JP2008105992A - 内服液剤製品 - Google Patents

Abstract

【課題】グルクロノラクトンを含有する液体組成物を容器に収容してなる内服液剤製品、特にグルクロノラクトンを高濃度で含有する場合におけるグルクロノラクトンの安定性に優れた内服液剤製品を提供する。
【解決手段】グルクロノラクトンを含有する液体組成物が、紙容器またはプラスチック容器に充填されてなることを特徴とする内服液剤製品。本発明においては、前記液体組成物がさらに有機酸を含有することが好ましい。また、前記液体組成物中のグルクロノラクトンの配合量が２．０〜１５質量％であることが好ましい。
【選択図】なし

Description

本発明は、グルクロノラクトンを含有する内服用液体組成物が容器に充填されてなる内服液剤製品に関する。

従来より、グルクロノラクトンは肝機能の改善、蕁麻疹、湿疹、中毒疹、妊娠悪阻、妊娠中毒症等の治療等に使用されてきた。また、アルコールや脂肪の多量摂取に起因するアルコール性脂肪肝の予防剤としての効果が知られている有用な薬物である。グルクロノラクトンは酸性側で安定であることが知られている（たとえば特許文献１参照）。
グルクロノラクトンは、一般的に、水等に溶解して液体組成物とされ、褐色ガラス瓶等のガラス容器に収容された状態で内服液剤製品として流通、保存されている。
特開２００５−１０４９６０号公報

しかしながら、上記のような内服液剤製品においては、たとえｐＨを酸性側としていても、グルクロノラクトンの安定性が充分ではなく、流通、保存中にグルクロノラクトン含量が低下してしまうという問題がある。また、液体組成物中にはｐＨ調整のために有機酸が配合されている場合があるが、本発明者らの検討によれば、グルクロノラクトンと有機酸とが共存する場合、上記グルクロノラクトン含量の低下が顕著なものとなる。有機酸の存在は、メイラード反応等により、液体組成物の変色をも引き起こしてしまう。
さらに、本発明者らの検討によれば、上記のような問題は、グルクロノラクトン含量が高濃度になるほど顕著に発生する。たとえば、一般的な内服液剤製品中に配合されているグルクロノラクトンは、風味等を考慮して１０００ｍｇ／１００ｍＬ以下とされているが、それを越えると、特に２０００ｍｇ／１００ｍＬ以上の高濃度になると、グルクロノラクトンの安定性が極めて悪くなる。
本発明の目的は、グルクロノラクトンを含有する液体組成物を容器に収容してなる内服液剤製品、特にグルクロノラクトンを高濃度で含有する場合におけるグルクロノラクトンの安定性に優れた内服液剤製品を提供することにある。

本発明者らは、鋭意検討を行った結果、液体組成物を収容する容器として、紙容器またはプラスチック容器を用いることにより上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、グルクロノラクトンを含有する液体組成物が、紙容器またはプラスチック容器に充填されてなることを特徴とする内服液剤製品である。

本発明により、グルクロノラクトンを含有する液体組成物を容器に収容してなる内服液剤製品、特にグルクロノラクトンを高濃度で含有する場合におけるグルクロノラクトンの安定性に優れた内服液剤製品を提供できる。

＜液体組成物＞
グルクロノラクトンは、白色〜微黄白色の結晶又は結晶性の粉末である。グルクロノラクトンは、従来、肝機能の改善、蕁麻疹、湿疹、中毒疹、妊娠悪阻、妊娠中毒症等の治療等に使用されている成分であり、また、アルコールや脂肪の多量摂取に起因するアルコール性脂肪肝の予防剤としての効果が知られている有用な薬物である。本発明におけるグルクロノラクトンは、グルクロノラクトン自体とグルクロン酸又はその塩を含む意味で用いるものとする。
グルクロノラクトンは、市販品であってもよいし、適宜合成したものであってもよい。なお、前記グルクロノラクトンを合成する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

