JP2012520302A - 鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書中で使用される場合、「Kd」は、リガンド−受容体複合体についての平衡解離定数を示し;「Ki」は、薬物−受容体複合体についての平衡解離定数を示し、かつ、平衡状態で結合部位の半数に結合する薬物の濃度の指標であり;「Kb」は、アンタゴニスト−受容体複合体についての平衡解離定数を示し;「IC50」は、薬剤について考えられうる最大阻害応答の50%を生じる薬剤の濃度、あるいは、受容体へのリガンド結合の50%変位を生じる薬剤の濃度を示し;「EC50」は、薬剤について考えられうる最大応答の50%を生じる薬剤の濃度を示し;そして「ED50」は、薬剤についての最大応答の50%を生じる、投与された治療剤の投薬量を示す。
ヒトMR(鉱質コルチコイド受容体)、GR(糖質コルチコイド受容体)、AR(アンドロゲン受容体)、またはPR(プロゲステロン受容体)を過剰発現するヒト胎児腎臓HEK293細胞からの細胞溶解物を、Ki値を決定するための受容体−リガンド競合結合アッセイのために使用する。
アルドステロンは、鉱質コルチコイド受容体との相互作用によりそれに生理的効果を与える。MRに対するアルドステロン細胞結合の後、リガンド受容体複合体は、それがDNA上のホルモン応答エレメントに結合する細胞核へ移行して、標的遺伝子の発現を開始する。本発明の化合物がステロイドホルモン受容体の活性を調節する(すなわち、作用する、部分的に作用する、部分的に拮抗する、または拮抗する、のいずれか)能力を実証するために、核受容体タンパク質およびホルモン応答エレメント−受容体遺伝子構築物で一時的にトランスフェクトされた細胞における標的遺伝子発現の機能的調節を検出するバイオアッセイを実施する。機能アッセイにおいて利用される溶媒、試薬、およびリガンドは、商業的供給源から容易に利用可能であり、または、当業者によって調製されることができる。
ヒト胎児腎臓HEK293細胞を、Fugene(商標)などの適切なトランスフェクション試薬を使用して、ステロイドホルモン受容体およびレポーター遺伝子プラスミドでトランスフェクトする。簡単に言うと、ルシフェラーゼレポーターcDNAの上流のプロバシン(probasin)AREおよびTK(チミジンキナーゼ)プロモーターの2つのコピーを含有するレポータープラスミドを、ウイルス性CMV(サイトメガロウイルス)プロモーターを使用して、ヒトアンドロゲン受容体(AR)を構成的に発現するプラスミドでHEK293細胞中にトランスフェクトする。ルシフェラーゼレポーターcDNAの上流のGREおよびTKプロモーターの2つのコピーを含有するレポータープラスミドを、ウイルス性CMVプロモーターを使用して、ヒト糖質コルチコイド受容体(GR)、ヒト鉱質コルチコイド受容体(MR)、またはヒトプロゲステロン受容体(PR)のいずれかを構成的に発現するプラスミドでトランスフェクトする。細胞を、T150cmフラスコにおいて5%活性炭処理済(charcoal−stripped)ウシ胎仔血清(FBS)を有するDMEM培地中でトランスフェクトする。一晩のインキュベーション後、トランスフェクトされた細胞をトリプシン処理し、96ウェル皿において5%活性炭処理済FBSを含有するDMEM培地中に平板培養し、4時間インキュベートし、次いで、約0.01nM〜10μMの範囲の種々の濃度の試験化合物に曝露する。アッセイのためのアンタゴニスト様式において、各々の受容体に対して低濃度のアゴニストを培地に添加する(MRについて0.08nM アルドステロン、GRについて0.25nM デキサメタゾン、ARについて0.66nMのメチルトリエノロン、PRについて0.08nMのプロメゲストン)。試験化合物との24時間のインキュベーション後、細胞を溶解させ、標準的な技術を使用してルシフェラーゼ活性を決定する。
ヒト胎児腎臓HEK293細胞を、核ホルモン受容体パネルスクリーンについて上記と同じトランスフェクション試薬、プラスミド、プロモーター、レポーター構築物、緩衝液、および手順を使用してヒトMRでトランスフェクトする。トランスフェクトした細胞をトリプシン処理し、5%活性炭処理済FBSを含有するDMEM培地中で96ウェル皿に平板培養し、4時間インキュベートし、次いで、アルドステロンの種々の濃度(10個の希釈物)(約0.001nM〜0.03μMの範囲)に曝露する。hMRを刺激するアルドステロンの能力を、一定濃度の試験化合物の非存在下および存在下で決定し、標準的技術を使用してルシフェラーゼ活性を測定することによってモニターする。次いで、試験化合物Kbを、式:Log(DR−1)=Log[アンタゴニスト]−LogKbを使用してアンタゴニスト濃度のlogに対するSchild解析プロットログ(用量比−1)を使用して決定することができる(ここで、用量比(DR)は、試験化合物の存在下でのアルドステロンEC50対試験化合物の非存在下でのアルドステロンEC50の比を表す)。
