JP2008107310A - 非特異吸着を抑制した表面を有する生化学用器具 - Google Patents

非特異吸着を抑制した表面を有する生化学用器具 Download PDF

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Abstract

【課題】生体高分子の吸着抑制と疎水性低分子化合物の吸着抑制とを同時に達成できる表面を有する生化学用器具を提供すること。
【解決手段】水不溶性材料の表面に、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と、生体高分子の吸着抑制を行う部分とを有することを特徴とする、生化学用器具。
【選択図】なし

Description

本発明は、非特異吸着を抑制した表面を有する生化学用器具に関する。より詳細には、本発明は、疎水性低分子化合物及び生体高分子の両方の非特異吸着を抑制した表面を有する生化学用器具に関する。
各種の生化学用器具（例えば、容器、流路、ピペット、シリンジなど）の表面には、生体関連物質（例えば、血液、細胞、タンパク質など）や、疎水性低分子化合物（例えば、薬物化合物、界面活性剤など）を含む溶液が接触させる場合が多いが、このような表面には、生体関連物質及び疎水性低分子化合物の非特異吸着が生じないことが望ましい。しかしながら、現在、実際に用いられている素材では、生体関連物質及び疎水性低分子化合物の非特異吸着が生じないという性能は充足されていない。
例えば、ポリスチレンやポリプロピレンなどのプラスチックの場合は、生体高分子（例えば、タンパク質など）の吸着抑制も疎水性低分子化合物の吸着抑制も共に不十分である。また、ポリエチレングリコールや、リン脂質類似の構造を有するメタクリレート系共重合体であるＭＰＣポリマーの場合は、生体高分子の吸着はある程度抑制されるが、疎水性低分子化合物の吸着は抑制されない。また、ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）やポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）（ＰＨＥＭＡ）の場合も、生体高分子の吸着はある程度抑制されるが、疎水性低分子化合物の吸着は抑制されない。また、ガラスの場合は、疎水性低分子化合物の吸着は抑制されるが、生体高分子の吸着は抑制されない。
上記の通り、既存の技術では、生体高分子の吸着抑制を行う表面、及び疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う表面が知られているが、生体高分子と疎水性低分子化合物の両者の吸着を同時に抑制することは不可能であった。
Ishihara, J.Biomed.Mater.Res. 39, 323-330 (1998) 特開平１１−１７４０５７号公報 特開２０００−３０４７４９号公報 特開２００１−２７２４０６号公報 特開２００４−２９０１１１号公報
本発明は上記した従来技術の問題を解消することを解決すべき課題とした。即ち本発明は、生体高分子の吸着抑制と疎水性低分子化合物の吸着抑制とを同時に達成できる表面を有する生化学用器具を提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、水不溶性材料の表面に、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と、生体高分子の吸着抑制を行う部分とを設けることによって、生体高分子の吸着抑制と疎水性低分子化合物の吸着抑制とを同時に達成できる表面を作成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明によれば、水不溶性材料の表面に、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と、生体高分子の吸着抑制を行う部分とを有することを特徴とする、生化学用器具が提供される。
好ましくは、水不溶性材料の表面に対する、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と、生体高分子の吸着抑制を行う部分との被覆率は９０％以上である。
好ましくは、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分は、無機架橋高分子、又は有機架橋高分子である。
好ましくは、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分は、金属アルコキシドの加水分解縮合物を含む。
好ましくは、生体高分子の吸着抑制を行う部分は、親水性高分子である。
好ましくは、親水性高分子は電荷を持たない親水性高分子である。
好ましくは、電荷を持たない親水性高分子は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（ヒドロキシアルキル）メタクリレート、ポリアクリルアミド、ホスホリルコリン基を側鎖に有するポリマー、多糖類、又はポリペプチドの何れかである。
好ましくは、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と、生体高分子の吸着抑制を行う部分が、下記式で表される構造を含む。
（式中、Hｙは、親水性高分子を示す）
好ましくは、Hｙはポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（ヒドロキシアルキル）メタクリレート、ポリアクリルアミド、ホスホリルコリン基を側鎖に有するポリマー、多糖類、又はポリペプチドの何れかである。
好ましくは、水不溶性材料はプラスチックである。
好ましくは、水不溶性材料はポリスチレン、ポリプロピレン、アクリル系ポリマー、シクロオレフィンポリマー、ポリエチレンテレフタレート（PET）、トリアセチルセルロース（TAC）、ポリジメチルシロキサン（PDMS）、又はフッ素樹脂である。
好ましくは、水不溶性材料と、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分及び生体高分子の吸着抑制を行う部分との間に密着層が設けられている。
好ましくは、本発明の生化学用器具は、水不溶性材料の表面に、下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される高分子を含む溶液を塗布して架橋させることによって得られるものである。
（式中、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数８以下の炭化水素基を表し、Ｒ7は水素原子又は一価の非金属原子団を表す。ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し、Ｌ1〜Ｌ3はそれぞれ独立に炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子より選択される原子を３種類以上有する２価の連結基を表す。Ａ、Ｂはそれぞれ独立に構造単位が繰り返し構造を形成しているポリマー及びオリゴマーを表す。）
好ましくは、本発明の生化学用器具は、水不溶性材料の表面に、下記一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される高分子を含む溶液を塗布して架橋させることによって得られるものである。
（式中、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数８以下の炭化水素基を表し、Ｒ7は水素原子又は一価の非金属原子団を表す。ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し、Ｌ1〜Ｌ3はそれぞれ独立に炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子より選択される原子を３種類以上有する２価の連結基を表す。）
好ましくは、ゾルゲル法によって架橋を行う。
本発明の別の側面によれば、上記した本発明の生化学用器具を有するバイオセンサーが提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、水不溶性材料の表面に、下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される高分子を含む溶液を塗布して架橋させることを含む、本発明の生化学用器具の製造方法が提供される。
（式中、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数８以下の炭化水素基を表し、Ｒ7は水素原子又は一価の非金属原子団を表す。ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し、Ｌ1〜Ｌ3はそれぞれ独立に炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子より選択される原子を３種類以上有する２価の連結基を表す。Ａ、Ｂはそれぞれ独立に構造単位が繰り返し構造を形成しているポリマー及びオリゴマーを表す。）
本発明によればさらに、水不溶性材料の表面に、下記一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される高分子を含む溶液を塗布して架橋させることを含む、本発明の生化学用器具の製造方法が提供される。
