JP2007522139A - ２，５−ジメチルフェニル酢酸の調製方法 - Google Patents

２，５−ジメチルフェニル酢酸の調製方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ｐ−キシロールを塩化クロロアセチルと反応させて２−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノンを形成させ、この２−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノンを式（ＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物を形成させることによる、２，５―ジメチルフェニル酢酸の調製方法に関する。式（ＩＩＩ）の化合物は、次いで化合物（ＩＶ）および（Ｖ）の混合物に転位され、この混合物は、次いで鹸化され、２，５―ジメチルフェニル酢酸が形成される。（ＩＩ）（ＩＩＩ）（ＩＶ）（Ｖ）。

Description

本発明は、２，５−ジメチルフェニル酢酸の新規調製方法に関する。
２，５−ジメチルフェニル酢酸は、公知の化合物である（例：Ｚ．Ｊ．Ｖｅｊｄｅｌｅｋその他、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２９（１９６４）７７６−９４）。調製は、例えば、Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ−Ｋｉｎｄｌｅｒ反応（Ｈ．Ｅ．Ｚａｕｇｇその他、Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、７０（１９４８）、３２２４−８）により、２，５−ジメチルフェニルアセトフェノンから開始することで可能である。しかしながら、この方法は、大量の硫黄含有廃棄物をもたらす。更に、悪臭を放つ発揮性硫黄化合物を生じる可能性がある。
２，５−ジメチルフェニル酢酸の別の調製方法は、２，５−ジメチルベンジルブロミドから開始する方法である。対応するニトリルは、例えば、シアン化ナトリウム等を用いて調製され、続いて加水分解される。必要な２，５−ジメチルベンジルブロミドは、例えば、ホルムアルデヒド及び臭化水素（Ｈ．Ｈａｒｔその他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７５、４６３９−４２；Ｊ．Ｍ．Ｋｈｕｒａｎａ及びＧ．Ｃ．Ｍａｉｋａｐ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、７６（１９９９）２１６−７）を使用する、ｐ−キシレンのブロモメチル化により調製できる。しかしながら、この場合に不利な点は、望ましくない副反応が発生し、ブロモメチル化を受けた多数の生成物を与える可能性があることである。更に、ビスブロモメチルエーテルの発生を防ぐことができず、技術的に複雑な安全手段を構ずる必要がある。
２，５−ジメチルフェニル酢酸の調製について開示された他の可能性としては、２，５−ジメチルベンジルクロリドから開始し、そのニトリルを調製し（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、５８（１９３６）６２９−３５；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３３（１９６８）２３３８−４２）、次いでこのニトリルを加水分解することからなる。同様に、２，５−ジメチルベンジルクロリドも公知であり、ｐ−キシレンのクロロメチル化（（Ｚ．Ｊ．Ｖｅｊｄｅｌｅｋその他、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２９（１９６４）７７６−９４）により調製できる。しかしながら、クロロメチル化は、高毒性のビスクロロメチルエーテルを発生する可能性があるため、優れた技術的な精巧化と高コストでなければ実行できない方法である。加えて、この方法は、不満足な収率でのみ（例 Ｚ．Ｊ．Ｖｅｊｄｅｌｅｋその他、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２９（１９６４）７７６−９４に記載の３段階にわたる理論の３８％）、２，５−ジメチルフェニル酢酸を提供する。
