JP2024501956A - ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリングルココルチコイド受容体調節因子を調製する方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヘテロアリール－ケトン縮合アザデカリングルココルチコイド受容体調節因子、および不純物濃度が低い組成物を調製する方法を提供する。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
本願は、２０２０年１２月２５日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１３９５２４号の外国の優先権の利益を主張するものであり、その全体がすべての目的に対して本明細書に組み込まれる。
コルチコステロイドに対して高親和性である受容体には、Ｉ型（ミネラルコルチコイド受容体、ＭＲ）とＩＩ型（グルココルチコイド受容体（ＧＲ）またはコルチゾル受容体、ＧＲ）の二種類がある。ヒトを含むほとんどの種では、生理的グルココルチコイドはコルチゾル（ヒドロコルチゾン）である。グルココルチコイドは、ＡＣＴＨ（コルチコトロピン）に応答して分泌されるものであり、このＡＣＴＨ（コルチコトロピン）は、ストレスおよび食物に応答して概日リズムの変化および上昇の両方を示す。コルチゾルレベルは、外傷、手術、運動、不安、および抑うつを含む、多くの身体的および心理的ストレスに対して数分以内に応答する。コルチゾルはステロイドであり、また細胞内のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）に結合することによって作用する。ヒトでは、グルココルチコイド受容体は、７７７のアミノ酸のリガンド結合ＧＲ－アルファ、および５０のカルボキシ末端残基を欠くＧＲ－ベータアイソフォームという二形態で存在する。これらはリガンド結合ドメインを含むため、ＧＲ－ベータはリガンドを結合できず、核内に恒常的に局在し、また転写的に不活性である。ＧＲは、ＧＲ－ＩＩとしても知られる。
高コルチゾル血症によって引き起こされるものを含む、コルチゾルの生物学的効果を、アゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストなどである受容体調節因子を使用して、ＧＲレベルで調節することができる。いくつかの様々なクラスの薬剤は、ＧＲ－アゴニスト結合の生理学的効果を遮断することができる。これらアンタゴニストは、ＧＲに結合することにより、ＧＲに効果的に結合および／またはＧＲを活性化するというアゴニストがもつ能力を阻害する組成物を含む。そのような既知のＧＲアンタゴニストのひとつであるミフェプリストンは、ヒトにおける有効な抗グルココルチコイド剤であることが見出されている（Ｂｅｒｔａｇｎａ（１９８４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．５９：２５）。ミフェプリストンは、高い親和性でＧＲに結合し、解離定数（Ｋｄ）は１０－９Ｍである（Ｃａｄｅｐｏｎｄ（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４８：１２９）。ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ（ＣＯＲＴ－１２５１３４）は、このような別のグルココルチコイド受容体調節因子化合物であり、そしてこれまでにＰＣＴ公開公報である国際公開第２０１３／１７７５５９号、および米国特許第８，８５９，７７４号に記載されている。当技術分野で必要とされるのは、不純物含有量がより少ないｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔを調製するための新規方法である。驚くべきことに、本発明は、これらおよび他のニーズを満たす。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｊの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ａ）以下の式ＩＩｂの化合物、
と、以下のスルホニルクロリド、
とを含む第一の反応混合物を形成して、少なくとも６０％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｊの化合物を調製することを含み、
式中、
Ｘ１は－ＣＨ＝または－Ｎ＝であり、
ＨＸは酸溶媒和物であり、
下付き文字ｎは１～４である、方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ａ）以下の式ＩＩｂの化合物、
と、以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
とを含む第一の反応混合物を形成して、少なくとも６０％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を調製することを含み、
式中、
ＨＸは酸溶媒和物であり、
下付き文字ｎは１～４である、方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ａ）以下の式ＩＩｂ－１の化合物、
と、以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
とを含む第一の反応混合物を形成して、少なくとも６０％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を調製するものであり、式Ｉの化合物が、１％（ｗ／ｗ）未満の以下の式Ｘ‐５の化合物を含有し、
式中、下付き文字ｎは１～４である、方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を精製する方法であって、
（ａ）
（ｉ）少なくとも９５％（ｖ／ｖ）の量の水、０．０５～０．２％（ｖ／ｖ）の量のギ酸、および１～５％（ｖ／ｖ）の量のアセトニトリルを含む第一の移動相混合物、
（ｉｉ）４５～５５％（ｖ／ｖ）の量の水、０．０１～０．１％（ｖ／ｖ）の量のギ酸、および４５～５５％（ｖ／ｖ）の量のアセトニトリルを含む第二の移動相混合物、ならびに
（ｉｉｉ）５～１５％（ｖ／ｖ）の量の水、０．００５～０．０２％（ｖ／ｖ）の量のギ酸、および少なくとも８５％（ｖ／ｖ）の量のアセトニトリルを含む第三の移動相を使用して、Ｃ１８カラムでの高速液体クロマトグラフィーにより式Ｉの化合物を溶出し、
少なくとも９８％の純度を有する式Ｉの化合物と、０．７５％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－５の化合物とを含む溶出混合物を形成することと、
（ａ１）溶出混合物から式Ｉの化合物を酢酸エチルに抽出して、抽出混合物を形成することと、
（ａ２）抽出混合物を、真空下でメチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）と混合して、５％（ｖ／ｖ）未満の酢酸エチルを含むＭＴＢＥ混合物を形成することと、
（ｄ）フィルターによりＭＴＢＥ混合物をろ過して、式Ｉの化合物、０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－５の化合物、０．３％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－４の化合物、
および０．２５％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－６の化合物
を含むろ過ＭＴＢＥ混合物を形成することと、
（ｅ）ろ過ＭＴＢＥ混合物をヘプタンに添加して、２０ｐｐｍ未満の１，４－ジブロモペンタンを含む式Ｉの沈殿化合物を形成することと、
（ｆ）式Ｉの沈殿化合物をメタノール中に溶解して、メタノール混合物を形成することと、
（ｇ）メタノール混合物を水に添加して、式Ｉの精製化合物を沈殿させることであって、式Ｉの精製化合物が少なくとも９９％の純度を有し、かつ
０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－５の化合物、
６ｐｐｍ未満の量の１，４－ジブロモペンタン、
６ｐｐｍ未満の量の以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチル、
および６ｐｐｍ未満の量の以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドを含むものである、式Ｉの精製化合物を沈殿させることとを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＩａの化合物
を調製する方法であって、
（ｃ）グリニャール試薬、以下の式ＩＩＩの化合物、
および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
を含む第三の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して１．０～１．５のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して１．５～１．７のモル比で存在するものである、第三の反応混合物を形成して、式ＩＩａの化合物が調製されるステップを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ａ）以下の式ＩＩｂ－２の化合物
および以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
を含む第四の反応混合物を形成して、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を調製するものであり、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、
下付き文字ｎは１～４である、方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＩｂ－２の化合物、
を調製する方法であって、
（ｂ）以下の式ＩＩａの化合物、
および以下の式のスルホン酸、
を含む第五の反応混合物を形成し、式ＩＩｂ－２の化合物を形成するものであり、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、
下付き文字ｎは１～４である、方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、
少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の量の以下の式Ｉの化合物、
および０．０１～１％（ｗ／ｗ）の量の一以上の不純物を含む、組成物を提供する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、結晶形態の以下の（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－メタンスルホン酸塩を提供し、
これは約１８．２°、１８．３°、および１９．７°の２－θ±０．２°の２－θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
図１は、実施例３に従って、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－メタンスルホン酸塩（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）を調製するための合成スキームを示す。
図２は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－メタンスルホン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
図３は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－メタンスルホン酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱分析曲線を示す。
図４は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－メタンスルホン酸塩の熱重量分析を示す。
図５は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－シュウ酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
図６は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－シュウ酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱分析曲線を示す。
図７は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－シュウ酸塩の熱重量分析を示す。
図８は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－塩酸塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
図９は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－塩酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱分析曲線を示す。
図１０は、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－塩酸塩の熱重量分析を示す。
Ｉ．全般
本開示は、前述の方法よりも不純物濃度がより低い、式Ｉの化合物、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）の新規調製方法を記載する。またｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔは、米国特許第８，８５９，７７４号の実施例１８にあるように、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－４，４ａ，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノンとも命名され得る。本開示はまた、不純物濃度がより低いｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔの組成物も記載する。
ＩＩ．定義
値に言及する場合の「約（Ａｂｏｕｔ）」は、記載された値±記載された値の１０％を含む。例えば、約５０％は、４５％～５５％の範囲を含み、一方約２０モル当量は、１８～２２モル当量の範囲を含む。したがって、ある範囲に言及する場合、「約」は、その範囲の上限下限のそれぞれの記載の値のそれぞれ±該記載の値の１０％を指す。例えば、約１～約３（重量／重量）の比は、０．９～３．３の範囲を含む。
「反応混合物を形成すること」とは、それらが一緒に混合されて反応することができるように、少なくとも二つの別個の種を接触させようにする工程を指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加された試薬間の反応から直接、または反応混合物中で生成され得る添加された試薬のうちの一以上からの中間体から直接生成され得るということが理解されるであろう。
「溶解する」、「溶解すること」、または「溶解」は、特定の溶媒に実質的に可溶性である固体材料を指す。例えば固体材料は、溶媒中に９０％超で可溶、または溶媒中に９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％超で可溶であり得る。
「蒸留すること」、「蒸留する」、または「蒸留」は、温度と圧力の組み合わせを使用した液体混合物中の成分の分離を指す。その目的の成分は、液体から気体に変換し、その後、気体が凝縮して液体に戻り、混合物の他の成分から目的の成分が分離される。
「溶出すること」、「溶出する」、または「溶出」は、混合物を固定相上で通過させることによって、混合物中の他の成分から目的の成分を分離する工程を指す。その目的の成分は、任意の適切な溶媒または酸を含み得る移動相を使用して、固定相から溶出される。
「沈殿する」、「沈殿（した）」、または「沈殿」は、溶解していた化合物が溶液から出現して固体を形成するように、例えば化合物が実質的に可溶性ではない第二の溶媒の過剰量に、化合物が溶解する第一の溶媒を加えるなどして、溶液から固体が形成することを指す。
「実質的に含まない」とは、望ましくない成分が、５重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、またはさらには０．１重量％未満の量である組成物を意味する。
「水相」は、水を含有する混合物を指す。
「有機相」は、水溶性および水不溶性の有機化合物のいずれかまたは両方を溶解することができる、水混和性または不混和性の溶媒を含有する混合物を指す。本発明の有機相は、一以上の有機溶媒から形成され得る。例示的な有機溶媒としては、非極性非プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、および極性プロトン性溶媒が挙げられ得る。代表的な溶媒としては、これに限定されるものではないが、ペンタン、ヘキサン類、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルムなどが挙げられる。
「酸」は、ブレンステッド－ローリーの定義でプロトン（Ｈ＋）を供与することができる化合物、またはルイスの定義で電子対受容体である化合物を指す。本発明で有用な酸としては、これに限定されるものではないが、本明細書に記載される、アルカン酸またはカルボン酸（ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸など）、スルホン酸、および鉱酸を含む、ブレンステッド－ローリーの酸である。鉱酸は、ハロゲン化水素（フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃｅ ａｃｉｄ）など）、ハロゲンオキソ酸（次亜塩素酸、過塩素酸など）、ならびに硫酸、硝酸、リン酸、クロム酸、およびホウ酸などの無機酸である。スルホン酸としては、とりわけ、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カンファースルホン酸が挙げられる。
「グリニャール試薬」とは、炭素－炭素結合を形成することができる、金属マグネシウム、ハロゲン化物およびアルキルリガンドの複合体を含有する試薬を指す。代表的なグリニャール試薬としては、これに限定されるものではないが、ｉＰｒＭｇＣｌおよびｉＰｒＭｇＢｒが挙げられる。
「非求核塩基」は、中程度から強塩基であるが同時に求核性が乏しい塩基を指す。代表的な非求核塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウムｔ－ブトキシド、およびナトリウムｔ－ブトキシドなどである塩基、ならびに例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、ピリジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンなどであるアミン塩基が挙げられる。これには、非求核アミン塩基が含まれる。
「溶媒」は、溶質を溶解させることができる、例えば液体などである物質を指す。溶媒は、極性または非極性、プロトン性または非プロトン性であり得る。極性溶媒は、典型的には、約５より大きい誘電率、または約１．０を超える双極子モーメントを有し、また非極性溶媒は、約５未満の誘電率、または約１．０未満の双極子モーメントを有する。プロトン性溶媒は、例えばヒドロキシ基またはカルボキシ基を有するなど、除去に利用可能なプロトンを有することを特徴とする。非プロトン性溶媒は、このような基を欠いている。代表的な極性プロトン性溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）、酸（ギ酸、酢酸など）、および水が挙げられる。代表的な極性非プロトン性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシドが挙げられる。代表的な非極性溶媒としては、アルカン（ペンタン、ヘキサンなど）、シクロアルカン（シクロペンタン、シクロヘキサンなど）、ベンゼン、およびトルエンが挙げられる。本発明においては、他の溶媒は有用である。
「室温」は、ヒトの居住に適していると通常考えられている気温の範囲、すなわち摂氏約１５度（華氏５９度）～摂氏２５度（華氏７７度）の間である。
「真空」または「減圧」は、大気圧未満である圧力を指す。大気圧は、約１０１３ｍｂａｒ、７６０ｍｍＨｇ、または約１４．７ｐｓｉとして測定される。したがって、真空は、１０１３ｍｂａｒ未満、または１００、１０、１、０．１ｍｂａｒ未満、または０．０１ｍｂａｒ未満であり得る。
「アルキル」は、示される炭素原子の数を有する、直鎖または分枝の飽和脂肪族基を指す。アルキルは、例えばＣ１～２、Ｃ１～３、Ｃ１～４、Ｃ１～５、Ｃ１～６、Ｃ１～７、Ｃ１～８、Ｃ１～９、Ｃ１～１０、Ｃ２～３、Ｃ２～４、Ｃ２～５、Ｃ２～６、Ｃ３～４、Ｃ３～５、Ｃ３～６、Ｃ４～５、Ｃ４～６およびＣ５～６などの任意の数の炭素を含み得る。例えばＣ１～６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキルはまた、これに限定されるものではないが、例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどである最大２０の炭素原子を有するアルキル基も指し得る。アルキル基は、置換または非置換であり得る。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
「ハロアルキル」は、上記で定義されるアルキルを指し、水素原子の一部またはすべてがハロゲン原子で置換される。アルキル基に関しては、ハロアルキル基は、例えばＣ１～６などである任意の適切な数の炭素原子を有し得る。例えば、ハロアルキルは、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどを含む。用語「パーフルオロ」を使用して、全ての水素がフッ素で置換されている化合物または基を示すことができる。例えばパーフルオロメチルは、１，１，１－トリフルオロメチルを指す。
「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の方法で使用される化合物の酸性塩または塩基性塩を指す。薬学的に許容可能な塩の例示的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）塩である。薬学的に許容可能な塩は非毒性であることが理解される。適切な薬学的に許容可能な塩に関するさらなる情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５において見られ得、これは参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において使用する場合、「組成物」は、指定された量の指定された成分を含む生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的または間接的にもたらされる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容可能」とは、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分と適合可能でなければならず、そのレシピエントにとって有害ではないことを意味する。
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、対象への活性薬剤の投与および対象による吸収を助ける物質を指す。本発明に有用な医薬品賦形剤には、これに限定されるものではないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、コーティング、甘味剤、着香剤および着色剤が含まれる。当業者であれば、他の医薬品賦形剤が本発明において有用であることを認識するであろう。
「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、損傷、病状または状態の治療または改善が成功していることのあらゆる兆候を指し、これには、例えば軽減、寛解や、症状の減少または損傷、病状もしくは状態が患者にとってより寛容になること、変性または低下の速度の鈍化、変性の最終点の衰弱、または患者の身体的もしくは精神的な幸福度の改善、などのいずれかの客観的または主観的パラメータが含まれる。症状の治療または改善は、客観的または主観的なパラメータに基づき得るものであり、これには身体検査、神経精神医学的検査、および／または精神医学的評価の結果が含まれる。
「投与すること」とは、対象に対する、経口投与、座薬としての投与、局所的接触、非経口、静脈内、腹腔内、筋肉内、病変内、鼻腔内もしくは皮下での投与、くも膜下腔内投与、または例えばミニ浸透圧ポンプである徐放性デバイスの移植を指す。
「患者」または「対象」は、本明細書において提供する医薬組成物の投与によって治療され得る疾患もしくは状態を患うか、または該疾患もしくは状態の傾向がある生体を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳類、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、ウマ、および他の非哺乳類動物が挙げられる。いくつかの実施形態においては、患者はヒトである。
「治療有効量」は、特定された疾患もしくは状態を治療もしくは改善するために、または検出可能な治療もしくは阻害効果を示すために有用な化合物または医薬組成物の量を指す。その正確な量は、治療の目的に依存することとなり、また公知の技術を使用して当業者によって確められることとなる（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。
「グルココルチコイド受容体」（「ＧＲ」）は、コルチゾルおよび／または例えばデキサメタゾンなどであるコルチゾル類似体に特異的に結合する細胞内受容体のファミリーの一つを指す（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ ＆ Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｏｃｔｏｂｅｒ １，２００５ ３５ ２８３－２９２を参照）。グルココルチコイド受容体は、コルチゾル受容体とも呼ばれる。この用語は、ＧＲ、組換えＧＲ、および変異ＧＲのアイソフォームを含む。
コルチゾル受容体は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、特にＩＩ型ＧＲであり、これはコルチゾルおよび／または例えばデキサメタゾンなどであるコルチゾル類似体に特異的に結合する（例えば、Ｔｕｒｎｅｒ＆Ｍｕｌｌｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｏｃｔｏｂｅｒ １，２００５ ３５ ２８３－２９２を参照）。
「ミネラルコルチコイド受容体」（ＭＲ）は、ヒトにおいてアルドステロンによって活性化されるＩ型グルココルチコイド受容体（Ｉ型ＧＲ）を指す。
「グルココルチコイド受容体調節因子」（ＧＲＭ）は、グルココルチコイド受容体のアゴニストへの結合に付随する任意の生物学的応答を調節する任意の化合物を指す。本明細書において使用する場合、ＧＲＭに関して、グルココルチコイド受容体は、ＧＲであってもよく、またはその両方であってもよい。例えば、デキサメタゾンなどであるアゴニストとして作用するＧＲＭは、ＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝臓の肝細胞がん細胞株；英国ＥＣＡＣＣ）においてチロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性を増加させる。ミフェプリストンなどのアンタゴニストとして作用するＧＲＭは、ＨｅｐＧ２細胞におけるチロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性のアゴニスト誘導性の増加を阻害する。ＴＡＴ活性は、Ａ．Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２４４１－２４５２により文献内で概説されているとおりに測定され得る。