雄の腎摘出を行っていないSprague Dawleyラット(240〜280g)を、1週間、収容所の水(house water)および齧歯動物5001食餌を自由に取らせて個々に収容する。順化後、ベースライン24時間尿サンプルを回収し、全尿タンパク質およびクレアチニンを解析する。動物を体重およびベースライン尿タンパク質によって研究群に無作為に選ぶ。ベースライン血清を尾クリップにより取得し、血中尿素窒素(BUN)、クレアチニン、および電解質を解析する。ベースラインサンプルを取得後、コントロール群を除いた全てのラットを、研究期間にわたって6%塩を含む食餌、および0.3%KClを含む飲料水で維持する。コントロール動物を、研究期間にわたって5001食餌および収容所の水で維持し、アルドステロンを与えない。0.75μg/hにて2.5μl/h×28日の0.01%DMSO中のd−アルドステロンを皮下送達するためにAlzaミニポンプを、イソフルラン麻酔下で非コントロール動物(例えば試験化合物群およびビヒクルのみの群)に埋め込む。次いで、1%カルボキシメチルセルロース(CMC)/0.25%ポリソルベート80を含むビヒクル中の試験化合物、またはビヒクルのみを、アルドステロン注入の日後に開始して1日1回強制経口投与(10mL/kg)する。繰り返し尿サンプルを、化合物またはビヒクル単独投与の2および4週間後に回収し、全尿タンパク質およびクレアチニンを解析する。研究終了時に、薬物動態サンプルを8時点(0.5、1、2、3、6、8、12および24時間)で得る。さらに、心臓および腎臓を除去し、心臓および腎臓組織における構造的損傷を検出するためのヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)ならびにマッソントリクローム染色のために10%緩衝化ホルマリン中で固定することができる。血清もまた、血清BUN、クレアチニン、および電解質のさらなる解析のために研究終了時に心穿刺により取得できる。
雄の腎摘出を行っていないSprague Dawleyラット(240〜280g)を、1週間、収容所の水および齧歯動物5001食餌を自由に取らせて個々に収容する。順化後、動物に、28日まで2.5μl/hにて0.25μg/hのアルドステロンを皮下送達するためにAlzetポンプを埋め込み、研究期間にわたって6%NaClを含む食餌および0.3%KClを含む飲料水で維持する。遠隔測定装置もまた、動脈圧をモニターするために埋め込む。例えば、各動物からのシグナルを、研究にわたって10分ごとにサンプリングする。24時間にわたって収集した全ての値の平均(±SEM)は、各動物についての日平均動脈血を表す。次いで、ポンプ埋め込み後の日に、1%中間粘度ナトリウムカルボキシメチルセルロース/0.25%ポリソルベート80/0.05%Antifoam1510(商標)を含むビヒクル中の試験化合物、またはビヒクル単独を、1日に1回経口強制投与(10mL/kg)する。
雄のSprague Dawleyラット(240〜280g)の副腎を摘出し、次いで、手術後、5001齧歯動物食餌および1%NaCl飲料溶液で6日間維持する。次いで、動物を一晩絶食させ、1%生理食塩水飲料水を収容所の自由に取れる水と置き換える。その研究の朝、絶食させた動物を無作為に選んで、絶食させた体重に基づいて処置する。コントロール動物(例えばアルドステロンまたは試験化合物を与えていないもの)に、0.5%CMC/0.25%ポリソルベート80/2.7%NaClを含む10mL/kgの試験化合物ビヒクルを強制経口投与により与え、1mL/kgのアルドステロンビヒクル(0.01%DMSO/水)を皮下注射により与える。ビヒクル動物に同じ試験化合物ビヒクルを強制経口投与により与え、アルドステロン3μg/kgを皮下注射により与える。試験物質はカルボキシメチルセルロース/NaClビヒクルに懸濁する。試験化合物処置群に、カルボキシメチルセルロース/NaClビヒクルに懸濁した試験物質およびアルドステロン3μg/kgを皮下に与える。投与後すぐに、動物を、収容所の水を自由に取ることができる代謝ラックに置く。尿サンプルを用量投与から5時間後に回収し、電解質排泄をアッセイする。データは、副腎を摘出したビヒクル処置した動物に対するlogNa/K排泄比またはNa/K比の%として示す。化合物Iは種々の用量で試験することができ、どの程度化合物が尿のNa/K比(高い血清カリウム濃度の指標)の増加を誘発するかを決定する。
1−ブロモ−4−フルオロ−2−(2−ヨード−ベンジルオキシ)−ベンゼン
3−[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−アクリル酸エチルエステル
窒素下で、無菌の乾燥した100ガロンの反応器に、攪拌しながら、新鮮なN−メチルピロリジノン(72L)、酢酸ナトリウム(2721g,33.17mol),1−ブロモ−4−フルオロ−2−(2−ヨード−ベンジルオキシ)−ベンゼン(9000g,22.11mol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(7128g,22.11mol)を加える。攪拌を開始し、完全な真空下で30分間、反応混合物からガスを抜き、窒素でパージする。反応器を窒素下で大気圧まで戻し、ガス抜きの手順を繰り返す。酢酸パラジウム(II)(180g,2%/重量)を反応混合物に加え、60°Cまで加熱する。60°Cにて、N−メチルピロリジノン(18L)中の溶液として、アクリル酸エチル(2258g,22.55mol)を添加漏斗を介して反応混合物にゆっくりと加える。添加を終えた後、反応混合物を70℃まで加熱する。70℃で最低でも2時間、攪拌を続ける。反応混合物の内部温度を5℃〜10℃に調整する。