液体組成物中、グルクロノラクトンの配合量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択すればよい。
本発明においては、特に、液体組成物中のグルクロノラクトンの配合量が２．０〜１５質量％であることが好ましく、３．０〜１５質量％がより好ましく、４．０〜１５質量％が特に好ましい。
グルクロノラクトンの配合量が上記範囲の下限値以上の高含有量である場合、通常、一般的に市販されているグルクロノラクトン含有液体組成物中のグルクロノラクトン含有量は１．０質量％以下であり、このような低濃度においては、グルクロノラクトンの劣化はあまり問題にはならないが、２．０質量％以上の高濃度になると、その液体組成物中のグルクロノラクトン安定性が非常に悪く、顕著な劣化が生じる。しかし、本発明においては、液体組成物を紙容器またはプラスチック容器に収容することにより、かかる高濃度でグルクロノラクトンを含有する場合においても、高いグルクロノラクトン安定化効果が得られる。また、このような高濃度でグルクロノラクトン含有する液体組成物であれば、所定量のグルクロノラクトンを含む液体組成物を収容する容器として、容量を小さいものを採用することができる。
グルクロノラクトンの配合量が上記範囲の上限値以下であると、グルクロノラクトンの安定性を充分に確保できる。

本発明において、液体組成物は、水を溶媒として含有する。
液体組成物は、溶媒として、さらに、エタノール等の炭素数１〜３の低級アルコールを含有してもよい。液体組成物中の低級アルコールの配合量は、０〜１０ｍＬ／１００ｍＬが好ましく、０〜５ｍＬ／１００ｍＬがより好ましく、０〜３ｍＬ／１００ｍＬがさらに好ましい。１０ｍＬ／１００ｍＬ以下であると液体組成物の風味が良好である。

本発明において、液体組成物のｐＨ（２５℃におけるｐＨ）は、３．０以下であることが好ましく、２．５以下がより好ましい。かかる酸性領域下であると、当該水性液体組成物中のグルクロノラクトン安定性が高く、また、風味も良好である。
水性液体組成物のｐＨの下限としては、特に限定されないが、当該水性液体組成物の風味が良好であることから、２．０以上が好ましく、２．３以上がより好ましい。

液体組成物のｐＨは、たとえばｐＨ調整剤を配合することにより調節できる。
ｐＨ調整剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩酸、希塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリシン、コハク酸、酢酸、酒石酸、Ｄ−酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸、乳酸カルシウム、氷酢酸、フマル酸一ナトリウム、プロピオン酸、マレイン酸、無水クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、グルコン酸、フマル酸、ホウ酸、吉草酸、酪酸、イソ酪酸、メチル酪酸、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。これらの中でも、希塩酸、酢酸、酪酸が、水性内服液剤組成物の風味が良好であるため好ましい。上記のｐＨ調整剤は１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。

本発明においては、液体組成物が、上記の中でも、有機酸を含有することが好ましい。有機酸を含有することにより、液体組成物が低ｐＨ化され、グルクロノラクトンの安定性が向上する。上述したように、本発明者らの検討によれば、グルクロノラクトンと有機酸とが共存する場合、従来は、グルクロノラクトンの安定性が低下したり、メイラード反応等による液体組成物の変色が引き起こされる傾向があるが、本発明においては、有機酸を配合しても、グルクロノラクトンの安定性が向上し、また、液体組成物の変色も防止される。さらに、液体組成物の風味も向上する。
有機酸としては、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、グルコン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、酪酸、マレイン酸およびフマル酸からなる群から選択される少なくとも１種が、風味、上記安定性で好ましく、特に酢酸が好ましい。
本発明の水性内服液剤組成物中、有機酸の配合量としては、特に限定されないが、液体組成物中、１〜１０００ｍｇ／１００ｍＬが好ましく、１０〜５００ｍｇ／１００ｍＬがより好ましい。上記範囲内であると上記効果に優れる。中でも、液体組成物のｐＨが３．０以下、特に２．５以下となる量が好ましい。