現在までに開示された２，５−ジメチルフェニル酢酸の全ての調製方法は、多くの場合、２，５−ジメチルフェニル酢酸の調製を困難にする欠陥及び不利な点がある。一般的に、フェニル酢酸、その中でもとりわけ２，５−ジメチルフェニル酢酸は、例えば、作物保護（ＷＯ９７／３６８６８を参照）における活性物質の重要な前駆体であるため、技術的に容易で高効率の２，５−ジメチルフェニル酢酸の調製方法を必要としている。
驚くべきことに、まずＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応において、クロロアセチルクロリドを用いて、ｐ−キシレンを式（Ｉ）の２−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノンに転換すること、このケトンから、一般式（ＩＩ）のジオールを用いて一般式（ＩＩＩ）の対応するケタールを調製すること、このケタールを、一般式（ＩＶ）の対応するヒドロキシアルキル２，５−ジメチルフェニル−アセテート及び一般式（Ｖ）のビス（２，５−ジメチルフェニル酢酸）ジエステルの混合物に転位することと、最後に、ビス（２，５−ジメチルフェニル酢酸ジエステル）を加水分解して２，５−ジメチルフェニル酢酸を得ることにより、２，５−ジメチルフェニル酢酸を高収率及び高純度で得ることが可能であることが今般見い出された。
本発明の方法は、次のスキームによって示すことができる。
Figure 2007522139
式（１）の化合物は公知のものであり（例として、Ｆ．Ｋｕｎｃｋｅｌｌ、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、３０（１８９７）５７７−５７９を参照）、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化とは別に、例えば２，５−ジメチルアセトフェノンの塩素化による調製することも可能である。
一般式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）において、
Ｘは、直接の単結合、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、ＣＨＣ２Ｈ５、Ｃ（ＣＨ３）２又はＣ（Ｃ２Ｈ５）２である。
式（２）の化合物は、公知であり、市販されている。
同様に、本発明は、Ｘが直接の単結合、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、ＣＨＣ２Ｈ５、Ｃ（ＣＨ３）２又はＣ（Ｃ２Ｈ５）２である、一般式（ＩＩＩ）の新規の化合物に関する。
一般式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、
Ｘが、直接の単結合、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２又はＣ（Ｃ２Ｈ５）２である。
一般式（ＩＩＩ）の特に好ましい化合物は、Ｘが、直接の単結合、Ｃ（ＣＨ３）２又はＣ（Ｃ２Ｈ５）２である化合物である。
驚くべきことに、本発明の調製法によって、以前に開示された方法よりも、更に高い選択率及び収率により、更に簡単な方法により、２，５−ジメチルフェニル酢酸を調製することが可能である。
本発明の方法によって、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用できるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒は、例えば、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、四塩化錫又はゼオライトである。
Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒として、塩化アルミニウムの使用が好ましい。
本発明の方法において使用されるＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓの触媒量は、重要ではない。従って、例えば、塩化クロロアセチル１ｍｏｌ当たり触媒０．８〜１．２ｍｏｌを使用できる。塩化クロロアセチル１ｍｏｌ当たり触媒０．９〜１．１ｍｏｌが好ましい。
Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応において使用される溶媒は、本発明の方法において実質的に不活性なものであり、例えばニトロベンゼン、二硫化炭素、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン又はｐ−キシレン自体等である。二硫化炭素、１，２−ジクロロエタン及びｐ−キシレンが好ましく、ｐ−キシレンが特に好ましい。
