JP2007515431A - 三環系のステロイドホルモン核内受容体モジュレータ - Google Patents
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Abstract
Description
核内ホルモン受容体は、細胞内の受容体タンパク質の進化的に保存されてきたクラスであり、「リガンド依存性の転写因子」と称されている(Evansら、SCIENCE,240:889(1988))。核内ホルモン受容体遺伝子スーパーファミリーは、グルココルチコイド(例:コルチゾール、コルチコステロン、コルチゾン)、アンドロゲン、ミネラルコルチコイド(例:アルドステロン)、プロゲスチン、エストロゲン、甲状腺ホルモンに対する、構造的に関連する受容体タンパク質をコードする。さらに、核内受容体のこのスーパーファミリーには、ビタミンD、レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸に対する受容体タンパク質と、同族リガンドが同定されていない受容体(「オーファン受容体」)も含まれる(Ribeiroら、Annual Rev.Med.,46:443−453(1995))。ステロイドホルモン受容体は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのサブセットである。ステロイドホルモン核内受容体は、その自然状態において受容体と複合体を形成する同族リガンドに従って命名されており、グルココルチコイド受容体(GR)、アンドロゲン受容体(AR)、ミネラルコルチコイド受容体(MR)、エステロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)が挙げられる(Tenbaumら、Int.J.Biochem.Cell.Bio.,29(12):1325−1341(1997))。
本発明は、同時係属中の国際出願であるPCT/US03/16213の範囲内でありかつ以下に定義されている新規の種類の三環系の分子が、ステロイドホルモン核内受容体の調節物質であり、従って、薬剤としての有用性を持つことができるという発見を対象としている。従って、本発明は、式、
の化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
式1が、
YがCH2またはOを表し、
R1およびR2のそれぞれが、互いに無関係に水素またはフルオロ基を表し、
R3が、式、
Zが、(CH2)nまたは−CR4R5−CH2−を表し、
nが0〜3を表し、
Hetが、式、
R4およびR5のそれぞれが、互いに無関係に水素またはメチル基を表し、
R6およびR7のそれぞれが、互いに無関係に水素、メチル基、またはエチル基を表す、
化合物、または薬学的に許容されるその塩。
本発明は、ステロイドホルモン核内受容体、特にMRもしくはGR、またはその両方との親和性を持つ式1の化合物であって、核内受容体活性と標的遺伝子の発現を調節する(すなわち抑制する、拮抗する、作用する、部分的に拮抗する、または部分的に作用する)ことによって、ステロイドホルモンレベルもしくはステロイドホルモン受容体活性、またはその両方に関連する生理作用を影響を及ぼす目的に使用することができる、化合物、を提供する。これに関して、式1の化合物は、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける多数の生理障害を治療または予防するうえで有用であると考えられる。従って、ステロイドホルモン核内受容体の調節の影響を大きく受ける生理障害を治療または予防する方法は、本発明の別の重要な実施形態を構成する。具体的な態様として、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体の調節物質として有用な化合物を提供する。より具体的な態様として、本発明は、ミネラルコルチコイド受容体またはグルココルチコイド受容体の拮抗薬として有用な化合物を提供する。
以下のリストは、式1の化合物の特定の置換基のいくつかのグループを示している。そのような特定の置換基を有する式1の化合物と、そのような化合物を使用する方法は、本発明の1つの態様であることが理解されるであろう。さらに、これら特定の置換基のグループそれぞれを、別のグループと組み合わせることにより、本発明の化合物のさらに別の態様が形成されることが理解されるであろう。
(a)YがCH2を表す、または、
(b)YがOを表し、
(c)R1が水素を表す、または、
(d)R1がフルオロ基を表し、
(e)R2が水素を表す、または、
(f)R2がフルオロ基を表し、
(g)R3が、式
(f)R3が、式
(g)R3が、式、
(h)R3が、式、
(i)R3が、式、
(j)R3が、式、
(k)R3が、式、
(l)R3が、式、
(m)R3が、式、
(n)R3が、式、
(o)R3が、式、
(p)R3が、式、
(q)R3が、式、
化合物、である、態様である。
本発明の化合物がステロイドホルモン核内受容体との親和性を持ち、従ってステロイドホルモン核内受容体を調節する能力を有することを実証する目的で、可溶性のMRおよびGRの結合アッセイを行う。結合アッセイで使用されるリガンド、放射性リガンド、溶媒、および試薬のすべては、市販品として容易に入手することができ、または、この分野における通常の技能を有する者が容易に合成することができる。
ヒトの腎臓または脳cDNAライブラリから、ヒトの完全長MR遺伝子をクローニングする。簡潔に記すと、ヒトのMRのヌクレオチド20〜54および3700〜3666を対象とする合成オリゴヌクレオチドプライマー(Eli Lilly and Company社、インディアナポリス)を使用して、標準条件下で、ヒトcDNAライブラリを使用してポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を行う。PCR反応は、ポリメラーゼの50倍ストック溶液約1μlと、dNTPの50倍ストック溶液約1μlと、適切なPCR緩衝液約5μlと、各プライマ約1μlと、ヒト腎臓またはヒト脳cDNAライブラリ約5μlと、水約36μlとを含んだ最終体積50μlにおいて行う。反応物に対して、95℃における約30秒間の変性、55℃における約30秒間のアニーリング、72℃における約5分間の伸長というサイクルを、合計約35サイクル繰り返す。ゲル電気泳動によって所望のPCR生成物(3.68Kb)を確認した後、ゲルから分離し、抽出まで約−20℃で保管する。アガロースゲルからcDNA生成物を抽出する目的には、QIAEX IIゲル抽出プロトコル(QIAGEN社)を、メーカーの指示に従って使用する。抽出の後、MR cDNAを適切なクローニング・ベクター(Zero Blunt TOPO PCR Cloning Kit(Invitrogen社))およびpAcHLT−バキュロウイルストランスファーベクター(B.D./Pharminogen)にクローニングし、次いで、基本的にはメーカーの指示に従って、SF9昆虫細胞に発現させる。Sf9細胞の成長は、後からMR結合アッセイにおいて使用するためのグラム量の細胞ペレットが得られる規模で行う。収穫した細胞ペレットは、適切な細胞抽出緩衝液において冷凍−解凍サイクルを(約4回)反復することによって溶解させた後、約1×103Gにおいて遠心分離機にかける(上澄みは後のアッセイ用に保存しておく)。
