト、
・抗IL−1受容体モノクローナル抗体(例えば、EP 623674(その開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする))、
・IL−1結合性タンパク質、例えば、可溶性IL−1受容体(例えば、米国特許第5,492,888号、米国特許第5,488,032号および米国特許第5,464,937号、米国特許第5,319,071号および米国特許第5,180,812号(それらの開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする))、
・抗IL−1モノクローナル抗体(例えば、WO 9501997、WO 9402627、WO 9006371、米国特許第4,935,343号、EP 364778、EP 267611およびEP 220063(それらの開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする))、
・IL−1受容体補助タンパク質およびそれに対する抗体(例えば、WO 96/23067およびWO 99/37773(それらの開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする))、
・IL−1βの産生および分泌を抑制するために使用しうる、インターロイキン1β変換酵素(ICE)またはカスパーゼIのインヒビター(例えば、WO 99/46248、WO 99/47545およびWO 99/47154(それらの開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする))、
・インターロイキン1βプロテアーゼインヒビター、
・ならびにIL−1のインビボ合成または細胞外遊離を遮断する他の化合物およびタンパク質。
米国特許第5,747,444号、第5,359,032号、第5,608,035号、第5,843,905号、第5,359,032号、第5,866,576号、第5,869,660号、第5,869,315号、第5,872,095号、第5,955,480号および第5,965,564号;
国際(WO)特許出願98/21957、96/09323、91/17184、96/40907、98/32733、98/42325、98/44940、98/47892、98/56377、99/03837、99/06426、99/06042、91/17249、98/32733、98/17661、97/08174、95/34326、99/36426、99/36415;
欧州(EP)特許出願534978および894795;ならにび
フランス国特許出願FR 2762514。
インターロイキン1受容体アンタゴニスト(IL−1ra)は、インターロイキン1の天然インヒビターとして作用する、IL−1αおよびIL−1βを含む(これらに限定されるものではない)IL−1ファミリーのメンバーであるヒトタンパク質である。ある受容体アンタゴニスト(例えば、IL−1raならびにその変異体および誘導体を含む)ならびにその製造および使用方法が、米国特許第5,075,222号、WO 91/08285、WO 91/17184、AU 9173636、WO 92/16221、WO 93/21946、WO 94/06457、WO 94/21275、FR 2706772、WO 94/21235、DE 4219626、WO 94/20517、WO 96/22793、WO 97/28828およびWO 99/36541(それらの開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする)に記載されている。
TNF−αインヒビターは、TNF産生のダウンレギュレーションまたは抑制、遊離TNFへの結合、TNFのその受容体への結合の妨害、またはTNF受容体への結合後のTNFシグナリングのモジュレーションの妨害により作用しうる。したがって、「TNF−αインヒビター」なる語は、可溶化TNF受容体、TNFに対する抗体、TNF受容体に対する抗体、TNF−α変換酵素(TACE)のインヒビター、およびTNF活性を損なう他の分子を含む。本発明の範囲内の良く知られたTNF−αインヒビターには以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない:
・TNF−α中和抗体、例えば、インフリキシマブ(infliximab)(REMICADE(登録商標))およびD2E7、
・抗体フラグメント、例えば、CDP 870、
・TNF−α受容体アンタゴニストAbs、
・可溶性TNF−RI分子、例えば、オネルセプト(onercept)、
・可溶性TNF−RII分子、例えば、エタネルセプト(etanercept)(ENBREL(登録商標))、
・TNF−α産生インヒビター、および
・小分子インヒビター、例えば、P38インヒビター。