水性液体組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、上記以外の任意性分を含有してもよい。該任意成分としては、たとえば各種ビタミン類やその他の生理活性成分、甘味剤、増粘剤、溶解補助剤、保存剤（防腐剤）、安定化剤、果汁、香料、色素等が挙げられる。これら任意成分の添加量は、本発明の効果を妨げない範囲で通常量配合することができる。
ビタミン類には、ビタミンおよびその誘導体が含まれる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡまたはその誘導体（レチノール、パルミチン酸レチノール等）、ビタミンＢまたはその誘導体（硝酸チアミン等のビタミンＢ１、リン酸リボフラビンナトリウム等のビタミンＢ２、塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム等のビタミンＢ５等）、ビタミンＣまたはその誘導体（アスコルビン酸等）、ビタミンＤまたはその誘導体、ビタミンＥまたはその誘導体（トコフェロール、酢酸トコフェロール等）が挙げられる。
その他の生理活性成分としては、たとえばエゾウコギ、オウセイ、オウギ、クコシ、カッカ等の生薬またはその抽出物、ローヤルゼリー、カフェイン、塩化カルニチン、タウリン、γ−アミノ酪酸、グルコサミン、ヒアルロン酸、カプサイシン等が挙げられる。

甘味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ショ糖、液糖、果糖、果糖ブドウ糖液、ブドウ糖果糖液糖、還元麦芽糖水アメ、黒砂糖、高果糖液糖、ブドウ糖、粉末還元麦芽糖水アメ、水アメ、高ブドウ糖水アメ、乳糖、白糖、精製白糖、精製白糖球状顆粒、ハチミツ、精製ハチミツ、単シロップ、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール液、マルチトール、マルチトール液、マルトース、Ｄ−マンニトール、アスパルテーム 、アセスルファムカリウム、アマチャ抽出物、甘草抽出物、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクラロース、ステビア抽出物、ネオテーム、ソーマチン、グリシン、グリセリン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、甘草等が挙げられる。上記の甘味剤は１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。

増粘剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えばカラギーナン、ジェランガム、プルラン、アラビアゴムなどの天然水溶性高分子；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの合成水溶性高分子等が挙げられる。増粘剤を含有させることにより、各成分の液中での安定性が向上する。

溶解補助剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、多価アルコール、エタノール等の低級アルコールなどが挙げられる。

前記保存剤（防腐剤）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エタノール、エデト酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、カンテン、ｄｌ−カンフル、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フェニル、ジブチルヒドロキシトルエン、Ｄ−ソルビトール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、白糖、ハチミツ、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチル、プロピレングリコール、ｌ−メントール、ユーカリ油等が挙げられる。上記の保存剤は１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。

前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、ＤＬ−アラニン、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、アルブミン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、イオウ、イノシトール、エタノール、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、エルソルビン酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸システイン、カカオ脂、果糖、カルボキシビニルポリマー、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥炭酸ナトリウム、キサンタンガム、キシリトール、クエン酸カルシウム、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、グリチルリチン酸二ナトリウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、酢酸トコフェロール、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フェニル、β−シクロデキストリン、ジブチルヒドロキシトルエン、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化カルシウム、精製ゼラチン、精製大豆レシチン、精製白糖、セスキオレイン酸ソルビタン、セタノール、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−ソルビトール液、大豆油不けん化物、デキストラン、天然ビタミンＥ、トコフェロール、ｄ−δ−トコフェロール、ニコチン酸アミド、乳糖、濃グリセリン、白糖、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸メチル、パントテン酸カルシウム、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブドウ糖、フマル酸−ナトリウム、プロピレングリコール、ベントナイト、没食子酸プロピル、ポリアクリル酸部分中和物、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ジブチルエーテル混合物、マクロゴール、マルトース、Ｄ−マンニトール、無水ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、メチルセルロース、ｌ−メントール、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、薬用炭、ラウリル硫酸ナトリウム、卵白アルブミン等が挙げられる。上記の安定化剤は１種単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。

液体組成物の調製方法は、特に制限はなく、公知の方法を適宜用いることができる。例えば、日本薬局法製剤総則「液剤」の項に準じて製造し、ろ過、滅菌して製造することができる。

本発明の内服液剤製品は、上記液体組成物が紙容器またはプラスチック容器に収容されたものである。紙容器またはプラスチック容器に収容されることにより、液体組成物中のグルクロノラクトン安定性が向上する。