（式中、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数８以下の炭化水素基を表し、Ｒ7は水素原子又は一価の非金属原子団を表す。ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し、Ｌ1〜Ｌ3はそれぞれ独立に炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子より選択される原子を３種類以上有する２価の連結基を表す。Ａ、Ｂはそれぞれ独立に構造単位が繰り返し構造を形成しているポリマー及びオリゴマーを表す。）
好ましくは、ゾルゲル法によって架橋を行う。
本発明によれば、生体高分子の吸着抑制と疎水性低分子化合物の吸着抑制とを同時に達成できる表面を有する生化学用器具を提供することが可能になった。また、本発明の好ましい態様においては、前記一般式（I）〜（II）で表される化合物を架橋する際、触媒を用いると、金属アルコキシドの加水分解、縮重合が通常の反応に比べ促進されるため、架橋密度の高い表面を形成可能であり、生体高分子の吸着抑制のみでなく、特に疎水性低分子化合物の吸着抑制に十分な効果を発揮する。さらに、特定の触媒を使用することにより、非特異吸着抑制表面を形成するための乾燥温度を低く設定することが可能であり、基板などの熱変形を抑制することが可能である。
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
（１）本発明の生化学用器具
本発明の生化学用器具は、水不溶性材料の表面に、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と、生体高分子の吸着抑制を行う部分とを有することを特徴とするものである。
本発明の生化学用器具（例えば、生化学測定用器具など）の具体例としては、例えば「初歩からのバイオ実験（三共出版）」１３頁〜３０頁に記載されているような器具が挙げられ、より具体的にはビーカー、フラスコ、シャーレ、ピペット、シリンジ、遠沈管、針、チューブ、エッペンドルフ用チップ、タイタープレート、マイクロ流路、フィルター等を挙げることができる。但し、本発明の生化学用器具は、上記のものに限定されるものではなく、生体関連物質（例えば、血液、細胞、タンパク質など）や疎水性低分子化合物（例えば、薬物化合物、界面活性剤など）を含む溶液と接触する可能性のある任意の器具を包含するものとする。
（２）生化学用器具を構成する水不溶性材料
本発明の生化学用器具を構成する水不溶性材料の種類は特に限定されず、例えば、生化学用器具において通常使用される材料を使用することができ、例えば、プラスチックでもよいしガラスでもよい。水不溶性材料の具体例としては、ポリスチレン、ポリプロピレン、アクリル系ポリマー、シクロオレフィンポリマー、ポリエチレンテレフタレート（PET）、トリアセチルセルロース（TAC）、ポリジメチルシロキサン（PDMS）、又はフッ素樹脂などを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。また、フッ素樹脂（テフロン（登録商標）など）の具体例としては、PTFE（ポリテトラフルオロエチレン）、PFA（テトラフルオロエチレン・パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体）、FEP（テトラフルオロエチレン・ヘキサフルオロプロピレン共重合体）、ETFE（テトラフルオロエチレン・エチレン共重合体）、PVDF（ポリビニリデンフルオライド）、PCTFE（ポリクロロトリフルオロエチレン）、ECTFE（クロロトリフルオエチレン・エチレン共重合体）などを挙げることができる。
（３）疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と生体高分子の吸着抑制を行う部分の概要について
本発明では、水不溶性材料の表面に、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と、生体高分子の吸着抑制を行う部分とが存在する。ここで、本発明の好ましい態様によれば、生体高分子の吸着抑制を行う部分は、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分より、水不溶性材料の表面から遠い場所に位置するか、及び／または上記した疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分の中の場所に位置する。即ち、本発明においては、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分及び生体高分子の吸着抑制を行う部分は積層している場合と、生体高分子の吸着抑制を行う部分が疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分に入り込み、ハイブリッド（混成）構造を形成している場合がある（図１を参照）
本発明において吸着抑制の対象となる物質は、「細胞生物学事典（朝倉書店出版）」１４８頁〜１４９頁に記載されているものを例としてあげることができ、疎水性低分子化合物とは、好ましくは分子量2000以下の化合物を意味し、具体的には、薬物（医薬、麻薬、爆薬など）、界面活性剤、又は脂質などを挙げることができる。また、本発明において吸着抑制の対象となる生体高分子とは、好ましくは分子量5000以上の高分子を意味し、具体的には、タンパク質、抗体、核酸（DNA、RNA）、多糖類などを挙げることができる。
また、本明細書において「抑制」とは、種々の処理を施していない水不溶性材料への生体高分子や疎水性低分子化合物の吸着量よりも低減させることを示す。
本明細書において「疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分」とは、どのような形状、面積、体積を有するものであってもよく、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行うという機能を有していればよい。また、「生体高分子の吸着抑制を行う部分」も同様に、どのような形状、面積、体積を有するものであってもよく、生体高分子化合物の吸着抑制を行うという機能を有していればよい。水不溶性材料の表面に対する、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と生体高分子の吸着抑制を行う部分の被覆率は、好ましくは９０％以上であり、さらに好ましくは９５％以上であり、特に好ましくは１００％である。
（４）疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分の具体例
本発明において、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分の具体例としては、無機架橋高分子、又は有機架橋高分子を挙げることができ、例えば、金属アルコキシドの加水分解縮合物などでもよい。
本発明における無機架橋高分子は、Ti−O 、Si−O 、Zr−O、Mn−O 、Ce−O 、Ba−O、Al−O、といった、金属−酸素結合が三次元架橋した構造が好ましい。このような無機架橋高分子は、ゾルゲル法と呼ばれる手法、すなわち、金属アルコキシド系化合物と水とを反応させて金属アルコキシド系化合物に含まれるアルコキシ基を水酸基に変換すると同時に、重縮合させて得られたヒドロキシ金属基を有する重合体を脱水反応または脱アルコール反応により共有結合を形成して三次元的に架橋させる方法、によって形成される。疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分を形成するためにゾルゲル法に用いる金属アルコキシドとしては、アルコキシ基がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ブトキシ、tert−ブトキシなどの低級アルコキシ基である化合物が使用できる。この無機架橋高分子を形成する金属アルコキシドは、シランカップリング剤のように、アルコキシ基の一部が官能基を有していてもよいアルキル基で置換されている化合物であってもよい。ゾルゲル法の溶媒としては、アルコール（例、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール）やケトン等の極性溶剤、炭化水素、ハロゲン化炭化水素等、各種の有機溶媒が使用できる。反応を促進するため、溶液中の金属アルコキシドを予め部分加水分解しておいてもよい。また、加水分解を促進するため、金属アルコキシドの溶液に、水および／または加水分解触媒の酸を少量添加してもよい。
