JP2008137899A

JP2008137899A - ４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートの製造方法

Info

Publication number: JP2008137899A
Application number: JP2006322601A
Authority: JP
Inventors: Hisashi Sugano; 久菅野
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 2006-11-29
Filing date: 2006-11-29
Publication date: 2008-06-19

Abstract

【課題】抗菌活性を有する４−メチルチオ−３−ブテニルソチオシアナートのトランス体を優勢に合成すること。
【解決手段】まず、４−メチルチオブチルイソチオシアナート（化合物（ＩＩＩ））のメチルチオ基の結合した炭素原子上に、炭素原子−ハロゲン原子結合を生成させて、４−ハロゲノ−４−メチルチオブチルイソチオシアナート（化合物（ＩＩ））を生成させ、続いて、ハロゲン化水素を脱離させることで、目的とする４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナート（化合物（Ｉ））のトランス体を優勢に合成する。
【選択図】図１

Description

本発明は、４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートの製造方法に関する。より詳しくは、ダイコン等に含まれる天然抗菌活性物質である４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートのトランス体を優先的に合成する方法に関する。

ダイコンの辛味成分は、ワサビと同様にイソチオシアナート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）類であり、その辛味の主成分は４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートのトランス体であることが知られている（非特許文献１）。そして、このトランス−４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートがダイコンから実際に抽出された例が、非特許文献２や非特許文献３に記載されている。

そして、前記非特許文献３には、トランス−４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートの抗菌性についての検証が行なわれており、濃度依存的に大腸菌、黄色ブドウ球菌、酵母、カビの発育が抑制されることが報告されている。また、トランス−４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートは、アリルイソチオシアナートの数倍の抗菌力を有し、該文献に記載された各種イソチオシアナート類のなかでも最も強い抗菌力を示すことも報告されている。この非特許文献３には、イソチオシアナート構造が不可欠であることが指摘されている。

このように優れた抗菌活性物質である４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートの合成法としては、現在のところ、非特許文献４や特許文献１に報告されているのみである。また、特許文献２には、合成またはダイコン（ラディッシュ）から得られた天然の４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートを保存料成分としてしようする技術が開示されている。

特開２００６−１４３６７２号公報。特表２００３−５１３９９４号公報。 Agic. Biol, Chem., 42, 1715(1978)。 Acta Chem. Scand., 20, 698(1966)。「栄養と食料」Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．３２０７−２１１（１９８２）。 Recueil 91, 729(1972)。

前記非特許文献４に記載された４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートの製造方法は、液体アンモニア中でカリウムアミドを使用する工程や、還元剤として水素化アルミニウムを使用する工程を用いること等から、実用的な工業的製造方法とは言い難い。

また、ダイコンのイソチオシアナートの主成分である４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートの立体構造については、前記ラディッシュ（Raphanus sativus L.var.esculentus Metzg.）を用いた実験では、８０％がトランス体であることが報告されている。これに関して、前記非特許文献４に記載された製造方法では、トランス体：シス体が４５：５５の割合で生成するため、トランス体を優先的に合成できる製造方法ではない。

そして、特許文献１記載の製造方法は、非特許文献４記載の製造方法の最終反応である４−メチルチオ−３−ブテニルアミンからの記載であり、イソチオシアナート化反応の反応条件に変更を加えているのみであり、その異性体の生成比についても明記されていない。

そこで、本発明は、ダイコンの辛味成分等であって、抗菌活性を有する４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートのトランス体を優勢に合成できる実用的な製造方法を提供することを主目的とする。

本発明では、抗菌活性物質であるトランス体の４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートを優勢に合成するため、（１）式１で示される４−メチルチオブチルイソチオシアナートのメチルチオ基が結合した炭素原子上に、炭素原子−ハロゲン原子結合を生成させて、式２で示される４−ハロゲノ−４−メチルチオブチルイソチオシアナートを生成する工程を行い、（２）式２で示される化合物からハロゲン化水素（ＨＸ）を脱離させることにより、式３で示される４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートを生成する工程を行なう製造方法を提供する。

本発明によれば、抗菌活性成分である４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートのトランス体を優勢に合成することができる。

以下、添付図面に基づいて、本発明を実施するための好適な形態について説明する。なお、添付図面に示された各実施形態は、本発明に係わる代表的な実施の形態の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。

まず、本発明の製造方法において使用される溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、石油エーテル、ヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類等を用いることができる。また、前記溶媒類以外でも、水、二硫化炭素、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等も用いることができる。

前記溶媒は、２種類以上を混合して使用してもよく、各反応の反応機構や、反応物質の溶解能力や、溶媒自身の沸点や極性等を考慮して適宜好適な物質を用いることができる。そして、本発明に係る製造方法の反応は、溶媒、または混合溶媒を用いることで有利に行なうことができる。また、互いに均一な層を形成することのない溶媒からなる溶媒組成物を用いることもできる。例えば、反応系に相間移動触媒を使用することもできる。前記相間移動触媒としては、好適には、第４級アンモニウム塩や、クラウンエーテル等を用いることができる。