「グルココルチコイド受容体アンタゴニスト」（ＧＲＡ）は、グルココルチコイド受容体がアゴニストに結合することに付随する任意の生物学的応答を阻害する任意の化合物を指す。本明細書において使用する場合、ＧＲＡに関して、グルココルチコイド受容体は、ＧＲであってもよく、またはその両方であってもよい。したがって、ＧＲアンタゴニストは、ある化合物がもつデキサメタゾンの効果を阻害する能力を測定することによって特定することができる。ＴＡＴ活性は、Ａ．Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，２４４１－２４５２により文献内で概説されているとおりに測定され得る。阻害剤は、１０マイクロモル未満のＩＣ５０（半数阻害濃度）を有する化合物である。米国特許第８，６８５，９７３号の実施例１を参照されたく、これはその内容全体が参照により全体として本明細書に組み込まれる。
「調節する」および「調節すること」は、その通常の意味に従って使用され、また一以上の特性を変化させるかまたは変動させる作用を指す。「調節」は、一以上の特性を変化させるかまたは変動させる工程を指す。例えば標的タンパク質に対する調節因子の効果について用いる場合、調節することとは、標的分子の特性もしくは機能または標的分子の量を増大または低下させることによって変化させることを意味する。
「調節因子」は、標的分子のレベル、または標的分子の機能、または分子の標的の物理的状態を増大または低下させる組成物を指す。
「拮抗する」および「拮抗すること」は、受容体分子におけるアゴニストの結合を阻害すること、または受容体－アゴニスト間によって生じるシグナルを阻害することを指す。受容体アンタゴニストは、遺伝子発現などであるアゴニスト介在性応答を阻害または抑制する。
「アンタゴニスト」は、所与の遺伝子またはタンパク質の発現または活性を検出可能に低下させることができる物質を指す。アンタゴニストは、アンタゴニストの不在下での対照と比較して、発現または活性を１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％またはそれ未満で阻害することができる。いくつかの実施形態においては、阻害は、アンタゴニストの不在下での発現または活性よりも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、またはそれ以上である。
「阻害」、「阻害する」、および「阻害剤」は、特定の作用もしくは機能を禁止する化合物、または特定の作用もしくは機能を禁止する方法を指す。
「障害」または「状態」は、本発明のグルココルチコイド受容体調節因子で治療することができる患者または対象の状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態においては、障害または状態の例としては、以下に限定されるものではないが、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および抗精神病薬誘発性体重増加が挙げられる。
「脂肪肝疾患」は、少なくとも部分的に異常な肝臓脂質蓄積物によって引き起こされる疾患または病態を指す。脂肪肝疾患としては、例えばアルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、および妊娠性急性脂肪肝が挙げられる。脂肪肝疾患は、例えば、大滴性脂肪症または小滴性脂肪症であり得る。
「非アルコール性脂肪肝疾患」（「ＮＡＦＬＤ」）は、過度のアルコール使用以外の原因により肝臓に脂肪が蓄積（脂肪症）した時に生じる脂肪肝疾患の一種を指す。ＮＡＦＬＤは、疾患活動性のスペクトルをカバーすると考えられる。このスペクトルは、肝臓における脂肪蓄積（脂肪症）として始まる。ＮＡＦＬＤ患者の大半は、症状がほとんどないか、または全くない。患者は、疲労、倦怠感、および右上腹部の鈍い不快感を訴えることがある。軽度の黄斑に気付くことがあるが、これは稀である。より一般的には、ＮＡＦＬＤは、定期的な血液検査中の肝機能検査での異常の後で診断される。定義によれば、２０ｇ／日（正味エタノール約２５ｍｌ／日）を超えるアルコール消費では、この症状は除外される。
「非アルコール性脂肪性肝炎」（「ＮＡＳＨ」）は、最も極端な形態のＮＡＦＬＤを指す。ＮＡＦＬＤは進行して、脂肪症と炎症および線維症とが合わさる状態（脂肪性肝炎）である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）となる可能性がある。ＮＡＳＨは進行性疾患である。ＮＡＳＨ患者の最大２０％が、１０年間かけて、肝硬変を発症することとなり、また１０％が肝疾患に関連する死を経験することとなる。
「物質使用障害」とは、その使用が不快または有害な結果をもたらすにもかかわらず、当該物質を強迫的に使用することを指す。物質使用障害には、制御障害（例えば、その物質の過剰な量の使用、または当初の予定よりも長期間にわたる使用）、社会的障害（例えば、仕事、学校または自宅での主要な役割の義務の不履行）、危険な使用（例えば、その物質の身体的危険な状況での反復使用）、および薬理学的基準（例えば、耐性または離脱）が含まれ得る。物質使用障害は、以前には「嗜癖」と呼ばれていたが、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ＤＳＭ－５（精神障害の診断・統計マニュアル第５版ＤＳＭ－５）（以下、「ＤＳＭ－Ｖ」）の公表以降、「嗜癖」および「常用者」の用語は、用語「物質使用障害」（「嗜癖」に代わって）および物質使用障害に罹患している者（「常用者」に代わって）に置き換えられている。物質使用障害に罹患している者は、特定の物質に関連する物質使用障害に罹患していると称され得るが、ＤＳＭ－Ｖの公表前は、こうした者は、その物質「に依存」していると記述されていた場合もある。例えば、ある者が興奮薬に関して物質使用障害である場合、その者は、ＤＳＭ－Ｖの公表前にはその興奮薬「に依存」していると記述されていた場合もある。
「物質」について、「当該物質に関する物質使用障害」および「その物質に関する物質使用障害」などの語句で記載される場合、患者が渇望する物質、またはその使用の不快もしくは有害な結果にもかかわらず患者が強迫的に使用する物質を指す。したがって、こうした「物質」は、その物質に関する物質使用障害に罹患する者によって使用される物質、摂取される物質、またはそうでなければ投与される物質（自己投与を含む）である。用語「物質嗜癖」、および「物質乱用」は、そのような物質を指すために以前から使用されていた場合があり、その物質は、以前は「嗜癖性物質」と呼ばれていた場合がある（例えば、ＤＳＭ－Ｖの公表前）。
「物質使用障害に罹患している者」とは、ある特定の物質、または場合によっては複数の特定の物質に関する物質使用障害に罹患している者を指す。こうした「物質」は、薬物、またはアルコール、またはタバコ、または人が取り込む（摂取する）可能性のある他の物質であり得る。例えば、こうした「物質」は、アルコール、興奮薬、オピオイド、または他の物質であり得る。
ＩＩＩ．式ＩＩｂ－１よりの式Ｉの調製方法
本発明は、以下の式Ｊの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ａ）以下の式ＩＩｂの化合物、
と、以下のスルホニルクロリド、
とを含む第一の反応混合物を形成して、少なくとも６０％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｊの化合物を調製することを含み、
式中、
Ｘ１は－ＣＨ＝または－Ｎ＝であり、
ＨＸは酸溶媒和物であり、
下付き文字ｎは１～４である、方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、式ＪのＸ１は、－ＣＨ＝である。
本発明は、以下の式Ｉの化合物、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）、
および以下の式Ｉａの化合物、（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）スルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン、
の調製方法を提供する。
式Ｉの化合物（ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ、ＣＯＲＴ１２５１３４）および式Ｉａの化合物は、ＰＣＴ公開公報である国際公開第２０１３／１７７５５９号、および米国特許第８，８５９，７７４号に記載されている。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ａ）以下の式ＩＩｂの化合物、
と、以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
とを含む第一の反応混合物を形成して、少なくとも６０％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を調製することを含み、
式中、
ＨＸは酸溶媒和物であり、
下付き文字ｎは１～４である、方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、ＨＸは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、
であり、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルである。
いくつかの実施形態においては、式ＩＩｂの化合物は、以下の構造を有し得、
式中、下付き文字ｎは１～４である。
いくつかの実施形態においては、式ＩＩｂの化合物は、以下の構造を有し得、
式中、下付き文字ｎは１～４である。
いくつかの実施形態においては、式ＩＩｂの化合物は、以下の構造を有し得、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、下付き文字ｎは１～４である。
いくつかの実施形態においては、式ＩＩｂの化合物は、以下の構造を有し得、
式中、下付き文字ｎは１～４である。
いくつかの実施形態においては、式ＩＩｂの化合物は、以下の構造を有し得、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、下付き文字ｎは１～４である。
いくつかの実施形態においては、式ＩＩｂの化合物は、以下の構造を有し得、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、下付き文字ｎは１～４である。
Ａ．式ＩＩｂ－１よりの式Ｉの調製
いくつかの実施形態においては、ＨＸは、ＨＢｒである。式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩｂ－１の化合物、
より調製され得る。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ａ）以下の式ＩＩｂ－１の化合物、
と、以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
とを含む第一の反応混合物を形成して、少なくとも６０％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を調製することであって、式Ｉの化合物が、１％（ｗ／ｗ）未満の以下の式Ｘ‐５の化合物を含有するものである、調製することを含むものであり、
式中、下付き文字ｎは１～４である、方法を提供する。
下付き文字ｎは、１、１．５、２、２．５、３、３．５または４であり得る。いくつかの実施形態においては、下付き文字ｎは、１である。いくつかの実施形態においては、下付き文字ｎは、２である。いくつかの実施形態においては、下付き文字ｎは、３である。いくつかの実施形態においては、下付き文字ｎは、４である。いくつかの実施形態においては、式ＩＩｂ－１の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態においては、第一の反応混合物は、非求核アミン塩基をさらに含む。任意の適切な非求核アミン塩基を、第一の反応混合物中で使用することができる。いくつかの実施形態においては、非求核アミン塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（ＤＩＭＰＡ）、１－エチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、キヌクリジン、４－ピロリジノピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態においては、非求核アミン塩基は、トリエチルアミンを含む。
第一の反応混合物は、任意の適切な溶媒を含み得る。例えば溶媒は、これに限定されないが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ｎ－ブチルをはじめとする有機溶媒であり得る。いくつかの実施形態においては、第一の反応混合物は、第一の溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態においては、第一の溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ｎ－ブチルを含む。いくつかの実施形態においては、第一の反応混合物は、酢酸イソプロピルをさらに含む。
第一の反応混合物に使用されるスルホニルクロリドは、式ＩＩｂ－１の化合物に対して任意の適切なモル比で存在し得る。例えば、スルホニルクロリドは、式ＩＩｂ－１の化合物に対して１．０～３．０のモル比、式ＩＩｂ－１の化合物に対して１．０～２．５、１．０～２．０、１．０～１．５、１．１～２．４、または１．２～２．３のモル比で、存在し得る。いくつかの実施形態においては、スルホニルクロリドは、式ＩＩｂ－１の化合物に対して１．２～２．３のモル比で存在する。スルホニルクロリドは、式ＩＩｂ－１の化合物に対して１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２または２．３のモル比で存在し得る。いくつかの実施形態においては、スルホニルクロリドは、式ＩＩｂ－１の化合物に対して約１．２のモル比で存在し得る。
式Ｉの化合物は、任意の適切な収率で調製することができる。例えば、式Ｉの化合物は、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または少なくとも９５％の収率で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、少なくとも６０％の収率で調製することができる。
式Ｉの化合物は、任意の適切な純度で調製することができる。例えば、式Ｉの化合物は、少なくとも９０％、または９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または少なくとも９９％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、少なくとも９６％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、少なくとも９７％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、少なくとも９８％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、少なくとも９９％の純度で調製することができる。
式Ｉの化合物は、任意の許容可能な量の以下の式Ｘ－４の化合物を伴って調製され得る。
例えば、式Ｉの化合物は、５％（ｗ／ｗ）未満、または４、３、２、１、０．９、０．８、０．７５、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２５、０．２、または０．１％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－４の化合物を含有するように調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、０．５％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－４の化合物を含有するように調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、０．３％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－４の化合物を含有するように調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－４の化合物を含有するように調製され得る。
式Ｉの化合物は、任意の許容可能な量の式Ｘ－５を伴って調製され得る。例えば、式Ｉの化合物は、５％（ｗ／ｗ）未満、または４、３、２、１、０．９、０．８、０．７５、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２５、０．２、または０．１％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－５の化合物を含有するように調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、１％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－５の化合物を含有するように調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、０．７５％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－５の化合物を含有するように調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、０．５％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－５の化合物を含有するように調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、０．２％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－５の化合物を含有するように調製され得る。
式Ｉの化合物は、任意の許容可能な量の以下の式Ｘ－６の化合物を伴って調製され得る。
例えば、式Ｉの化合物は、５％（ｗ／ｗ）未満、または４、３、２、１、０．９、０．８、０．７５、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２５、０．２、または０．１％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－６の化合物を含有するように調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、０．２５％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－６の化合物を含有するように調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、０．２％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－６の化合物を含有するように調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－６の化合物を含有するように調製され得る。
式Ｉの化合物は、１０ｐｐｍ未満の量の１，４－ジブロモペンタンを伴って調製され得る。例えば、式Ｉの化合物は、１０ｐｐｍ未満、または１０、９、８、７、６、５未満、または４ｐｐｍ未満の量である量の１，４－ジブロモペンタンを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、８ｐｐｍ未満の量である量の１，４－ジブロモペンタンを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、６ｐｐｍ未満の量である量の１，４－ジブロモペンタンを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、４ｐｐｍ未満の量である量の１，４－ジブロモペンタンを伴って調製され得る。
式Ｉの化合物は、１０ｐｐｍ未満の量の以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチル、
を伴って調製され得る。例えば、式Ｉの化合物は、１０ｐｐｍ未満、または１０、９、８、７、６、５未満、または４ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチルを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、８ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチルを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、６ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチルを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、４ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチルを伴って調製され得る。
式Ｉの化合物は、１０ｐｐｍ未満の量の以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸エチル、
を伴って調製され得る。例えば、式Ｉの化合物は、１０ｐｐｍ未満、または１０、９、８、７、６、５未満、または４ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸エチルを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、８ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸エチルを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、６ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸エチルを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、４ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸エチルを伴って調製され得る。
式Ｉの化合物は、１０ｐｐｍ未満の量の以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸イソプロピル、
を伴って調製され得る。例えば、式Ｉの化合物は、１０ｐｐｍ未満、または１０、９、８、７、６、５未満、または４ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸イソプロピルを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、８ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸イソプロピルを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、６ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸イソプロピルを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、４ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸イソプロピルを伴って調製され得る。
式Ｉの化合物は、１０ｐｐｍ未満の量の以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
を伴って調製され得る。例えば、式Ｉの化合物は、１０ｐｐｍ未満、または１０、９、８、７、６、５未満、または４ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、８ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、６ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドを伴って調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、４ｐｐｍ未満の量である量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドを伴って調製され得る。
いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を調製する方法は、
（ａ）式ＩＩｂ－１の化合物、トリエチルアミン、および以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
を含む第一の反応混合物であって、当該スルホニルクロリドは、式ＩＩｂ－１の化合物に対して約１．２のモル比で存在するものである、第一の反応混合物を形成して、少なくとも６０％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を調製することを含むものであり、式Ｉの化合物が、１％（ｗ／ｗ）未満の以下の式Ｘ‐５の化合物を含有する。
いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を調製する方法はまた、ステップ（ａ）の後に、
（ａ１）第一の反応混合物を、ｐＨ４～５である水と混合して、第一の有機相および第一の水相を形成することと、
（ａ２）第一の有機相を、ｐＨ５～６である水および塩化ナトリウムと混合することと、
（ａ３）第一の有機相とシリカゲルとを混合することとを含む。
有機相は、任意の適切な有機溶媒を含み得る。いくつかの実施形態においては、第一の有機相は、第一の溶媒を含む。
任意の好適なシリカゲルが、本発明の方法で使用され得る。代表的なシリカゲルとしては、これに限定するものではないが、２００～３００メッシュのシリカゲル、または６０～８０メッシュ、８０～１２０メッシュ、１００～２００メッシュなどが挙げられる。いくつかの実施形態においては、シリカゲルは、２００～３００メッシュのシリカゲルである。
Ｂ．式ＩＩａよりの式ＩＩｂ－１の調製
式ＩＩｂ－１の化合物は、様々な方法によって調製され得る。いくつかの実施形態においては、式ＩＩｂ－１の化合物は、
（ｂ）以下の式ＩＩａの化合物、
および気体状のＨＢｒを含む第二の反応混合物を形成して、以下の構造を有する式ＩＩｂ－１の化合物を形成するステップによって調製される。
気体状のＨＢｒは、任意の適切な分圧で存在し得る。
第二の反応混合物はまた、第二の溶媒を含み得る。第二の溶媒は、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、またはキシレンを含む任意の適切な溶媒であり得る。いくつかの実施形態においては、第二の反応混合物は、第二の溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態においては、第二の溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、またはキシレンであり得る。いくつかの実施形態においては、第二の反応混合物は、トルエンをさらに含む。
式Ｉの化合物は、式ＩＩａの化合物より調製され得る。式ＩＩａの化合物は、米国特許第８，８５９，９７４号の中間体２９、１－（４－クロロフェニル）－４ａ－（４－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）－４ａ，５，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－６（４Ｈ）－カルボン酸（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルに相当する。式ＩＩａの化合物はまた、（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－４ａ－（４－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）－１，４，４ａ，５，７，８－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルとも命名され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、