本発明における有機架橋高分子は、疎水性低分子の吸着抑制を行うために設けられるため、親水性高分子の３次元架橋により作成されることが好ましい。親水性高分子の３次元架橋を行う方法としては公知の方法を用いることが可能であり、特開２００４−３１４０７３号公報の段落番号００３３〜００４５に記載されているように、酸を触媒とするＮ−アルキルオキシ架橋剤を用いて多糖類を３次元架橋する方法、特開２０００−３０１８３７号公報の段落番号０００９〜００１５に記載されているように、架橋剤を用いてポリビニルアルコールを３次元架橋する方法、特開平５−２３０１０１号公報の段落番号００１１〜００１２に記載されているように、架橋剤を用いて多糖類を３次元架橋する方法、特開平８−１２０００３号公報の段落番号００１２〜００４３に記載されているように、親水性モノマーと架橋性不飽和モノマーの共重合により３次元架橋する方法、特開２００４−５８５６６号公報の段落番号００１３〜００２０に記載されているように、Ｎ−ビニルカルボン酸アミドと架橋剤を電子線照射することで３次元架橋する方法、特開平９−８７３９５号公報の段落番号０００６〜００１６に記載されているように、ポリビニルアルコールに電子線照射することで３次元架橋する方法、等を好ましく用いることが可能であるが、これらに限定されるものではない。
（５）生体高分子の吸着抑制を行う部分
生体高分子の吸着抑制を行う部分は、好ましくは親水性高分子であり、さらに好ましくは、電荷を持たない親水性高分子である。ここで、「電荷を持たない」とは、生体高分子や疎水性低分子化合物を静電的に吸引する、及び／又はそれらと静電的に反発する程度の強い電荷を持たないことを指し、静電相互作用を示さない程度の微弱な電荷は有していてもよい。電荷を持たない親水性高分子の具体例としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（ヒドロキシアルキル）メタクリレート、ポリアクリルアミド、ホスホリルコリン基を側鎖に有するポリマー、多糖類、又はポリペプチドなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
（６）疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と生体高分子の吸着抑制を行う部分の具体例
本発明における疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と生体高分子の吸着抑制を行う部分の具体例としては、以下の一般式（Ｉ）〜（II）で表される化合物を架橋させることによって得られるものを挙げることができる。
また、好ましくは、以下の一般式（III）〜（IV）で表される化合物を架橋させることによって得られるものを挙げることができる。
前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）において、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数８以下の炭化水素基を表し、Ｒ7は水素原子又は一価の非金属原子団を表す。また、ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立に０〜２の整数を表す。ここで、一般式（I）、（III）では−Si(OR2)3-x（R1）x、−Si(OR3)3-y（R4）yの部分が、一般式（II）、（IV）では−Si(OR6)3-z（R5）zの部分が、架橋反応により高分子化（OR2、OR3、OR5は加水分解により系外に排出され、R1、R4、R5がSiと架橋する）し、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分を形成する。Ｌ1〜Ｌ3はそれぞれ独立に炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子より選択される原子を３種類以上有する２価の連結基を表す。
また、前記一般式（I）、（II）において、Ａ、Ｂはそれぞれ独立に構造単位が繰り返し構造を形成しているポリマー及びオリゴマーを表す。
Ｒ1〜Ｒ6が炭化水素基を表す場合の炭化水素基としては、アルキル基、アリール基などが挙げられ、炭素数１〜８の直鎖、分岐または環状のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、イソヘキシル基、２−エチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、シクロペンチル基等が挙げられる。
Ｒ1〜Ｒ6は、効果および入手容易性の観点から、好ましくは水素原子、メチル基またはエチル基である。
これらの炭化水素基は更に置換基を有していてもよい。アルキル基が置換基を有するとき、置換アルキル基は置換基とアルキレン基との結合により構成され、ここで、置換基としては、水素を除く一価の非金属原子団が用いられる。好ましい例としては、ハロゲン原子（−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ）、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリーロキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルジチオ基、アリールジチオ基、アミノ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、Ν−アルキルカルバモイルオキシ基、Ｎ−アリールカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイルオキシ基、Ｎ−アルキル−Ｎ−リールカルバモイルオキシ基、アルキルスルホキシ基、アリールスルホキシ基、アシルチオ基、アシルアミノ基、Ｎ−アルキルアシルアミノ基、Ｎ−アリールアシルアミノ基、ウレイド基、Ｎ’ −アルキルウレイド基、Ｎ’，Ｎ’ −ジアルキルウレイド基、Ｎ’ −アリールウレイド基、Ｎ’，Ｎ’ −ジアリールウレイド基、Ｎ’ −アルキル−Ｎ’ −アリールウレイド基、Ｎ−アルキルウレイド基、Ｎ−アリールウレイド基、Ｎ’ −アルキル−Ｎ−アルキルウレイド基、Ｎ’ −アルキル−Ｎ−アリールウレイド基、Ｎ’，Ｎ’ −ジアルキル−Ｎ−アルキルウレイト基、Ｎ’，Ｎ’ −ジアルキル−Ｎ−アリールウレイド基、Ｎ’ −アリール−Ν−アルキルウレイド基、Ｎ’ −アリール−Ｎ−アリールウレイド基、Ｎ’，Ｎ’ −ジアリール−Ｎ−アルキルウレイド基、Ｎ’，Ｎ’ −ジアリール−Ｎ−アリールウレイド基、Ｎ’ −アルキル−Ｎ’ −アリール−Ｎ−アルキルウレイド基、Ｎ’ −アルキル−Ｎ’ −アリール−Ｎ−アリールウレイド基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリーロキシカルボニルアミノ基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリーロキシカルボニルアミノ基、Ｎ−アリール−Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ基、Ｎ−アリール−Ｎ−アリーロキシカルボニルアミノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、
アリーロキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、Ｎ−アリールカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアリールカルバモイル基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルホ基（−ＳＯ3Ｈ）およびその共役塩基基（以下、スルホナト基と称す）、アルコキシスルホニル基、アリーロキシスルホニル基、スルフィナモイル基、Ｎ−アルキルスルフィナモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルフィナモイル基、Ｎ−アリールスルフィナモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアリールスルフィナモイル基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルフィナモイル基、スルファモイル基、Ｎ−アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル基、Ｎ−アリールスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアリールスルファモイル基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファモイル基ホスフォノ基（−ＰＯ3Ｈ2）およびその共役塩基基（以下、ホスフォナト基と称す）、ジアルキルホスフォノ基（−ＰＯ3（ａｌｋｙｌ）2）、ジアリールホスフォノ基（−ＰＯ3（ａｒｙｌ）2）、アルキルアリールホスフォノ基（−ＰＯ3（ａｌｋｙｌ）（ａｒｙｌ））、モノアルキルホスフォノ基（−ＰＯ3Ｈ（ａｌｋｙｌ））およびその共役塩基基（以後、アルキルホスフォナト基と称す）、モノアリールホスフォノ基（−ＰＯ3Ｈ（ａｒｙｌ））およびその共役塩基基（以後、アリールホスフォナト基と称す）、ホスフォノオキシ基（−ＯＰＯ3Ｈ2）およびその共役塩基基（以後、ホスフォナトオキシ基と称す）、ジアルキルホスフォノオキシ基（−ＯＰＯ3（ａｌｋｙｌ）2）、ジアリールホスフォノオキシ基（−ＯＰＯ3（ａｒｙｌ）2）、アルキルアリールホスフォノオキシ基（−ＯＰＯ（ａｌｋｙｌ）（ａｒｙｌ））、モノアルキルホスフォノオキシ基（−ＯＰＯ3Ｈ（ａｌｋｙｌ））およびその共役塩基基（以後、アルキルホスフォナトオキシ基と称す）、モノアリールホスフォノオキシ基（−ＯＰＯ3Ｈ（ａｒｙｌ））およびその共役塩基基（以後、アリールフォスホナトオキシ基と称す）、モルホルノ基、シアノ基、ニトロ基、アリール基、アルケニル基、アルキニル基が挙げられる。