本発明の方法において使用される塩化クロロアセチルの量は、重要ではなく、広範囲で変わり得る。溶媒を使用する場合、例えば、ｐ−キシレン１ｍｏｌ当たり塩化クロロアセチル０．８〜１．２ｍｏｌを使用できる、ｐ−キシレン１ｍｏｌ当たり塩化クロロアセチル０．９〜１．１ｍｏｌが望ましい。
過剰なｐ−キシレンを溶媒として使用すると、ｐ−キシレンに対する塩化クロロアセチルの割合がもちろんより小さくなる。
ｐ−キシレンが、ＡｌＣｌ３といったＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒により異性化され得ることが知られているので（Ｌ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ及びＲ．Ｋｏｃａ、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３３（１９６８）１２５５−７）、便宜上、ｐ−キシレン及び塩化クロロアセチルが混合し、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ触媒を計り入れる手段がとられる。
本発明の方法の第１段階は、−２０〜＋６０℃の温度で実行可能であり、−１０〜＋３０℃の温度が好ましい。
本発明の方法における第１段階の反応時間は、１から２４時間の間である。
本発明の方法における第２段階において、一般式（ＩＩＩ）のケタールは、触媒の存在下にて、一般式（ＩＩ）のジオールと共に、式（Ｉ）のケトンを加熱することにより、調製される。
一般式（ＩＩ）のジオールの例として述べることができるものは、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール（プロピレングリコール）、１，３−プロパンジオール（トリメチレングリコール）、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（ネオペンチルグリコール）及び２，２−ジエチル−１，３−プロパンジオールがある。エチレングリコール及びネオペンチルグリコールが望ましく、ネオペンチルグリコールが特に望ましい。
本発明の方法の第２段階に適した触媒は、とりわけ、塩化水素酸、硫酸、リン酸、メチルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酸性イオン交換剤などの酸である。塩化水素酸、硫酸及びｐ−トルエンスルホン酸が望ましい。
本発明の方法の第２段階に適した溶媒は、例として、脂肪族及び芳香族炭化水素並びにジオール自体といった不活性有機溶媒である。芳香族炭化水素が好ましく使用され、キシレン自体が特に好ましい。
酸触媒の存在下における一般式（ＩＩＩ）のケタール調製の方法は、当を得て、溶媒好ましくは芳香族炭化水素溶媒と共沸蒸留により反応水を除去するというものである。
一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）の２，５−ジメチルフェニル酢酸エステルを得るための、本発明の方法の第３段階における一般式（ＩＩＩ）のケタールの転位（１，２−アリールシフト）は、弱塩基の存在下にて、極性プロトン性溶媒で加熱することにより、原則として公知の方法で行なう（Ｃ．Ｇｉｏｒｄａｎｏその他、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ、９６（１９８４）４１３−９、ＥＰ−Ａ１０１ １２４）。一般式（ＩＩＩ）のケタールにおける１，２−アリールシフトの別の方法は、例えばＦｅＣｌ２、ＦｅＣｌ３、ＣａＣｌ２、ＣｕＣｌ２又はＺｎＣｌ２（ＥＰ−Ａ０３４８１７）等のルイス酸の存在下における加熱からなる。置換された１，３−ジオキサンケタール誘導体における１，２−アリールシフトは、例えば、２−エチルヘキサン酸亜鉛（ＤＥ−Ａ３３２２４５９）等の反応混合物中で溶解可能なカルボン酸亜鉛塩の触媒量を用いて実行できることが開示されている。しかし、後者の方法は、亜鉛化合物等の触媒を複雑な方法（沈殿；活性化炭素で反応混合物を処理）で取り除く必要があるといった不利な点がある、更に、塩素化アルコールが廃棄物として形成され、廃棄を必要とする。
