JP2007530551A - 抗ミオスタチン抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
ミオスタチンは、筋肉発育および多数関連した障害または疾患で役割を果たす(例えば米国特許出願第2003/0074680および2003/0082181号明細書を参照)。成人において、ミオスタチンmRNAは、低い濃度で脂肪組織および心臓組織でも発見されるが、主に骨格筋において検出される(Sharma,M.,et al,J.Cell Physiol.180:1,1999)。ミオスタチンノックアウトマウスは、その野生型同腹子よりも二倍から三倍大きい筋肉量を有する。増加した筋肉量は、繊維肥大および過形成の結果である(McPherron,A.,et al.Nature 387:83−90,1997 and Zhu,X.et al.,FEBS Letters 474:71)。更に、ミオスタチンノックアウトマウスは、その野生型同腹子より少ない脂肪を蓄積するが、その他の点では正常かつ健康に見える。ミオスタチンは、脂肪生成の重要な調節因子であることも最近明らかにされた(Rebbapragada,A.,et al.,Mol.and Cell.Bio.23:7230−7242,2003)。更に、ミオスタチン欠損マウスにおいて骨格および骨含有量が、最近研究された(Hamrick M.W.,et al.,J.Orthopaedic Research 21:1025,2003;Hamrick,M.W.,et al.,Calcif Tissue Int 71:63,2002)。
Omniclonal(商標)抗体技術(Biosite(登録商標),San Diego,CA)を使用してC57Bl/6野生型マウスを免疫化することで作成するFabライブラリから、抗ミオスタチンFabのクローンを単離する。マウスを、アミノ酸配列:ANYCSGESEFVFLQKYPHTHLVHQA(配列番号43)を有する免疫原性ポリペプチドによって免疫化する。この配列は、野生型ヒト成熟ミオスタチン中の47位でのCys残基(上記配列番号43で下線を引いたもの)が、この残基でのペプチドへの担体またはハプテン結合を予防するために、Ser残基に変えられることを除き、成熟型のヒトミオスタチン(配列番号2)のアミノ酸40−64にわたる配列と同一である。このペプチドの免疫原性を改善するために、担体タンパク質、キーホールリンペットヘモシアニンおよびヘルパーT−細胞ペプチドを、標準的方法に従って免疫原性ペプチドに接合する。本明細書(表1および2;図4および5)において開示されるHCVRおよびLCVR CDRおよびフレームワークアミノ酸配列は、成熟したミオスタチン(例えば、配列番号2)に結合しかつ免疫原性ペプチドに結合し且つミオスタチン活性を中和するライブラリから、Fab配列として同定する。FabのLCVRおよびHCVRをコードする代表的なヌクレオチド配列は、表3で以下に一覧を示す。
A.抗ミオスタチンFabは、成熟ミオスタチンに優先的に結合する
本発明のマウス抗ミオスタチンFab(図4および5参照)は、ELISAアッセイでテストし、96ウェルプレート上で種々の濃度で被覆される成熟ミオスタチン(二量体形態)へのFabの結合を測定する。GDF−11へのFabの結合もテストする。
マウス抗ミオスタチンFab 3、5、7、8、9、10、11、12、14および15を、ELISAアッセイでテストして、マウスの免疫化に使用するポリペプチド(「ペプチド免疫原」)へのFabの結合を測定する。このポリペプチドは、本明細書に記載するように、成熟ミオスタチンのアミノ酸40から64に及び、アミノ酸配列ANYCSGESEFVFLQKYPHTHLVHQA(配列番号43)を有する。
マウス抗ミオスタチンFab 3、5、7(図4および5参照)およびポリクローナル抗ミオスタチン抗体(R&D Systems)は、プレート上に被覆される抗原(GDF−8/ミオスタチン)のファミリーメンバーへのFabおよび抗体の結合を測定する、ELISAアッセイでテストする。TGF−ベータスーパーファミリーメンバーの次のパネル:GDF−8/ミオスタチン(対照)、GDF−11、BMP−2、BMP−5、BMP−6、BMP−7、アクチビンA、アクチビンB、TGF−アルファ、TGF−ベータ1およびTGF−ベータ2、へのFabの結合もテストする。IGF−1は、負の対照としてもテストされる。