＜紙容器＞
本発明において用いられる紙容器は、少なくとも紙層、アルミニウム層および樹脂層を有する積層シートからなるものであり、容器外側から順に、紙層／アルミニウム層／樹脂層（最内層）の順に積層されるものである。当該紙容器は、少なくともアルミニウム層を有するため、遮光性に優れている。これにより、液体組成物中のグルクロノラクトンの安定性が向上する。
本発明に用いられる紙容器は、さらに、目的に応じて、紙層の外側に樹脂コーティング層が設けられていてもよく、また、紙層／アルミニウム層の間やアルミニウム層／樹脂層の間に、接着剤層や接着性樹脂層、アンカーコート剤層、耐熱性樹脂層などの任意の層が設けられていてもよい。

紙層を構成する材料としては、特に制限はなく、一般的に紙容器に用いられている紙基材であってよい。すなわち、紙基材は、飲料などの液体用の容器に加工して使用することを考慮すると、積層シートに、容器として使用可能な程度の賦型性、耐屈曲性、剛性等を持たせるものが好ましい。
好ましい紙基材の具体例を挙げると、たとえば、水の吸収、浸透、にじみなどへの耐性に優れた強サイズ性の晒または未晒の紙基材、純白ロール紙、クラフト紙、板紙、加工紙等が挙げられる。
紙基材の坪量は、８０〜６００ｇ／ｍ^２が好ましく、１００〜４５０ｇ／ｍ^２がより好ましい。

樹脂層は、熱によって溶融し、融着し得る樹脂から構成される。該樹脂としては、たとえば、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン等のポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー樹脂、エチレン−アクリル酸共重合体、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、エチレン−メタクリル酸共重合体、エチレン−プロピレン共重合体、メチルペンテンポリマー、ポリブテンポリマー、エチレン−アクリル酸共重合体またはエチレン−メタクリル酸共重合体等のエチレン−不飽和カルボン酸共重合体を変性した酸変性ポリオレフィン樹脂等のポリオレフィン系樹脂；ポリ酢酸ビニル系樹脂；ポリ（メタ）アクリル系樹脂；ポリ塩化ビニル系樹脂等の熱可塑性樹脂が挙げられる。これらの中でも、ポリオレフィン系樹脂が好ましく、ポリエチレンおよび／またはポリプロピレンがより好ましい。
本発明に用いられる紙容器の最内層は、樹脂層である。最内層の樹脂層としては、上記熱可塑性樹脂から構成されるフィルムが好ましく、ポリオレフィン系樹脂フィルムが好ましく、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルムが、耐加工性（折り曲げ加工等に対する耐性）の点で優れるため、より好ましい。
樹脂層の１層あたりの厚さは、特に限定されないが、たとえば容器最内層の樹脂層の場合、１〜５０μｍが好ましく、５〜３００μｍがより好ましい。

アルミニウム層としては、たとえば、アルミニウム箔、アルミニウムを真空蒸着等の通常の方法で樹脂フィルム（たとえば上述した熱可塑性樹脂層や、後述する耐熱性樹脂層を構成する樹脂として挙げる樹脂からなるもの）等に蒸着してなるアルミニウム蒸着膜等が挙げられる。
積層シートにおいては、少なくとも、アルミニウム層が、紙層よりも、容器内側になる側に設けられていることが好ましい。
アルミニウム層の厚さは、１〜５０μｍが好ましく、５〜３０μｍがより好ましい。

積層シートは、上記以外に、紙容器に一般的に用いられている任意の層を有していてもよい。
かかる任意の層としては、たとえばコーティング層、接着剤層、接着性樹脂層、アンカーコート剤層、耐熱性樹脂層が挙げられる。
たとえば積層シートの、該容器内側最内層樹脂層とアルミニウム層の間に、１種以上の接着剤層、接着性樹脂層、アンカーコート剤層を設けることにより、アルミニウム層と最内層樹脂との間の密着性が向上し、デラミネーションがより発生しにくくなるため、好ましい。例えば、最内層樹脂層がポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルムの場合は、少なくともポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン系接着剤層、接着性樹脂層を含むことがより好ましい。
また、耐熱性樹脂層を設けることにより、積層シート表面に熱風等を吹き付けて前記熱接着性樹脂層を溶融させ、紙容器とする際に、その熱風の熱に対する耐性が向上し、紙容器における不具合（ピンホ−ル等）の発生を防止できる。