（ｂ）以下の式ＩＩａの化合物、
および気体状のＨＢｒを含む第二の反応混合物を形成して、以下の構造を有する式ＩＩｂ－１の化合物を形成するステップと、
（ａ）以下の式ＩＩｂ－１の化合物、
トリエチルアミン、および以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
を含む第一の反応混合物であって、当該スルホニルクロリドが、式ＩＩｂ－１の化合物に対して約１．２のモル比で存在する、第一の反応混合物を形成するステップと、
（ａ１）第一の反応混合物を、ｐＨ４～５である水と混合して、第一の有機相および第一の水相を形成するステップと、
（ａ２）第一の有機相を、ｐＨ５～６である水および塩化ナトリウムと混合するステップと、
（ａ３）第一の有機相およびシリカゲルを混合して、少なくとも６０％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を調製するものであって、式Ｉの化合物が、１％（ｗ／ｗ）未満の以下の式Ｘ‐５の化合物を含有するものである、式Ｉの化合物を調製するステップとによって調製される。
Ｃ．式ＩＩＩよりの式ＩＩａの調製
式ＩＩａの化合物は、任意の適切な方法で調製され得る。いくつかの実施形態においては、式ＩＩａの化合物は、
（ｃ）グリニャール試薬、以下の式ＩＩＩの化合物、
および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
を含む第三の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して１．０～１．５のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して１．５～１．７のモル比で存在するものである、第三の反応混合物を形成して、式ＩＩａの化合物が調製されることによって調製される。
式ＩＩａの化合物の調製のためのさらなる実施形態を、セクションＩＶにおいて以下に記載している。
いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を調製する方法は、
（ｃ）ｉＰｒＭｇＢｒ、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、以下の式ＩＩＩの化合物、
および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
を含む第三の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して約１．４のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して約１．６５のモル比で存在するものである、第三の反応混合物を形成して、以下の式ＩＩａの化合物が調製されることと、
（ｃ１）第三の反応混合物に酢酸および水を加えて、ワークアップ処理混合物を形成することと、
（ｃ２）ワークアップ処理混合物を蒸留して、式ＩＩａの化合物と、１００ｐｐｍ未満の量の２－メチルテトラヒドロフランと、０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の水とを含む中間体混合物を形成することと、
（ｂ）中間体混合物および気体状のＨＢｒを含む第二の反応混合物を形成し、以下の構造を有する式ＩＩｂ－１の化合物を形成することと、
（ａ）式ＩＩｂ－１の化合物、トリエチルアミン、および以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
を含む第一の反応混合物であって、当該スルホニルクロリドは、式ＩＩｂ－１の化合物に対して約１．２のモル比で存在するものである、第一の反応混合物を形成して、少なくとも６０％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を調製することとを含むものであり、式Ｉの化合物が、１％（ｗ／ｗ）未満の以下の式Ｘ‐５の化合物を含有する。
いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を調製する方法は、ステップ（ａ）の後に、
（ａ１）第一の反応混合物を、ｐＨ４～５である水と混合して、第一の有機相および第一の水相を形成することと、
（ａ２）第一の有機相を、ｐＨ５～６である水および塩化ナトリウムと混合することと、
（ａ３）第一の有機相とシリカゲルとを混合することとを含む。
Ｄ．式Ｉの化合物の精製
式Ｉの化合物は、様々な方法によって精製することができる。いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を精製する方法であって、
（ａ）
（ｉ）少なくとも９５％（ｖ／ｖ）の量の水、０．０５～０．２％（ｖ／ｖ）の量のギ酸、および１～５％（ｖ／ｖ）の量のアセトニトリルを含む第一の移動相混合物、
（ｉｉ）４５～５５％（ｖ／ｖ）の量の水、０．０１～０．１％（ｖ／ｖ）の量のギ酸、および４５～５５％（ｖ／ｖ）の量のアセトニトリルを含む第二の移動相混合物、ならびに
（ｉｉｉ）５～１５％（ｖ／ｖ）の量の水、０．００５～０．０２％（ｖ／ｖ）の量のギ酸、および少なくとも８５％（ｖ／ｖ）の量のアセトニトリルを含む第三の移動相を使用して、Ｃ１８カラムでの高速液体クロマトグラフィーにより式Ｉの化合物を溶出し、
少なくとも９８％の純度を有する式Ｉの化合物と、０．７５％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－５の化合物とを含む溶出混合物を形成することと、
（ａ１）溶出混合物から式Ｉの化合物を酢酸エチルに抽出して、抽出混合物を形成することと、
（ａ２）抽出混合物を、真空下でメチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）と混合して、５％（ｖ／ｖ）未満の酢酸エチルを含むＭＴＢＥ混合物を形成することと、
（ｄ）フィルターによりＭＴＢＥ混合物をろ過して、式Ｉの化合物、０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－５の化合物、０．３％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－４の化合物、
および０．２５％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－６の化合物
を含むろ過ＭＴＢＥ混合物を形成することと、
（ｅ）ろ過ＭＴＢＥ混合物をヘプタンに添加して、２０ｐｐｍ未満の量の１，４－ジブロモペンタンを含む式Ｉの沈殿化合物を形成することと、
（ｆ）式Ｉの沈殿化合物をメタノール中に溶解して、メタノール混合物を形成することと、
（ｇ）メタノール混合物を水に添加して、式Ｉの精製化合物を沈殿させることであって、式Ｉの精製化合物が少なくとも９９％の純度を有し、かつ
０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－５の化合物、
６ｐｐｍ未満の量の１，４－ジブロモペンタン、
６ｐｐｍ未満の量の以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチル、
および６ｐｐｍ未満の量の以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドを含むものである、式Ｉの精製化合物を沈殿させることとを含む、方法を提供する。
任意の好適なフィルターが、本発明の精製方法で使用され得る。例えば、フィルターは、カートリッジフィルターであり得る。いくつかの実施形態においては、フィルターは、ＣＵＮＯカートリッジフィルターであり得る。
いくつかの実施形態においては、式Ｉの精製化合物は、少なくとも９９％の純度を有し、また８ｐｐｍ未満の量で１，４－ジブロモペンタンを含む。
いくつかの実施形態においては、式Ｉの精製化合物は、少なくとも９９％の純度を有し、また２０ｐｐｍ未満の量で臭化メチル、および２０ｐｐｍ未満の量で２－ブロモプロパンをさらに含む。いくつかの実施形態においては、式Ｉの精製化合物は、少なくとも９９％の純度を有し、また８ｐｐｍ未満の量で臭化メチル、および８ｐｐｍ未満の量で２－ブロモプロパンをさらに含む。いくつかの実施形態においては、式Ｉの精製化合物は、少なくとも９９％の純度を有し、また８ｐｐｍ未満の量で臭化メチル、８ｐｐｍ未満の量で２－ブロモプロパン、および８ｐｐｍ未満の量で１，４－ジブロモペンタンを含む。
いくつかの実施形態においては、式Ｉの精製化合物は、少なくとも９９％の純度を有し、また
０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－４の化合物、
０．２％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－５の化合物、
０．２％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－６の化合物、
４ｐｐｍ未満の量の１，４－ジブロモペンタン、
４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、および
４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチル、を含む。
いくつかの実施形態においては、式Ｉの精製化合物は、少なくとも９９％の純度を有し、また
６ｐｐｍ未満の量の以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸エチル、
および６ｐｐｍ未満の量の以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸イソプロピル、をさらに含む。
いくつかの実施形態においては、式Ｉの精製化合物は、少なくとも９９％の純度を有し、また
０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－４の化合物、
０．２％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－５の化合物、
０．２％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－６の化合物、
４ｐｐｍ未満の量の臭化メチル、
４ｐｐｍ未満の量の２－ブロモプロパン、
４ｐｐｍ未満の量の１，４－ジブロモペンタン、
４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチル、
４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸エチル、
４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸イソプロピル、をさらに含む。
上述の方法によって精製される式Ｉの化合物は、上述の方法によって調製され得る。
ＩＶ．式ＩＩＩよりの式ＩＩＡの調製方法
式ＩＩａの化合物は、任意の適切な方法で調製され得る。いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＩａの化合物、
を調製する方法であって、
（ｃ）グリニャール試薬、以下の式ＩＩＩの化合物、
および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
を含む第三の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して１．０～１．５のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して１．５～１．７のモル比で存在するものである、第三の反応混合物を形成して、式ＩＩａの化合物が調製されるステップを含む方法を提供する。
グリニャール試薬は、任意の適切なグリニャール試薬であり得る。いくつかの実施形態においては、グリニャール試薬は、ｉＰｒＭｇＣｌまたはｉＰｒＭｇＢｒを含む。いくつかの実施形態においては、グリニャール試薬は、ｉＰｒＭｇＢｒを含む。
グリニャール試薬は、式ＩＩＩの化合物に対して任意の適切なモル比で存在し得る。例えば、グリニャール試薬は、式ＩＩＩの化合物に対して１．０～２．０、または１．１～１．９、１．２～１．８、１．３～１．８、１．４～１．７、１．５～１．７、または１．６～１．７のモル比で、存在し得る。いくつかの実施形態においては、グリニャール試薬は、式ＩＩＩの化合物に対して１．５～１．７のモル比で存在し得る。グリニャール試薬は、式ＩＩＩの化合物に対して約１．５、または約１．５５、１．６０、１．６５、１．７０、または約１．７５のモル比で存在し得る。いくつかの実施形態においては、グリニャール試薬は、式ＩＩＩの化合物に対して約１．６５のモル比で存在し得る。
上記のピリジンは、式ＩＩＩの化合物に対して任意の適切な比で存在し得る。例えば、上記のピリジンは、式ＩＩＩの化合物に対して１．０～２．０、または１．０～１．９、１．０～１．８、１．０～１．７、１．０～１．６、１．０～１．５、１．１～１．５、１．２～１．５、または１．３～１．５のモル比で存在し得る。いくつかの実施形態においては、上記のピリジンは、式ＩＩＩの化合物に対して１．０～１．５のモル比で存在し得る。上記のピリジンは、式ＩＩＩの化合物に対して約１．０、または約１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または約２．０のモル比で存在し得る。いくつかの実施形態においては、上記のピリジンは、式ＩＩＩの化合物に対して約１．４のモル比で存在し得る。
第三の反応混合物はまた、第三の溶媒を含み得る。第三の溶媒は、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、キシレンまたはこれらの組み合わせを含む任意の適切な溶媒であり得る。いくつかの実施形態においては、第三の反応混合物は、第三の溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態においては、第三の溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態においては、第三の反応混合物は、２－メチルテトラヒドロフランおよびトルエンをさらに含む。
いくつかの実施形態においては、式ＩＩａの化合物を調製する方法は、（ｃ１）第三の反応混合物に酸および水を添加して、ワークアップ処理混合物を形成すること、および（ｃ２）ワークアップ処理混合物を蒸留して、式ＩＩａの化合物、２００ｐｐｍ未満の量の２－メチルテトラヒドロフラン、および０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の水を含む中間体混合物を形成することも含む。
ステップ（ｃ１）の酸は、任意の適切な酸であり得る。いくつかの実施形態においては、当該酸は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、トリフルオロ酢酸、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態においては、当該酸は、酢酸を含む。
中間体混合物は、２００ｐｐｍ未満の任意の量で２－メチルテトラヒドロフランを含み得る。例えば、中間体混合物は、２００ｐｐｍ未満、または１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、または５０ｐｐｍ未満の量で２－メチルテトラヒドロフランを含み得る。いくつかの実施形態においては、中間体混合物は、１００ｐｐｍ未満の量で２－メチルテトラヒドロフランを含み得る。
いくつかの実施形態においては、式ＩＩａの化合物を調製する方法は、
（ｃ）ｉＰｒＭｇＢｒ、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、以下の式ＩＩＩの化合物、
および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
を含む第三の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して約１．４のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して約１．６５のモル比で存在するものである、第三の反応混合物を形成して、以下の式ＩＩａの化合物が調製されることと、
（ｃ１）第三の反応混合物に酢酸および水を添加して、ワークアップ処理混合物を形成することと、
（ｃ２）ワークアップ処理混合物を蒸留して、式ＩＩａの化合物と、１００ｐｐｍ未満の量の２－メチルテトラヒドロフランと、０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の水とを含む中間体混合物を形成することと、を含む。
Ｖ．式ＩＩＢ－２よりの式Ｊの調製方法
いくつかの実施形態においては、ＨＸは、
であり、式中、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、
下付き文字ｎは１～４である。
いくつかの実施形態においては、以下の式Ｊの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法は、
（ａ）以下の式ＩＩｂ－２の化合物
および以下のスルホニルクロリド、
を含む第四の反応混合物を形成して、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｊの化合物を調製することを含み、
式中、
Ｘ１は－ＣＨ＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、
下付き文字ｎは１～４である。
いくつかの実施形態においては、以下の式Ｉａの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法は、
（ａ）以下の式ＩＩｂ－２の化合物、
および以下の２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリド、
を含む第四の反応混合物を形成して、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉａの化合物を調製することを含み、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、
下付き文字ｎは１～４である。
いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、１％（ｗ／ｗ）未満の以下の式Ｘ－５ａの化合物を含有する。
式Ｉの化合物は、以下の式ＩＩｂ－２の化合物より調製され得る。
Ａ．式ＩＩｂ－２よりの式Ｊの調製
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｊの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ａ）以下の式ＩＩｂ－２の化合物
および以下のスルホニルクロリド、
を含む第四の反応混合物を形成して、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｊの化合物を調製することを含む方法を提供するものであり、
式中、
Ｘ１は－ＣＨ＝または－Ｎ＝であり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、
下付き文字ｎは１～４である。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ａ）以下の式ＩＩｂ－２の化合物
および以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
を含む第四の反応混合物を形成して、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を調製することを含む方法を提供するものであり、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、
下付き文字ｎは１～４である。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉａの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ａ）以下の式ＩＩｂ－２の化合物
および以下の２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリド、
を含む第四の反応混合物を形成して、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉａの化合物を調製することを含む方法を提供するものであり、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、
下付き文字ｎは１～４である。
いくつかの実施形態においては、Ｒ１は、Ｃ１～２アルキル、Ｃ１～２ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ１は、メチル、エチル、－ＣＦ３、フェニル、または４－メチルフェニルである。いくつかの実施形態においては、Ｒ１はメチルである。
下付き文字ｎは１、２、３、または４であり得る。いくつかの実施形態においては、下付き文字ｎは、１である。いくつかの実施形態においては、下付き文字ｎは、２である。いくつかの実施形態においては、下付き文字ｎは、３である。いくつかの実施形態においては、下付き文字ｎは、４である。いくつかの実施形態においては、式ＩＩｂ－２の化合物は、以下の構造を有し得る。
いくつかの実施形態においては、第四の反応混合物は、非求核アミン塩基をさらに含む。任意の適切な非求核アミン塩基を、第四の反応混合物中で使用することができる。いくつかの実施形態においては、非求核アミン塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（ＤＩＭＰＡ）、１－エチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、キヌクリジン、４－ピロリジノピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態においては、非求核アミン塩基は、トリエチルアミンを含む。
第四の反応混合物は、任意の適切な溶媒を含み得る。例えば溶媒は、これに限定されないが、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、および酢酸ｎ－ブチルをはじめとする有機溶媒であり得る。いくつかの実施形態においては、第四の反応混合物は、第四の溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態においては、第四の溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態においては、第四の反応混合物は、酢酸エチルをさらに含む。
第四の反応混合物に使用されるスルホニルクロリドは、式ＩＩｂ－２の化合物に対して任意の適切なモル比で存在し得る。例えば、スルホニルクロリドは、式ＩＩｂ－２の化合物に対して０．５～２．０のモル比、式ＩＩｂ－２の化合物に対して０．５～１．５、０．６～１．４、０．７～１．３、０．８～１．２、または０．９～１．１のモル比で、存在し得る。いくつかの実施形態においては、スルホニルクロリドは、式ＩＩｂ－２の化合物に対して０．５～１．５のモル比で存在する。スルホニルクロリドは、式ＩＩｂ－２の化合物に対して０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、または１．５のモル比で存在し得る。いくつかの実施形態においては、スルホニルクロリドは、式ＩＩｂ－２の化合物に対して約１．０のモル比で存在し得る。
式Ｊ、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、任意の適切な収率で調製することができる。例えば、式Ｊ、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または少なくとも９５％の収率で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｊ、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、少なくとも７５％の収率で調製することができる。
式Ｉの化合物は、任意の適切な収率で調製することができる。例えば、式Ｉの化合物は、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または少なくとも９５％の収率で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、少なくとも７５％の収率で調製することができる。
式Ｊ、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、任意の適切な純度で調製することができる。例えば、式Ｊ、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、少なくとも９０％、または９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または少なくとも９９％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｊ、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、少なくとも９６％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｊ、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、少なくとも９７％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｊ、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、少なくとも９８％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｊ、式Ｉまたは式Ｉａの化合物は、少なくとも９９％の純度で調製することができる。
式Ｉの化合物は、任意の適切な純度で調製することができる。例えば、式Ｉの化合物は、少なくとも９０％、または９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または少なくとも９９％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、少なくとも９６％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、少なくとも９７％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、少なくとも９８％の純度で調製することができる。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、少なくとも９９％の純度で調製することができる。
いくつかの実施形態においては、式Ｊ、式Ｉまたは式Ｉａの化合物を調製する方法は、
（ａ１）第四の反応混合物にメタノールを添加するステップと、
（ａ２）第四の反応混合物に水を添加して、式Ｊ、式Ｉ、または式Ｉａの化合物を沈殿させるステップとをさらに含む。
いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を調製する方法は、
（ａ１）第四の反応混合物にメタノールを添加するステップと、
（ａ２）第四の反応混合物に水を添加して、式Ｉの化合物を沈殿させるステップとをさらに含む。
いくつかの実施形態においては、式ＩＩｂ－２の化合物より式Ｉの化合物を調製する方法は、
（ａ）以下の式ＩＩｂ－２の化合物、