別個の無菌の適切な大きさの反応器に、水(225L)を充填し、激しい攪拌を開始し、内部温度を5℃以下まで冷却する。最低でも1時間に亘り、反応混合物を激しく攪拌した水に移す。得られた懸濁液を30分から1時間、周囲温度で攪拌する。ポリプロピレンのフィルターパッドで濾過し、薄い紫色の固形物を回収する。水(25L)でフィルターケーキを洗浄し、ラバーダムを用いて、フィルタ上で吸引乾燥する。固形物を、水(45L)と共に反応器へ再充填し、30分から1時間、懸濁液を攪拌する。固形物をポリプロピレンのフィルターパッド上で再濾過し、水(25L)を用いてフィルターケーキを洗浄する。ラバーダムを用いて、フィルタ上で吸引乾燥する。薄い紫色の物質を乾燥したトレイに移し、最低でも24時間、ドラフト中で空気乾燥する。真空下で、50℃未満にて、固形物をオーブンで乾燥させて、標題の化合物を得る(8.4kg,100%)。
(E)−(3−フルオロ−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)−酢酸エチルエステル
窒素下で、無菌の乾燥した100ガロンの反応器に、攪拌しながら、N−メチルピロリジノン(83.4L)、酢酸ナトリウム(2.706kg,32.98mol)、3−[2−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェノキシメチル)−フェニル]−アクリル酸エチルエステル(9.256kg,21.99mol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(7.088kg,21.99)を加える。攪拌を開始し、30分間、完全な真空下で反応混合物をガス抜きし、窒素でパージする。反応器を窒素下で大気圧まで戻し、ガス抜き手順を繰り返す。酢酸パラジウム(II)(167g,2%重量)を反応混合物に加える。100℃から125℃の間で反応物を加熱し、最低でも3時間から5時間、攪拌する。酢酸エチル(100L)を加え、30分間、攪拌する。水(100L)を加え、30分間、攪拌する。攪拌を止め、最低でも1時間、層を分離させる。有機層を回収し、酢酸エチル(50L、次いで25L)で水層を抽出する。有機部分を合わせ、水(40L)、20%の塩化ナトリウム水溶液(2×20L)で洗浄し、各々最低でも30分間、攪拌し、層を分離するために少なくとも30分攪拌する。硫酸マグネシウム(8.0kg)で有機水溶液を乾燥し、活性炭(2.0kg)およびシリカゲル60(2.0kg)を加え、最低でも1時間、攪拌する。濾過して固形物を取り除く。濾液を濃縮し、35℃未満で、真空下で乾燥する。メタノール(20L)を固形の残留物に加え、混合物を加熱して、50℃〜60℃にて、透明な溶液とした。ヘプタン(40L)を加え、20℃から25℃の間まで冷却する。反応混合物を、最低でも3時間、−10℃にまで、さらに冷却を続ける。最低でも12時間、−10℃にて攪拌する。濾過して、残留した固形の生成物を回収し、ヘプタン:メタノール(75:25)(2×20L)の混合液で洗浄する。40℃未満で、真空下で固形物を乾燥し、一定重量にし、標題の化合物を得る(3.7kg,64%)。
N−メチルピロリジン(250mL)中で、1−ブロモ−4−フルオロ−2−(2−ヨード−ベンジルオキシ)−ベンゼン(50g,0.123mol)、酢酸ナトリウム(30.2g,0.369mol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(39.6g,0.123mol)、および酢酸パラジウム(1g)を60℃に加熱する。アクリル酸エチル(12.91g,0.129mol)を、N−メチルピロリジン(50mL)中に、20分間、滴下して加える。添加が完了した後、反応混合物を3時間、145℃まで加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土で濾過し、メチルt−ブチルエーテル(2×150mL)で固形物を洗浄する。濾液をメチルt−ブチルエーテル(0.5L)で希釈し、水(0.5L)で洗浄する。有機層を分離し、水層をメチルt−ブチルエーテル(2×300mL)で抽出する。合わせた有機層を水(2×200mL)で洗浄する。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、炭で処理し、濾過し、メチルt−ブチルエーテル(100mL)で固形物を洗浄し、濃縮する。真空にせずに、55℃のビュッヒフラスコ中に、イソプロパノール(20mL)中で残留物をスラリーにする。攪拌しながら、ヘプタン(100mL)を加える。暗い懸濁液を冷温の部屋で一晩置く。固形物を濾過し、低温のヘプタン/イソプロパノール(9:1,2×100mL)、次いで、ヘプタン(50mL)でリンスし、乾燥し、35℃にて、真空オーブン内で、一定重量にし、標題の化合物を黄褐色の粉末として得る(22.25g,61%)。
(E)−11−ブロモメチレン−3−フルオロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e]オキセピン