これらの置換基における、アルキル基の具体例としては、Ｒ1〜Ｒ6において挙げたアルキル基が同様に挙げられ、アリール基の具体例としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、トリル２基、キシリル基、メシチル基、クメニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、クロロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フェノキシフェニル基、アセトキシフェニル基、ベンゾイロキシフェニル基、メチルチオフェニル基、フェニルチオフェニル基、メチルアミノフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、アセチルアミノフェニル基、カルボキシフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシフェニルカルボニル基、フェノキシカルボニルフェニル基、Ｎ−フェニルカルバモイルフェニル基、フェニル基、シアノフェニル基、スルホフェニル基、スルホナトフェニル基、ホスフォノフェニル基、ホスフォナトフェニル基等を挙げることができる。また、アルケニル基の例としては、ビニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、シンナミル基、２−クロロ−１−エテニル基等が挙げられ、アルキニル基の例としては、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、トリメチルシリルエチニル基等が挙げられる。アシル基（Ｇ1ＣＯ−）におけるＧ1としては、水素、ならびに上記のアルキル基、アリール基を挙げることができる。
これら置換基のうち、より好ましいものとしてはハロゲン原子（−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ）、アルコキシ基、アリーロキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｎ−アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基、アシルオキシ基、Ｎ−アルキルカルバモイルオキシ基、Ｎ−アリールカバモイルオキシ基、アシルアミノ基、ホルミル基、アシル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリーロキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、Ｎ−アリールカルバモイル基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールカルバモイル基、スルホ基、スルホナト基、スルファモイル基、Ｎ−アルキルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファモイル基、Ｎ−アリールスルファモイル基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファモイル基、ホスフォノ基、ホスフォナト基、ジアルキルホスフォノ基、ジアリールホスフォノ基、モノアルキルホスフォノ基、アルキルホスフォナト基、モノアリールホスフォノ基、アリールホスフォナト基、ホスフォノオキシ基、ホスフォナトオキシ基、アリール基、アルケニル基が挙げられる。
一方、置換アルキル基におけるアルキレン基としては前述の炭素数１から２０までのアルキル基上の水素原子のいずれか１つを除し、２価の有機残基としたものを挙げることができ、好ましくは炭素原子数１から１２までの直鎖状、炭素原子数３から１２までの分岐状ならびに炭素原子数５から１０までの環状のアルキレン基を挙げることができる。該置換基とアルキレン基を組み合わせる事により得られる置換アルキル基の、好ましい具体例としては、クロロメチル基、ブロモメチル基、２−クロロエチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシエチル基、アリルオキシメチル基、フェノキシメチル基、メチルチオメチルと、トリルチオメチル基、エチルアミノエチル基、ジエチルアミノプロピル基、モルホリノプロピル基、アセチルオキシメチル基、ベンゾイルオキシメチル基、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイルオキシエチル基、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシエチルル基、アセチルアミノエチル基、Ｎ−メチルベンゾイルアミノプロピル基、２−オキシエチル基、２−オキシプロピル基、カルボキシプロピル基、メトキシカルボニルエチル基、アリルオキシカルボニルブチル基、
クロロフェノキシカルボニルメチル基、カルバモイルメチル基、Ｎ−メチルカルバモイルエチル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−（メトキシフェニル）カルバモイルエチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−（スルホフェニル）カルアバモイルメチル基、スルホブチル基、スルホナトブチル基、スルファモイルブチル基、Ｎ−エチルスルファモイルメチル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイルプロピル基、Ｎ−トリルスルファモイルプロピル基、Ｎ−メチル−Ｎ−（ホスフォノフェニル）スルファモイルオクチル基、ホスフォノブチル基、ホスフォナトヘキシル基、ジエチルホスフォノブチル基、ジフェニルホスフォノプロピル基、メチルホスフォノブチル基、メチルホスフォナトブチル基、トリルホスフォノへキシル基、トリルホスフォナトヘキシル基、ホスフォノオキシプロピル基、ホスフォナトオキシブチル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、１−メチル−１−フェニルエチル基、ｐ−メチルベンジル基、シンナミル基、アリル基、１−プロペニルメチル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基、２−メチルプロペニルメチル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等を挙げることができる。
ｘ、ｙおよびｚはそれぞれ独立に０、１又は２を表し、なかでも、０が好ましい。
Ｒ7は一般式（I）から（IV）が架橋した際、生体高分子の吸着抑制を行う部分に相当し、Ｒ7が表す一価の非金属原子団としてはＲ1〜Ｒ6の具体例として挙げられた一価の非金属原子団を挙げることができ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、イソヘキシル基、２−エチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、シクロペンチル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基等が好適に挙げられる。親水性向上及び入手可能な観点から、好ましくは水素原子、メチル基およびヒドロキシル基が挙げられる。
Ｌ1〜Ｌ3はそれぞれ独立に炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子より選択される原子を３種類以上有する２価の連結基を表し、具体的には、１個から６０個までの炭素原子、０個から１０個までの窒素原子、０個から５０個までの酸素原子、１個から１００個までの水素原子、および０個から２０個までの硫黄原子から成り立つものである。より具体的な連結基としては下記の構造単位またはこれらが組合わされて構成されるものを挙げることができる。
Ａ、Ｂはそれぞれ独立に、構造単位が繰り返し構造を形成している親水性ポリマー及び親水性オリゴマーを表し、生体高分子の吸着抑制を行う部分である。具体的にはポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（ヒドロキシアルキル）メタクリレート、ポリアクリルアミド、ホスホリルコリン基を側鎖に有するポリマー、多糖類、又はポリペプチドの何れかであることがこのましい。
これらポリマー及びオリゴマーに用いられる構造単位は１種類でもよく、２種類以上であってもよい。
上記一般式（I）から（IV）で表される、有機ケイ素化合物の分子量としては、１００〜１，０００，０００が好ましく、４００〜５００，０００がさらに好ましく、１，０００〜２００，０００が最も好ましい。この好ましい分子量に適合するように、末端のアルコキシシリル基の構造、Ａ、Ｂで示されるポリマー、オリゴマーの構造及び重合モル比、重合数を選択すればよい。
本発明では、上記一般式（III）で表される化合物の特に好ましい例としては、下記式で表される高分子を挙げることができる。