、トリエチルアミン、酢酸エチル、および以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
を含む第四の反応混合物であって、スルホニルクロリドが、式ＩＩｂ－２の化合物に対して約１．０の比で存在する、第四の反応混合物を形成するステップと、
（ａ１）第四の反応混合物にメタノールを添加するステップと、
（ａ２）第四の反応混合物に水を添加して、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を沈殿させるステップとを含む。
式Ｉの化合物は、任意の許容可能な量の以下の式Ｘ－５を伴って調製され得る。
例えば、式Ｉの化合物は、５％（ｗ／ｗ）未満、または４、３、２、１、０．９、０．８、０．７５、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２５、０．２、または０．１％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－５の化合物を含有するように調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、１％（ｗ／ｗ）未満の以下の式Ｘ－５の化合物を含有するように調製され得る。
いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、０．７５％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－５の化合物を含有するように調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、０．５％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－５の化合物を含有するように調製され得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物は、０．２％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－５の化合物を含有するように調製され得る。
いくつかの実施形態においては、式Ｉａの化合物は、１％（ｗ／ｗ）未満の以下の式Ｘ－５ａの化合物を含有する。
Ｂ．式ＩＩａよりの式ＩＩｂ－２の調製
式ＩＩｂ－２の化合物は、式ＩＩａの化合物より調製され得る。いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式ＩＩｂ－２の化合物、
を調製する方法であって、
（ｂ）以下の式ＩＩａの化合物、
および以下の式のスルホン酸、
を含む第五の反応混合物を形成し、式ＩＩｂ－２の化合物を形成することを含む方法を提供するものであり、
式中、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、
下付き文字ｎは１～４である。
下付き文字ｎは１、２、３、または４であり得る。いくつかの実施形態においては、下付き文字ｎは、１である。いくつかの実施形態においては、下付き文字ｎは、２である。いくつかの実施形態においては、下付き文字ｎは、３である。いくつかの実施形態においては、下付き文字ｎは、４である。いくつかの実施形態においては、式ＩＩｂ－２の化合物は、以下の構造を有し得る。
第五の反応混合物は、任意の適切な溶媒を含み得る。いくつかの実施形態においては、第五の反応混合物は、第五の溶媒を含む。第五の溶媒としては、これに限定されるものではないが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、およびクロロホルムが挙げられ得る。いくつかの実施形態においては、第五の溶媒としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態においては、第五の反応混合物は、アセトニトリルを含む。
Ｃ．式ＩＩＩよりの式ＩＩａの調製
式ＩＩａの化合物は、様々な方法によって調製され得る。いくつかの実施形態においては、式ＩＩａの化合物は、
（ｃ）グリニャール試薬、以下の式ＩＩＩの化合物、
および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
を含む第六の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して２．８～３．２のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して２．８～３．３のモル比で存在するものである、第六の反応混合物を形成して、式ＩＩａの化合物が調製されるステップによって調製され得る。
グリニャール試薬は、任意の適切なグリニャール試薬であり得る。いくつかの実施形態においては、グリニャール試薬は、ｉＰｒＭｇＣｌまたはｉＰｒＭｇＢｒを含む。いくつかの実施形態においては、グリニャール試薬は、ｉＰｒＭｇＣｌを含む。
グリニャール試薬は、式ＩＩＩの化合物に対して任意の適切なモル比で存在し得る。例えば、グリニャール試薬は、式ＩＩＩの化合物に対して２．０～４．０、または２．５～３．５、２．６～３．４、２．７～３．３、２．８～３．３、２．８～３．２、２．９～３．２、２．９～３．１のモル比で、存在し得る。いくつかの実施形態においては、グリニャール試薬は、式ＩＩＩの化合物に対して２．８～３．３のモル比で存在し得る。いくつかの実施形態においては、グリニャール試薬は、式ＩＩＩの化合物に対して２．９～３．２のモル比で存在し得る。グリニャール試薬は、式ＩＩＩの化合物に対して約２．９０、または約２．９５、３．００、３．０５、３．１０、３．１５、または約３．２０のモル比で存在し得る。いくつかの実施形態においては、グリニャール試薬は、式ＩＩＩの化合物に対して約３．０５のモル比で存在し得る。
上記のピリジンは、式ＩＩＩの化合物に対して任意の適切な比で存在し得る。例えば、上記のピリジンは、式ＩＩＩの化合物に対して２．０～４．０、または２．５～３．５、２．６～３．４、２．７～３．３、２．８～３．２、２．９～３．１のモル比で、存在し得る。いくつかの実施形態においては、ピリジンは、式ＩＩＩの化合物に対して２．８～３．２のモル比で存在し得る。ピリジンは、式ＩＩＩの化合物に対して、約２．５、または約２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、または約３．５のモル比で存在し得る。いくつかの実施形態においては、ピリジンは、式ＩＩＩの化合物に対して約３．０のモル比で存在し得る。
第六の反応混合物はまた、第六の溶媒を含み得る。第六の溶媒は、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、キシレンまたはこれらの組み合わせを含む任意の適切な溶媒であり得る。いくつかの実施形態においては、第六の反応混合物は、第六の溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態においては、第六の溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態においては、第六の反応混合物は、２－メチルテトラヒドロフランおよびトルエンをさらに含む。
いくつかの実施形態においては、式ＩＩａの化合物を調製する方法は、（ｃ１）第六の反応混合物に酸および水を添加して、ワークアップ処理混合物を形成すること、および（ｃ２）ワークアップ処理混合物を蒸留して、式ＩＩａの化合物を含む中間体混合物を形成することも含む。
ステップ（ｃ１）の酸は、任意の適切な酸であり得る。いくつかの実施形態においては、当該酸は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、トリフルオロ酢酸、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態においては、当該酸は、酢酸を含む。
いくつかの実施形態においては、第六の反応混合物は、式ＩＩａの化合物を含む中間体混合物をさらに含む。
いくつかの実施形態においては、式ＩＩｂ－２の化合物を調製する方法は、
（ｃ）テトラヒドロフラン、トルエン、ｉＰｒＭｇＣｌ、以下の式ＩＩＩの化合物、
および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
を含む第六の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して約３．０のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して３．０５のモル比で存在するものである、第六の反応混合物を形成するステップと、
（ｃ１）第六の反応混合物に酢酸および水を添加して、ワークアップ処理混合物を形成するステップと、
（ｃ２）ワークアップ処理混合物を蒸留して、以下の式ＩＩａの化合物を含む中間体混合物を形成するステップと、
（ｂ）中間体混合物、
アセトニトリル、およびメタンスルホン酸を含む第五の反応混合物を形成して、以下の式ＩＩｂ－２の化合物を形成するステップとを含む。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ｃ）テトラヒドロフラン、トルエン、ｉＰｒＭｇＣｌ、以下の式ＩＩＩの化合物、
および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
を含む第六の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して約３．０のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して３．０５のモル比で存在するものである、第六の反応混合物を形成することと、
（ｃ１）第六の反応混合物に酢酸および水を添加して、ワークアップ処理混合物を形成することと、
（ｃ２）ワークアップ処理混合物を蒸留して、以下の式ＩＩａの化合物を含む中間体混合物を形成することと、
（ｂ）中間体混合物、
アセトニトリル、およびメタンスルホン酸を含む第五の反応混合物を形成して、以下の式ＩＩｂ－２の化合物を形成することと、
（ａ）式ＩＩｂ－２の化合物、トリエチルアミン、酢酸エチル、および以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
を含む第四の反応混合物であって、スルホニルクロリドが、式ＩＩｂ－２の化合物に対して約１．０の比で存在する、第四の反応混合物を形成することと、
（ａ１）第四の反応混合物にメタノールを添加することと、
（ａ２）反応混合物に水を添加して、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を沈殿させることとを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、以下の式Ｉａの化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ｃ）テトラヒドロフラン、トルエン、ｉＰｒＭｇＣｌ、以下の式ＩＩＩの化合物、
および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
を含む第六の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して約３．０のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して約３．０５のモル比で存在するものである、第六の反応混合物を形成することと、
（ｃ１）第六の反応混合物に酢酸および水を添加して、ワークアップ処理混合物を形成することと、
（ｃ２）ワークアップ処理混合物を蒸留して、以下の式ＩＩａの化合物を含む中間体混合物を形成することと、
（ｂ）中間体混合物、
アセトニトリル、およびメタンスルホン酸を含む第五の反応混合物を形成して、以下の式ＩＩｂ－２の化合物を形成することと、
（ａ）式ＩＩｂ－２の化合物、トリエチルアミン、酢酸エチル、および以下の２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリド、
を含む第四の反応混合物であって、スルホニルクロリドが、式ＩＩｂ－２の化合物に対して約１．０の比で存在する、第四の反応混合物を形成することと、
（ａ１）第四の反応混合物にメタノールを添加することと、
（ａ２）反応混合物に水を添加して、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉａの化合物を沈殿させることとを含む方法を提供する。
ＶＩ．低不純物の組成物
本発明は、不純物含量が低い式Ｉの組成物を提供する。いくつかの実施形態においては、本発明は、
少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の量の以下の式Ｉの化合物、
および０．０１～１％（ｗ／ｗ）の量の一以上の不純物を含む組成物を提供する。
式Ｉの組成物は、総量０．０１～１％（ｗ／ｗ）で存在する一以上の不純物を含み得る。いくつかの実施形態では、不純物は、
０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－４の化合物
０．２％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－５の化合物
および０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－６の化合物
のうちの少なくとも一つを含む。
式Ｉの化合物の組成物中に存在する不純物は、１％（ｗ／ｗ）未満の量で式Ｘ－４の化合物を含み得る。例えば、式Ｉの化合物の組成物は、１．０（ｗ／ｗ）未満、または０．９、０．８、０．７５、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２５、０．２未満、または０．１％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－４の化合物を含み得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、０．５％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－４の化合物を含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、０．３％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－４の化合物を含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－４の化合物を含有し得る。
式Ｉの化合物の組成物中に存在する不純物は、１％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－５の化合物を含み得る。例えば、式Ｉの化合物を含む組成物は、１．０（ｗ／ｗ）未満、または０．９、０．８、０．７５、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２５、０．２未満、または０．１％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－５の化合物を含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、１％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－５の化合物を含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、０．７５％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－５の化合物を含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、０．５％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－５の化合物を含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、０．２％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－５の化合物を含有し得る。
式Ｉの化合物を含む組成物中に存在する不純物は、１．０（ｗ／ｗ）未満、または０．９、０．８、０．７５、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２５、０．２未満、または０．１％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－６の化合物を含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、０．２５％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－６の化合物を含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、０．２％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－６の化合物を含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の式Ｘ－６の化合物を含有し得る。
いくつかの実施形態においては、不純物は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－４の化合物、０．１５％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－５の化合物、および０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－６の化合物を含む。
式Ｉの化合物を含む組成物中に存在する不純物は、以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチル、
を１０ｐｐｍ未満の量で含有し得る。例えば、式Ｉの化合物を含む組成物は、１０ｐｐｍ未満、または９、８、７、６、５未満、または４ｐｐｍ未満の量の不純物である１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチルを含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、８ｐｐｍ未満の量の不純物である１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチルを含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、６ｐｐｍ未満の量の不純物である１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチルを含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、４ｐｐｍ未満の量の不純物である１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチルを含有し得る。
式Ｉの化合物を含む組成物中に存在する不純物は、以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
を１０ｐｐｍ未満の量で含有し得る。例えば、式Ｉの化合物を含む組成物は、１０ｐｐｍ未満、または９、８、７、６、５未満、または４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドを含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、８ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドを含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、６ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドを含有し得る。いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドを含有し得る。
いくつかの実施形態においては、不純物は、４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、および４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチルをさらに含む。いくつかの実施形態においては、不純物は、４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチル、４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸エチル、および４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸イソプロピルをさらに含む。
式Ｉの化合物を含む組成物はまた、以下の不純物のうちの一以上を含有し得る：
０．４０％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－Ｄを有する化合物：
０．４０％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－Ｅを有する化合物：
および０．３０％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－Ｆを有する化合物。
いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物はまた、以下の不純物のうちの一以上を含有し得る：
０．４０％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－Ｄを有する化合物：
および０．４０％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－Ｅを有する化合物。
いくつかの実施形態においては、式Ｉの化合物を含む組成物は、０．３０％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－Ｆを有する化合物を含有し得る。
いくつかの実施形態においては、本発明は、
少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の量の以下の式Ｉａの化合物、
および０．０１～１％（ｗ／ｗ）の量の一以上の不純物、の組成物を提供する。
いくつかの実施形態においては、不純物は、
０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－４ａの化合物、
０．２％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－５ａの化合物、
および０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－６ａの化合物、
のうちの少なくとも一つを含む。
いくつかの実施形態においては、不純物は、０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－４ａの化合物、０．１５％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－５ａの化合物、および０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－６ａの化合物を含む。
いくつかの実施形態においては、不純物は、４ｐｐｍ未満の量で２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリド、４ｐｐｍ未満の量で２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホン酸メチル、４ｐｐｍ未満の量で２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホン酸エチル、および４ｐｐｍ未満の量で２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホン酸イソプロピルのうちの一以上をさらに含む。いくつかの実施形態においては、不純物は、４ｐｐｍ未満の量で２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリド、４ｐｐｍ未満の量で２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホン酸メチル、４ｐｐｍ未満の量で２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホン酸エチル、および４ｐｐｍ未満の量で２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホン酸イソプロピルをさらに含む。
いくつかの実施形態においては、不純物は、
０．４０％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－Ｄａの化合物、
および０．４０％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－Ｅａの化合物、
をさらに含む。
ＶＩＩ．結晶形態の式ＩＩｂ
本発明は、結晶形態の式ＩＩｂの化合物も提供する。
Ａ．（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－メタンスルホン酸塩
いくつかの実施形態においては、本発明は、結晶形態の以下の（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－メタンスルホン酸塩を提供し：
これは約１８．２°、１８．３°、および１９．７°の２－θ±０．２°の２－θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態においては、ＸＲＰＤは、約９．９°、１６．５°、および１７．６°の２－θ±０．２°の２－θにおいてピークをさらに含む。いくつかの実施形態においては、ＸＲＰＤは、約５．０°、１４．５°、１７．９°、１９．０°、２０．８°、２２．９°、２３．４°、および２５．３°の２－θ±０．２°の２－θにおいてピークをさらに含む。いくつかの実施形態においては、ＸＲＰＤは、約５．０°、９．９°、１４．５°、１６．５°、１７．６°、１７．９°、１８．２°、１８．３°、１９．０°、１９．７°、２０．８°、２２．９°、２３．４°、および２５．３°の２－θ±０．２°の２－θにおいてピークをさらに含む。いくつかの実施形態においては、結晶形態は、実質的に図２に記載するようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態においては、結晶形態は、約１６７°での発生を伴う吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱分析曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態においては、結晶形態は、実質的に図３に記載するようなＤＳＣ熱分析曲線によって特徴付けられる。
Ｂ．（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン シュウ酸塩
いくつかの実施形態においては、本発明は、結晶形態の以下の（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン シュウ酸塩を提供し：
これは約６．１、８．４、１０．６および１５．６°の２－θ±０．２°の２－θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態においては、ＸＲＰＤは、約１２．３、１３．０、および２５．３°の２－θ±０．２°の２－θにおいてピークをさらに含む。いくつかの実施形態においては、ＸＲＰＤは、約１６．２、１７．１、１８．２、１９．９、２１．７、２２．９、２３．７、および２４．６°の２－θ±０．２°の２－θにおいてピークをさらに含む。いくつかの実施形態においては、ＸＲＰＤは、約６．１、８．４、１０．６、１２．３、１３．０、１５．６、１６．２、１７．１、１８．２、１９．９、２１．７、２２．９、２３．７、２４．６、および２５．３°の２－θ±０．２°の２－θにおいてピークを含む。いくつかの実施形態においては、結晶形態は、実質的に図５に記載するような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態においては、結晶形態は、約１６８°での発生を伴う吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱分析曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態においては、結晶形態は、実質的に図６に記載するようなＤＳＣ熱分析曲線によって特徴付けられる。