本発明の化合物のGR調節能力を実証する目的で、以下のように得られるグルココルチコイド受容体を使用する。ヒトの肺のA549上皮細胞(ATCC)を、グラム量の細胞ペレットが得られる規模で成長させる。収穫した細胞ペレットを、冷えたリン酸緩衝生理食塩水中で2回洗浄し、遠心分離機にかけ、冷えたアッセイ結合緩衝液に再懸濁させる。アッセイ結合緩衝液は、10%のグリセロール、50mMのTRIS−HCl(pH=7.2)、75mMの塩化ナトリウム、1.5mMの塩化マグネシウム、1.5mMのEDTA、10mMモリブデン酸ナトリウムとから成る。細胞懸濁液を超音波処理によって溶解させ、遠心分離機にかけ、「抽出物」である上澄みを急速冷凍して、必要となるまで−80℃にて保管する。
試験化合物のKi値を求める目的で、ヒトのGR(グルココルチコイド受容体)、AR(アンドロゲン受容体)、MR(ミネラルコルチコイド受容体)、またはPR(プロゲステロン受容体)が過剰発現している293細胞からの細胞ライセートを使用して、競合結合アッセイを行う。簡潔に記すと、20mMのHepes(pH7.6)、0.2mMのEDTA、75mMのNaCl、1.5mMのMgCl2、20%のグリセロール、20mMのモリブデン酸ナトリウム、0.2mMのDTT、20μg/mlのアプロチニン、および20μg/mlのロイペプチンを含んだ緩衝液において、GR結合の場合は0.3nMの3H−デキサメタゾン、AR結合の場合は0.36nMの3H−メチルトリエノロン、MR結合の場合は0.25nMの3H−アルドステロン、PR結合の場合は0.29nMの3H−−メチルトリエノロンのいずれかと、ウエルあたり20μgの293−GRライセート、22μgの293−ARライセート、20μgの293−MRライセート、40μgの293−PRライセートのいずれかとを使用して、競合結合アッセイを行う。競合化合物は、ハーフログ(half−log)間隔でのさまざまな濃度で加える。GR結合の場合は500nMのデキサメタゾン、MR結合の場合は500nMのアルドステロン、ARおよびPR結合の場合は500nMのメチルトリエノロンが存在する中で、非特異的結合を求める。結合反応物(140μl)を4℃において一晩インキュベートした後、冷えたチャコール−デキストラン緩衝液(50mlのアッセイ緩衝液、0.75gのチャコール、0.25gのデキストランを含む)を各反応物に加える。オービタルシェーカー(orbital shaker)において、プレートを4℃において8分間混合する。次いで、プレートを、3000rpm、4℃において10分間、遠心分離機にかける。混合物の120μlのアリコートを別の96ウエルプレートに移し、シンチレーション液Wallac Optiphase「Hisafe 3」175μlを各ウエルに加える。プレートを密封し、オービタルシェーカーにおいて十分に振とうする。2時間インキュベートした後、プレートをWallac Microbetaカウンタによって読み取る。そのデータを使用し、10μMにおけるIC50値と阻害率(%)とを計算する。GR結合の場合は3H−デキサメタゾン、AR結合の場合は3H−メチルトリエノロン、MR結合の場合は3H−アルドステロン、PR結合の場合は3H−−メチルトリエノロンのKdを、飽和結合によって求める。化合物のIC50値を、飽和結合アッセイによって求めたKdと、Cheng−Prusoff式とを使用してKiに変換する。
MR一過性トランスフェクションアッセイを目的として、COS−7細胞に、ヒトの完全長のMRおよび2×GRE−ルシフェラーゼ遺伝子コンストラクトをトランスフェクトする。トランスフェクションの後、試験化合物がルシフェラーゼレポーター遺伝子生成物の発現を調節させる能力をモニターする。簡潔に記すと、1日目に、Trypsin−EDTA(GIBCO BRL)による処理など標準的な手順を使用して、細胞培養プレートからCOS細胞を収穫する。次いで、細胞に培地を加え、細胞と培地の混合物を、ポリ−(d)−リジンによってコーティングされる96ウエルプレートに配置する(ウエルあたりの細胞数は約3×104)。細胞を約4時間成長させた後、それ以前にpc.DNA 3.1発現ベクターにクローニングされた、ヒトのMRを含んだプラスミドと、それ以前にpTAL−lucベクターにクローニングされた2×GRE−レポーター遺伝子コンストラクト(GRE−ルシフェラーゼ)とを、Fugene−6試薬を使用してトランスフェクトする。トランスフェクションは、チャコール処理された5%のウシ胎仔血清を含んだDMEMにおいて行う。24時間後、試験化合物が存在する、および存在しない条件下で、細胞をさまざまな濃度のアルドステロンに接触させ、さらに24時間インキュベートする。細胞抽出緩衝液を加えた後、ルシフェリン(ルシフェラーゼ基質)を加えることによって、反応を終了させる。リガンドによって誘発されるMRの転写促進のインジケータとして、ルシフェラーゼ発現を、マイクロタイタープレート照度計(MLX)を使用して測定されるケミルミネサンスによってモニターする。次いで、試験化合物が存在する、および存在しないときのアルドステロンの用量−応答曲線を標準手法を使用して分析することによって、動的な阻害定数(KbまたはKp)を求めることができる。
ヒト胎児腎臓細胞hEK293を、Fugeneを使用して同時トランスフェクションする。簡潔に記すと、GRE(グルココルチコイド応答配列5'TGTACAGGATGTTCT3)の2つのコピーと、ルシフェラーゼレポーターcDNAの上流のTKプロモーターとを含んだレポータープラスミドに、ウイルスプロモーターCMVを使用して、ヒトのグルココルチコイド受容体(GR)、ヒトのミネラルコルチコイド受容体(MR)、またはヒトのプロゲステロン受容体(PR)のいずれかを構成的に発現させるプラスミドをトランスフェクトする。プロバシンARE(アンドロゲン応答配列5'GGTTCTTGGAGTACT3')の2つのコピーと、ルシフェラーゼレポーターcDNAの上流のTKプロモーターとを含んだレポータープラスミドに、ウイルスプロモーターCMVを使用して、ヒトのアンドロゲン受容体(AR)を構成的に発現させるプラスミドをトランスフェクトする。細胞は、T150cm2フラスコにおいて、5%のチャコール処理済みウシ胎仔血清(FBS)を含んだDMEM培地中でトランスフェクトする。一晩インキュベートした後、トランスフェクトした細胞をトリプシン処理し、5%のチャコール処理済みウシ胎仔血清(FBS)を含んだDMEM培地において96ウエルディッシュに配置し、4時間インキュベートした後、ハーフログ間隔の濃度の試験化合物を接触させる。拮抗薬アッセイにおいては、各受容体それぞれの低濃度の作用薬を、培地に加える(GRの場合は0.25nMのデキサメタゾン、ARの場合は0.3nMのメチルトリエノロン、PRの場合は0.05nMのプロゲステロン、および0.05nMのアルドステロン)。化合物とともに24時間インキュベートした後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を求める。データを4パラメータフィット方式に基づいて当てはめ、EC50値を求める。ARアッセイの場合は100nMのメチルトリエノロン、PRアッセイの場合は30nMのプロゲステロン、MRアッセイの場合は30nMのアルドステロン、GRアッセイの場合は100nMのデキサメタゾンによって得られる最大刺激に対する有効性(%)を求める。