無菌の乾燥した100ガロンの反応器に、攪拌しながら、窒素下で、イソプロパノール(125L)、(E)−(3−フルオロ−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデン)−酢酸エチルエステル(13.857kg,46.42mol)、および水(54L)中の水酸化リチウム(3.896kg,92.84mol)水溶液を充填する。反応混合物を80℃まで加熱し、2時間、攪拌する。反応混合物を40℃まで冷却し、20分間に亘って40℃から45℃の間で酢酸(5.575kg,92.84mol)を加える。45℃未満で、30分に亘って、N−ブロモスクシンイミド(48.74mol,8.676kg)を少しずつ加える。反応物を室温まで冷却し、最低でも12時間攪拌する。亜硫酸水素ナトリウム水溶液(約37.7L)を加え、15分間、攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液(約37.7L)を加え、15分間、攪拌する。水(129L)を加え、30分間、攪拌する。得られた固形物を濾過して回収し、イソプロパノール:水(1:1,2×20L)で洗浄する。真空化で、32℃にて固形物を乾燥し、一定の重量とし、標題の化合物を得る(13.8kg,97%)。
(E)−2−((3−フルオロジベンゾ[b,e]オキセピン−11(6H)−イリデン)メチル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
機械的攪拌器、熱電温度計、窒素入り口、および還流冷却器を有する50Lの三つ口丸底フラスコを用意する。加熱マントルに配置する。フラスコを、ジオキサン(13.5L)、(E)−11−ブロモメチレン−3−フルオロ−6,11−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e]オキセピン(1.600kg,5.24mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.731kg,6.82mol)、酢酸カリウム(823g,8.38mol)、水(20mL)、トリシクロヘキシルホスフィン(29.5g,0.105mol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジ−パラジウム(48g,0.052mol)で充填する。混合物を80℃〜85℃まで加熱する。最低でも6時間、反応物を85〜90℃に維持する。室温まで冷却する。珪藻土(2−3中)のパッドで反応混合物を濾過する。酢酸エチル(2×3.5L)で濾液を洗浄する。50℃〜55℃で、ロータリーエバポレータ上で濾液を濃縮する。ヘプタン(2×3.5L)で共蒸留し、懸濁液を形成する。50℃で、メタノール(2.5L)をスラリーに加える。10〜15分間、攪拌する。スラリーを20〜30分間、−10℃〜0℃に冷却する。固形物を濾過する。回収した固形物を、低温(−10°C)のメタノール(2×1.5L)で洗浄し、次いで、ヘプタン(2×1.5L)で洗浄する。真空化で、周囲温度で固形物を乾燥し、標題の化合物を灰色がかった白色の固形物として得る(1.408kg,76%)。
(2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−カルボン酸塩酸塩
(2R,4R)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル
(2R,4S)−4−ブロモ−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル
(2R,4R)−4−アジド−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル
(2R,4R)−4−アジド−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(2R,4R)−4−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミノ)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(2R,4R)−[4−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミノ)−ピロリジン−2−yl]−メタノール、塩酸塩
(7R,8aR)−7−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニルアミノ)−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−4−オン
(7R,8aR)−(4−ブロモ−2−ニトロ−フェニル)−(ヘキサヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−アミン
(E)−[4−(3−フルオロ−6H−ジベンゾ[b,e]オキセピン−11−イリデンメチル)−2−ニトロ−フェニル]−((7R,8aR)−ヘキサヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−アミン
5−((E)−(3−フルオロジベンゾ[b,e]オキセピン−11(6H)−イリデン)メチル)−1−((7R,8aR)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(式I)