欧州特許出願EP 308 378、EP 422 339、GB 2 218 101、EP 393 438、WO 90/13575、EP 398 327、EP 412 486、WO 91/03553、EP 418 014、417 563、JP 127,800/1991、EP 433 900、米国特許第5,136,021号、GB 2 246 569、EP 464 533、WO 92/01002、WO 92/13095、WO 92/16221、EP 512 528、EP 526 905、WO 93/07863、EP 568 928、EP 607 776(TNF−αの抑制のためのレフルノミドの使用)、663 210、542 795、818 439、664 128、542 795、741 707、874 819、882 714、880 970、648 783、731 791、895 988、550 376、 882 714、853 083、550 376、943 616、939 121、614 984、853 083、
米国特許第5,136,021号、第5,929,117号、第5,948,638号、第5,807,862号、第5,695,953号、第5,834,435号、第5,817,822号、第5830742号、第5,834,435号、第5,851,556号、第5,853,977号、第5,359,037号、第5,512,544号、第5,695,953号、第5,811,261号、第5,633,145号、第5,863,926号、第5,866,616号、第5,641,673号、第5,869,677号、第5,869,511号、第5,872,146号、第5,854,003号、第5,856,161号、第5,877,222号、第5,877,200号、第5,877,151号、第5,886,010号、第5,869,660号、第5,859,207号、第5,891,883号、第5,877,180号、第5,955,480号、第5,955,476号、第5,955,435号、第5,994,351号、第5,990,119号、第5,952,320号、第5,962,481号、
国際(WO)特許出願90/13575、91/03553、92/01002、92/13095、92/16221、93/07863、WO 93/21946、WO 93/19777、EP 417 563、WO 95/34326、WO 96/28546、98/27298、98/30541、96/38150、96/38150、97/18207、97/15561、97/12902、96/25861、96/12735、96 11209、98/39326、98/39316、98/38859、98/39315、98/42659、98/39329、98/43959、98/45268、98/47863、96/33172、96/20926、97/37974、97/37973、97/47599、96/35711、98/51665、98/43946、95/04045、98/56377、97/12244、99/00364、99/00363、98/57936、99/01449、99/01139、98/56788、98/56756、98/53842、98/52948、98/52937、99/02510、97/43250、99/06410、99/06042、99/09022、99/08688、99/07679、99/09965、99/07704、99/06041、99/37818、99/37625、97/11668、99/50238、99/47672、99/48491、
日本国(JP)特許出願10147531、10231285、10259140および10130149、10130149、10316570、11001481および127,800/1991、
ドイツ国(DE)特許出願19731521、
英国(GB)特許出願2 218 101、2 326 881、2 246 569およびPCT出願番号PCT/US97/12244。
変異体は、参照ポリペプチドに対して少なくとも75%、または少なくとも80%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも99%のアミノ酸配列相同性を有し該参照ポリペプチドの関連活性の何らかのレベル(減少したレベルを含む)を維持するポリペプチドを意味する。本明細書に記載の相同性(%)は、Dayhoff (1972),Atlas of Protein Sequence and Structure,5:124,National Biochemical Research Foundation,Washington,D.C.(その開示を任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする)に記載されているとおり、アライメントを補助するために100アミノ酸長中に4個のギャップが導入されうる場合の、比較されている配列中の同一アミノ酸残基とアライメント(整列)する2つの配列の小さい方に見出されるアミノ酸残基の割合(%)として計算される。「実質的に相同」なる語には、親分子アミノ酸配列に対する抗体との交差反応性により単離されうる親分子の変異体が含まれ、その遺伝子は、高度にストリンジェントな又は中等度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下、親分子またはそのセグメントのDNAとのハイブリダイゼーションにより単離されうる。