「+」 ≦10,000nM以上の値を表す
「++」 ≦1,000nM以上の値を表す
「+++」 ≦500nM以上の値を表す
「− −」 求めていない値を示す
特に明記しない限りは、300MHzまたは400MHz Varian分光光度計のいずれかにおける室温での1H NMRスペクトルが記録されている。データの報告形式は、内部標準のテトラメチルシランからの化学シフト(δスケール、単位:ppm)、多重度(b=幅広線、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、qn=五重線、m=六重線以上)、積分、カップリング定数(Hz)、およびアサインメントである。オートサンプラーを備えたMicromass Platform LCZにおいて、正および負のエレクトロスプレー質量スペクトルデータを得る。EM Reagent 0.25mmシリカゲル60−Fプレートにおいて、分析用薄膜クロマトグラフィーを行う。視覚化は、紫外線光によって行う。Agilent 1100 Series HPLCにおいて、移動相としてアセトニトリル/0.03Mリン酸緩衝液(80/20)を使用し、Agilent Eclipse XDB−C8分析用4.6×150mm、5μカラムを使用して、HPLC分析を行う。融点は、融点測定装置Mettler Toledo FP62において求める。Agilent HP6890 GCにおいて、HP−5MS(30m、内径0.25mm、0.25μm膜)カラムを使用してGC−MSデータを得る。
3−フルオロ−11−メチレン−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e]オキセピン
11−ブロモメチレン−3−フルオロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e]オキセピン
2−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミノ)−2−メチル−プロパン−1−オル
トルエン−4−スルホン酸2−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミノ)−2−メチル−プロピルエステル
(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−(1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン
4−ブロモ−N1−(1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンゼン−1,2−ジアミン
5−ブロモ−1−(1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−(1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
1−(1,1−ジメチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−5−(3−フルオロ−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデンメチル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(E異性体)
5−(3,7−ジフルオロ−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデンメチル)−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(E異性体)
5−(3−フルオロ−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデンメチル)−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(E異性体)
5−(3,8−ジフルオロ−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデンメチル)−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(E異性体)
5−(3,8−ジフルオロ−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデンメチル)−1−(1−エチル−ピロリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(HOAc塩、E異性体、キラル)
Claims (19)
- R1が水素を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1がフルオロ基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がフルオロ基を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の前記化合物を、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤との組合せにおいて含む医薬組成物。
- コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大(利尿)、水貯留の増大、高血圧症(収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害、拡張期/収縮期鬱血性心不全(CHF)、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパシー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症、クッシング症候群、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、悪性腫瘍(白血病、リンパ腫など)、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖/アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調節、副腎皮質機能亢進症(hypercortisolemia)、Th1/Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中および脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、鼻中隔軟骨徴候(Little's syndrome)、全身性炎症、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病(1型反応)、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚T細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害、記憶障害、気分障害、憂鬱、双極性障害、不安障害および人格障害、
から成る群から選択される障害を治療する方法であって、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、投与を必要とする患者に投与するステップを含む方法。 - 前記障害が、拡張期または収縮期鬱血性心不全、炎症、関節リウマチ、自己免疫障害、ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患から成る群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記障害が、拡張期または収縮期鬱血性心不全、炎症、関節リウマチから成る群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、
コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大(利尿)、水貯留の増大、高血圧症(収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害、拡張期/収縮期鬱血性心不全(CHF)、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパシー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症、クッシング症候群、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、悪性腫瘍(白血病、リンパ腫など)、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖/アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調節、副腎皮質機能亢進症、Th1/Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中/脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、鼻中隔軟骨徴候、全身性炎症、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病(1型反応)、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚T細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害、記憶障害、気分障害、憂鬱、双極性障害、不安障害、人格障害、
の治療用の薬剤として使用。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物を、
コン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、ナトリウム貯留の増大、マグネシウムおよびカリウムの排出の増大(利尿)、水貯留の増大、高血圧症(収縮期高血圧および収縮期拡張期高血圧)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、カテコールアミンの過剰レベルに関連する障害、拡張期/収縮期鬱血性心不全(CHF)、末梢血管障害、糖尿病性ネフロパシー、浮腫および腹水を伴う肝硬変、食道静脈瘤、アジソン病、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増大、体重減少、低血圧症、低血糖症、クッシング症候群、肥満症、高血圧症、耐糖能障害、高血糖症、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、多渇症、炎症、自己免疫障害、臓器移植に伴う組織拒絶反応、悪性腫瘍(白血病、リンパ腫など)、急性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性の多発動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖/アポトーシス、視床下部−脳下垂体−副腎系の抑制および調節、副腎皮質機能亢進症、Th1/Th2サイトカインバランスの調節、慢性腎臓病、脳卒中/脊髄損傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能低下症、慢性原発性副腎不全、続発性副腎不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、鼻中隔軟骨徴候、全身性炎症、炎症性大腸炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎、ヴェグナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、剥脱性皮膚炎、じんましん、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝硬変、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性血管炎、サルコイドーシス、スイート病、ハンセン病(1型反応)、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮壊死症、多形性紅斑、皮膚T細胞性リンパ腫、精神病、認識力障害、記憶障害、気分障害、憂鬱、双極性障害、不安障害、人格障害、
の治療用の薬剤の製造に使用すること。
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