外胚葉移植片を、標準的方法によって8−9期胞胚ツメガエル属胚から取り除き、更にまたは示した成長因子(GDF8またはGDF11)の添加によって、0.5 X MBS(1 X MBS:88mMのNaCl、1mMのKCl、0.7mMのCaCl2、1mMのMgSO4、5mMのHEPES、2.5mMのNaHCO3、1:1000 v/vゲンタマイシン(0.1%のウシ血清アルブミン))中で、18時間18℃で培養し、それまでに、対照の胚は、初期神経胚の段階(15−16段階)に達する。移植片を撮影し、各移植片の長さは動物キャップ計量のために設計される画像解析アルゴリズムを使用して測定する。成長因子またはFab(対照)で処理しない移植片は、表皮の球に発展する。ミオスタチンおよびGDF−11は、移植片を伸ばしダンベル状構造を形成させるこれらの外胚葉移植片において、中胚葉を誘導する。抗体またはFabは、中和活性に関してテストする時、培養期間全体に対してミオスタチンを含む培地に添加され、成長因子誘発伸長運動を阻害するそれらの能力を評価する。ミオスタチンを、25ng/mlで移植片に添加する。抗体またはFabを、20μg/mlで添加する。Fab34は、無関係な抗原で産生するFabである。市販の抗ミオスタチンポリクローナル抗体も、テストした;この抗体は、精製されたマウスGDF8で免疫化されたヤギで生成し、約10−50μg/mlで存在するときに、25ng/mlのマウスGDF8(R&D Systems,Inc.カタログ番号AF788)によって引き出されるツメガエル属動物キャップの伸長を中和することが、製造業者によって証明されている。市販のモノクローナル抗マウスGDF8抗体も、テストし、この抗体は、約10−20μg/mlで存在するときに、25ng/mlのマウスGDF8(R&D Systems,Inc.カタログ番号AF788)によって引き出されるツメガエル属動物キャップの伸長を中和することが、製造業者によって証明されている。本明細書において、実施例2のELISAデータが本発明のFabよりミオスタチンの異なる領域に結合するこのR&D抗体を示すことに注意されたい。
本発明の抗ミオスタチンFab 3、5、7、8、9、10、11、12、14、15の親和力(KD)並びにKonおよびKoff率を、CM5センサチップを含むBIAcore(登録商標)2000機器を使用して測定する。BIAcore(登録商標)は、デキストランバイオセンサマトリックスの範囲内で相互に作用している分子のタンパク質濃度の変更を検出するために、表面プラスモン共鳴の光学特性を利用する。言及する場合を除き、全ての試薬および材料は、BIAcore(登録商標)AB(Upsala、Sweden)から購入する。全ての測定は、25℃で実行する。ラットまたはヒトミオスタチンを含む試料を、HBS−EP緩衝液(150mMの塩化ナトリウム、3mMのEDTA、0.005%(w/v)の界面活性剤P−20および10mMのHEPES(pH 7.4))に溶解する。捕捉抗体、ヤギ抗マウスカッパ(Southern Biotechnology,Inc)は、アミン結合化学を使用して、フローセル上へ固定する。フローセル(1−4)は、0.1M N−ヒドロキシスクシンイミドおよび0.1M 3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル−N−エチルカルボジイミドの1:1混合物によって、10μl/分の流速で7分間活性化する。ヤギ抗マウスカッパ(10mMの酢酸ナトリウム塩、pH4.5中の30μg/mL)は、10μL/分の流速で、全4つのフローセルにわたって手動で注入される。表面密度は監視され、全てのフローセルが4500−5000の応答装置(RU)の表面密度に達するまで、追加のヤギ抗マウスカッパは個別の細胞に必要ならば注入する。表面は、1Mエタノールアミン−HCl、pH8.5(10μL/分)の7分間の注入によってブロッキングする。いかなる非共有結合ヤギ抗マウスカッパも確実に完全除去するために、15μLの10mMグリシン pH1.5を、二回注入する。キネティクス実験のために使用するランニング緩衝液は、10mMのHEPES、pH7.4、150mMのNaCl、0.005%のP20を含んだ。