1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
2)中性親水性:Cys、Ser、Thr;
3)酸性:Asp、Glu;
4)塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg;
5)芳香族:Trp、Tyr、Phe;および
6)鎖の配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro。
ある実施形態においては、本発明はまた、IL−1インヒビター、TNF−αインヒビターおよびEPO受容体アゴニストの親分子の化学修飾誘導体、ならびにその用途を含み、ここで、該タンパク質は、特性を修飾するために非タンパク質性部分(例えば、重合体)に結合している。これらの化学的に修飾された親分子は、本発明では「誘導体」と称される。そのような誘導体は、本明細書の開示に基づき当業者により製造されうる。ある実施形態においては、グリコシル化、非グリコシル化または脱グリコシル化親分子および適当な化学的部分を使用して、コンジュゲートを製造することができる。ある実施形態においては、非グリコシル化親分子および水溶性重合体を使用する。ある実施形態においては、本発明に含まれる誘導体は、翻訳後修飾(例えば、N結合型またはO結合型炭水化物鎖、N末端またはC末端のプロセシング)、アミノ酸バックボーンへの化学的部分の結合、およびN結合型またはO結合型炭水化物鎖の化学的修飾が含まれる。ある実施形態においては、該ポリペプチドはまた、該タンパク質の検出および単離を可能にするための酵素標識、蛍光標識、同位体標識またはアフィニティー標識のような検出可能な標識により修飾することができる。そのようなポリペプチド誘導体は、親分子の相対活性を何らかのレベル(減少したレベルを含む)で維持するはずであり、したがって、IL−1インヒビターまたはEPO受容体アゴニストとして使用することができる。
多価形態の形成のための技術には、光化学的架橋(例えば、紫外線に対する曝露)、化学的架橋(例えば、ポリエチレングリコールのような二官能性リンカー分子によるもの)および突然変異誘発(例えば、付加システイン残基の導入)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
特に示さない限り、本明細書における医薬組成物に関するすべての記載は、IL−1インヒビター、EPO受容体アゴニスト、TNF−αインヒビター、またはEPO受容体アゴニストおよびIL−1インヒビターおよび/またはTNF−αインヒビターの組合せを含む組成物に関するものである。
多施設二重盲検用量範囲探索研究において、活性な重篤または非常に重篤な関節リウマチを有する被験者(N=472)に、プラセボ、30、75または150mgの組換え非グリコシル化IL−1ra類似体(「アナキンラ(anakinra)」)の皮下注射を6ヶ月にわたり毎日行った。治療群によるベースラインデモグラフィックおよび病歴に関しては、図1を参照されたい。アナキンラは、大腸菌(E.coli)内で組換え的に製造されたヒトIL−1raの非グリコシル化形態である。
実施例1に記載のヘマトクリットレベルに対するアナキンラの効果の研究において、関節リウマチを有する被験者の亜集団は、該研究の開始に際して、34%以下のヘマトクリットレベルとして定義される貧血(Pincusら,Am.J.Med.89:161,1990(これを任意の目的のために参照により本明細書に組み入れることとする))であった。該アナキンラ処理被験者のうちの50名(14.2%)および該プラセボ処理被験者のうちの13名(10.7%)が、この度合の貧血で特徴づけられた(ベースラインデモグラフィックスおよび病歴に関しては、図3を参照されたい)。
実施例2に記載の貧血に対するアナキンラの投与の効果の研究において、ヘマトクリットレベルにおける6容量%以上の改善を示した7名のアナキンラ処理患者のうちの3名は、ACR20応答基準を満たさなかった(図5および6)。ACR20は、以下の基準が満たされた場合に被験者を「改善した」と定義する:触れると痛い/痛みを伴う関節の数におけるベースラインからの>20%の減少;腫脹関節の数のベースラインからの>20%の減少;および以下の5つの基準のうちの3つにおけるベースラインからの>20%の減少:1)病気の活性の被験者評価;2)病気の活性の調査者評価;3)痛みの被験者評価;4)健康評価アンケート(HAQ);または5)C反応性タンパク質。したがって、IL−1ra療法は、関節疾患の活性に対するその効果とは無関係に、関節リウマチ被験者における貧血を改善しうる。
Claims (75)
- インターロイキン1(IL−1)インヒビターを含む治療的に有効な量の医薬組成物を投与することを含んでなる、哺乳動物における血液障害の治療方法。