２−ハロメチル−２−（４’−ヒドロキシフェニル）ケタールは、水酸化ナトリウム溶液で加熱することにより４−ヒドロキシフェニル酢酸誘導体に転位できると開示されている（Ａ．Ｋｕｍａｒ及びＲ．Ａ．Ｒａｎｅ、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２７（１９９７）１１３３−４１）。しかし、この反応は、臭素置換ケタールを用いる場合より塩素置換ケタールを用いる場合の方が劣っている。更に、アルカリ溶媒中に存在するフェノラートイオンが、キノイド寄与構造の結果として、ケタール基における反応性に大きな影響を及ぼし得るという、芳香族系の４−ヒドロキシ置換に起因する特別な事情が存在する。この種の影響は、例えば、４−ヒドロキシマンデル酸の還元の場合等で知られている（Ｊ．Ｃ．Ｖａｌｌｅｊｏｓその他、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ、１３４（１９９７）１０１−４）。従って、この方法の変法が、４−ヒドロキシフェニル置換−クロロメチルケタール以外であってさえも成功するとは、最初から予期されなかった。
本発明の第３段階で使用できる極性プロトン性溶媒は、水、アルコール、ジオール、ポリオール及びこれらの混合物である。
式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の化合物の混合物において、Ｘラジカルはまた上述の定義範囲で、本発明の方法の第３段階で使用する溶媒に応じて、エステル交換に依存する、各式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）におけるとは異なった意味を有し得る。例えば、前記方法が、第２段階でネオペンチルグリコール（式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘ＝Ｃ（ＣＨ３）２）を使用して実施され、次いで、本発明の方法の第３段階において、エチレングリコールが溶媒として使用される場合、式（ＩＶ）と式（Ｖ）の化合物の混合物は、Ｘ＝Ｃ（ＣＨ３）２及びＸ＝直接単結合の両方の化合物を含み得る。
溶媒の量は、広範囲にわたり変化し得、通常、ケタール１モル当たり２００ｍｌ〜２０００ｍｌの溶媒を使用する。
本発明の方法の第３段階で使用できる塩基は、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸又は安息香酸のアルカリ金属塩、アルカリ金属リン酸塩、炭酸塩及び重炭酸塩である。
これらの塩基は、ケタール１モル当たり１〜３モルの量で使用でき、ケタール１モル当たり１．２〜１．６モルが望ましい。
本発明の方法において、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを更に加える代わりに、ギ酸、酢酸、プロピオン酸又は安息香酸のアルカリ金属塩の触媒量のみを使用することも可能である。好ましくは、ケタール１モル当たり０．１〜０．３モルを、ケタール１モル当たり１〜３モルの水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムと組み合わせて使用する。
特に好ましくは、ケタール１モル当たり０．１〜０．３モルの酢酸ナトリウムを、ケタール１モル当たり１〜３モルの水酸化ナトリウムと組み合わせて使用される。
更に、本発明の方法において、ギ酸、酢酸、プロピオン酸又は安息香酸のアルカリ金属塩を全く使用せず、単にアルカリ金属水酸化物を添加して第３段階の反応を生じさせることが可能である。この場合、アルカリ金属水酸化物は固体又は水溶液形態で使用できる。
水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムを使用するのが好ましい。
本発明の方法の第３段階のこれらの２つの実施態様において、一般式（ＩＶ）及び一般式（Ｖ）の中間体の加水分解も直接的に実行し、前記方法における別の通常の第４段階を省略できる。
２，５−ジメチルフェニル酢酸の調製のための本発明の方法の第３段階は、１００℃から２５０℃の間の温度で実行できる。１５０℃から２３０℃の間の温度が好ましく、１７０℃から２２０℃の間の温度が更に好ましい。
本発明の方法の第３段階の反応時間は、１から２４時間である。
本発明の方法の第４段階において、一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）のエステルを、有機化学の公知の方法により加水分解して、２，５−ジメチルフェニル酢酸にする。
この加水分解は、水酸化ナトリウム溶液と共に加熱することにより実行するのが好ましい。