コーティング層としては、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン等のポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アイオノマー樹脂、エチレン−アクリル酸共重合体、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、エチレン−メタクリル酸共重合体、エチレン−プロピレン共重合体、メチルペンテンポリマー、ポリブテンポリマー、エチレン−アクリル酸共重合体またはエチレン−メタクリル酸共重合体等のエチレン−不飽和カルボン酸共重合体を変性した酸変性ポリオレフィン樹脂等のポリオレフィン系樹脂；ポリ酢酸ビニル系樹脂；ポリ（メタ）アクリル系樹脂；ポリ塩化ビニル系樹脂等の熱可塑性樹脂のフィルムが挙げられる。
コーティング層の厚さは、５〜３００μｍが好ましく、１０〜１００μｍがより好ましい。

接着剤層、接着性樹脂層（以下、これらをまとめて接着性層ということがある。）としては、ポリオレフィン系、ポリウレタン系、ポリアクリル系、ポリエステル系、エポキシ系、ポリ酢酸ビニル系などのものを使用することができる。
アンカーコート剤層としては、ウレタン系、ポリエチレンイミン系、ポリブタジエン系、有機チタン系などのものが挙げられる。

耐熱性樹脂層を構成する樹脂としては、たとえば６ナイロン、６６ナイロン、６１０ナイロン、６１２ナイロン、１１ナイロン、１２ナイロン、メタキシレンジアミンと２塩基酸との縮合によるポリアミド、その他等のポリアミド系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート等のポリエステル系樹脂、エチレン−ビニルアルコール共重合体、その他の耐熱性樹脂が挙げられる。
このような耐熱性樹脂層は、たとえば上記の樹脂を含む組成物を用いて他の層の表面に形成されたコーティング膜であってもよく、当該樹脂からなるフィルムないしシートを使用したものであってもよい。
耐熱性樹脂層の厚さは、５〜１００μｍが好ましく、１０〜５０μｍがより好ましい。

積層シートの層構成の具体例としては、たとえば、容器外側から順に、
・コーティング層／紙層／接着性層／アルミニウム層／接着性層／樹脂層；
・コーティング層／紙層／接着性層／アンカーコート剤層／アルミニウム層／アンカーコート剤層／接着性層／樹脂層；
・コーティング層／紙層／接着性層／アルミニウム層／接着性層／耐熱性樹脂層／樹脂層
等が挙げられる。かかる紙容器は、層間の密着性が高く、デラミネーションが発生しにくいため好ましい。

積層シートは、通常のラミネート法により得ることができ、たとえば接着剤を介して各層を積層するグルーラミネーション法（ウエットラミネーション、ドライラミネーション、ホットメルトラミネーション）や、溶融樹脂を押し出して積層する押し出しラミネーション法などを適宜選択して用いることができる。

紙容器の形状は特に限定されず、たとえば直方体形等の、一般的に用いられている紙容器と同様の形状であってよい。
直方体形の紙容器に液体組成物が収容された内服液剤製品は、特に限定されないが、たとえば、所定の積層シートを折り曲げ、その両端部の熱接着性樹脂層同士を熱接着により融着させて筒状とした後、その下端の開口部を熱融着により封鎖することによって上端が開口した紙容器を得、該紙容器内に所定の水性液体組成物を充填し、紙容器の上端の開口部を、熱融着により封鎖することによって製造できる。
本発明において使用される紙容器としては、特開２０００−３０９３３４、特開平１１−７０９９３、特開２００６−２５６２９３、特開平８−６６９８７、特開２００５−５３４９５、特開２００２−２００６９７などに記載された容器などを使用することができる。また、市販されているものとしては、例えば「テトラ・ブリック・アセプティック（ＴＢＡ）」（商品名。日本テトラパック（株）製）等を使用することができる。

＜プラスチック容器＞
プラスチック容器を構成する材料としては、特に限定されず、一般的に液体を収容するために用いられているプラスチック容器と同様であってよい。具体例としては、たとえば低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン等のポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体（ＡＢＳ樹脂）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等の樹脂が挙げられる。これらの中でも、ポリエチレン、ポリプロピレンまたはＰＥＴが好ましく、ポリエチレンまたはポリプロピレンが特に好ましい。
また、これらの樹脂に、顔料、紫外線吸収剤等の添加剤が練り込まれたものも使用できる。