- 該血液障害の治療が該哺乳動物におけるヘマトクリットを上昇させる、請求項1に記載の方法。
- 該目標ヘマトクリットが少なくとも約30%である、請求項2に記載の方法。
- 該医薬組成物が、医薬上許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および佐剤の少なくとも1つを含む、請求項2に記載の方法。
- 該希釈剤がクエン酸ナトリウムまたはリン酸ナトリウムのバッファー溶液である、請求項4に記載の方法。
- 該希釈剤がクエン酸ナトリウムのバッファー溶液である、請求項4に記載の方法。
- 該可溶化剤がポリソルベート80である、請求項4に記載の方法。
- 該医薬組成物が医薬上許容される希釈剤および可溶化剤を含む、請求項4に記載の方法。
- 該希釈剤がクエン酸ナトリウムであり、該可溶化剤がポリソルベート80である、請求項8に記載の方法。
- 該IL−1インヒビターがインターロイキン1受容体アンタゴニストである、請求項2に記載の方法。
- 該IL−1インヒビターが、インターロイキン1受容体アンタゴニストとFcドメインとを含むキメラタンパク質である、請求項2に記載の方法。
- 該IL−1インヒビターがFc−IL−1raである、請求項11に記載の方法。
- 該FcドメインがIgG1 Fcドメインである、請求項11に記載の方法。
- 該哺乳動物が、腎機能の低下または喪失に関連した貧血に罹患している、請求項2に記載の方法。
- 該哺乳動物が、関節リウマチに関連した貧血に罹患している、請求項2に記載の方法。
- 該哺乳動物が、骨髄抑制療法に関連した貧血に罹患している、請求項2に記載の方法。
- 該骨髄抑制療法が化学療法剤または抗ウイルス薬を含む、請求項16に記載の方法。
- 該哺乳動物が、過度の出血に関連した貧血に罹患している、請求項2に記載の方法。
- 治療的に有効な量の鉄を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 哺乳動物における血液障害の治療方法であって、治療的に有効な量のIL−1インヒビターおよびエリスロポエチン(EPO)受容体アゴニストを該哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 該血液障害の治療が該哺乳動物におけるヘマトクリットを上昇させる、請求項20に記載の方法。
- 該血液障害が鉄貯蔵障害である、請求項20に記載の方法。
- 該IL−1インヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを別々の組成物中で投与する、請求項20に記載の方法。
- 該IL−1インヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを、別々の組成物中で、異なる時点で投与する、請求項20に記載の方法。
- 該IL−1インヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを、別々の組成物中で、同時に投与する、請求項20に記載の方法。
- 該IL−1インヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを同じ組成物中で投与する、請求項20に記載の方法。
- 該IL−1インヒビターがアナキンラ(anakinra)である、請求項20に記載の方法。
- 該IL−1受容体アンタゴニストがFc−IL−1raである、請求項26に記載の方法。
- 該EPO受容体アゴニストがエポエチン(epoietin)αである、請求項に20に記載の方法。
- 該EPO受容体アゴニストがダーベポエチン(darbepoietin)αである、請求項20に記載の方法。
- 該IL−1インヒビターがアナキンラまたはFc−IL−1raであり、該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項20に記載の方法。
- 該IL−1インヒビターがアナキンラまたはFc−IL−1raであり、該EPO受容体アゴニストがエポエチンαである、請求項20に記載の方法。
- Fc−IL−1raを該哺乳動物に週2回または週3回投与し、ダーベポエチンαを該哺乳動物に2週間に1回投与する、請求項30に記載の方法。
- 治療する血液障害が慢性疾患の貧血である、請求項20に記載の方法。
- 該哺乳動物が、腎機能の低下または喪失に関連した貧血に罹患している、請求項20に記載の方法。
- 該哺乳動物が、関節リウマチに関連した貧血に罹患している、請求項20に記載の方法。
- 該哺乳動物が、骨髄抑制療法に関連した貧血に罹患している、請求項20に記載の方法。
- 該骨髄抑制療法が化学療法剤または抗ウイルス薬を含む、請求項36に記載の方法。
- 該哺乳動物が、過度の出血に関連した貧血に罹患している、請求項20に記載の方法。
- IL−1インヒビターおよびEPO受容体アゴニストを含んでなる組成物。
- 該IL−1インヒビターがアナキンラである、請求項40に記載の組成物。