Ｃ．（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン 塩酸塩
いくつかの実施形態においては、本発明は、結晶形態の以下の（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－塩酸塩を提供し：
これは約１５．３、２２．０、２３．１、および２４．５°の２－θ±０．２°の２－θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態においては、ＸＲＰＤは、約７．０、１３．５、１４．８、１７．７、１８．３、１９．２、２３．５、および２５．２°の２－θ±０．２°の２－θにおいてピークをさらに含む。いくつかの実施形態においては、ＸＲＰＤは、約８．１、１１．５、２１．２、２６．９、２７．２、２８．１、３０．１、および３２．４°の２－θ±０．２°の２－θにおいてピークをさらに含む。いくつかの実施形態においては、ＸＲＰＤは、約７．０、８．１、１１．５、１３．５、１４．８、１５．３、１７．７、１８．３、１９．２、２１．２、２２．０、２３．１、２３．５、２４．５、２５．２、２６．９、２７．２、２８．１、３０．１、および３２．４°の２－θ±０．２°の２－θにおいてピークを含む。いくつかの実施形態においては、結晶形態は、実質的に図８に記載するような粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態においては、結晶形態は、約２１５°での発生を伴う吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱分析曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態においては、結晶形態は、実質的に図９に示すようなＤＳＣ熱分析曲線によって特徴付けられる。
ＶＩＩＩ．組成物
いくつかの実施形態においては、本発明は、本発明の低不純物の組成物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の低不純物の組成物は、多種多様な経口、非経口、および局所的な剤形で調製および投与することができる。経口調製物には、患者が摂取するのに適した錠剤、丸薬、粉剤、糖剤、カプセル剤、液剤、トローチ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤などが含まれる。本発明の低不純物の組成物はまた、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内より投与することができる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入剤により、例えば鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の低不純物の組成物は、経皮投与することができる。本発明の式Ｉの化合物はまた、眼内経路、膣内経路、ならびに座薬、吹入剤、粉剤およびエアロゾル製剤を含めた直腸内経路で投与され得る（ステロイド吸入剤の例については、Ｒｏｈａｔａｇｉ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７－１１９３，１９９５；Ｔｊｗａ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７－１１１，１９９５を参照）。したがって、本発明はまた、一以上の薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤、ならびに式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の低不純物の組成物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、座薬、および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、一または複数の物質であり得、これは希釈剤、着香剤、界面活性剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入用材料としても作用し得る。製剤化および投与の技術に関する詳細は、科学文献および特許文献に詳細に記載されており、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ （「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（レミントン）」）の最新版を参照されたい。
粉剤では、担体は微細に粉砕された固体であり、これは微細に粉砕された活性成分との混合物中にある。錠剤では、活性成分は、必要な結合特性および必要に応じて追加的な賦形剤を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
粉剤、カプセル剤、および錠剤は、活性化合物の５％または１０％～７０％を含有することが好ましい。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂、およびこれに類するものである。用語「調製」は、他の賦形剤を含むまたは含まない活性成分が、担体によって包囲されてその結果それと結合しているカプセル剤を提供する担体として封入用材料を伴う活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固形剤形として使用することができる。
適切な固体賦形剤は、糖質またはタンパク質の充填剤であって、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールをはじめとする糖類、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモまたは他の植物由来のデンプン、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースなどであるセルロース、ならびにアラビアゴムおよびトラガカントをはじめとするゴム、ならびに例えばゼラチンおよびコラーゲンなどであるタンパク質が含まれるが、これらに限定されない。望ましい場合、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸または例えばアルギン酸ナトリウムなどであるその塩などの、崩壊剤または可溶化剤が添加されてもよい。
糖剤のコアには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物も含有し得る、濃縮糖溶液などの好適なコーティングが与えられる。染料または色素は、製品識別のために、または活性化合物の量（すなわち、用量）を特徴付けるために、錠剤または糖剤のコーティングに加えられてもよい。本発明の医薬調製物はまた、例えば、ゼラチンから作製されたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンから作製された軟質の密封カプセル、およびグリセリンまたはソルビトールなどのコーティングを用いて、経口的に使用することができる。プッシュフィットカプセルは、例えばラクトースまたはデンプンなどの充填剤または結合剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定剤と混合された式Ｉの化合物を含有し得る。軟カプセル剤では、式Ｉの化合物は、安定剤の有無に関わらず、脂肪酸、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁され得る。
座薬を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などである低融点ワックスを最初に溶融し、そしてその中に、活性成分を攪拌によって均一に分散させる。次いで、溶融している均質な混合物を、好都合な大きさの型に注いで、冷却させて、それによって固化させる。
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液、およびエマルション、例えば水または水／プロピレングリコール溶液、が挙げられる。非経口注射の場合、液体調製物を、水性ポリエチレングリコール溶液中に溶液で製剤化することができる。
また、使用直前に経口投与用の液体形態調製物に変換されることを意図した、固体形態の調製物も含まれる。こうした液体形態としては、溶液、懸濁液、およびエマルションが挙げられる。これら調製物は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤、および類似のものを含有し得る。
油状懸濁液では、式Ｉの化合物を、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物中に懸濁することによって製剤化することができる。油状懸濁液は、例えばミツロウ、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。グリセリン、ソルビトール、またはスクロースなどの口当たりのよい経口調製物を提供するために、甘味剤を加えることができる。これら製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化物質の添加によって保存することができる。注射用の油状ビヒクルの例としては、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３－１０２，１９９７を参照されたい。本発明の医薬製剤はまた、水中油型エマルションの形態であってもよい。油性相は、上述の植物油または鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、例えばアカシアゴムおよびトラガカントゴムなどである天然ゴム、例えばダイズレシチンなどである天然ホスファチド、例えばソルビタンモノオレエートなどである脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、ならびに例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであるエチレンオキシドを含むこれら部分エステルの縮合生成物が挙げられる。エマルションはまた、シロップおよびエリキシルの製剤でのように、甘味剤および着香剤を含有してもよい。こうした製剤はまた、粘滑薬、防腐剤、または着色剤を含有してもよい。
本発明の式Ｉの化合物は、経皮的に、局所経路によって送達され、塗布スティック、溶液、懸濁剤、エマルション、ゲル剤、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉剤、およびエアロゾルとして製剤化され得る。
式Ｉの化合物および本発明の組成物はまた、体内での徐放のためのマイクロスフェアとして送達され得る。例えば、マイクロスフェアは、皮下にゆっくりと放出される薬剤含有マイクロスフェアの皮内注射を介して投与され得るか（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３－６４５，１９９５を参照、生分解性および注射用ゲル製剤として投与され得るか（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３，１９９５を参照）、または経口投与のためのマイクロスフェアとして投与され得る（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９－６７４，１９９７を参照）。経皮経路と皮内経路のいずれも、数週間または数か月にわたって一定の送達をもたらす。
いくつかの実施形態においては、本発明の式Ｉの化合物の製剤は、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、すなわちエンドサイトーシスをもたらす細胞の表面膜タンパク質受容体に結合するリポソームに結合するか、またはオリゴヌクレオチドに直接結合するリガンドを用いることによって、送達され得る。リポソームを使用することにより、特にリポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを担持する場合、またはそうでなければ特定の器官に優先的に向けられる場合、インビボでの標的細胞へのＧＲ調節因子の送達に集中させることができる。（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３－３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８－７０８，１９９５、Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６－１５８７，１９８９を参照）。
医薬調製物は、単位剤形であることが好ましい。当該剤形では、調製物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物とすることができ、例えば包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉剤などである個々の量の調製物を含有するパッケージとすることができる。また単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤自体であってもよく、または包装形態中にある適切な数のこれらのいずれかであってもよい。
単位用量調製物中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に応じて、０．１ｍｇ～１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ～１０００ｍｇ、最も典型的には１０ｍｇ～５００ｍｇで変動または調整され得る。例えば用量は、５０ｍｇ、または１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇとすることができる。組成物は、所望の場合、他の適合性治療薬も含有することができる。
投与レジメンはまた、当技術分野で周知の薬物動態のパラメータ、すなわち、吸収、バイオアベイラビリティ、代謝、クリアランスなどの速度を考慮に入れる（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ－Ａｒａｇｏｎｅｓ（１９９６）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５８：６１１－６１７、Ｇｒｏｎｉｎｇ（１９９６）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５１：３３７－３４１、Ｆｏｔｈｅｒｂｙ（１９９６） Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ ５４：５９－６９、Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９９５）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８４：１１４４－１１４６、Ｒｏｈａｔａｇｉ（１９９５）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ５０：６１０－６１３、Ｂｒｏｐｈｙ（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４：１０３－１０８、上述した最新のレミントンを参照）。技術的現状により、臨床医は、個々の患者、ＧＲおよび／またはＭＲ調節因子、ならびに治療される疾患または状態に対する投与レジメンを決定することができる。
式Ｉの化合物の製剤の単回または複数回の投与は、患者が必要とし忍容される投与量および頻度に応じて投与することができる。製剤は、病態を効果的に治療するのに十分な量の活性剤を提供する必要がある。したがって、一実施形態においては、式Ｉの化合物の経口投与用の医薬製剤は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．５～約３０ｍｇである毎日の量である。代替的な実施形態においては、投与量は、１日当たり、患者１人当たりの体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ～約２０ｍｇである。経口的に、血流内に、体腔内に、または器官の内腔に投与されるのとは対照的に、特に例えば脳脊髄液（ＣＳＦ）空間などの解剖学的に隔離された部位に薬剤が投与される場合、より少ない投薬量が使用され得る。局所投与では、実質的により高投与量を使用することができる。非経口投与のための式Ｉの化合物を含む製剤を調製するための実際の方法は、当業者にとって既知または明らかであり、また上記のレミントンなどの出版物により詳細に記載されている。Ｎｉｅｍａｎ，Ｉｎ“Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ Ａｃｔｉｏｎ，”Ａｇａｒｗａｌ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｄｅ Ｇｒｕｙｔｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８７）も参照されたい。
本明細書において記載する化合物は、互いに組み合わせて、グルココルチコイド受容体を調節するのに有用であることがわかっている他の活性剤と組み合わせて、または単独では有効となり得ないが活性剤の有効性に寄与し得る補助剤と組み合わせて、使用することができる。
いくつかの実施形態においては、同時投与は、第二の活性剤から０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に一の活性剤を投与することを含む。同時投与には、二つの活性薬剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内）、または任意の順序で順次投与することが含まれる。いくつかの実施形態においては、同時投与は、複合製剤化によって、すなわち両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって、達成され得る。いくつかの実施形態においては、活性薬剤は別個に製剤化することができる。いくつかの実施形態においては、活性薬剤および／または補助剤は、互いに連結していてもよく、またはコンジュゲートしていてもよい。
本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物が一以上の許容可能な担体中に製剤化された後、適切な容器に入れられ、指定の症状の治療に関するラベルが付され得る。式Ｉの化合物の投与については、このようなラベルを付すことで、例えば投与の量、頻度および方法に関する指示を含むこととなる。
いくつかの実施形態においては、本発明の組成物は、静脈内（ＩＶ）投与または器官の体腔もしくは内腔への投与などの非経口投与に有用である。投与用製剤は、通常、一以上の薬学的に許容可能な担体に溶解された本発明の組成物の溶液を含む。さらに、滅菌不揮発性油が、従来法により、溶媒または懸濁化媒体として用いられ得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドをはじめとする、任意の口当りのよい不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を同様に注射剤の調製に使用することができる。これら溶液は滅菌されており、概して望ましくない物質を含まない。これら製剤は、従来的な周知の滅菌技術によって滅菌され得る。製剤は、ｐＨ調整剤および緩衝剤、等張化剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどの生理学的条件に近づけるのに必要な薬学的に許容可能な補助物質を含有してもよい。これら製剤における本発明の組成物の濃度は、大きく変動し得、また選択された特定の投与方法および患者のニーズに応じて、主に流体の体積、粘度、体重などに基づいて選択されることとなる。静脈内（ＩＶ）投与については、製剤は、滅菌注射可能な水性または油性の懸濁剤などである滅菌注射用製剤であり得る。この懸濁剤は、それらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤はまた、１，３－ブタンジオールの溶液などである非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用溶液または懸濁剤であり得る。
いくつかの実施形態においては、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するか、またはエンドサイトーシスされるリポソームの使用によって、すなわちエンドサイトーシスをもたらす細胞の表面膜タンパク質受容体に結合するリポソームに結合するか、またはオリゴヌクレオチドに直接結合するリガンドを用いることによって、送達され得る。リポソームを使用することにより、特にリポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを担持する場合、またはそうでなければ特定の器官に優先的に向けられる場合、インビボでの標的細胞への本発明の組成物の送達に焦点を当てることができる。（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３－３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８－７０８，１９９５、Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６－１５８７，１９８９を参照）。
ＩＸ．方法および使用
いくつかの実施形態においては、本発明は、グルココルチコイド受容体を調節することによって障害または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の本発明の低不純物の組成物のいずれか一つまたは本発明の医薬組成物を投与し、それによって障害または状態を治療することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、本発明は、グルココルチコイド受容体に拮抗することによって障害または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の本発明の低不純物の組成物のいずれか一つまたは本発明の医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態においては、障害または状態は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、肥満、糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、症候群Ｘ、うつ病、不安症、緑内障、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、クッシング症候群、クッシング病、がん、肝疾患、骨粗しょう症、筋虚弱、副腎疾患に関連するコルチゾル過剰が引き起こす障害、嗜癖、精神病、摂食障害、悪液質、心的外傷後ストレス症候群、術後骨折、ＧＲ関連代謝障害、精神病性大うつ病、軽度認知機能障害、認知症、高血糖症、ストレス障害、抗精神病薬誘発性体重増加、せん妄、うつ病患者における認知機能障害、産後精神病、産後うつ病、および未熟児における神経障害からなる群から選択される。
いくつかの実施形態においては、方法は、一以上の第二の薬剤（例えば、治療剤）を投与することを含む。いくつかの実施形態においては、方法は、治療有効量の一以上の第二の薬剤（例えば、治療剤）を投与することを含む。いくつかの実施形態においては、第二の薬剤は、グルココルチコイド受容体を調節するのに有用であることがわかっている薬剤である。いくつかの実施形態においては、第二の薬剤は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、肥満、糖尿病、心臓血管疾患、高血圧、症候群Ｘ、うつ病、不安症、緑内障、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、クッシング症候群、クッシング病、がん、肝疾患、骨粗しょう症、筋虚弱、副腎疾患に関連するコルチゾル過剰が引き起こす障害、嗜癖、精神病、摂食障害、悪液質、心的外傷後ストレス症候群、術後骨折、ＧＲ関連代謝障害、精神病性大うつ病、軽度認知機能障害、認知症、高血糖症、ストレス障害、抗精神病薬誘発性体重増加、せん妄、うつ病患者における認知機能障害、産後精神病、産後うつ病、および未熟児における神経障害を治療するための薬剤である。いくつかの実施形態においては、第二の薬剤は、精神病性大うつ病、ストレス障害、または抗精神病薬誘発性体重増加を治療するための薬剤である。いくつかの実施形態においては、第二の薬剤は、非アルコール性脂肪肝疾患および／または非アルコール性脂肪性肝炎を治療するための薬剤である。いくつかの実施形態においては、第二の薬剤は、嗜癖障害を治療するための薬剤である。いくつかの実施形態においては、第二の薬剤は、がんを治療するための薬剤である。いくつかの実施形態においては、第二の薬剤は、抗がん剤である。いくつかの実施形態においては、第二の薬剤は化学療法である。
いくつかの実施形態においては、本発明の低不純物の組成物のいずれか一つ、または本発明の医薬組成物は、グルココルチコイド受容体を調節することによって障害または状態を治療する方法に使用することができる。
いくつかの実施形態においては、本発明の低不純物の組成物のいずれか一つ、または本発明の医薬組成物は、グルココルチコイド受容体に拮抗することによって障害または状態を治療する方法に使用することができる。
いくつかの実施形態においては、本発明の低不純物の組成物のいずれか一つ、または本発明の医薬組成物は、グルココルチコイド受容体を調節することによって障害または状態を治療する医薬の製造に使用することができる。
いくつかの実施形態においては、本発明の低不純物の組成物のいずれか一つ、または本発明の医薬組成物は、グルココルチコイド受容体に拮抗することによって障害または状態を治療する医薬の製造に使用することができる。
Ｘ．実施例
以下の方法において、以下の略語を使用する。
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）．ＸＲＰＤ分析は、Ｃｕ Ｘ線管およびＰｉｘｃｅｌ検出器システムを備えたＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ社Ｘｐｅｒｔ Ｐｒｏ回折計を使用して実施した。等温の試料を、透過法により分析し、低密度ポリエチレンフィルムの間に保持した。使用したＸＲＰＤプログラムには、以下のパラメータ（１）範囲３～４０°の２θ、（２）ステップサイズ０．０１３°、（３）カウント時間９９秒、および（４）約２２分の実行時間、が含まれた。ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ２．２ｃソフトウェアを使用して、ＸＲＰＤパターンを選別した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）．ＤＳＣ分析を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社のＪａｄｅ示差走査熱量計で実施した。正確に計量された試料を、縁曲げされたアルミニウム製の受け皿に入れた。各試料を、１０℃／分の速度で窒素下で最大３００℃に加熱した。インジウム金属をキャリブレーション標準として使用した。温度は、遷移発生時点で、小数第２位（０．０１度）に四捨五入して報告された。