また、本発明では、上記一般式（IV）で表される化合物の特に好ましい例としては、下記式で表される高分子を挙げることができる。
また本発明では、上記一般式（IV）で表される化合物の最も好ましい例としては、上記一般式Polymer４で表される高分子を挙げることができる。
（７）一般式（Ｉ）から（ＩＶ）で表される高分子を含む溶液を塗布して架橋させる際に用いる触媒について
本発明においては、水不溶性材料の表面に、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される高分子、又は一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される高分子を含む溶液を塗布して架橋させる際に触媒を用いることができる。ここで用いる触媒としては、塩酸などのハロゲン化水素、硝酸、硫酸、亜硫酸、硫化水素、過塩素酸、過酸化水素、炭酸、蟻酸や酢酸などのカルボン酸、そのＲＣＯＯＨで表される構造式のＲを他元素または置換基によって置換した置換カルボン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸などの酸性を示す化合物、あるいは、アンモニア水などのアンモニア性塩基、エチルアミンやアニリンなどのアミン類などの塩基性化合物が用いられるが、金属錯体からなるルイス酸触媒を好ましく使用できる。特に好ましい触媒は、金属錯体触媒であり、周期律表の２Ａ，３Ｂ，４Ａ及び５Ａ族から選ばれる金属元素とβ―ジケトン、ケトエステル、ヒドロキシカルボン酸又はそのエステル、アミノアルコール、エノール性活性水素化合物の中から選ばれるオキソ又はヒドロキシ酸素含有化合物から構成される金属錯体である。
構成金属元素の中では、Ｍｇ，Ｃａ，Ｓｒ，Ｂａなどの２Ａ族元素、Ａｌ，Ｇａなどの３Ｂ族元素，Ti，Ｚｒなどの４Ａ族元素及びＶ，Ｎｂ及びＴａなどの５Ａ族元素が好ましく、それぞれ触媒効果の優れた錯体を形成する。その中でもＳｉ，Ｚｒ、Ａｌ及びTｉから得られる錯体が優れており、好ましい。
上記金属錯体の配位子を構成するオキソ又はヒドロキシ酸素含有化合物は、本発明においては、アセチルアセトン、アセチルアセトン（２，４−ペンタンジオン）、２，４−ヘプタンジオンなどのβジケトン、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸ブチルなどのケトエステル類、乳酸、乳酸メチル、サリチル酸、サリチル酸エチル、サリチル酸フェニル、リンゴ酸，酒石酸、酒石酸メチルなどのヒドロキシカルボン酸及びそのエステル、４−ヒドロキシー４−メチル−２−ペンタノン、４−ヒドロキシ−２−ペンタノン、４−ヒドロキシ−４−メチル−２−ペンタノン、４−ヒドロキシ−２−ヘプタノンなどのケトアルコール類、モノエタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−メチル−モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどのアミノアルコール類、メチロールメラミン、メチロール尿素、メチロールアクリルアミド、マロン酸ジエチルエステルなどのエノール性活性化合物、アセチルアセトン（２，４−ペンタンジオン）のメチル基、メチレン基またはカルボニル炭素に置換基を有する化合物が挙げられる。
好ましい配位子はアセチルアセトン誘導体であり、アセチルアセトン誘導体は、本発明においては、アセチルアセトンのメチル基、メチレン基またはカルボニル炭素に置換基を有する化合物を指す。アセチルアセトンのメチル基に置換する置換基としては、いずれも炭素数が１〜３の直鎖又は分岐のアルキル基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基であり、アセチルアセトンのメチレン基に置換する置換基としてはカルボキシル基、いずれも炭素数が１〜３の直鎖又は分岐のカルボキシアルキル基及びヒドロキシアルキル基であり、アセチルアセトンのカルボニル炭素に置換する置換基としては炭素数が１〜３のアルキル基であってこの場合はカルボニル酸素には水素原子が付加して水酸基となる。
好ましいアセチルアセトン誘導体の具体例としては、アセチルアセトン、エチルカルボニルアセトン、ｎ−プロピルカルボニルアセトン、ｉ−プロピルカルボニルアセトン、ジアセチルアセトン、１―アセチル−１−プロピオニル−アセチルアセトン、ヒドロキシエチルカルボニルアセトン、ヒドロキシプロピルカルボニルアセトン、アセト酢酸、アセトプロピオン酸、ジアセト酢酸、３，３−ジアセトプロピオン酸、４，４−ジアセト酪酸、カルボキシエチルカルボニルアセトン、カルボキシプロピルカルボニルアセトン、ジアセトンアルコールが挙げられる。中でも、アセチルアセトン及びジアセチルアセトンがとくに好ましい。上記のアセチルアセトン誘導体と上記金属元素の錯体は、金属元素１個当たりにアセチルアセトン誘導体が１〜４分子配位する単核錯体であり、金属元素の配位可能の手がアセチルアセトン誘導体の配位可能結合手の数の総和よりも多い場合には、水分子、ハロゲンイオン、ニトロ基、アンモニオ基など通常の錯体に汎用される配位子が配位してもよい。
好ましい金属錯体の例としては、トリス（アセチルアセトナト）アルミニウム錯塩、ジ（アセチルアセトナト）アルミニウム・アコ錯塩、モノ（アセチルアセトナト）アルミニウム・クロロ錯塩、ジ（ジアセチルアセトナト）アルミニウム錯塩、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテート）、環状アルミニウムオキサイドイソプロピレート、トリス（アセチルアセトナト）バリウム錯塩、ジ（アセチルアセトナト）チタニウム錯塩、トリス（アセチルアセトナト）チタニウム錯塩、ジ−ｉ−プロポキシ・ビス（アセチルアセトナト）チタニウム錯塩、ジルコニウムトリス（エチルアセトアセテート）、ジルコニウムトリス（安息香酸）錯塩、等が挙げられる。これらは水系塗布液での安定性及び、加熱乾燥時のゾルゲル反応でのゲル化促進効果に優れているが、中でも、特にエチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテート）、ジ（アセチルアセトナト）チタニウム錯塩、ジルコニウムトリス（エチルアセトアセテート）が好ましい。
上記した金属錯体の対塩の記載を本明細書においては省略しているが、対塩の種類は、錯体化合物としての電荷の中性を保つ水溶性塩である限り任意であり、例えば硝酸塩、ハロゲン酸塩、硫酸塩、燐酸塩などの化学量論的中性が確保される塩の形が用いられる。金属錯体のシリカゾルゲル反応での挙動については、J.Sol-Gel.Sci.and Tec. 16.209(1999)に詳細な記載がある。反応メカニズムとしては以下のスキームを推定している。すなわち、反応溶液中では、金属錯体は、配位構造を取って安定であり、反応溶液を塗布後、加熱乾燥過程に始まる脱水縮合反応では、酸触媒に似た機構で架橋を促進させるものと考えられる。いずれにしても、この金属錯体を用いたことにより反応溶液経時安定性及び非特異吸着抑制表面の面質改善と、高機能性、高耐久性の、いずれも満足させるに至った。
（８）水不溶性材料と、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と生体高分子の吸着抑制を行う部分との密着性の向上について
本発明においては、水不溶性材料と、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と生体高分子の吸着抑制を行う部分との密着性を向上させる目的で、所望により水不溶性材料の片面又は両面に、酸化法や粗面化法等により表面親水化処理を施すことができる。上記酸化法としては、例えばコロナ放電処理、グロー放電処理、クロム酸処理（湿式）、火炎処理、熱風処理、オゾン・紫外線照射処理等が挙げられる。粗面化法としては、サンドブラスト、ブラシ研磨等により機械的に粗面化することもできる。
更に、密着性を向上させる他の方法として、一層以上の密着層を設けることができる。密着層の素材としては、親水性樹脂や水分散性ラテックスを用いることができる。
親水性樹脂としては、たとえば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、セルロース系樹脂〔メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、等〕、キチン類、キトサン類、デンプン、エーテル結合を有する樹脂〔ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルエーテル（ＰＶＥ）等〕、カルバモイル基を有する樹脂〔ポリアクリルアミド（ＰＡＡＭ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、等〕等が挙げられる。また、カルボキシル基を有するポリアクリル酸塩、マレイン酸樹脂、アルギン酸塩、ゼラチン類等も挙げることができる。
上記の中でも、ポリビニルアルコール系樹脂、セルロース系樹脂、エーテル結合を有する樹脂、カルバモイル基を有する樹脂、カルボキシル基を有する樹脂、及びゼラチン類から選ばれる少なくとも１種が好ましく、特に、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系樹脂、ゼラチン類が好ましい。