5−((E)−(3−フルオロジベンゾ[b,e]オキセピン−11(6H)−イリデン)メチル)−1−((7R,8aR)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(式II)
117.7mgの5−((E)−(3−フルオロジベンゾ[b,e]オキセピン−11(6H)−イリデン)メチル)−1−((7R,8aR)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(実施例1に記載されるように調製する)をバイアルに加え、溶解するまで、1000rpmで、攪拌プレート上で70℃で2.5mLのDMACで混合する。濁るまで水をサンプルにゆっくりと加え、次いで熱を取り除く。白色の固形物が溶液から沈殿するまで30分間攪拌を続ける。濾過により固形物を回収し、40℃で一晩乾燥する。
(i)分液漏斗中の5%MeOH/CHCl3溶液(5×100mL)で、1NのNaOH(200mL)中の5−((E)−(3−フルオロジベンゾ[b,e]オキセピン−11(6H)−イリデン)メチル)−1−((7R,8aR)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン.4−メチルベンゼンスルホン酸塩(10.2g,15.55mmoles)(以下の実施例2に記載されるように実質的に調製する)の懸濁液を抽出する。ブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、プリーツのあるフィルタで濾過し、真空内で濃縮する。一晩、50℃の真空オーブンで残留物を乾燥し、白色の固形物(6.71g,90%回収)を得る。LC−MS(4min):RT=1.87分、100%M+H=484.2。
5−((E)−(3−フルオロジベンゾ[b,e]オキセピン−11(6H)−イリデン)メチル)−1−((7R,8aR)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン.トシレート塩
(a)ジメチルアセトアミド(2mL)中に85.8mg(0.177mmol)の5−((E)−(3−フルオロジベンゾ[b,e]オキセピン−11(6H)−イリデン)メチル)−1−((7R,8aR)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(実施例1において記載されるように実質的に調製する)を溶解する。p−トルエンスルホン酸一水和物(43mg,0.226mmol)を加え、混合物を透明な溶液となるまで攪拌する。アセトニトリル(7mL)を加え、蒸発し、透明な油状物を得る。水(2mL)を加え、サンプルを超音波処理する。白色の固形物が沈殿した後、サンプルを10分間、スラリーにする。濾過して乾燥し、固形物を得る。
Claims (10)
- 5−((E)−(3−フルオロジベンゾ[b,e]オキセピン−11(6H)−イリデン)メチル)−1−((7R,8aR)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンである化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
- 5−((E)−(3−フルオロジベンゾ[b,e]オキセピン−11(6H)−イリデン)メチル)−1−((7R,8aR)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンである請求項1に記載の化合物。
- 結晶形である請求項2に記載の化合物。
- 約11.3、12.1、18.8、および21.0の°2θにおける特性ピークを有する結晶形の請求項2に記載の化合物。
- 治療に用いられる請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 鬱血性心不全、高血圧、糖尿病性腎症、または慢性腎疾患の治療に用いられる請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 請求項1から4のいずれか1項に記載の有効量の化合物または塩を、それを必要とする患者に対して投与する工程を含む、鬱血性心不全、高血圧、糖尿病性腎症、または慢性腎疾患を治療する方法。
- 有効量の5−((E)−(3−フルオロジベンゾ[b,e]オキセピン−11(6H)−イリデン)メチル)−1−((7R,8aR)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンを、それを必要とする患者に対して投与する工程を含む、請求項7に記載の方法。
- 請求項1から4のうちいずれか1項に記載の化合物または塩を、1つ以上の薬学的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 5−((E)−(3−フルオロジベンゾ[b,e]オキセピン−11(6H)−イリデン)メチル)−1−((7R,8aR)−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンを、1つ以上の薬学的に受容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて含む、請求項9に記載の医薬組成物。
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