雄のICRマウス(生後8週、Taconic NY)を、認可された手順に従って去勢し(gonadectomized、GDX)、10週間、衰弱させる。年齢をマッチさせた、擬似手術を受けた(擬似)マウスも得る。擬似手術を受けたマウスを、その睾丸を除去しないことを除き、去勢されたマウスと同じように操作する。動物は、12時間の明暗サイクルが逆転され且つ水および食料が任意に手に入る、温度調節された部屋(24℃)に収容する。
Claims (17)
- (i)配列番号3および12、
(ii)配列番号4および13、
(iii)配列番号3および14、
(iv)配列番号5および12、
(v)配列番号6および15、
(vi)配列番号7および17、
(vii)配列番号8および12、
(viii)配列番号9および16、
(ix)配列番号10および12、並びに
(x)配列番号11および12、からなる群において示される配列を有する2つのポリペプチドを含む抗ミオスタチンモノクローナル抗体。 - (i)配列番号38に示す配列を有するCDR1にあるペプチド、(ii)配列番号23に示す配列を有するCDR2にあるペプチド、及び(iii)配列番号56に示す配列を有するCDR3にあるペプチド、からなる群より選ばれる1、2、または3つのペプチドを含むLCVRを含む抗ミオスタチンモノクローナル抗体。
- (i)配列番号55に示す配列を有するCDR1にあるペプチド、(ii)配列番号41に示す配列を有するCDR2にあるペプチド、及び(iii)配列番号42に示す配列を有するCDR3にあるペプチド、からなる群より選ばれる1、2、または3つのペプチドを含むHCVRを含む抗ミオスタチンモノクローナル抗体。
- 請求項3記載のモノクローナル抗体であって、(i)配列番号38に示す配列を有するCDR1にあるペプチド、(ii)配列番号23に示す配列を有するCDR2にあるペプチド、及び(iii)配列番号56に示す配列を有するCDR3にあるペプチド、からなる群より選ばれる1、2、または3つのペプチドを含むLCVRを更に含むモノクローナル抗体。
- 請求項1〜4のいずれかに記載のモノクローナル抗体であって、LCVRは、(i)配列番号18、19、20、21または22に示す配列を有するLCVR CDR1にあるペプチド、(ii)配列番号23に示す配列を有するLCVR CDR2にあるペプチド、及び(iii)配列番号24、25、26、27または28に示す配列を有するLCVR CDR3にあるペプチド、からなる群より選ばれる1、2、または3つのペプチドを含むモノクローナル抗体。
- 請求項1〜5のいずれかに記載のモノクローナル抗体であって、HCVRは、(i)配列番号29、30、31、47、48、49、50、51、52、53または54に示す配列を有するHCVR CDR1にあるペプチド、(ii)配列番号32、33、34または35に示す配列を有するHCVR CDR2にあるペプチド、及び(iii)配列番号36または37に示す配列を有するHCVR CDR3にあるペプチド、からなる群より選ばれる1、2、または3つのペプチドを含むモノクローナル抗体。
- モノクローナル抗体は、全長の抗体、実質的に完全な抗体、キメラ抗体、Fab断片、F(ab’)2断片、または単鎖Fv断片である請求項1から6いずれか記載のモノクローナル抗体。
- モノクローナル抗体は、ヒト化抗体である請求項1から7いずれか記載のモノクローナル抗体。
- 抗体に存在する定常領域は、家畜、スポーツ動物、および食料源動物からなる群より選ばれる動物のゲノムに由来する請求項1から6いずれか記載のモノクローナル抗体。
- (i)
a)配列番号46または43に示す配列を有するペプチドからなる免疫原性ペプチド、
b)配列番号46または43に示す配列を有するペプチドの24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、または5個の隣接アミノ酸からなり、少なくとも1個のアミノ酸が、GDF−11内の対応する位置におけるアミノ酸と異なる免疫原性ペプチド、