２，５−ジメチルフェニル酢酸の調製における本発明の方法は、中間体を単離することなく続けて全段階を実行する形態をとるのが好ましい。時間の浪費並びに及び高費用がかかる仕上げ及び結晶化、ろ過、乾燥等の精製段階は、このようにして省略される。
中間体の段階において精製作業を行わないにもかかわらず、本発明の方法によって、非常に高い収率というだけでなく、優れた純度で、２，５−ジメチルフェニル酢酸が獲得られるということは、特に驚くべきことと言い得る。
従って、２，５−ジメチルフェニル酢酸の調製のための本発明の方法は次のように行なうのが好ましい。
本発明の方法の第１段階において、ｐ−キシレンが、塩化アルミニウムの存在下で、塩化クロロアセチルとＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応して、２−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノンを与える。この場合に使用する溶媒は、過剰のｐ−キシレンである。有機化学の公知の方法による水及び塩化水素酸での処理後、有機相（＝キシレン中の２−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノン溶液）を、次の段階で使用する。
本発明の第２段階において、キシレン中の２−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノン溶液を、ネオペンチルグリコール及び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と混合する。次いでこの混合物を、少なくとも予想される理論的水量が除去されるまで、水トラップで加熱還流する。この混合物は、更なる処理なしで、次の段階で使用できる。
本発明の方法の第３段階の実施態様において、キシレン中の２−クロロメチル−５，５−ジメチル−２−（２，５−ジメチルフェニル）−[１，３]ジオキサンの溶液は、まず酢酸ナトリウムと混合される。続いて、エチレングリコールを添加し、次いで約１８０℃から１９０℃の反応温度に達するまで、キシレンを留去する。この温度を４から７時間維持し、この反応混合物を約９０℃に冷却し、更なる処理を行なわず次の段階で使用する。
２，５−ジメチルフェニル酢酸の調製のための本発明の方法の第４段階の実施態様において、第３段階からの反応混合物を、約９０℃から９５℃にて、水酸化ナトリウム溶液と混合し、１００℃から１０５℃で、１から２時間加熱する。この反応混合物を室温に冷却し、水と混合して、例えば塩化水素酸又は硫酸といった酸を添加して酸性化し、２，５−ジメチルフェニル酢酸をろ過により単離する。２，５−ジメチルフェニル酢酸を、従来の方法にて、水で洗浄し、乾燥させることにより、高収率及び高純度で取得する。
本発明の方法による２，５−ジメチルフェニル酢酸の調製を、次の調製実施例により説明する。
各段階における調製実施例
２−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノン
Figure 2007522139
２９３．２ｇ[２．２ｍｏｌ]の塩化アルミニウムを計量し、１２〜１５℃にて、約７５分にわたり、８００ｇのｐ−キシレン及び２２６ｇ[２ｍｏｌ]の塩化クロロアセチルの混合物へ入れる。この反応混合物を、１２〜１５℃にて２時間撹拌し、室温にしてから、３０分間撹拌し、次いで７０ｇの濃塩化水素酸と３０００ｍｌの氷水へと注ぐ。濁った有機相を分離し、水相を１回につき３００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出して、一緒にした有機相を１回につき２００ｍｌの水で２回、１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で１度抽出する。前記有機相を乾燥させ、蒸発させ、浴温が７０℃／１ｍｂａｒになるまで蒸留する。３６３．６ｇの黄色がかった油を生じ、ＧＣによれば、９７．２％の目的生成物（理論の９６．８％）を含有する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．７３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
２−クロロメチル−５，５−ジメチル−２−（２，５−ジメチルフェニル）−[１，３]ジオキサン
Figure 2007522139