プラスチック容器の形状は特に限定されず、一般的に液体を収容するために用いられているプラスチック容器と同様の形状であってよく、たとえばアンプル形状の容器、図１に示す容器１１のようなボトル形状の容器、図２に示す容器２１のようなカップ形状の容器等が挙げられる。

本発明においては、紙容器またはプラスチック容器の内側表面がポリエチレンまたはポリプロピレンからなることが好ましく、特にポリプロピレンが好ましい。液体組成物が接する部分がポリエチレンまたはポリプロピレンであることにより、グルクロノラクトンの安定性、容器の保形性が向上する。

紙容器またはプラスチック容器には、印刷によるインキ層が形成されていてもよい。インキ層を形成する位置は、外側から視認可能な位置であればよい。たとえば紙容器の場合は、紙層の容器外側の表面に形成してもよく、また、紙層よりも外側に熱接着性樹脂層および／または耐熱性樹脂層が設けられている場合にはそれらの表面に形成してもよい。
インキ層の形成方法は、特に限定されず、たとえばフレキソ印刷、グラビア印刷、オフセット印刷等の、一般に紙容器への印刷に用いられている方法を利用できる。

本発明におけるグルクロノラクトンの安定性向上効果は、容器の熱伝導性が影響していると考えられる。すなわち、従来のガラス容器に比べて、紙容器またはプラスチック容器の熱伝導性は低い。そのため、高温環境下に置かれた際に、容器内に収容された液体組成物の温度上昇が比較的緩やかなものとなり、たとえば高温環境下に置かれている時間が短時間であれば、液体組成物の温度がほとんど上昇せずにすみ、これによって、熱によるグルクロノラクトンの劣化が抑制されると推測される。
この、容器の熱伝導性が、容器内の内容物に与える影響について検証する目的で、下記試験例１を行った。

試験例１
評価容器として、下記（１）〜（３）を用意した。
（１）容量１００ｍＬのガラス容器（外寸：直径（外径）約３０ｍｍ、高さ約１３０ｍｍ；厚さ約３．２ｍｍの略円柱形の褐色ガラス瓶（大和特殊硝子（株）製、製品名：１００−２８シャロー））。
（２）容量１００ｍＬのプラスチック容器（外寸：直径（外径）約４０ｍｍ、高さ約１０５ｍｍ；厚さ約１．２ｍｍ略円柱形のＰＥＴ製容器）。
（３）容量１００ｍＬの直方体形の紙容器（下記に示す層構成の積層シート（厚さ：約０．４ｍｍ）からなる、縦：約３０ｍｍ×横：約４０ｍｍ×高さ：約８５ｍｍの直方体形の紙パック（日本テトラパック（株）製、製品名：ＴＢ容器）。
＜層構成＞
（容器外側）：熱接着性樹脂層／紙層／熱接着性樹脂層／アルミ箔層／熱接着性樹脂層／ポリプロピレン層：（容器内側）。）。

各評価容器内に水１００ｍＬ（２５℃）を充填して評価サンプルを作製した。
恒温槽機ＥＳＰＥＣ ＳＴ−１１０（ＥＳＰＥＣ社製）を５０℃に設定し、該恒温槽内の温度が５０±０．５℃の範囲内であることを確認した後、該恒温槽内に、上記評価サンプル（容器内の水の温度：２５℃）を配置した。
配置直後から３０分後、６０分後、１２０分後、１８０分後、２４０分後、３００分後および２１６０分後の各評価サンプル内の水（内容液）の温度を、該温度が５０℃になるまで測定した。その結果を表１に示す。

上記結果に示すように、（１）のガラス容器内の内容液が５０℃に到達するまでの時間は約２時間であり、（２）のプラスチック容器内の内容液が５０℃に到達するまでの時間は約４時間であり、（３）の紙容器内の内容液が５０℃に到達するまでの時間は約３６時間であった。この結果から、ガラス容器を用いる場合に比べて、プラスチック容器や紙容器を用いた方が、大幅に内容液の温度上昇が抑制されることは明らかである。
上記各容器を構成する材料のうち、ガラスの熱伝導度は３３．１×１０^−４ｃａｌ／ｓ／ｃｍ^２／（℃／ｃｍ）であり、ＰＥＴの熱伝導度は１．３×１０^−４ｃａｌ／ｓ／ｃｍ^２／（℃／ｃｍ）である。また、熱伝導性の低い紙層を含む紙パックの熱伝導度は、ＰＥＴの熱伝導度よりも低いと推測される。