図１は、本発明に係る製造方法の全体合成工程を示す工程フロー図である。

図１中の化合物（Ｉ）は、本発明の製造目的物である４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートを示している。そして、本発明によれば、ワンポットで、４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートのトランス体をシス体よりも優勢に合成することができる。

以下、図１に基づいて、本発明に係る製造方法について工程順に説明する。

まず、ハロゲン化剤存在下、化合物（ＩＩＩ）で示される４−メチルチオブチルイソチオシアナートのメチルチオ基が結合した炭素原子上に、炭素−ハロゲン原子結合を生成させる。これにより化合物（ＩＩ）で示される４−ハロゲノ−４−メチルチオ化合物（図１では、４−ハロゲノ−４−メチルチオブチルイソチオシアナート）を得る。

なお、化合物（ＩＩ）の記号Ｘはハロゲン原子を示しており、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等を挙げることができるが、好適には、塩素、臭素であり、その中でも塩素が最も好適である。

そして、本工程において使用される前記ハロゲン化剤としては、塩素、臭素等のハロゲン分子や、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等のＮ−ハロゲノイミド類や、塩化スルフリル等のハロゲン化スルフリル化合物等を用いることができるが、好適には、塩化スルフリルやＮ−クロロこはく酸イミドが望ましい。かかるハロゲン化剤を用いることで効率よくハロゲン原子、好ましくは塩素原子を導入することができる。

さらに、前記ハロゲン化剤の使用量としては、特に限定されないが、化合物（ＩＩＩ
）に対して０．５〜５．０モル倍を用いることが好ましく、より好適には、０．８〜２．０モル倍を用いることが望ましい。また、反応条件についても、特に限定されず、使用する溶媒やハロゲン化剤等を考慮して適宜決定できるが、好適には、−１００〜２００℃であることが好ましく、より好適には、−５０〜１００℃であることが望ましい。反応時間については、好適には０．１時間〜数日であることが好ましく、より好適には、０．１時間〜１日であることが望ましい。

化合物（ＩＩＩ）は、例えば、特開平７−２１５９３１号公報に開示される方法や、その他の方法で合成した化合物を使用することもできる。

なお、メチルチオ基に結合した炭素原子上に、炭素−ハロゲン原子結合を生成させる反応に関する技術としては、J. Org. Chem., 34, 31 (1969) 等に記載されているが、本発明の製造中間体である化合物（ＩＩ）自体は、文献未記載の新規化合物である。従って、この化合物（ＩＩ）の製造方法は報告されていない。

次に、本発明は、化合物（ＩＩ）で示される４−ハロゲノ−４−メチルチオ化合物（図１では、４−メチルチオブチルイソチオシアナート）からハロゲン化水素（ＨＸ）を脱離させることによって、メチルチオ基の結合した炭素原子と、該炭素原子に隣接する炭素原子との間に、炭素−炭素二重結合を有する、本発明の目的生成物である４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートを製造することができ、そのなかでもトランス体を優勢に製造することができる。

前記目的生成物である化合物（Ｉ）を得る反応は、溶媒中で加熱することによっても進行させることができるが、反応過程で生成するハロゲン化水素（ＨＸ）を捕捉するために、炭酸カルシウム等の捕捉剤や、トリエチルアミン等の塩基を用いることで、収率を向上させることもできる。この捕捉剤や塩基の種類は、イソチオシアナート部と反応してしまう等のように反応系に関与しなければよく、特に限定されない。捕捉剤としては、好適には、炭酸カルシウム等の炭酸塩等を用いることができる。塩基としては、好適には、トリエチルアミン等の３級アミン等を用いることができる。

この捕捉剤や塩基の使用量は、特に限定されないが、好適には、化合物（ＩＩ）に対して０．１〜５．０モル倍であることが望ましく、より好適には、０．５〜３．０モル倍であることが望ましい。そして、反応温度は、特に限定されないが、好適には、−２０〜２００℃であることが望ましく、より好適には、０〜１５０℃であることが望ましい。反応時間は、特に限定されないが、好適には、０．１時間〜数日であることが望ましく、より好適には、０．２時間〜数時間であることが望ましい。

化合物（ＩＩ）で示される４−ハロゲノ−４−メチルチオ化合物（図１では、４−ハロゲノ−４−メチルチオブチルイソチオシアナート）は、その生成を^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル等から確認できるが、濃縮条件下では不安定となる性質がある。従って、高い収率で得るためには、化合物（ＩＩ）を単離せずに、引き続き、目的生成物である４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートを得るための脱離反応に用いることが望ましい。