水分散性ラテックスとしては、アクリル系ラテックス、ポリエステル系ラテックス、ＮＢＲ樹脂、ポリウレタン系ラテックス、ポリ酢酸ビニル系ラテックス、ＳＢＲ樹脂、ポリアミド系ラテックス等が挙げられる。中でも、アクリル系ラテックスが好ましい。
上記の親水性樹脂及び水分散性ラテックスは、各々一種単独で用いるほか二種以上を併用してもよく、親水性樹脂と水分散性ラテックスとを併用してもよい。
また、上記親水性樹脂や水分散性ラテックスを架橋する架橋剤を用いてもよい。
本発明に適応可能な架橋剤としては、公知の熱により架橋を形成する架橋剤を用いることができる。一般的な熱架橋剤としては、「架橋剤ハンドブック」山下晋三、金子東助著、大成社刊（１９８１）に記載されているものがある。本発明に用いられる架橋剤の官能基数は２個以上で、且つ、親水性樹脂や水分散性ラテックスと有効に架橋可能ならば特に制限はない。具体的な熱架橋剤としては、ポリアクリル酸等のポリカルボン酸、ポリエチレンイミン等のアミン化合物、エチレンまたはプロピレングリコールジグリシジルエーテル、テトラエチレングリコールジグリシジルエーテル、ノナエチレンチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレンまたはポリプロピレングリコールグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジグリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、ソルビトールポリグリシジルエーテル等のポリエポキシ化合物、グリオキザル、テレフタルアルデヒドなどのポリアルデヒド化合物、トリレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、ジフェニルメタンイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、ポリメチレンポリフェニルイソシアネート、シクロヘキシルジイソシアネート、シクロヘキサンフェニレンジイソシアネート、ナフタレン−１，５−ジイソシアネート、イソプロピルベンゼン−２，４−ジイソシアネート、ポリプロピレングリコール／トリレンジイソシアネート付加反応物などのポリイソシアネート化合物、ブロックポリイソシアネート化合物、テトラアルコキンシランなどのシランカップリング剤、アルミニウム、銅、鉄（III）のアセチルアセトナートなどの金属架橋剤、トリメチロールメラミン、ペンタエリスリトールなどのポリメチロール化合物、などが挙げられる。これらの熱架橋剤のなかでも、塗布溶液の調液のしやすさ、作製した親水性層の親水性低下を防止するという観点から水溶性の架橋剤であることが好ましい。
前記親水性樹脂及び／又は水分散性ラテックスの、密着層中における総量としては、０．０１〜２０ｇ／ｍ2 が好ましく、０．１〜１０ｇ／ｍ2 がより好ましい。
また好ましくは、密着層として、金属アルコキシド化合物と、本明細書中上記した非特異吸着抑制表面の形成において使用する触媒（即ち、一般式（Ｉ）から（ＩＶ）で表される高分子を含む溶液を塗布して架橋させる際に用いる触媒）とを少なくとも有する組成物を、加水分解、重縮合させたものを用いることもできる。密着層を形成するためにここで用いる金属アルコキシド化合物としては、Ｓｉ、Ｔｉ，Ｚｒ、Ａｌ、Ｍｎ、Ｃｅ、Ｂａから選択される金属アルコキシド化合物が特に好ましい。
金属アルコキシド化合物と、本明細書中上記した非特異吸着抑制表面の形成において使用する触媒とを少なくとも有する組成物を、加水分解、重縮合させた密着層は、架橋構造を有する。
密着層を形成する際に用いることができる金属アルコキシド化合物（以下、金属アルコキシドとも称する）は、その構造中に加水分解して重縮合可能な官能基を有し、架橋剤としての機能を果たす加水分解重合性化合物であり、金属アルコキシド同士が重縮合することにより架橋構造を有する強固な架橋皮膜を形成する。密着層を形成する際に用いることができる金属アルコキシドは一般式（V-1）および一般式（V-2）で表すことができ、式中、Ｒ8は水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、Ｒ9はアルキル基又はアリール基を表し、ZはＳｉ、Ｔｉ又はＺｒ、Ｍｎ，Ｃｅ，Ｂａを表し、ｍは０〜２の整数を表す。Ｒ8及びＲ9がアルキル基を表す場合の炭素数は好ましくは１から４である。アルキル基又はアリール基は置換基を有していてもよく、導入可能な置換基としては、ハロゲン原子、アミノ基、メルカプト基などが挙げられる。なお、この化合物は低分子化合物であり、分子量２０００以下であることが好ましい。
（Ｒ8）m−Ｚ−（ＯＲ9）4-m （V-1）
Ａｌ−（ＯＲ9）3 （V-2）
以下に、一般式（V-1）および一般式（V-2）で表される加水分解性化合物の具体例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。ＺがＳｉの場合、即ち、加水分解性化合物中にケイ素を含むものとしては、例えば、トリメトキシシラン、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシン、テトラプロポキシシラン、メチルトリメトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、γ−クロロプリピルトリエトキシシラン、γ−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、ジフェニルジメトキシシラン、等を挙げることができる。これらのうち特に好ましいものとしては、トリメトキシシラン、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、メチルトリメトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、等を挙げることができる。
ＺがＴｉである場合、即ち、チタンを含むものとしては、例えば、トリメトキシチタネート、テトラメトキシチタネート、トリエトキシチタネート、テトラエトキシチタネート、テトラプロポキシタネート、クロロトリメトキシチタネート、クロロトリエトキシチタネート、エチルトリメトキシチタネート、メチルトリエトキシチタネート、エチルトリエトキシチタネート、ジエチルジエトキシチタネート、フェニルトリメトキシチタネート、フェニルトリエトキシチタネート等を挙げることができる。ZがＺｒである場合、即ち、ジルコニウムを含むものとしては、例えば、前記チタンを含むものとして例示した化合物に対応するジルコネートを挙げることができる。
また、中心金属がＡｌである場合、即ち、加水分解性化合物中にアルミニウムを含むものとしては、例えば、トリメトキシアルミネート、トリエトキシアルミネート、トリプロポキシアルミネート、トリイソプロポキシアルミネート等を挙げることができる。
金属アルコキシドのなかでも、反応性、入手の容易性からＳｉのアルコキシドを好適に使用することができる。
（９）本発明の生化学用器具の用途
本発明の生化学用器具は、バイオセンサーを構成する部材（例えば、検出面、流路など）として用いることもできる。
バイオセンサーとは最も広義に解釈され、生体分子間の相互作用を電気的信号等の信号に変換して、対象となる物質を測定・検出するセンサーを意味する。通常のバイオセンサーは、検出対象とする化学物質を認識するレセプター部位と、そこに発生する物理的変化又は化学的変化を電気信号に変換するトランスデューサー部位とから構成される。生体内には、互いに親和性のある物質として、酵素／基質、酵素／補酵素、抗原／抗体、ホルモン／レセプターなどがある。バイオセンサーでは、これら互いに親和性のある物質の一方を基板に固定化して分子認識物質として用いることによって、対応させるもう一方の物質を選択的に計測するという原理を利用している。
バイオセンサーでは、金属表面又は金属膜を基板として用いることができる。金属表面あるいは金属膜を構成する金属としては、例えば、表面プラズモン共鳴バイオセンサー用を考えた場合、表面プラズモン共鳴が生じ得るようなものであれば特に限定されない。好ましくは金、銀、銅、アルミニウム、白金等の自由電子金属が挙げられ、特に金が好ましい。それらの金属は単独又は組み合わせて使用することができる。また、上記基板への付着性を考慮して、基板と金属からなる層との間にクロム等からなる介在層を設けてもよい。
金属膜の膜厚は任意であるが、例えば、表面プラズモン共鳴バイオセンサー用を考えた場合、０．１ｎｍ以上５００ｎｍ以下であるのが好ましく、特に１ｎｍ以上２００ｎｍ以下であるのが好ましい。５００ｎｍを超えると、媒質の表面プラズモン現象を十分検出することができない。また、クロム等からなる介在層を設ける場合、その介在層の厚さは、０．１ｎｍ以上１０ｎｍ以下であるのが好ましい。
金属膜の形成は常法によって行えばよく、例えば、スパッタ法、蒸着法、イオンプレーティング法、電気めっき法、無電解めっき法等によって行うことができる。