０．５ｍｏｌの２−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノン、１０４ｇ[１ｍｏｌ]の２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（ネオペンチルグリコール）及び９．５ｇ[０．０５ｍｏｌ]のｐ−ＴｓＯＨ水和物を、水の形成が終わるまで（約４時間）、水トラップにて、５００ｍｌのキシレン中で沸騰させる。２００ｍｌの水及び３０ｍｌのキシレンを、室温にて反応混合物に添加する。５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液を添加することによって、より良い相分離に達する。次いで、有機相を１００ｍｌの水及び１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で、再度抽出し、乾燥させて、濃縮する。油を取得し、プレートに注いだ後、結晶化する。収率：ＧＣによると、９３．１％の目的生成物（理論の９４．６％）により１３６．５ｇ。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．６２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
２，５−ジメチルフェニル酢酸
５０ｍｌのエチレングリコール中の、４．１ｇ[０．０５ｍｏｌ]の酢酸ナトリウム及び１０．７５ｇ[０．０４ｍｏｌ]の２−クロロメチル−５，５−ジメチル−２−（２，５−ジメチルフェニル）−[１，３]ジオキサンの混合物を、１８０℃〜１８５℃で５時間加熱する。次いで、これを９０℃〜９５℃に冷却し、これに２０ｍｌの３０％強度の水酸化ナトリウム溶液を添加し、この混合物を１００℃〜１０５℃で１時間加熱する。この反応混合物を室温にて８０ｍｌの水で希薄し、１回につき塩化メチレン１０ｍｌで２回抽出する。次いで水相を、濃塩化水素酸でｐＨ１に調節し、固体を吸引ろ過し、１回につき水２０ｍｌで２回洗浄して、乾燥させる。９９．３％（ＧＣ）の純度により、６．２０ｇの白い固体を得る。収率は理論の９３．７％となる。
２−クロロメチル−２−（２，５−ジメチルフェニル）−[１，３]ジオキソラン
Figure 2007522139
１８．３ｇ[０．１ｍｏｌ]の２−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノン、１２．６ｇ[０．２ｍｏｌ]のエチレングリコール、１．９ｇ[０．０１ｍｏｌ]のｐ−ＴｓＯＨ水和物及び１００ｍｌのキシレンの混合物を、水トラップで３時間沸騰するまで加熱する。４０ｍｌの水及び２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液を、室温にて反応混合物に添加する。２０ｍｌのキシレンを添加した後、有機相を分離し、２０ｍｌの水及び２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出する。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮する。ＧＣによると、９５．３％の生成物（理論の７７．２％）にて１８．３５ｇの油が生じる。
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２６（３５Ｃｌを含むＭ＋，＜１％）、１７７（Ｍ− − ＣＨ２Ｃｌ，１００％），１３３（１７７ − ＯＣＨ２ＣＨ２，５０％），１０５（１３３ − ＣＯ，２０％）。
２−クロロメチル−２−（２，５−ジメチルフェニル）−[１，３]ジオキサン
Figure 2007522139
１８．３ｇ[０．１ｍｏｌ]の２−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノン、１５．２ｇ[０．２ｍｏｌ]のトリメチレングリコール、１．９ｇ[０．０１ｍｏｌ]のｐ−ＴｓＯＨ水和物及び１５０ｍｌのキシレンの混合物を、水トラップで、約５時間沸騰するまで加熱する。キシレンの一部を留去し、この反応混合物を、室温にて、３０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で抽出し、１回につき水１００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、全揮発分を約８７℃まで０．２５ｍｂａｒ未満で留去する。ＧＣによると、８３．９％の生成物（理論の７９．８％）により２２．９ｇの残留物を残す。