このように、本発明に係る製造方法によれば、目的生成物である４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートのトランス体をワンポット（One Pot synthesis）で製造することができる。即ち、中間生成物の単離・精製を行なわずに目的化合物を得ることができるため、単離や精製という手順を繰り返す必要等もなく、より高い収率で目的生成物である４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナート（化合物（Ｉ））を得ることができる。

以下、本発明に係る製造方法に関する各工程の実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。なお、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。

４−メチルチオブチルイソチオシアナート(化学式１。図１中の化合物（ＩＩＩ）参照) から４−ハロゲノ−４−メチルチオ化合物の代表例である４−クロロ−４−メチルチオブチルイソチオシアナート（化学式２。図１中の化合物（ＩＩ）参照、Ｘ＝Ｃｌ）を経由して４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナート（化学式３。図１中の化合物（Ｉ）参照）を合成した。

まず、４−メチルチオブチルイソチオシアナート(化学式１。図１中の化合物（ＩＩＩ）参照)０．６０ｇ（０．００３７ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した後、室温下、Ｎ−クロロコハク酸イミド０．５８ｇ（０．００３７×１．２ｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌して粗４−クロロ−４−メチルチオブチルイソチオシアナート溶液を得た。

また、中間体４−クロロ−４−メチルチオブチルイソチオシアナートは^１Ｈ−ＮＭＲで以下の値を示した。
ＮＭＲ：δ_Ｈ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)： 1.85 - 2.05 (2 H, m), 2,13 - 2.23 (2 H, m), 2.30 (3 H, s), 3.60 (2 H, t, J= 6.5 Hz), 5.35 (1 H, app.t, J= 6.5 Hz)。

反応液にトリエチルアミン０．７５ｇ（０．００３７×２．０ｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流させた。反応液を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄後、濾液と洗液を併せて、濃縮した。シリカゲルカラム（溶離液；ヘキサン−ジエチルエーテル, ２５：１）で精製し、目的物としてトランス体：シス体＝２：1の混合物を得た。このときの収量は０．３３ｇ、収率は５６％であった。なお、本化合物はシリカゲルカラム（溶離液；ヘキサン−ジエチルエーテル, 25：1）で精製可能であり、トランス体とシス体の各々を単離できる。

単離されたトランス体のＮＭＲの分析結果は、次の通りである。

ＮＭＲ：δ_Ｈ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)： 2.27 (3 H, s), 2.49 (2 H, app.qd, J= 7.1, 1.2 Hz), 3.52 (2 H, t, J= 6.6 Hz), 5.35 (1 H, dt, J= 15.0, 7.2 Hz), 6.20 (1 H,dt, J= 15.0, 1.2 Hz)。

ＮＭＲ：δ_Ｃ(１００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：14.7, 33.8, 45.1, 120.0, 129.0, 131.2.

なお、質量分析結果は、ＭＳ： m/z (DI) 159 (M+, 76 %)。赤外分光分析結果は、ＩＲ：νmax(neat)/cm^-1：2928, 2192, 2112, 1620, 1438, 1348, 1010, 938, 820, 684である。

一方の単離されたシス体のＮＭＲの分析結果は、次の通りである。

ＮＭＲ：δ_Ｈ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)：2.31 (3 H, s), 2.52 (2 H, app.qd, J= 6.9,1.2 Hz), 3.56 (2 H, t, J= 6.7 Hz), 5.53(1 H, dt, J= 9.4, 7.2 Hz), 6.12 (1 H, dt, J= 9.4, 1.2 Hz)。

トランス体の¹Ｈ−ＮＭＲは、日本食品科学工学会誌, 46, 528 (1999)等に記載されており、また、シス体の¹Ｈ−ＮＭＲはActa Chem. Scand. 20, 698 (1966) に報告されているが、本実施例の結果はこれらの値とよく一致していた。

本発明は、ダイコン由来の天然物質であって、抗菌活性を示す４−メチルチオ−３−ブ
テニルイソチオシアナートのトランス体の実用的な工業的製法として利用できる。

本発明に係る製造方法の全体合成過程を示す工程フロー図である。

符号の説明

（Ｉ）４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナート。式３に同じ。
（ＩＩ）４−ハロゲノ−４−メチルチオブチルイソチオシアナート（合成中間体）。式２、化学式２に同じ。
（ＩＩＩ）４−メチルチオブチルイソチオシアナート（合成中間体）。式１、化学式１に同じ。

Claims

少なくとも、以下の（１），（２）工程を行う４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートの製造方法。
（１）下記の式１で示される４−メチルチオブチルイソチオシアナートのメチルチオ基が結合した炭素原子上に、炭素原子−ハロゲン原子結合を生成させて、下記の式２で示される４−ハロゲノ−４−メチルチオブチルイソチオシアナートを生成する工程、
（２）前記式２で示される化合物からハロゲン化水素を脱離させることにより、下記の式３で示される４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアナートを生成する工程。
前記式２で示される４−ハロゲノ−４−メチルチオブチルイソチオシアナートが、４−クロロ−４−メチルチオブチルイソチオシアナートであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。