本発明の反応工程は、任意の好適な反応時間の間、実施することができる。例えば反応時間は、何分間、何時間、または何日間であり得る。いくつかの実施形態においては、反応時間は、少なくとも８時間など、数時間であり得る。いくつかの実施形態においては、反応時間は、少なくとも終夜など、数時間であり得る。いくつかの実施形態においては、反応時間は、数日間であり得る。いくつかの実施形態においては、反応時間は、少なくとも二時間であり得る。いくつかの実施形態においては、反応時間は、少なくとも八時間であり得る。いくつかの実施形態においては、反応時間は、少なくとも数日間であり得る。いくつかの実施形態においては、反応時間は、約２時間、または約４時間、または約６時間、または約８時間、または約１０時間、または約１２時間、または約１４時間、または約１６時間、または約１８時間、または約２０時間、または約２２時間、または約２４時間であり得る。いくつかの実施形態においては、反応時間は、約１日間、または約２日間、または約３日間、または約４日間、または約５日間、または約６日間、または約１週間、または約１週間以上の間であり得る。
本発明の反応工程は、任意の好適な反応温度で、実施することができる。代表的な温度としては、室温未満、室温、または室温超が挙げられるが、これに限定されない。本発明の方法で有用な他の温度としては、約－４０℃～約６５℃、または約室温～約４０℃、または約４０℃～約６５℃、または約４０℃～約６０℃が挙げられる。いくつかの実施形態においては、反応混合物は、約室温の温度、または約１５℃、または約２０℃、または約２５℃、または約３０℃、または約３５℃、または約４０℃、または約４５℃、または約５０℃、または約５５℃、または約６０℃、または約６５℃の温度とすることができる。
実施例１．（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－４ａ－（４－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）－１，４，４ａ，５，７，８－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
０．７～０．８部の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジンを、６．８部のトルエンに加える。この溶液を、窒素下で－５～５℃に冷却する。１．３～１．５部の試薬、臭化ｉ－プロピルマグネシウム（２－Ｍｅ－ＴＨＦ中の３．０Ｍ溶液）を、バッチの温度を－５～５℃に維持しながら溶液に添加する。グリニャール反応は、反応完了まで－５～５℃で、≧６時間にわたって起こる（ＨＰＬＣにて、≦１５％の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン）。
７．０部のトルエン中の、１．０部の（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，４，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４ａ－メチル（化合物９）の溶液を、バッチの温度を－５～５℃に維持しながら添加する。反応混合物を１５～２５℃に加温させて、この温度を少なくとも１２時間維持し、カップリング反応が完了するまで継続する（ＨＰＬＣにて、≦１．０％の化合物９が残存）。
この反応を、１０部の水中の０．２８部の酢酸の添加によってクエンチする。溶液を攪拌し、次いで静置させる。水相を廃棄し、有機相を１２部の塩酸水溶液で洗浄する。水相を廃棄し、有機相を１２部の水で洗浄する。水相は廃棄する。この生成物を、≦５０℃での共沸蒸留により乾燥する（ＫＦにて、≦０．１％の水；ＨＰＬＣにて、≦２０ｐｐｍの２－ＭｅＴＨＦ）。生成物をトルエン（５～８％ｗ／ｗ）中で単離し、１．１～１．３部を得る（９０～１００％のモル収率）。表題化合物の特性解析データは、米国特許第８，８５９，７７４号の中間体２９のものと一致した。
実施例２．（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（Ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）の調製方法Ｉ
目標の化合物を、以下のステップを使用して調製した。
（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－臭化水素酸塩の調製
実施例１からの生成物１．０部のトルエン溶液を容器に加える。１．０～１．２部の臭化水素ガスを、反応が完了するまで－５～５℃の温度で添加する（ＨＰＬＣにて、≦１．０％の実施例１からの生成物が残存）。混合物をろ過乾燥機に移し、－５～５℃の温度で少なくとも２．６部のトルエンで洗浄した。
その固体を、真空／窒素下で、－５～１０℃で少なくとも２４時間乾燥させ、１２～２４時間ごとにサンプリングする（ＧＣにて、≦２５％のトルエンが残存）。トリス－臭化水素酸塩化合物が単離され、１．１～１．３部を得る（８５～１００％のモル収率）。
（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノンの調製
ステップ２よりのトリス－臭化水素酸塩中間体１．０部を、－５～５℃で７．８部の酢酸イソプロピルに添加する。０．３部のピラゾールスルホニルクロリドおよび１．２部のトリエチルアミンを添加し、そして反応が完了するまで最低３時間攪拌を続ける（ＨＰＬＣにて、≦２％のトリス－臭化水素酸塩中間体が残存）。その有機溶液を、１５～２５℃で少なくとも８．８部の水で洗浄する。次いで、有機相を、３．７部のＨＣｌ／水溶液（ｐＨ４～５に調整）で洗浄する。次いで有機相を、１３部のＮａＣｌ／水の溶液（ｐＨ５～６に調整）で洗浄する。
その有機溶液に、０．３部のシリカゲルを添加する。溶液をろ過し、そして少なくとも１．２部の酢酸イソプロピルですすぐ。母液は、≦５０℃で真空下で濃縮され、アセトンでの溶媒交換を行う（ＧＣにて、≦１０％の酢酸イソプロピル）。未精製ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔをアセトン（目標４０％ｗ／ｗ）中で単離し、０．６～０．８部（７０～９０％のモル収率）の未精製ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔを得る。未精製ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔの特性解析データは、米国特許第８，８５９，７７４号の実施例１８のものと一致した。
実施例３．（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノンの精製
実施例２の生成物を、以下の方法により精製した。
分取ＨＰＬＣでの精製
ＨＰＬＣカラムを、イソプロピルアルコールを使用してＣ１８で加圧充填した。このクロマトグラフィー用樹脂はｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ生成専用であるため、充填したカラムは各生成物のロット内で複数のサイクルで再利用した。表２に示した溶出パラメータの範囲内で生成物の画分を回収するための回収時間を決定するために、使用試験を実施した。
充填カラムを、１～２カラム体積の移動相Ａで平衡化した。溶液中の未精製ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ（１．０～１．５ｋｇ）を、流量３Ｌ／分でクロマトグラフィー用カラムにロードした。生成物を、流量４．５Ｌ／分で、１００分間かけて移動相Ｂから移動相Ｃへのグラジエントを使用してカラムから溶出した。使用試験での確立した回収時間に従って、カラム溶出液を複数の回収槽に分けることによって分取を行った。カラムでの分取後、カラムを流量６．５Ｌ／分で緩衝液Ｃで１０分間洗浄して、充填材料を再生した。
その後、カラム平衡化、ロード、溶出、分取、およびカラム洗浄を繰り返し、さらなる画分を得た。回収槽内の溶出画分をサンプリングし、ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔの純度および関連物質について試験する。工程内許容基準（ＨＰＬＣにて、≧９８．０％の純度、≦０．６％の式Ｘ－５、≦０．２０％の個々の不純物）を満たす溶出画分を、生成物画分として認定し、プールする。
ＭＴＢＥ／ヘプタンでの精製
分取ＨＰＬＣ精製後、以下の工程に記載されるように、ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ画分のプールをさらに精製する。ＡＣＮ：ＦＡ：水中のｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔの溶液を、塩化ナトリウムで飽和にし、合計で≧４５部の酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル溶液を、≧３０部のＮａＣｌ／水の溶液で洗浄した。その有機相を、酢酸エチル中で３～５部のｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔである濃度に、≦５０℃で真空下で濃縮する（ＫＦにて、≦１％）。溶媒交換をＭＴＢＥで実施し、≦５０℃で真空下で、ＭＴＢＥ溶液中のｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔの体積で≧１１部まで濃縮する（ＧＣにて、≦５％の酢酸エチル）。このｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ溶液を、ＣＵＮＯカートリッジフィルターでろ過する（ＨＰＬＣにて、≦０．３０の式Ｘ－５、≦０．２０の式Ｘ－６、≦０．１５の式Ｘ－４、≦０．１０％の未知の不純物）。
このＭＴＢＥ溶液中のｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔを、３０～４０℃で１０部のヘプタンにゆっくりと添加し、溶液を－５～５℃に冷却して、ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔを沈殿させる。ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ沈殿物を回収し、≧２部のヘプタンで洗浄する。湿潤ろ過ケーキを、≦５０℃で、≧４時間乾燥する（ＧＣにて、≦１５％のＭＴＢＥ、≦１５％のヘプタン、≦４ｐｐｍのメチルブロミド、≦４ｐｐｍの２－ブロモプロパン、≦４ｐｐｍの１，４－ジブロモペンタン）。精製ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔを単離し、０．６０～０．９０部（６０～９０％のモル収率）の精製ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔを得る。
メタノール溶媒での洗浄
精製ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔを１３．６部のメタノールに溶解した。このメタノール溶液を、≦５０℃で、真空下で、ＭＴＢＥ中のｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ溶液の体積で≧９部に濃縮した（ＧＣにて、≦３００ｐｐｍのＭＴＢＥ、≦３００ｐｐｍのヘプタン）。この溶液を０．２２μｍのインラインフィルターを介して１５部の水にゆっくりと添加して、ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔを沈殿させた。ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ沈殿物をろ過により回収し、少なくとも５部の水で洗浄した（ＨＰＬＣにて、≦４ｐｐｍの１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、≦４ｐｐｍの１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチル、≦４ｐｐｍの１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸エチル、≦４ｐｐｍの１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸イソプロピル、≦５０ｐｐｍのギ酸）。次いで、真空下でｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔを乾燥させた（ＫＦにて、≦１．１％；ＧＣにて、≦４５００ｐｐｍの酢酸イソプロピル、≦４５００ｐｐｍのアセトン、≦３７０ｐｐｍのアセトニトリル、≦４５００ｐｐｍの酢酸エチル、≦２７００ｐｐｍのメタノール、≦５０００ｐｐｍのヘプタン、≦５０００ｐｐｍのＭＴＢＥ）。
実施例４．（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン（Ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ）の調製方法ＩＩ
目標の化合物を、以下のステップを使用して調製した。
ステップ１．（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－４ａ－（４－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）－１，４，４ａ，５，７，８－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ステップ１は、２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（３．０当量）を、（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，４，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル） ４ａ－メチル（化合物９、１．０当量）に加えることに関し、これはグリニャール試薬ｉＰｒＭｇＣｌ（３．０５当量）を使用したハロ－金属間の交換により促進される。ワークアップ処理中、中間体ヘミケタールはケトンに変換され、そしてステップ１の生成物はトルエン中の溶液として単離されて、次のステップで直接使用する。
１．真空でのパージにより窒素で反応器を不活性にする。
２．残存する真空を使用して、溶媒添加ラインから反応器にトルエン（４０．０Ｋｇ）を投入する。
３．反応器の内容物を少なくとも５分間激しく攪拌する。
４．反応器の内容物を、底部の出口弁から適切な廃棄物受け器に排出する。
５．蒸留用の反応器をセットアップし、完全真空状態に置く。反応器が見かけ上乾燥していることを確認する。
６．（Ｒ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，４，７，８－テトラヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）４ａ－メチル（化合物９、７．２Ｋｇ）を、マンウェイ（ｍａｎｗａｙ）から反応器に投入する。
７．反応器を窒素で不活性にする。
８．残存する真空を使用して、溶媒添加ラインから反応器にトルエン（３１．２Ｋｇ）を投入して、攪拌を開始する。
９．反応器の内容物を２５℃で少なくとも５分間攪拌し、化合物９を溶解させる。
１０．攪拌を停止し、反応器の内容物を、質量既知の清潔なプラスチック被覆ドラム容器に移す。
１１．残存する真空を使用して、溶媒添加ラインから反応器にトルエン（６．２Ｋｇ）を投入する。
１２．反応器の内容物を少なくとも５分間攪拌する。
１３．攪拌を停止し、反応器の内容物を、ステップ１０で使用したプラスチックドラム容器に移す。
１４．残留する真空を使用して、溶媒添加ラインから反応器にトルエン（４０．０Ｋｇ）を投入する。
１５．反応器の内容物を少なくとも２分間攪拌する。
１６．撹拌を停止し、反応器の内容物を底部の出口弁から廃棄用ドラム容器に排出する。
１７．残存する真空を使用して、溶媒添加ラインから反応器にトルエン（１００Ｋｇ）を投入する。
１８．反応器を窒素で３回加圧パージする。
１９．２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（１１．５６Ｋｇ）を、試薬添加ラインから真空下で投入する。
２０．反応器の内容物を０℃に冷却する。
２１．バッチの温度を５℃未満に維持しながら、少なくとも２０分間かけて、ＴＨＦ（２６．４Ｋｇ）中でおよそ２０％の塩化イソプロピルマグネシウムを、試薬添加ラインから反応器に投入する。
２２．反応器の内容物を０℃で少なくとも２時間熟成させる。
２３．反応器をサンプリングして、２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジンのＤｅｓ－ブロモへの変換を判断する（２５４ｎｍで判断した場合、８９％の変換が達成された）。
２４．化合物９のトルエン溶液を含有するステップ１０および１３よりのプラスチック被覆ドラム容器の内容物を、バッチの温度を５℃未満に維持しながら、試薬添加ラインから少なくとも２０分間かけて反応器に投入する。
２５．反応器の内容物を２０℃に加温する。
２６．反応器の内容物を２０℃で少なくとも１時間熟成させる。
２７．反応器をサンプリングして、化合物９からステップ１の生成物への反応変換を判断する（２１０ｎｍで、１００％の変換が達成された）。
２８．反応器の内容物を０℃に冷却する。
２９．酢酸（５．０６Ｋｇ）を、少なくとも２０分間かけて、溶媒添加ラインから反応器に投入する。添加中、バッチの温度を１０℃未満に維持できるようにする。
３０．反応器の内容物を２０℃に加温する。
３１．反応器をサンプリングして、ステップ１の生成物の反応プロファイルおよびＬＣＡＰを判断する（２１０ｎｍで、８２．２％と検出された）。
３２．反応器の内容物を２２℃で最低１２時間熟成させる。
３３．精製水（１３２．２Ｋｇ）を、清潔に見えるドラム容器に投入し、そして３７％の塩酸（１４．２Ｋｇ）を投入することにより１Ｍの塩酸溶液を作製する。
３４．残存する真空を使用して、１Ｍ塩酸（７３．２Ｋｇ）のドラム容器の内容物の半分を溶媒添加ラインから反応器に投入する。
３５．反応器の内容物を少なくとも５分間攪拌し、攪拌を停止し、二相の混合物に沈降させるようにする。
３６．下方の水溶液層を清潔な質量既知のドラム容器に排出する。
３７．残存する真空を使用して、１Ｍ塩酸（７３．２Ｋｇ）の内容物の残りを溶媒添加ラインから反応器に投入する。
３８．反応器の内容物を少なくとも５分間攪拌し、攪拌を停止し、二相の混合物に沈降させるようにする。
３９．下方の水溶液層を清潔な質量既知のドラム容器に排出する。
４０．炭酸水素ナトリウム（１．３Ｋｇ）を７５Ｌのドラム容器に投入し、次いでそのドラム容器に精製水（４２．７Ｋｇ）を投入し、溶解するまで混合して、３重量％の炭酸水素ナトリウム溶液を生成する。
４１．残存する真空を使用して、３重量％の炭酸水素ナトリウム溶液（４４．０Ｋｇ）を含有するドラム容器の内容物を、溶媒添加ラインから反応器に投入する。
４２．反応器の内容物を少なくとも５分間攪拌し、攪拌を停止し、二相の混合物に沈降させるようにする。
４３．下方の水溶液層を清潔な質量既知のドラム容器に排出する。
４４．精製水（１００Ｋｇ）を清潔に見えるドラム容器に投入する。
４５．残存する真空を使用して、溶媒添加ラインから反応器にステップ４４よりの精製水（７２Ｋｇ）を投入する。
４６．反応器の内容物を少なくとも１５分間攪拌し、攪拌を停止し、二相の混合物に沈降させるようにする。
４７．下方の水溶液層を清潔な質量既知のドラム容器に排出する。
４８．蒸留のために反応器を構成する。
４９．反応器の内容物を４５℃未満に維持し、約７２Ｌの最終体積を達成するように減圧下で蒸留させる。
５０．反応器の内容物を２０℃に冷却する。
５１．反応器よりの有機層を、１０μｍのカートリッジフィルターを介して、清潔に見える青色のＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）被覆ドラム容器に移す。
５２．このドラム容器からサンプルを取り出し、ステップ１の生成物およびＨＰＬＣによる反応プロファイルに基づいて、両者の重量パーセントを求める（求めた重量パーセントは１３．９９％である）。
５３．実収率は９９．５４％であると求められた。
表題化合物の特性解析データは、米国特許第８，８５９，７７４号の中間体２９のものと一致した。
ステップ２．（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－メタンスルホン酸塩の調製
ステップ２は、メタンスルホン酸（４．５当量）を使用して達成されるＢｏｃの脱保護と、その後の０．２５ｍｏｌ％のステップ２のトリスＭＳＡ塩の種を使用して開始される反応混合物からの結晶化によるトリスＭＳＡ塩としての生成物の単離に関する。
１．真空でのパージにより窒素で反応器を不活性にする。
２．残存する真空を使用して、ステップ１の生成物（７０Ｋｇ、補正後８．９０Ｋｇ）の溶液を、溶媒添加ラインから、インラインフィルターを介して反応器に投入し、攪拌を開始する。
３．部分真空パージ（－３００～－４００ｍｂａｒ）により反応器を不活性にする。
４．反応器の内容物を４０℃未満に維持しながら、約１８Ｌの最終体積を達成するように減圧下で蒸留させる。
５．残存する真空を使用して、溶媒添加ラインから反応器にアセトニトリル（７１Ｋｇ）を投入する。
６．反応器の内容物を４０℃未満に維持しながら、約１８Ｌの最終体積を達成するように減圧下で蒸留させる。
７．残存する真空を使用して、溶媒添加ラインから反応器にアセトニトリル（１４Ｋｇ）を投入する。
８．反応器の内容物を２２℃に冷却する。
９．反応器からサンプルを取り出す。１Ｈ ＮＭＲでトルエンの含量を確認する（結果：１．１３５重量／重量）。
１０．反応器の内容物を０℃に冷却する。
１１．バッチの温度を１０℃未満に維持しながら、残存する真空を使用して試薬添加ラインから反応器にメタンスルホン酸（７．１Ｋｇ）を投入する（少なくとも１５分間かけて）。
１２．残存する真空を使用して、試薬添加ラインから反応器にアセトニトリル（２Ｋｇ）を投入する。
１３．部分真空パージ（－３００～－４００ｍｂａｒ）により反応器を不活性にする。
１４．反応器の内容物を、少なくとも２０分かけて２２℃までゆっくりと加温する。
１５．反応器にステップ２の生成物の種（３０ｇ）を投入する。
１６．反応器の内容物を２２℃で少なくとも３時間熟成させる。
１７．反応器からサンプルを取り出す。ステップ１の生成物に対する、ステップ２の生成物の遊離塩基のＬＣＡＰ（液体クロマトグラフィー面積百分率）を確認する（結果：＞９９％）。
１８．酢酸イソプロピル（３９Ｋｇ）を、投入ポンプを使用して、最低３０分間かけて溶媒添加ラインから反応器に投入する。
１９．反応器の内容物を２２℃で少なくとも１時間熟成させる。
２０．反応器から試料（約３０～５０ｍＬ）を取り出す。そのスラリーをろ過し、ＨＰＬＣにより、液体中のステップ２の生成物の遊離塩基の濃度を確認する（結果：５．８ｍｇ／ｍｌ）。
２１．攪拌を停止し、反応器の内容物を加圧フィルターに排出し、プラスチック被覆ドラム容器に液体を回収する。
２２．テトラヒドロフラン（２４Ｋｇ）を、投入ポンプを使用して溶媒添加ラインから反応器に投入し、攪拌を開始する。
２３．攪拌を停止し、次いで内容物を反応器の底部の出口弁から加圧フィルターに排出し、液体をプラスチック被覆ドラム容器に回収する。
２４．テトラヒドロフラン（２４Ｋｇ）をスプレーボールから加圧フィルターに投入し、液体をプラスチック被覆ドラム容器に回収する。
２５．窒素流下で、加圧フィルター上の固体を脱水する。
２６．固体を加圧フィルターから、清潔に見えるトレイに移し、棚型乾燥機に入れる。
２７．乾燥機を真空下にし、最小限の窒素流入を設定する。
２８．乾燥機を４０℃に設定し、固体を少なくとも１８時間乾燥する。
２９．乾燥機を２０℃に冷却し、大気圧に戻す。
３０．固体を、乾燥機から、ライナーバッグ間に乾燥剤パウチを二つ入れた、袋が二重になった清潔な質量既知の帯電防止ポリエチレンライナーバッグに移し、ライナーバッグをＨＤＰＥ白色ケグに入れる。
３１．単離量は、ステップ２のトリスＭＳＡ塩が９．６Ｋｇ、ステップ２の遊離塩基は６０．５重量％、収率７９．１％である。
ステップ３．（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－６－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノンの調製
酢酸エチル中のステップ２のトリスＭＳＡ塩を、トリエチルアミン（４．１当量）と共に、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（１．０当量）と反応させる。ＨＰＬＣにより判断して反応完了が達成されたら、過剰なスルホニルクロリドを、捕捉剤（Ｎ－メチルピペラジン、０．２５当量）との反応によって除去する。次いで反応物を、１ＭのＨＣｌで、次いで水で洗浄することにより、ワークアップ処理を行う。メタノールへの溶媒交換を行い、周囲温度で水にゆっくりと添加することによって非晶質固体としてｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔが沈殿する。
１．反応器を窒素で不活性にする。
２．ステップ２の生成物（トリスＭＳＡ塩）（０．７７９Ｋｇ、補正後０．４７４Ｋｇ（遊離塩基））を反応器に投入する。
３．酢酸エチル（１０．０８Ｋｇ）を投入ポンプを使用して反応器に投入し、攪拌する。
４．部分真空パージ（－３００～－４００ｍｂａｒ）により反応器を不活性にする。
５．反応器の内容物を－５℃に冷却する。
６．バッチの温度を５℃に維持しながら、投入ポンプを使用してトリエチルアミン（０．４４３Ｋｇ）を投入する（少なくとも５分かけて）。
７．反応器の内容物を－５℃で少なくとも５分間熟成させる。
８．１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド（０．１９８Ｋｇ）を、清潔な質量既知のＨＤＰＥドラム容器に投入し、このドラム容器に酢酸エチル（２．０１２Ｋｇ）を投入する。
９．ドラム容器の内容物を完全に混合して、完全な溶解を確認する。
１０．ドラム容器の内容物を、バッチの温度を５℃未満に維持しながら、投入ポンプを使用して溶媒添加ラインから反応器に投入する（少なくとも５分かけて）。
１１．酢酸エチル（１．０Ｋｇ）を、ステップ１０からの投入ポンプのセットアップを介して反応器に投入する。
１２．反応器の内容物を、少なくとも１５分かけて２０℃に加温する。
１３．反応器の内容物を２０℃で少なくとも４時間熟成させる。
１４．反応器からサンプルを取り出し、ＨＰＬＣを使用して分析して、ステップ２（遊離塩基）に対するｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔのＬＣＡＰを確認する。結果は２４３ｎｍで９９．１％である。
１５．投入ポンプを使用して、Ｎ－メチルピペラジン（２６．７ｇ）を反応器に投入する。
１６．反応器の内容物を２０℃で少なくとも１４時間熟成させる。
１７．反応器からサンプルを取り出し、ＨＰＬＣにより分析して、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドの消費量を求める。その結果、スルホニルクロリドは検出されなかった。
１８．精製水（７．０Ｋｇ）を、清潔に見える２５Ｌの黒色の帯電防止ドラム容器に投入し、その後濃塩酸（０．７７Ｋｇ）を投入して、１．０ＭのＨＣｌ溶液を生成する。
１９．１．０ＭのＨＣｌ溶液を溶媒添加ラインから反応器に投入する（３．９３Ｋｇ）。
２０．反応器の内容物を少なくとも５分間攪拌し、攪拌を停止し、二相の混合物に沈降させるようにする。
２１．下方の水溶液層を底部の出口弁から２００Ｌのプラスチック被覆ドラム容器に排出する。
２２．１．０ＭのＨＣｌ溶液を溶媒添加ラインから反応器に投入する（３．８８Ｋｇ）。
２３．反応器の内容物を少なくとも５分間攪拌し、攪拌を停止し、二相の混合物に沈降させるようにする。
２４．下方の水溶液層を底部の出口弁から２００Ｌのプラスチック被覆ドラム容器に排出する。
２５．精製水（３．９２Ｋｇ）を投入ポンプを使用して溶媒添加ラインから投入し、攪拌を開始する。
２６．反応器の内容物を少なくとも５分間攪拌し、攪拌を停止し、二相の混合物に沈降させるようにする。
２７．下方の水溶液層を底部の出口弁から２００Ｌのプラスチック被覆ドラム容器に排出する。
２８．精製水（３．９１Ｋｇ）を投入ポンプを使用して溶媒添加ラインから投入し、攪拌を開始する。
２９．反応器の内容物を少なくとも５分間攪拌し、攪拌を停止し、二相の混合物に沈降させるようにする。
３０．下方の水溶液層を底部の出口弁から２００Ｌのプラスチック被覆ドラム容器に排出する。