上記結果を考慮すると、本発明において用いられる紙容器またはプラスチック容器は、熱伝導度が０〜１０×１０^−４ｃａｌ／ｓ／ｃｍ^２／（℃／ｃｍ）の材料からなるものが好ましく、０〜５×１０^−４ｃａｌ／ｓ／ｃｍ^２／（℃／ｃｍ）の材料からなるものがより好ましい。
容器を構成する材料の熱伝導度は、層構成および層の厚みにより異なる。該熱伝導度は、一般的な熱伝導度測定方法により測定できる。

本発明の内服液剤製品に収容された液体組成物は、内服液剤として経口摂取される。摂取量は、特に制限はなく、目的に応じ適宜選択することができる。たとえば成人である場合は、（Ａ）成分の一回当たりの摂取量が３０〜１００００ｍｇ（０．０３〜１０ｇ）の範囲となるよう、１日に１回摂取することが好ましい。

また、液体組成物中のグルクロノラクトンの配合量が、たとえば２．０〜１５質量％の高配合量である場合、該液体組成物は、用時に水等で希釈して内服に供することが好ましい。
このとき、希釈後の液体組成物中のグルクロノラクトンの配合量は、ｍｇ／ｍＬ単位として、例えば、１０ｍｇ／１００ｍＬ〜２，０００ｍｇ／１００ｍＬが好ましく、１００ｍｇ／１００ｍＬ〜１，０００ｍｇ／１００ｍＬがより好ましい。上記範囲の下限値以上であると、グルクロノラクトンによる良好な効果が得るために摂取する液体組成物の量が適度な範囲内となり、上限値以下であると、液体組成物の風味が良好である。グルクロノラクトンは、特有の不快な味（苦味）を持つため、その配合量が少ないほど、液体組成物の風味が良好である。

次に、実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の例においては、％は質量％を示す。
（実施例１〜６，比較例１〜３）
［内服液剤製品の製造］
下記表２〜３に示す組成およびｐＨになるように１００ｍＬの液体組成物を常法により調製した。
次に、容器として、下記３種の容器を用意した。
・「紙パック」：直方体の紙パック（商品名「ＴＢＡ容器」、日本テトラパック（株）製、厚さ：約０．４ｍｍ、縦：約３０ｍｍ、横：約４０ｍｍ、高さ：約８５ｍｍ）。
この紙パックの主構成は以下の通りである。
＜主構成＞（容器外側）紙層／アルミニウム層／ポリエチレン層（容器内側：最内層）
・「プラスチック」：ポリプロピレン製のプラスチックアンプル。
・「ガラス」：褐色ガラス瓶（大和特殊硝子（株）、製品名：１００−２８シャロー）。
なお、上記各容器を構成する材料のうち、ガラスの熱伝導度は３３．１×１０^−４ｃａｌ／ｓ／ｃｍ^２／（℃／ｃｍ）であり、ポリプロピレンの熱伝導度は１．３×１０^−４ｃａｌ／ｓ／ｃｍ^２／（℃／ｃｍ）である。また、紙パックの積層シートの熱伝導度は、紙層を含むことから、０〜１．３×１０^−４ｃａｌ／ｓ／ｃｍ^２／（℃／ｃｍ）の範囲内であると推測される。

上記で調製した液体組成物を、それぞれ、表２〜３に示す容器に収容して内服液剤製品を得た。
得られた内服液剤製品について、以下の評価を行った。

［グルクロノラクトン安定性評価］
上記で調製した内服液剤製品を、調製後、５０℃の条件下で２週間保存し、保存後の各内服液剤製品中の液体組成物に含まれるグルクロノラクトン量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その結果から、下記計算式により残存率（％）を求めた。
（計算式）残存率（％）＝（保存後のグルクロノラクトン量／保存前のグルクロノラクトン量）×１００
求めた残存率から、下記評価基準に基づいてグルクロノラクトン安定性を評価した。その結果を表２〜３に併記する。
（評価基準：「○」以上の評価で本発明の効果を確認できたと判断した。）
◎：非常に安定（初期値に対する残存率が９０％超１００％以下）。
○：安定（初期値に対する残存率が８０％超９０％以下）。
△：やや不安定（初期値に対する残存率が６０％超８０％以下）。
×：不安定（初期値に対する残存率が６０％以下）。