金属膜は好ましくは基板上に配置されている。ここで、「基板上に配置される」とは、金属膜が基板上に直接接触するように配置されている場合のほか、金属膜が基板に直接接触することなく、他の層を介して配置されている場合をも含む意味である。本発明で使用することができる基板としては例えば、表面プラズモン共鳴バイオセンサー用を考えた場合、一般的にはＢＫ７等の光学ガラス、あるいは合成樹脂、具体的にはポリメチルメタクリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、シクロオレフィンポリマーなどのレーザー光に対して透明な材料からなるものが使用できる。このような基板は、好ましくは、偏光に対して異方性を示さずかつ加工性の優れた材料が望ましい。
上記の通り、本発明により提供される生化学用器具は、非特異吸着を抑制した表面として、バイオセンサーにも使用可能であり、例えば基板表面に導波路構造を保持した、屈折率変化を導波路を用いて検出するバイオセンサーにも用いることができる。屈折率変化を導波路を用いて検出する測定技術は、導波路に隣接する媒体の有効屈折率変化を光学変化で検出する技術である。例えば、該媒体を供与する部分は、側面と導波構造物の基板表面からなるウェル構造をしている。このウェル構造の側面部分のみに本発明の非特異吸着抑制表面を用いることにより、測定対象物がウェル構造の側面部分に非特異的に吸着するのを抑制し、測定対象物の濃度が希釈されることを防ぐことにより、センサーの検出感度を上昇させることができる。ウェル構造の側面部分のみに非特異吸着抑制表面を用いる手段としては、ウェル構造の内面全体に本願の非特異吸着抑制表面を作製した後に、側面のみをフォトマスクで覆い、５００Ｗ超高圧水銀ランプで２時間照射し、ＵＶ照射部の非特異吸着抑制表面を除去することにより作製できる。この方式のバイオセンサーの構成については、例えば米国特許第 6,829,073号のcolumn6の31行目からcolumn7の47行目および第9図A,Bに記載されている。
以下の実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
本実施例は、各種基板へのタンパク質および疎水性低分子の吸着性に関するものである。
（試料１の作成）
PMMA（三菱化学 ＶＨ）を溶融成型することで、試料１を得た。
（試料２の作成）
ポリカーボネート（帝人 ＡＤ５５０３）を溶融成型することで、試料２を得た。
（試料３の作成）
ゼオネックス（日本ゼオン ３３０Ｒ）を溶融成型することで、試料３を得た。
（試料４の作成）
スライドガラス（松波硝子工業 Ｓ−１１１２）を、そのまま用いた。
（吸着性評価）
試料１〜４に対し、蛍光タンパク質であるアビジンFITCの水溶液（0.25mg/ml、pH5.0(Acetate)）5μL、あるいは、疎水性化合物１のメタノール溶液（濃度0.6%）1μLを滴下し、室温で5分間静置後、超純水を用いて洗浄した。洗浄後のサンプル表面の蛍光強度を、FLA8000（富士写真フイルム社製）を用いて、測定波長473nm、フィルター 530DF20、Resolution 20μm、Scan Mode 400mm/sの条件で測定し、バックグランドの蛍光強度を差し引いた値を、吸着量の指標とした。得られた結果を表１に示す。
PMMAである試料１に対しては、タンパク質であるAvidin-FITCの吸着は少ないものの、疎水性化合物１の吸着量は極めて大きい。ポリカーボネートである試料２に対しては、Avidin-FITCと疎水性化合物１の両者ともの吸着量が極めて大きい。シクロオレフィン系ポリマー（ゼオネックス）である試料３に対しては、疎水性化合物１の吸着量は少ないものの、Avidin-FITCの吸着量は極めて大きい。ガラスである試料４は、試料３と同様、疎水性化合物１の吸着量は少ないものの、Avidin-FITCの吸着量は極めて大きい。このように、いずれの試料も、タンパク質あるいは疎水性低分子のいずれか、または両者の吸着が大きく、吸着抑制表面としては不十分であることが確認された。
実施例２
本実施例は、ガラス上へ本発明における疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と生体高分子の吸着抑制を行う部分を形成した場合の、タンパク質および疎水性低分子の吸着性に関するものである。
（試料５の作成）
溶液A：
溶液A：100 mlのビーカーに、エタノール（54.9 g）、アセチルアセトン（2.46 g）、テトラエトキシチタン（2.82 g）を加え、室温で10分間攪拌した後、超純水 0.45 gを加え、さらに室温で60分攪拌し、触媒溶液を調整した。
溶液B：
100 ml のビーカーに、超純水（44.12 g）ポリマー７（n=31, 1.73 g）を加え、攪拌・溶解させた後、溶液A（10.10 g）とテトラメトキシシラン（5.20 g）を添加し、撹拌した。
溶液B（3.23ｇ）に超純水（1.0g）を加え撹拌したものを塗布液とした。スライドグラスに塗布液を300μl滴下し、300 rpm で5秒間、さらに7000 rpm で20秒間スピンコートした後、100 ℃で10 分間加熱することにより、試料５を得た。
（試料６の作成）
ポリマー７（ｍ=31）をポリマー４（ｍ=90）に置き換えた以外は、試料５と同様の操作を行うことで、試料６を得た。
（吸着性評価）
試料５および試料６に対し、実施例１と同様の評価を行うことで、蛍光タンパク質（アビジンFITC）および疎水性化合物１の吸着性を評価した。得られた結果を表２に示す。
ポリアクリルアミド誘導体であるポリマー７とシリカからなる有機無機複合体により表面修飾された試料５は、未修飾のガラスである試料４と比較して、タンパク質吸着量の減少が認められる。また、ポリエチレングリコール誘導体であるポリマー４とシリカからなる有機無機複合体により表面修飾された試料６は、タンパク質および疎水性低分子の両者に対し、極めて効果的な吸着抑制が可能であることが証明された。
実施例３
本実施例は、プラスチック表面に密着層としてSiO2薄膜を作成した後、本発明における疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と生体高分子の吸着抑制を行う部分を作成した表面に対する、タンパク質および疎水性低分子の吸着性に関するものである。
（試料７の作成）
試料１に対し酸素雰囲気下でSiOを真空蒸着することで、100nmのSiO2膜を作成した。さらに、試料６と同様の操作を行うことで、試料７を得た。
（試料８の作成）
試料１を試料２に置き換えた以外は、試料７と同様の操作を行うことで、試料８を得た。
（試料９の作成）
試料１を試料３に置き換えた以外は、試料７と同様の操作を行うことで、試料９を得た。
（吸着性評価）
試料７〜９に対し、実施例１と同様の評価を行うことで、蛍光タンパク質（アビジンFITC）および疎水性化合物１の吸着性を評価した。得られた結果を表３に示す。
疎水性プラスチック表面に対しSiO2薄膜を被覆することで、疎水性プラスチック表面に本発明における疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と生体高分子の吸着抑制を行う部分を作成可能であることが証明された。さらに、ポリエチレングリコール誘導体であるポリマー４を用いて形成された疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と生体高分子の吸着抑制を行う部分は、タンパク質および疎水性低分子の両者に対し、極めて効果的な吸着抑制が可能であることが証明された。
本発明により、タンパク質および疎水性低分子の両者に対する極めて効果的な吸着抑制表面を、疎水性プラスチックに対しても作成可能であることが証明された。
実施例４
本実施例は、従来報告されている代表的な非特異吸着抑制剤であるＭＰＣポリマーおよびＰＭＥＡにより修飾された表面に対する、タンパク質および疎水性低分子の吸着性に関するものである。
（試料１０の作成）
ＰＭＭＡである試料１の上に、ＭＰＣポリマーのエタノール溶液であるＭＰＣ−Ｕ（ＡＩバイオチップス社）２００μＬを滴下した後、1000rpm 45秒でスピンコートした。この操作を３回繰り返した後、エタノールを適量入れた湿箱中、室温で20分間乾燥させた後、表面に超純水を60分間接触させることで試料１０を得た。
（試料１１の作成）
試料１の上に、ＰＭＥＡ（Scientific Polymer Products社）の２％トルエン溶液を200μl滴下し、1000rpm 45秒でスピンコートした。この操作を３回繰り返すことで試料１１を得た。
（吸着性評価）
試料１０，１１に対し、実施例１と同様の評価を行うことで、蛍光タンパク質（アビジンFITC）および疎水性化合物１の吸着性を評価した。得られた結果を、試料１（未修飾ＰＭＭＡ）、および試料７（ＰＭＭＡ上に本発明の表面修飾を施したもの）の結果とともに、表４に要約する。
本発明である試料７は、タンパク質および疎水性低分子の両者に対し極めて効果的な吸着抑制が可能であるのに対し、MPCポリマーで修飾されている試料１０、および、ＰＭＥＡで修飾されている試料１１は、タンパク質の吸着抑制能は有しているものの、疎水性低分子の吸着抑制能には乏しいことが証明された。
実施例５：
本実施例は、ガラス上へ本発明における疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と生体高分子の吸着抑制を行う部分を形成する際の金属錯体触媒を変更した場合のタンパク質及び疎水性低分子化合物の吸着性に関するものである。