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０（３５Ｃｌを含むＭ＋，＜１％）、１９１（Ｍ − ＣＨ２Ｃｌ，１００％）、１３３（１７７ − ＯＣＨ２ＣＨ２，１００％）、１０５（１３３ − ＣＯ，２５％）。
２−クロロメチル−４−メチル−２−（２，５−ジメチルフェニル）−[１，３]ジオキソラン
Figure 2007522139
３６．５ｇ[０．２ｍｏｌ]の２−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノン、２２．８ｇ[０．３ｍｏｌ]のプロピレングリコール、３．６ｇ[０．０２ｍｏｌ]のｐ−ＴｓＯＨ水和物及び１５０ｍｌのキシレンの混合物を、水トラップで１．５時間沸騰するまで加熱する。次いでキシレンの一部を留去し、反応混合物を室温にて、１回につき１００ｍｌの水で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、揮発分を５０℃／０．２ｍｂａｒまで留去する。ＧＣによると、９３．０％の生成物（理論の７６．７％）により３９．６５ｇのオレンジ色の油を残す。
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０（３５Ｃｌを含むＭ＋，＜１％）、１９１（Ｍ − ＣＨ２Ｃｌ，９０％）、１３３（１７７ − ＯＣＨ２ＣＨＭｅ-，１００％）、１０５（１３３ − ＣＯ，２５％）。
酢酸カリウムを使用して、本発明の方法を４段階で実行
第１段階
１４６．６ｇ[１．１ｍｏｌ]のＡｌＣｌ３を、７０分にわたって２０℃〜２５℃にて、４００ｇのｐ−キシレン及び１１３ｇ[１ｍｏｌ]の塩化クロロアセチルの混合物に入れる。この反応混合物を２０℃〜２５℃にて２時間撹拌し、次いで７５０ｍｌの氷冷水及び３５ｇの濃塩化水素酸を添加する。３０分間の撹拌後有機相を分離し、この有機相を第２段階で使用する。
第２段階
第１段階からの有機相（４６９．２ｇ）を、１３５．５ｇ[１．３ｍｏｌ]のネオペンチルグリコール及び１９ｇ[０．１ｍｏｌ]のｐ−トルエンスルホン酸水和物と混合する。この混合物を水トラップで６時間加熱還流し、その間に約３４ｍｌの水相を除去する。更に、約３４０ｍｌのキシレンを留去する。次いでこの混合物を更に処理することなく、第３段階で使用する。
第３段階
第２段階からの、まだ熱い液体の反応混合物を、１３７．４ｇ[１．４ｍｏｌ]の酢酸カリウム及び１２５０ｍｌのエチレングリコールと混合する。次いでこの混合物を１８３℃〜１８９℃で５時間加熱し、その間に少量の蒸留物を除去する。この混合物を更に処理することなく、第４段階で使用する。
第４段階
第３段階からの反応混合物を、９０℃〜９５℃に冷却し、５００ｍｌの３０％強度の水酸化ナトリウム溶液と混合し、１００℃〜１０５℃にて１時間加熱する。この反応混合物を２０００ｍｌの水で希薄し、１回につき塩化メチレン１５０ｍｌで２回抽出する。次いで有機相を、濃塩化水素酸でｐＨ１に調節し、固体沈殿物を吸引ろ過して、１回につき水５００ｍｌで２回洗浄し、乾燥させる。９５．２％のＧＣ純度により、１１７ｇの固体を得る。収率は、理論の４段階にわたって６７．５％となり、すなわち、各段階において、平均約９０％〜９１％である。
触媒量の酢酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムの溶液を使用して、本発明の方法を３段階で実行
第１段階
１４６．６ｇ[１．１ｍｏｌ]のＡｌＣｌ３を、７０分間にわたり２０℃〜２５℃にて、４００ｇのｐ−キシレン及び１１３ｇ[１ｍｏｌ]の塩化クロロアセチルの混合物に入れる。この反応混合物を２０℃〜２５℃で２時間撹拌し、次いで７５０ｍｌの氷冷水及び３５ｇの濃塩化水素酸を添加する。３０分間の撹拌後、有機相を分離し、第２段階で使用する。
第２段階
第１段階からの有機相（４７３．２ｇ）を、１３５．５ｇ[１．３ｍｏｌ]のネオペンチルグリコール及び１９ｇ[０．１ｍｏｌ]のｐ−トルエンスルホン酸水和物と混合する。この混合物を水トラップで６時間加熱して還流し、その間、約２９ｍｌの水相を除去する。次いで前記混合物を、第３段階で更なる処理なしに使用する。
第３段階