［色調安定性評価］
上記で調製した内服液剤製品を、調製後、５０℃の条件下で２週間保存し、保存後の各内服液剤製品中の液体組成物の色調を、下記評価基準に基づいて評価した。その結果を表２〜３に併記する。
（評価基準：下記５段階官能評価において、初期の色調に対して「３点以上」で本発明の効果を確認できたと判断した。ここで「初期の色調」とは、上記で調製した内服液剤製品を、調製後、５℃の条件下で２週間保存した後の液体組成物の色調である。）
５点：初期の色調と比較して同等であった。
４点：初期の色調と比較して微妙に変色していた。
３点：初期の色調と比較してわずかに変色していた。
２点：初期の色調と比較してかなり変色していた。
１点：初期の色調と比較して、非常に変色していた。

上記結果に示すように、液体組成物を紙容器またはプラスチック容器に収容した実施例１〜６の内服液剤製品は、いずれの例においても、グルクロノラクトン安定性が高く、色調安定性も良好であった。たとえば上記のうち、実施例３，５と比較例３とを比較すると、液体組成物の組成が同じであるにもかかわらず、グルクロノラクトン安定性、色調安定性ともに大きな差が見られた。
一方、液体組成物をガラス容器に収容した比較例１〜３の内服液剤製品は、グルクロノラクトン安定性、色調安定性ともに悪かった。
また、比較例１〜３のうち、グルクロノラクトンの含有量が１０００〜１５００ｍｇ／１００ｍＬ（１．５質量％）の比較例１〜２と、グルクロノラクトンの含有量が１５０００ｍｇ／１００ｍＬ（１５質量％）超の比較例３とを比較すると、グルクロノラクトンは、特に高濃度である場合に安定性が悪いことがわかる。
これに対し、実施例１〜６においては、グルクロノラクトンの含有量にかかわらず、高いグルクロノラクトン安定性が得られた。

（実施例７〜１６）
下記表４〜５に示す組成およびｐＨになるように１００ｍＬの液体組成物を常法により調製した。表４〜５中、「原生薬換算量」とは、当該液体組成物中に配合された生薬エキスの量を、当該生薬エキスの調製に用いられた原生薬の量に換算した値である。
得られた液体組成物を、実施例１〜６で用いたのと同じ紙パックおよびプラスチックに収容して内服用液剤製品を得た。
得られた内服用液剤製品について、実施例１〜６，比較例１〜３と同様、グルクロノラクトン安定性および色調安定性の評価を行った。その結果、いずれの例においても、残存率が９０％以上であり、グルクロノラクトン安定性が高かった。また、色調も安定であった。

得られた液体組成物を、実施例１〜６で用いたのと同じ紙パックおよびプラスチックに収容して内服用液剤製品を得た。
得られた内服用液剤製品について、実施例１〜６，比較例１〜３と同様、グルクロノラクトン安定性および色調安定性の評価を行った。その結果、いずれの例においても、残存率が９０％以上であり、グルクロノラクトン安定性が高かった。また、色調も安定であった。

本発明において用いられる容器の一例を示す概略側面図である。 本発明において用いられる容器の一例を示す概略斜視図である。

符号の説明

１１…容器、２１…容器

Claims (5)

1. グルクロノラクトンを含有する液体組成物が、紙容器またはプラスチック容器に充填されてなることを特徴とする内服液剤製品。
2. 前記液体組成物がさらに有機酸を含有する請求項１記載の内服液剤製品。
3. 前記有機酸がリンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、グルコン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、酪酸、マレイン酸およびフマル酸からなる群から選択される少なくとも１種である請求項２記載の内服液剤製品。
4. 前記液体組成物中のグルクロノラクトンの配合量が２．０〜１５質量％である請求項１〜３のいずれか一項に記載の内服液剤製品。
5. 前記紙容器またはプラスチック容器の内側表面がポリエチレンまたはポリプロピレンからなる請求項１〜４のいずれか一項に記載の内服液剤製品。

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