３１．精製水（３．９２Ｋｇ）を投入ポンプを使用して溶媒添加ラインから投入し、攪拌を開始する。
３２．反応器の内容物を少なくとも５分間攪拌し、攪拌を停止し、二相の混合物に沈降させるようにする。
３３．下方の水溶液層を底部の出口弁から２００Ｌのプラスチック被覆ドラム容器に排出する。
３４．反応器の内容物を、清潔な質量既知の２５Ｌドラム容器に排出する（排出質量、１２．３１Ｋｇ）。
３５．ドラム容器からサンプルを取り出し、分析して、ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔのアッセイ収率を求める（結果：６４４．３０ｇ、１０３．１％）。
３６．Ｗｈａｔｍａｎフィルターの出口をロータリーエバポレーターに接続するようにインラインフィルターを組み立てる。
３７．残存する真空を使用して、２５Ｌドラム容器の内容物をＷｈａｔｍａｎフィルターを通してロータリーエバポレーターに移す。
３８．ステップ３７よりのｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ溶液を濃縮して、最終的な体積を約１．５Ｌにする。
３９．メタノール（６．１６Ｋｇ）をロータリーエバポレーターに投入する。
４０．ステップ３９よりのｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ溶液を濃縮して、最終的な体積を約３．０Ｌにする。
４１．サンプルを取り出し、１Ｈ ＮＭＲで残留酢酸エチルのレベルを分析する（結果：１．８７％重量／重量の酢酸エチル）。
４２．ステップ４０よりのｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ溶液を、清潔な質量既知の５Ｌショット瓶に移す。
４３．メタノール（４．０Ｋｇ）を、投入ポンプを使用して溶媒添加ラインから反応器に投入し、少なくとも５分間攪拌する。
４４．反応器の内容物を、廃棄物のラベルを付した清潔なプラスチック被覆ドラム容器に移す。
４５．精製水（１１．６８Ｋｇ）を、投入ポンプを使用して溶媒添加ラインから反応器に投入し、攪拌を開始する。
４６．急速攪拌（＞９０ｒｐｍ）下で、反応器に、試薬添加ラインから投入ポンプを使用して少なくとも３０分かけて、ｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔ溶液を含有する５Ｌショット瓶の内容物を投入する（添加中は、約１６０ｒｐｍの攪拌とし、添加完了後は、約５０ｒｐｍに攪拌速度を下げることに留意されたい）。
４７．反応器の内容物を２０℃で少なくとも１２時間攪拌する。
４８．反応器からサンプルを取り出し、ろ過し、ＨＰＬＣにより分析して、液体中のｒｅｌａｃｏｒｉｌａｎｔの濃度を確認する。
４９．攪拌を停止し、反応器の内容物をフィルターに排出し、液体を質量既知のプラスチック被覆ドラム容器に回収する。
５０．精製水（２．３４Ｋｇ）を、投入ポンプを使用して溶媒添加ラインから反応器に投入する。
５１．反応器の内容物を２０℃で少なくとも５分間攪拌する。
５２．攪拌を停止し、反応器の内容物をフィルターに排出し、液体を質量既知のプラスチック被覆ドラム容器に回収する。
５３．フィルター内のろ過ケーキを、窒素で少なくとも１０分間脱水する。
５４．当該固体をフィルターから清潔に見えるトレイに移し、トレイを乾燥機に入れる。
５５．乾燥機の電源を入れ、温度を５０℃に設定する。
５６．乾燥機内の固体を、窒素を流入しながら、真空下で、最低１５時間乾燥する。
５７．固体を、乾燥機から、ライナーバッグ間に乾燥剤パウチを二つ入れた、袋が二重になった清潔な質量既知の帯電防止ポリエチレンライナーバッグに移し、ライナーバッグをＨＤＰＥケグに入れる。
５８．収率：６０６ｇ、９７．０％。
表題化合物の特性解析データは、米国特許第８，８５９，７７４号の実施例１８のものと一致した。
実施例５．純度プロファイル
実施例３および実施例４の化合物の不純物プロファイルを求めた。
実施例６．（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン シュウ酸塩の調製
約１８０ｍｇの（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノンをアセトニトリル中に溶解し、原液を形成した。別個にシュウ酸をアセトニトリルに溶解し、等モル量で原液に加えた。得られた油状物を結晶化した。次いで、結晶を、ブーフナー漏斗およびフラスコを使用して、５ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。次いで、結晶を、ブーフナー漏斗およびフラスコを使用して、窒素流下で３時間乾燥させた。
実施例７．（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－塩酸塩の調製
スキーム５からのＢｏｃ脱保護および結晶化の手順を以下に説明する。
１．容器に１（１６．０ｇ、９５．１ｗｔ％、２８．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＭｅＣＮ（８０ｍＬ、５体積）を投入し、０℃に冷却した。
２．ＨＣｌ（ＣＰＭＥ中３Ｍ、３６．８ｍＬ、１１２．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を、内部温度を１０℃未満に維持しながら、２分かけて添加した。
３．反応混合物を室温に加温し、２０時間熟成した。反応変換率は、ＨＰＬＣ ＬＣＡＰ（ＦＦＣＡＭ法）により求めたところ、９８％であった。
４．ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ、０．４当量）を、室温で３０秒かけて添加した。
５．反応混合物に、２・ＨＣｌ（およそ５ｍｇ）でシードし、室温で２０分間熟成させた。
６．ＤＩＰＥＡ（７．１ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、シリンジポンプを使用して室温で４５分間かけて添加し、さらに３０分間熟成させた。ＨＰＬＣにより求めたところ、溶液中での２の損失は１９．９ｍｇ／ｍＬであった。
７．貧溶媒であるＩＰＡＣ（９６ｍＬ、６体積）を１時間かけて添加し、そのスラリーを室温で１６時間熟成した。ＨＰＬＣにより求めたところ、溶液中での２の損失は８．２ｍｇ／ｍＬであった。
８．このスラリーを－２０℃に冷却し、２時間熟成した。ＨＰＬＣにより求めたところ、溶液中での２の損失は７．８ｍｇ／ｍＬであった。
９．このスラリーを、Ｎ２下でろ過し、ＭｅＣＮ（１６ｍＬ、１体積）で脱液し、４０℃で１６時間、真空下で乾燥させて、白色結晶性固体として７２％の単離収率で２・ＨＣｌを得た（９．５７ｇ、ＬＣＡＰ純度９９．６、２に対して９３．３ｗｔ％）。母液は、２をアッセイ収率１３％で含有した。
実施例８．［（４ａＲ）－１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－６－［（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）スルホニル］－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル）メタノンの調製
目標の化合物を、以下のステップを使用して調製した。
ステップ２のトリスＭＳＡ塩を酢酸エチル中に懸濁し、０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（４．１当量）を投入して溶液を形成し、続いて２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリド（１．０当量）を添加した。ＨＰＬＣにより判断して反応完了が達成されたら、過剰なスルホニルクロリドを、捕捉剤（Ｎ－メチルピペラジン、０．２５当量）との反応によって除去する。次いで反応物を、１Ｍの塩酸水溶液での洗浄と、それに続く３％（ｗ／ｗ）の炭酸水素ナトリウム水溶液での洗浄によって、ワークアップ処理する。エタノールへの溶媒交換を行い、エタノール、アセトンおよび水の混合物から非晶質固体として表題化合物が沈殿する。表題化合物を、ろ過により単離し、水で洗浄し、高温で真空下で乾燥する。
１．容器を酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。
２．ステップ２のトリスＭＳＡ塩［１２．８１ｋｇ（補正後７．８１ｋｇ）］および酢酸エチル（１６１．６ｋｇ）を容器に投入し、内容物を０℃に冷却した。
３．バッチの温度を＜５℃に維持しながら、トリエチルアミン（７．３２ｋｇ）を１０分間かけて容器に投入し、そのラインを酢酸エチルで洗浄した。
４．内容物は、＞１時間、＜５℃で熟成した。
５．バッチの温度を維持しながら、２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリド酢酸エチルの液流［４７．０ｋｇ（補正後３．２０ｋｇ）］を容器に投入した。
６．内容物を２５分かけて２０℃に加温し、この温度で２時間熟成させた。
７．変換をＨＰＬＣにより分析した。
８．Ｎ－メチルピペラジン（０．４４ｋｇ）を、５分間かけて容器に投入した。
１．このバッチを２０℃で１６時間熟成した。
９．１．０ＭのＨＣｌ溶液（１２９．３ｋｇ）を容器に投入し、二相性混合物に沈降するようにさせて、水性層を排出した。このステップは再度繰り返した。
１０．１．０ＭのＨＣｌ溶液（６４．６ｋｇ）を容器に投入し、二相性混合物に沈降するようにさせて、水性層を排出した。
１１．３重量％の炭酸水素ナトリウム溶液（６５．３ｋｇ）を容器に投入し、二相性混合物に沈降するようにさせて、水性層を排出した。
１２．精製水（６４．０ｋｇ）を容器に投入し、二相性混合物に沈降するようにさせて、水性層を排出した。このステップは再度繰り返した。
１３．表題化合物の溶液を二つのドラム容器に排出した。
１４．表題化合物の溶液を、インラインフィルターを通して第二の容器に投入し、バッチの温度を４５℃未満に維持しながら、減圧下で約１９０Ｌから３８Ｌまで濃縮した。
１５．エタノール（１５１．３ｋｇ）を容器に投入し、バッチの温度を４５℃未満に維持しながら、減圧下で液流を約２３０Ｌから３８Ｌに濃縮した。
１６．表題化合物の溶液を、清潔なプラスチック被覆ドラム容器に移した。
１７．精製水（２３０．６ｋｇ）を、インラインフィルターを介して容器に投入した。
１８．表題化合物の溶液を、３０分間かけて容器に投入した。このスラリーを３０分間熟成し、粘着性（ｇｕｍｍｉｎｇ）が発生しなかったことを確認した。
１９．スラリーをろ過し、ろ過ケーキを精製水（３７．９Ｋｇ）で洗浄した。
２０．湿潤ろ過ケーキを、窒素流下で脱水した。
２１．湿潤ろ過ケーキを、４０℃の真空オーブンで乾燥させた。
表題化合物を、灰白色固体として単離した。全収量：９．８１０ｋｇ（収率９４．６％）。表題化合物の特性解析データは、米国特許第８，８５９，７７４号の実施例１１ＣＥのものと一致した。
前述の発明は、理解の明確さの目的で、例示および例によっていくらか詳細に説明してきたが、当業者であれば、特定の変更および修正が添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることを理解するであろう。さらに、本明細書において提供される各参考文献は、各参考文献が参照により個別に組み込まれているのと同程度に、その全体が参照により組み込まれる。本願と本明細書で提供した参考文献との間に矛盾が存在する場合、本願に従うものとする。

Claims (104)

  1. 以下の式Ｊの化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    （ａ）以下の式ＩＩｂの化合物、
    と、以下のスルホニルクロリド、
    とを含む第一の反応混合物を形成して、少なくとも６０％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｊの化合物を調製することを含み、
    式中、
    Ｘ１は－ＣＨ＝または－Ｎ＝であり、
    ＨＸは酸溶媒和物であり、
    下付き文字ｎは１～４である、方法。
  2. 以下の式Ｉの化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩を調製することは、
    （ａ）以下の式ＩＩｂの化合物、
    と、以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
    とを含む第一の反応混合物を形成して、少なくとも６０％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を調製することを含み、
    式中、
    ＨＸは酸溶媒和物であり、
    下付き文字ｎは１～４である、請求項１に記載の方法。
  3. ＨＸは、ＨＣｌ、ＨＢｒ、
    であり、
    式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルである、請求項２に記載の方法。
  4. ＨＸはＨＢｒである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 以下の式Ｉの化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩を調製することは、
    （ａ）以下の式ＩＩｂ－１の化合物、
    と、以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
    とを含む第一の反応混合物を形成して、少なくとも６０％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を調製することであって、式Ｉの化合物が、１％（ｗ／ｗ）未満の以下の式Ｘ‐５の化合物を含有するものである、調製することを含むものであり、
    式中、下付き文字ｎは１～４である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記第一の反応混合物は、非求核アミン塩基をさらに含む、請求項５に記載の方法。
  7. 前記非求核アミン塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（ＤＩＭＰＡ）、１－エチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、キヌクリジン、４－ピロリジノピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、またはそれらの混合物を含む、請求項６に記載の方法。
  8. 前記非求核アミン塩基は、トリエチルアミンを含む、請求項６または７に記載の方法。
  9. スルホニルクロリドは、前記式ＩＩｂ－１の化合物に対して１．２～２．３のモル比で存在する、請求項５から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. ステップ（ａ）の後に、
    （ａ１）前記第一の反応混合物を、ｐＨ４～５である水と混合して、第一の有機相および第一の水相を形成することと、
    （ａ２）前記第一の有機相を、ｐＨ５～６である水および塩化ナトリウムと混合することと、
    （ａ３）前記第一の有機相とシリカゲルとを混合することとをさらに含む、請求項５から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記式ＩＩｂ－１の化合物は、
    （ｂ）以下の式ＩＩａの化合物、
    および気体状のＨＢｒを含む第二の反応混合物を形成して、以下の構造を有する式ＩＩｂ－１の化合物を形成するステップによって調製される、請求項５から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記式Ｉの化合物は、
    （ｂ）以下の式ＩＩａの化合物、
    および気体状のＨＢｒを含む第二の反応混合物を形成して、以下の構造を有する式ＩＩｂ－１の化合物を形成するステップと、
    （ａ）以下の式ＩＩｂ－１の化合物、
    、トリエチルアミン、および以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
    を含む第一の反応混合物であって、当該スルホニルクロリドが、式ＩＩｂ－１の化合物に対して約１．２のモル比で存在する、第一の反応混合物を形成するステップと、
    （ａ１）前記第一の反応混合物を、ｐＨ４～５である水と混合して、第一の有機相および第一の水相を形成するステップと、
    （ａ２）前記第一の有機相を、ｐＨ５～６である水および塩化ナトリウムと混合するステップと、
    （ａ３）前記第一の有機相およびシリカゲルを混合して、少なくとも６０％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を調製するものであって、式Ｉの化合物が、１％（ｗ／ｗ）未満の以下の式Ｘ‐５の化合物を含有するものである、式Ｉの化合物を調製するステップとによって調製される、請求項５から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記式ＩＩａの化合物は、
    （ｃ）グリニャール試薬、以下の式ＩＩＩの化合物、
    および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
    を含む第三の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して１．０～１．５のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して１．５～１．７のモル比で存在するものである、第三の反応混合物を形成して、式ＩＩａの化合物が調製されることによって調製される、請求項１１または１２に記載の方法。
  14. 前記グリニャール試薬は、ｉＰｒＭｇＣｌまたはｉＰｒＭｇＢｒを含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記グリニャール試薬は、ｉＰｒＭｇＢｒを含む、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. 前記第三の反応混合物は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、またはキシレンを含む第三の溶媒をさらに含む、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記第三の溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランおよびトルエンを含む、請求項１６に記載の方法。
  18. （ｃ１）前記第三の反応混合物に酸および水を加えて、ワークアップ処理混合物を形成するステップと、
    （ｃ２）前記ワークアップ処理混合物を蒸留して、式ＩＩａの化合物と、１００ｐｐｍ未満の量の２－メチルテトラヒドロフランと、０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の水とを含む中間体混合物を形成するステップとをさらに含む、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記酸は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、トリフルオロ酢酸、またはそれらの混合物を含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記酸は、酢酸を含む、請求項１８または１９に記載の方法。
  21. 前記式Ｉの化合物を調製する方法は、
    （ｃ）ｉＰｒＭｇＢｒ、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、以下の式ＩＩＩの化合物、
    および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
    を含む第三の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して約１．４のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して約１．６５のモル比で存在するものである、第三の反応混合物を形成して、以下の式ＩＩａの化合物が調製されることと、
    （ｃ１）前記第三の反応混合物に酢酸および水を加えて、ワークアップ処理混合物を形成することと、
    （ｃ２）前記ワークアップ処理混合物を蒸留して、前記式ＩＩａの化合物と、１００ｐｐｍ未満の量の２－メチルテトラヒドロフランと、０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の水とを含む中間体混合物を形成することと、
    （ｂ）前記中間体混合物および気体状のＨＢｒを含む第二の反応混合物を形成し、以下の構造を有する式ＩＩｂ－１の化合物を形成することと、
    （ａ）前記式ＩＩｂ－１の化合物、トリエチルアミン、および以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
    を含む第一の反応混合物であって、当該スルホニルクロリドは、前記式ＩＩｂ－１の化合物に対して約１．２のモル比で存在するものである、第一の反応混合物を形成して、少なくとも６０％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を調製することとを含むものであり、前記式Ｉの化合物が、１％（ｗ／ｗ）未満の以下の式Ｘ‐５の化合物を含有する、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記方法は、ステップ（ａ）の後に、
    （ａ１）前記第一の反応混合物を、ｐＨ４～５である水と混合して、第一の有機相および第一の水相を形成することと、
    （ａ２）前記第一の有機相を、ｐＨ５～６である水および塩化ナトリウムと混合することと、
    （ａ３）前記第一の有機相とシリカゲルとを混合することとをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
  23. 以下の式Ｉの化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩を精製する方法であって、
    （ａ）
    （ｉ）少なくとも９５％（ｖ／ｖ）の量の水、０．０５～０．２％（ｖ／ｖ）の量のギ酸、および１～５％（ｖ／ｖ）の量のアセトニトリルを含む第一の移動相混合物、
    （ｉｉ）４５～５５％（ｖ／ｖ）の量の水、０．０１～０．１％（ｖ／ｖ）の量のギ酸、および４５～５５％（ｖ／ｖ）の量のアセトニトリルを含む第二の移動相混合物、ならびに
    （ｉｉｉ）５～１５％（ｖ／ｖ）の量の水、０．００５～０．０２％（ｖ／ｖ）の量のギ酸、および少なくとも８５％（ｖ／ｖ）の量のアセトニトリルを含む第三の移動相を使用して、Ｃ１８カラムでの高速液体クロマトグラフィーにより式Ｉの化合物を溶出し、
    少なくとも９８％の純度を有する式Ｉの化合物と、０．７５％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－５の化合物とを含む溶出混合物を形成することと、
    （ａ１）前記溶出混合物から前記式Ｉの化合物を酢酸エチルに抽出して、抽出混合物を形成することと、
    （ａ２）前記抽出混合物を、真空下でメチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）と混合して、５％（ｖ／ｖ）未満の酢酸エチルを含むＭＴＢＥ混合物を形成することと、
    （ｄ）フィルターを介してＭＴＢＥ混合物をろ過して、
    前記式Ｉの化合物、
    ０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の前記式Ｘ－５の化合物、
    ０．３％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－４の化合物、
    および０．２５％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－６の化合物、
    を含むろ過ＭＴＢＥ混合物を形成することと、
    （ｅ）前記ろ過ＭＴＢＥ混合物をヘプタンに添加して、２０ｐｐｍ未満の量の１，４－ジブロモペンタンを含む式Ｉの沈殿化合物を形成することと、
    （ｆ）前記式Ｉの沈殿化合物をメタノール中に溶解して、メタノール混合物を形成することと、
    （ｇ）前記メタノール混合物を水に添加して、式Ｉの精製化合物を沈殿させることであって、式Ｉの精製化合物が少なくとも９９％の純度を有し、かつ
    ０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－５の化合物、
    ６ｐｐｍ未満の量の１，４－ジブロモペンタン、
    ６ｐｐｍ未満の量の以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチル、
    および６ｐｐｍ未満の量の以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドを含むものである、式Ｉの精製化合物を沈殿させることとを含む、方法。
  24. 式Ｉの精製化合物は、少なくとも９９％の純度を有し、また８ｐｐｍ未満の量で１，４－ジブロモペンタンを含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 式Ｉの精製化合物は、少なくとも９９％の純度を有し、また
    ２０ｐｐｍ未満の量の臭化メチルと、
    ２０ｐｐｍ未満の量の２－ブロモプロパンと、をさらに含む、請求項２３に記載の方法。
  26. 式Ｉの精製化合物は、少なくとも９９％の純度を有し、また
    ８ｐｐｍ未満の量の臭化メチルと、
    ８ｐｐｍ未満の量の２－ブロモプロパンと、
    ８ｐｐｍ未満の量の１，４－ジブロモペンタンと、を含む、請求項２３に記載の方法。
  27. 式Ｉの精製化合物は、少なくとも９９％の純度を有し、また
    ０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－４の化合物、
    ０．２％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－５の化合物、
    ０．２％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－６の化合物、
    ４ｐｐｍ未満の量の１，４－ジブロモペンタン、
    ４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、および
    ４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチル、を含む、請求項２３または２４に記載の方法。
  28. 式Ｉの精製化合物は、少なくとも９９％の純度を有し、また
    ６ｐｐｍ未満の量の以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸エチル、
    および６ｐｐｍ未満の量の以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸イソプロピル、をさらに含む、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 式Ｉの精製化合物は、少なくとも９９％の純度を有し、また
    ０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－４の化合物、
    ０．２％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－５の化合物、
    ０．２％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－６の化合物、
    ４ｐｐｍ未満の量の臭化メチル、
    ４ｐｐｍ未満の量の２－ブロモプロパン、
    ４ｐｐｍ未満の量の１，４－ジブロモペンタン、
    ４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
    ４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチル、