c)任意の哺乳動物の成熟ミオスタチンのアミノ酸40−64からなる免疫原性ペプチド、
d)任意の哺乳動物の成熟ミオスタチンのアミノ酸40−64からなるペプチドの24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、または5個の隣接アミノ酸からなり、少なくとも1個のアミノ酸が、GDF−11内の対応する位置におけるアミノ酸と異なる免疫原性ペプチド、
からなる群より選ばれるペプチドを注入することによって非ヒト動物を免疫化し、
(ii)免疫化した動物から抗ミオスタチンモノクローナル抗体を産生し、
(iii)成熟ミオスタチン、もしくは免疫原性ペプチドを含むその一部、または免疫原性ペプチドに特異的に結合する抗体を求めて、産生した抗ミオスタチンモノクローナル抗体をスクリーニングする、ことによって抗ミオスタチンモノクローナル抗体を生成する方法。 - 請求項10記載の方法によって生成されるモノクローナル抗体。
- (i)
a)配列番号46または43に示す配列を有するペプチドを含む免疫原性ペプチド、
b)配列番号46または43に示す配列を有するペプチドの24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、または5個の隣接アミノ酸からなり、少なくとも1個のアミノ酸が、GDF−11内の対応する位置におけるアミノ酸と異なる免疫原性ペプチド、
c)任意の哺乳動物の成熟ミオスタチンのアミノ酸40−64からなる免疫原性ペプチド、および
d)任意の哺乳動物の成熟ミオスタチンのアミノ酸40−64からなるペプチドの24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、または5個の隣接アミノ酸を含み、少なくとも1個のアミノ酸が、GDF−11内の対応する位置におけるアミノ酸と異なる免疫原性ペプチド、
からなる群より選ばれるペプチドを注入することによって非ヒト動物を免疫化し、
(ii)免疫化した動物から抗ミオスタチンモノクローナル抗体を産生し、
(iii)
a)配列番号46または43に示す配列を有するペプチドからなる抗原ペプチド、
b)配列番号46または43に示す配列を有するペプチドの24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、または5個の隣接アミノ酸からなり、少なくとも1個のアミノ酸が、GDF−11内の対応する位置におけるアミノ酸と異なる抗原ペプチド、
c)任意の哺乳動物のミオスタチンの成熟型の40−64位でのアミノ酸からなる抗原ペプチド、および
d)任意の哺乳動物のミオスタチンの成熟型の40−64位でのアミノ酸からなるペプチドの24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、または5個の隣接アミノ酸からなり、少なくとも1個のアミノ酸が、GDF−11内の対応する位置におけるアミノ酸と異なる抗原ペプチド、
からなる群より選ばれるペプチドに特異的に結合する抗体を求めて、産生した抗ミオスタチンモノクローナル抗体をスクリーニングする、ことによって抗ミオスタチンモノクローナル抗体を生成する方法。 - 請求項12記載の方法によって生成されるモノクローナル抗体。
- 請求項1〜9、11、および13のいずれかに記載の抗体を含む医薬組成物。
- 薬理学的に許容できる担体を更に含む請求項14記載の医薬組成物。
- 治療的有効量の、請求項14または15に記載の医薬組成物を、必要とする被検者に投与することを含む、筋肉量を増加させる方法。
- 治療的有効量の、請求項14または15に記載の医薬組成物を、必要とする被検者に投与することによって、虚弱、悪液質、筋肉疲労、筋衰弱、ミオパシー、筋ジストロフィー、骨粗鬆症、COPD、腎臓不全または疾患、肝不全または疾患、心不全、II型糖尿病またはメタボリックシンドロームを治療または予防する方法。
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