第２段階からの混合物を、１６．４ｇ[０．２ｍｏｌ]の酢酸ナトリウムと混合する。室温で３０分間の撹拌後、１２５０ｍｌのエチレングリコールを添加する。この混合物を１５０ｍｂａｒ未満〜１７０ｍｂａｒで沸騰するまで加熱し、２９５ｇを留去する。続いて、３０ｍｌのエチレングリコール、次いで２６７ｇの３０％強度の水酸化ナトリウム溶液[３ｍｏｌのＮａＯＨと同等]を添加する。この反応混合物を、自然発生的圧力下のオートクレーブで、１９０℃〜１９５℃にて６時間加熱する。室温に冷却した後、前記オートクレーブを空にし、反応混合物を２５００ｍｌの水で希釈する。これを１回につきメチル第３ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）３００ｍｌで３回抽出し、次いで水相を、濃塩化水素酸で、ｐＨ１に調節する。固体沈殿物を吸引ろ過し、１回につき水１０００ｍｌで２回洗浄し、乾燥させる。９６．６％の純度により、１２４．４ｇの白い固体を得る。これは、理論の７３．４％の３段階にわたる収率であり、すなわち各段階において、平均が約９０％である。
水酸化ナトリウム溶液を使用して、本発明の方法を３段階で実行
第１段階
１４６．６ｇ[１．１ｍｏｌ]のＡｌＣｌ３を、６０分にわたり２０℃〜２５℃にて４００ｇのｐ−キシレン及び１１３ｇ[１ｍｏｌ]の塩化クロロアセチルの混合物入れる。この反応混合物を２０℃〜２５℃にて２時間撹拌し、次いで７５０ｍｌの氷冷水及び３５ｇの濃塩化水素酸を添加する。３０分間の撹拌後、有機相を分離し、第２段階で使用する。
第２段階
第１段階からの有機相（４７６．７ｇ）を、１３５．５ｇ[１．３ｍｏｌ]のネオペンチルグリコール及び１９ｇ[０．１ｍｏｌ]のｐ−トルエンスルホン酸水和物と混合する。この混合物を水トラップで７時間加熱還流し、その間、約３７ｍｌの水相を除去する。次いで３１５．８ｇの蒸留物を真空除去し、残留物を第３段階で使用する。
第３段階
第２段階から得た残留物（３１５．６ｇ）を、１０００ｍｌのエチレングリコール及び２６７ｇの４５％強度の水酸化ナトリウム溶液[３ｍｏｌのＮａＯＨに同等]と混合する。この混合物を自然発生的圧力下のオートクレーブで１９０℃〜１９５℃にて６時間加熱する。次いでこの反応混合物を、室温にて２５００ｍｌの水で希釈する。これを１回につきＭＴＢＥ３００ｍｌで３回抽出し、水相を、濃塩化水素酸でｐＨ１に調節し、固体を吸引ろ過する。１回につき水１０００ｍｌで２回洗浄し、乾燥させることにより、９９％のＧＣ純度により、１３９．７ｇの固体を生じる。この収率は、３段階にわたり、理論の８４．２％となり、すなわち各段階において、平均が約９４．５％である。

Claims (4)

  1. ｐ−キシレンが、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応において塩化クロロアセチルを用いて、２−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノンへと変換され、
    該２−クロロ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノンが、式（ＩＩ）の化合物と反応させられて、
    ＨＯ−ＣＨ２−Ｘ−ＣＨ２−ＯＨ （ＩＩ）
    （Ｘは、直接の単結合、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、Ｃ（Ｃ２Ｈ５）２、Ｃ（ＣＨ３）２又はＣ（Ｃ２Ｈ５）２である。）
    式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 2007522139
     （Ｘは、上記の意味を有する。）
    とされ、
    次いで、式（ＩＩＩ）の化合物が転位されて式（ＩＶ）及び（Ｖ）
    Figure 2007522139
     および
    Figure 2007522139
    （Ｘは、上述の意味を有する。）
    の化合物の混合物とされ、
    次いで、式（Ｖ）の化合物が加水分解されて２，５−ジメチルフェニル酢酸とされる
    ことを特徴とする、２，５−ジメチルフェニル酢酸の調製方法。
  2. Ｘが、直接の単結合、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２又はＣ（Ｃ２Ｈ５）２である、請求項１に記載の２，５−ジメチルフェニル酢酸の調製方法。
  3. Ｘが、直接の単結合、Ｃ（ＣＨ３）２又はＣ（Ｃ２Ｈ５）２である、請求項１に記載の２，５−ジメチルフェニル酢酸の調製方法。
  4. 式（ＩＩＩ）の化合物。
    Figure 2007522139
     （式中、Ｘは、上述の意味を有する。）
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