    ４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸エチル、
    ４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸イソプロピル、を含む、請求項２３から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記式Ｉの化合物は、請求項５から２２のいずれか一項に記載の方法によって調製される、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 以下の式ＩＩａの化合物、
    を調製する方法であって、
    （ｃ）グリニャール試薬、以下の式ＩＩＩの化合物、
    および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
    を含む第三の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して１．０～１．５のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して１．５～１．７のモル比で存在するものである、第三の反応混合物を形成して、式ＩＩａの化合物が調製されるステップを含む、方法。
  32. 前記グリニャール試薬は、ｉＰｒＭｇＣｌまたはｉＰｒＭｇＢｒを含む、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記グリニャール試薬は、ｉＰｒＭｇＢｒを含む、請求項３１または３２に記載の方法。
  34. 前記第三の反応混合物は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、またはキシレンを含む第三の溶媒をさらに含む、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記第三の溶媒は、２－メチルテトラヒドロフランおよびトルエンを含む、請求項３４に記載の方法。
  36. （ｃ１）前記第三の反応混合物に酸および水を加えて、ワークアップ処理混合物を形成することと、
    （ｃ２）前記ワークアップ処理混合物を蒸留して、式ＩＩａの化合物と、２００ｐｐｍ未満の量の２－メチルテトラヒドロフランと、０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の水とを含む中間体混合物を形成することとをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記酸は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、トリフルオロ酢酸、またはそれらの混合物を含む、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記酸は、酢酸を含む、請求項３６または３７に記載の方法。
  39. ＨＸは
    であり、
    式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、
    下付き文字ｎは１～４である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  40. 以下の式Ｊの化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩を調製することは、
    （ａ）以下の式ＩＩｂ－２の化合物、
    および以下のスルホニルクロリド、
    を含む第四の反応混合物を形成して、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｊの化合物を調製することを含むものであり、
    式中、
    Ｘ１は－ＣＨ＝または－Ｎ＝であり、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、
    下付き文字ｎは１～４である、請求項３９に記載の方法。
  41. 以下の式Ｉａの化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩を調製することは、
    （ａ）以下の式ＩＩｂ－２の化合物、
    および以下の２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリド、
    を含む第四の反応混合物を形成して、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉａの化合物を調製することを含むものであり、
    式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、
    下付き文字ｎは１～４である、請求項３９または４０に記載の方法。
  42. 前記式Ｉａの化合物は、１％（ｗ／ｗ）未満の以下の式Ｘ－５ａの化合物を含有する、請求項４１に記載の方法。
  43. 以下の式Ｉの化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩を調製することは、
    （ａ）以下の式ＩＩｂ－２の化合物、
    および以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
    を含む第四の反応混合物を形成して、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を調製することを含むものであり、
    式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、
    下付き文字ｎは１～４である、請求項３９または４０に記載の方法。
  44. Ｒ１は、Ｃ１～２アルキル、Ｃ１～２ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルである、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. Ｒ１は、メチル、エチル、－ＣＦ３、フェニル、または４－メチルフェニルである、請求項４０から４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. Ｒ１は、メチルである、請求項４０から４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. ｎは、３である、請求項４０から４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記第四の反応混合物は、非求核アミン塩基をさらに含む、請求項４０から４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記非求核アミン塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソプロピルアミン（ＤＩＭＰＡ）、１－エチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、キヌクリジン、４－ピロリジノピリジン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、またはそれらの混合物を含む、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記非求核アミン塩基は、トリエチルアミンを含む、請求項４８または４９に記載の方法。
  51. 前記第四の反応混合物は、第四の溶媒をさらに含む、請求項４０から５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ｎ－ブチル、またはそれらの混合物を含む、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記第四の溶媒は、酢酸エチルを含む、請求項５１または５２に記載の方法。
  54. スルホニルクロリドは、前記式ＩＩｂ－２の化合物に対して約１．０のモル比で存在する、請求項４０から５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. （ａ１）第四の反応混合物にメタノールを添加するステップと、
    （ａ２）第四の反応混合物に水を加えて、式Ｉの化合物を沈殿させるステップとをさらに含む、請求項４０から５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. （ａ）以下の式ＩＩｂ－２の化合物、
    トリエチルアミン、酢酸エチル、および以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
    を含む第四の反応混合物であって、当該スルホニルクロリドが、式ＩＩｂ－２の化合物に対して約１．０の比で存在する、第四の反応混合物を形成するステップと、
    （ａ１）前記第四の反応混合物にメタノールを添加するステップと、
    （ａ２）前記第四の反応混合物に水を加えて、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を沈殿させるステップとを含む、請求項４３から５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記式Ｉの化合物は、１％（ｗ／ｗ）未満の以下の式Ｘ－５の化合物を含有する、請求項４３から５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 以下の式ＩＩｂ－２の化合物、
    を調製する方法であって、
    （ｂ）以下の式ＩＩａの化合物、
    および以下の式のスルホン酸、
    を含む第五の反応混合物を形成し、式ＩＩｂ－２の化合物を形成することを含むものであり、
    式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、フェニル、または４－メチルフェニルであり、
    下付き文字ｎは１～４である、方法。
  59. 前記第五の反応混合物は、第五の溶媒をさらに含む、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記第五の溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記第五の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項５９または６０に記載の方法。
  62. 前記式ＩＩａの化合物は、
    （ｃ）グリニャール試薬、以下の式ＩＩＩの化合物、
    および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
    を含む第六の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して２．８～３．２のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して２．８～３．３のモル比で存在するものである、第六の反応混合物を形成して、式ＩＩａの化合物が調製されるステップによって調製される、請求項５８から６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記グリニャール試薬は、ｉＰｒＭｇＣｌまたはｉＰｒＭｇＢｒを含む、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記グリニャール試薬は、ｉＰｒＭｇＣｌを含む、請求項６２または６３に記載の方法。
  65. 前記第五の反応混合物は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、またはキシレンを含む第五の溶媒をさらに含む、請求項６２から６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記第五の溶媒は、テトラヒドロフランおよびトルエンを含む、請求項６５に記載の方法。
  67. （ｃ１）前記第六の反応混合物に酸および水を添加して、ワークアップ処理混合物を形成することと、
    （ｃ２）前記ワークアップ処理混合物を蒸留して、式ＩＩａの化合物を含む中間体混合物を形成することとをさらに含む、請求項６２または６６のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記酸は、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、トリフルオロ酢酸、またはそれらの混合物を含む、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記酸は、酢酸を含む、請求項６７または６８に記載の方法。
  70. 前記第五の反応混合物は、式ＩＩａの化合物を含む中間体混合物をさらに含む、請求項６７から６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. （ｃ）テトラヒドロフラン、トルエン、ｉＰｒＭｇＣｌ、以下の式ＩＩＩの化合物、
    および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
    を含む第六の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して約３．０のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して約３．０５のモル比で存在するものである、第六の反応混合物を形成するステップと、
    （ｃ１）前記第六の反応混合物に酢酸および水を添加して、ワークアップ処理混合物を形成するステップと、
    （ｃ２）前記ワークアップ処理混合物を蒸留して、以下の式ＩＩａの化合物を含む中間体混合物を形成するステップと、
    （ｂ）前記中間体混合物、
    アセトニトリル、およびメタンスルホン酸を含む第五の反応混合物を形成して、以下の式ＩＩｂ－２の化合物を形成するステップとを含む、請求項６２から７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 以下の式Ｉの化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    （ｃ）テトラヒドロフラン、トルエン、ｉＰｒＭｇＣｌ、以下の式ＩＩＩの化合物、
    および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
    を含む第六の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して約３．０のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して約３．０５のモル比で存在するものである、第六の反応混合物を形成することと、
    （ｃ１）前記第六の反応混合物に酢酸および水を添加して、ワークアップ処理混合物を形成することと、
    （ｃ２）前記ワークアップ処理混合物を蒸留して、以下の式ＩＩａの化合物を含む中間体混合物を形成することと、
    （ｂ）前記中間体混合物、
    アセトニトリル、およびメタンスルホン酸を含む第五の反応混合物を形成して、以下の式ＩＩｂ－２の化合物を形成することと、
    （ａ）式ＩＩｂ－２の化合物、トリエチルアミン、酢酸エチル、および以下の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
    を含む第四の反応混合物であって、当該スルホニルクロリドが、式ＩＩｂ－２の化合物に対して約１．０の比で存在する、第四の反応混合物を形成することと、
    （ａ１）前記第四の反応混合物にメタノールを添加することと、
    （ａ２）反応混合物に水を添加して、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉの化合物を沈殿させることとを含む、方法。
  73. 以下の式Ｉａの化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    （ｃ）テトラヒドロフラン、トルエン、ｉＰｒＭｇＣｌ、以下の式ＩＩＩの化合物、
    および以下の２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン、
    を含む第六の反応混合物を形成することであって、当該ピリジンが、式ＩＩＩの化合物に対して約３．０のモル比で存在し、またグリニャール試薬が、式ＩＩＩの化合物に対して約３．０５のモル比で存在するものである、第六の反応混合物を形成することと、
    （ｃ１）前記第六の反応混合物に酢酸および水を添加して、ワークアップ処理混合物を形成することと、
    （ｃ２）前記ワークアップ処理混合物を蒸留して、以下の式ＩＩａの化合物を含む中間体混合物を形成することと、
    （ｂ）前記中間体混合物、
    アセトニトリル、およびメタンスルホン酸を含む第五の反応混合物を形成して、以下の式ＩＩｂ－２の化合物を形成することと、
    （ａ）式ＩＩｂ－２の化合物、トリエチルアミン、酢酸エチル、および以下の２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリド、
    を含む第四の反応混合物であって、当該スルホニルクロリドが、式ＩＩｂ－２の化合物に対して約１．０の比で存在する、第四の反応混合物を形成することと、
    （ａ１）前記第四の反応混合物にメタノールを添加することと、
    （ａ２）反応混合物に水を添加して、少なくとも７５％の収率および少なくとも９８％の純度で式Ｉａの化合物を沈殿させることとを含む、方法。
  74. 組成物であって、
    少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の量の以下の式Ｉの化合物、
    および０．０１～１％（ｗ／ｗ）の量の一以上の不純物を含む、組成物。
  75. 前記不純物が、
    ０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－４の化合物、
    ０．２％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－５の化合物、
    および０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－６の化合物、
    のうちの少なくとも一つを含む、請求項７４に記載の組成物。
  76. 前記不純物は、
    ０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－４の化合物、
    ０．１５％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－５の化合物、および
    ０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－６の化合物を含む、請求項７４または７５に記載の組成物。
  77. 前記不純物は、
    ４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、および
    ４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチルをさらに含む、請求項７４から７６のいずれか一項に記載の組成物。
  78. 前記不純物は、
    ４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリド、
    ４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸メチル、
    ４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸エチル、および
    ４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホン酸イソプロピルをさらに含む、請求項７４から７６のいずれか一項に記載の組成物。
  79. 前記不純物は、
    ４ｐｐｍ未満の量の１，４－ジブロモペンタンをさらに含む、請求項７４から７８のいずれか一項に記載の組成物。
  80. 前記不純物は、
    メチルブロミド、
    ２－ブロモプロパン、および
    ４ｐｐｍ未満の量の１，４－ジブロモペンタンをさらに含む、請求項７４から７８のいずれか一項に記載の組成物。
  81. 前記不純物は、
    ０．４０％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－Ｄの化合物、
    および０．４０％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－Ｅの化合物、
    をさらに含む、請求項７４から８０のいずれか一項に記載の組成物。
  82. 組成物であって、
    少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の量の以下の式Ｉａの化合物、
    および０．０１～１％（ｗ／ｗ）の量の一以上の不純物を含む、組成物。
  83. 前記不純物は、
    ０．５％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－４ａの化合物、
    ０．２％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－５ａの化合物、
    および０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－６ａの化合物、
    のうちの少なくとも一つを含む、請求項８２に記載の組成物。
  84. 前記不純物は、
    ０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－４ａの化合物、
    ０．１５％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－５ａの化合物、および
    ０．１％（ｗ／ｗ）未満の量の式Ｘ－６ａの化合物を含む、請求項８２または８３に記載の組成物。
  85. 前記不純物は、
    ４ｐｐｍ未満の量の２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホニルクロリド、
    ４ｐｐｍ未満の量の２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホン酸メチル、
    ４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホン酸エチル、および
    ４ｐｐｍ未満の量の１－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－スルホン酸イソプロピルをさらに含む、請求項８２から８４のいずれか一項に記載の組成物。
  86. 前記不純物は、
    ４ｐｐｍ未満の量の臭化メチル、
    ４ｐｐｍ未満の量の２－ブロモプロパン、および
    ４ｐｐｍ未満の量の１，４－ジブロモペンタンをさらに含む、請求項８２から８５のいずれか一項に記載の組成物。
  87. 前記不純物は、
    ０． ４０％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－Ｄａの化合物、
    および０．４０％（ｗ／ｗ）未満の量の以下の式Ｘ－Ｅａの化合物、
    をさらに含む、請求項８２から８６のいずれか一項に記載の組成物。
  88. 結晶形態の以下の（Ｒ）－（１－（４－フルオロフェニル）－１，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－４ａＨ－ピラゾロ［３，４－ｇ］イソキノリン－４ａ－イル）（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタノン トリス－メタンスルホン酸塩であって、
    約１８．２°、１８．３°、および１９．７°の２－θ±０．２°の２－θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けられる、結晶形態。
  89. 前記ＸＲＰＤは、約９．９°、１６．５°、および１７．６°の２－θ±０．２°の２θにおけるピークをさらに含む、請求項８８に記載の結晶形態。
  90. 前記ＸＲＰＤは、約５．０°、１４．５°、１７．９°、１９．０°、２０．８°、２２．９°、２３．４°、および２５．３°の２－θ±０．２°の２－θにおけるピークをさらに含む、請求項８９に記載の結晶形態。
  91. 前記ＸＲＰＤは、約５．０°、９．９°、１４．５°、１６．５°、１７．６°、１７．９°、１８．２°、１８．３°、１９．０°、１９．７°、２０．８°、２２．９°、２３．４°、および２５．３°の２－θ±０．２°の２－θにおけるピークを含む、請求項９０に記載の結晶形態。
  92. 実質的に図２に記載するようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、請求項８８から９１のいずれか一項に記載の結晶形態。
  93. 約１６７°で発生する吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱分析曲線によって特徴付けられる、請求項８８から９２のいずれか一項に記載の結晶形態。
  94. 実質的に図３に記載するようなＤＳＣ熱分析曲線によって特徴付けられる、請求項９３に記載の結晶形態。
  95. 請求項７４から８１のいずれか一項に記載の組成物、および一以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  96. 一以上の追加的な治療薬をさらに含む、請求項９５に記載の医薬組成物。
  97. グルココルチコイド受容体を調節することによって障害または状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項７４から８１のいずれか一項に記載の組成物または請求項９５もしくは９６に記載の医薬組成物を投与し、それによって前記障害または状態を治療することを含む、方法。
  98. グルココルチコイド受容体に拮抗することによって障害または状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項７４から８１のいずれか一項に記載の組成物または請求項９５もしくは９６に記載の医薬組成物を投与し、それによって前記障害または状態を治療することを含む、方法。
  99. 脂肪肝疾患を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項７４から８１のいずれか一項に記載の組成物または請求項９５もしくは９６に記載の医薬組成物を投与し、それによって前記脂肪肝疾患を治療することを含む、方法。
  100. 前記脂肪肝疾患は、アルコール関連肝疾患（ＡＲＬＤ）または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、請求項９９に記載の方法。
  101. 前記アルコール関連肝疾患は、アルコール脂肪肝疾患（ＡＦＬ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、またはアルコール性肝硬変である、請求項１００に記載の方法。
  102. 前記非アルコール性脂肪肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性肝硬変である、請求項９９または１００に記載の方法。
  103. 前記非アルコール性脂肪肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１０２に記載の方法。
  104. 抗精神病薬誘発性体重増加を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の請求項７４から８１のいずれか一項に記載の前記結晶形態または請求項９５もしくは９６の医薬組成物を投与し、それによって抗精神病薬誘発性体重増加を治療することを含む、方法。
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