- 該IL−1インヒビターがFc−IL−1raである、請求項39に記載の組成物。
- 該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項39に記載の組成物。
- 該IL−1インヒビターがアナキンラまたはFc−IL−1raであり、該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項39に記載の組成物。
- 該IL−1インヒビターがアナキンラまたはFc−IL−1raであり、該EPO受容体アゴニストがエポエチンαである、請求項39に記載の組成物。
- 該組成物が、医薬上許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および佐剤の少なくとも1つを更に含む、請求項37に記載の方法。
- 哺乳動物における血液障害の治療方法であって、治療的に有効な量のTNFインヒビターおよびエリスロポエチン(EPO)受容体アゴニストを該哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 該血液障害の治療が該哺乳動物におけるヘマトクリットを上昇させる、請求項46に記載の方法。
- 該TNFインヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを別々の組成物中で投与する、請求項46に記載の方法。
- 該TNFインヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを、別々の組成物中で、異なる時点で投与する、請求項46に記載の方法。
- 該TNFインヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを、別々の組成物中で、同時に投与する、請求項46に記載の方法。
- 該TNFインヒビターおよび該EPO受容体アゴニストを同じ組成物中で投与する、請求項46に記載の方法。
- 該TNFインヒビターが、sTNF−RI、D2E7、オネルセプト(onercept)、CDP 870、インフリキシマブ(infliximab)およびエタネルセプト(etanercept)から選ばれる、請求項46に記載の方法。
- 該TNFインヒビターがsTNF−RIである、請求項46に記載の方法。
- 該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項46に記載の方法。
- 該EPO受容体アゴニストがエポエチンαである、請求項46に記載の方法。
- 該TNFインヒビターがsTNF−RIであり、該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項46に記載の方法。
- 該TNFインヒビターがsTNF−RIであり、該EPO受容体アゴニストがエポエチンαである、請求項46に記載の方法。
- 該sTNF−RIを該哺乳動物に週1回または週2回投与し、ダーベポエチンαを該哺乳動物に2週間に1回投与する、請求項56に記載の方法。
- 治療する血液障害が慢性疾患の貧血である、請求項47に記載の方法。
- 該哺乳動物が、腎機能の低下または喪失に関連した貧血に罹患している、請求項47に記載の方法。
- 該哺乳動物が、関節リウマチに関連した貧血に罹患している、請求項47に記載の方法。
- 該哺乳動物が、骨髄抑制療法に関連した貧血に罹患している、請求項47に記載の方法。
- 該骨髄抑制療法が化学療法剤または抗ウイルス薬を含む、請求項62に記載の方法。
- 該哺乳動物が、過度の出血に関連した貧血に罹患している、請求項47に記載の方法。
- TNFインヒビターおよびEPO受容体アゴニストを含んでなる組成物。
- 該TNFインヒビターが、sTNF−RI、D2E7、オネルセプト、CDP 870、インフリキシマブおよびエタネルセプトから選ばれる、請求項65に記載の組成物。
- 該TNFインヒビターがsTNF−RIである、請求項65に記載の組成物。
- 該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項65に記載の組成物。
- 該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項66に記載の組成物。
- 該EPO受容体アゴニストがダーベポエチンαである、請求項67に記載の組成物。
- 該EPO受容体アゴニストがエポエチンαである、請求項65に記載の組成物。
- 該EPO受容体アゴニストがエポエチンαである、請求項66に記載の組成物。
- 該EPO受容体アゴニストがエポエチンαである、請求項67に記載の組成物。
- 該組成物が、医薬上許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および佐剤の少なくとも1つを更に含む、請求項65に記載の組成物。
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