（試料１２、１３の作成）
実施例２記載の溶液Ａに使用している触媒を下記のものに変更した以外は、実施例２の試料５と同様にガラス上へ層形成し、試料１２および試料１３を作成した。試料５および試料６に対し、実施例１と同様の評価を行うことで、蛍光タンパク質（アビジンFITC）および疎水性化合物１の吸着性を評価した。得られた結果を表５に示す。
試料１２用の触媒：アルミネート化合物
200 mlのビーカーに、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート（川研ファインケミカル（株）製、ALCH）１０部、エタノール９０部の溶液を加え、室温で３０分撹拌した。
試料１３用の触媒：ジルコニウムキレート化合物
撹拌機を備えた反応器に、テトラブトキシジルコニウム５０部、アセト酢酸エチル２０部を加え、室温で１時間撹拌してジルコニウムキレート化合物を得た。
（試料１４の作成）
試料１３用の触媒：１規定硝酸
100 ml のビーカーに、超純水（44.12 g）ポリマー７（ｍ=31, 1.73 g）を加え、攪拌・溶解させた後、１規定硝酸（0.50 g）とテトラメトキシシラン（5.20 g）を添加し、撹拌した。これに超純水（1.0g）を加え撹拌したものを塗布液とした。スライドグラスに塗布液を300μl滴下し、300 rpm で5秒間、さらに7000 rpm で20秒間スピンコートした後、100 ℃で10 分間加熱することにより、試料１４を作成した。
試料１４に対し、実施例１と同様の評価を行うことで、蛍光タンパク質（アビジンFITC）および疎水性化合物１の吸着性を評価した。得られた結果を表６に示す。
本発明における疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と生体高分子の吸着抑制を行う部分を作成する際、触媒を使用することにより、タンパク質および疎水性低分子の両者に対し、極めて効果的な吸着抑制が可能であることが証明された。
図１は、生体高分子の吸着抑制を行う部分が疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分に入り込み、ハイブリッド（混成）構造を形成していることを示す模式図である。

Claims (19)

  1. 水不溶性材料の表面に、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と、生体高分子の吸着抑制を行う部分とを有することを特徴とする、生化学用器具。
  2. 水不溶性材料の表面に対する、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と、生体高分子の吸着抑制を行う部分との被覆率が９０％以上であることを特徴とする、請求項１に記載の生化学用器具。
  3. 疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分が、無機架橋高分子、又は有機架橋高分子である、請求項１又は２に記載の生化学用器具。
  4. 疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分が、金属アルコキシドの加水分解縮合物を含む、請求項１から３の何れかに記載の生化学用器具。
  5. 生体高分子の吸着抑制を行う部分が、親水性高分子である、請求項１から４の何れかに記載の生化学用器具。
  6. 親水性高分子が電荷を持たない親水性高分子である、請求項５に記載の生化学用器具。
  7. 電荷を持たない親水性高分子が、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（ヒドロキシアルキル）メタクリレート、ポリアクリルアミド、ホスホリルコリン基を側鎖に有するポリマー、多糖類、又はポリペプチドの何れかである、請求項６に記載の生化学用器具。
  8. 疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分と、生体高分子の吸着抑制を行う部分が、下記式で表される構造を含む、請求項１から７の何れかに記載の生化学用器具。
    （式中、Hｙは、親水性高分子を示す）
  9. Hｙがポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（ヒドロキシアルキル）メタクリレート、ポリアクリルアミド、ホスホリルコリン基を側鎖に有するポリマー、多糖類、又はポリペプチドの何れかである、請求項８に記載の生化学用器具。
  10. 水不溶性材料がプラスチックである、請求項１から９の何れかに記載の生化学用器具。
  11. 水不溶性材料がポリスチレン、ポリプロピレン、アクリル系ポリマー、シクロオレフィンポリマー、ポリエチレンテレフタレート（PET）、トリアセチルセルロース（TAC）、ポリジメチルシロキサン（PDMS）、又はフッ素樹脂である、請求項１から１０の何れかに記載の生化学用器具。
  12. 水不溶性材料と、疎水性低分子化合物の吸着抑制を行う部分及び生体高分子の吸着抑制を行う部分との間に密着層が設けられている、請求項１から１１の何れかに記載の生化学用器具。
  13. 水不溶性材料の表面に、下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される高分子を含む溶液を塗布して架橋させることによって得られる、請求項１から１２の何れかに記載の生化学用器具。
    （式中、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数８以下の炭化水素基を表し、Ｒ7は水素原子又は一価の非金属原子団を表す。ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し、Ｌ1〜Ｌ3はそれぞれ独立に炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子より選択される原子を３種類以上有する２価の連結基を表す。Ａ、Ｂはそれぞれ独立に構造単位が繰り返し構造を形成しているポリマー及びオリゴマーを表す。）
  14. 水不溶性材料の表面に、下記一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される高分子を含む溶液を塗布して架橋させることによって得られる、請求項１から１２の何れかに記載の生化学用器具。
    （式中、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数８以下の炭化水素基を表し、Ｒ7は水素原子又は一価の非金属原子団を表す。ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し、Ｌ1〜Ｌ3はそれぞれ独立に炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子より選択される原子を３種類以上有する２価の連結基を表す。）
  15. ゾルゲル法によって架橋を行う、請求項１３又は１４に記載の生化学用器具。
  16. 請求項１から１５の何れかに記載の生化学用器具を有するバイオセンサー。
  17. 水不溶性材料の表面に、下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される高分子を含む溶液を塗布して架橋させることを含む、請求項１から１５の何れかに記載の生化学用器具の製造方法。
    （式中、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数８以下の炭化水素基を表し、Ｒ7は水素原子又は一価の非金属原子団を表す。ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し、Ｌ1〜Ｌ3はそれぞれ独立に炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子より選択される原子を３種類以上有する２価の連結基を表す。Ａ、Ｂはそれぞれ独立に構造単位が繰り返し構造を形成しているポリマー及びオリゴマーを表す。）
  18. 水不溶性材料の表面に、下記一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される高分子を含む溶液を塗布して架橋させることを含む、請求項１から１５の何れかに記載の生化学用器具の製造方法。
    （式中、Ｒ1〜Ｒ6はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数８以下の炭化水素基を表し、Ｒ7は水素原子又は一価の非金属原子団を表す。ｘ、ｙ及びｚはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し、Ｌ1〜Ｌ3はそれぞれ独立に炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子より選択される原子を３種類以上有する２価の連結基を表す。Ａ、Ｂはそれぞれ独立に構造単位が繰り返し構造を形成しているポリマー及びオリゴマーを表す。）
  19. ゾルゲル法によって架橋を行う、請求項１７又は１８に記載の方法。
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