CN1665515A - 治疗与干扰素α治疗相关的精神病的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及与干扰素治疗相关的精神病的治疗。本发明还涉及治疗患者丙型肝炎的试剂盒。
Description
发明领域
本发明涉及治疗与干扰素α治疗相关的精神病。本发明还涉及患者丙型肝炎治疗的试剂盒。
发明背景
已经证明干扰素α对多种疾病包括肝炎、慢性髓性白血病、癌症、HIV感染是一种有效的治疗手段。特别是已证明干扰素α可用于丙型肝炎的治疗。丙型肝炎被认为是主要的公众健康问题,单独就美国而言,就有超过4百万人受到影响(Alter,C.Hepatology,26,62S-65S(supplement))。目前FDA批准的治疗丙型肝炎的唯一治疗方法为干扰素α,其通常与合成的嘌呤核苷类似物、病毒唑(三唑核苷)联合使用。干扰素α本身及与病毒唑联合使用均能成功地降低病毒负载和升高的肝转氨酶。然而,尽管干扰素α治疗有效,但因其伴随有严重的副作用(包括精神病),其使用需要非常小心(Koshy et al.J.Clin.Gastroenterol.35(1):82-5(2002),Verbaan et al.,Eur.J.Gastroenterol Hepatol.,14(6):627-633(2002),Bean,Am Clin Lab.,21(3):18-20(2002),Kraus et al.,Alimentary Pharmacology & Therapeutics,16(6):1091(2002),Kjaergard etal.,Cochrane Database Syst.Rev.(2002),Rajender et al.,Adv Drug DelivRev.,54(4):571-586(2002))。
干扰素α治疗还可产生其它常见的副作用,例如包括寒战、发热、不适、肌肉痛及厌食的流感样症状。然而,通常迫使撤出干扰素α治疗的是诸如严重的抑郁和精神病的神经精神副作用。
本发明人首次发现使用抗糖皮质激素药物能有效地治疗患者因干扰素α治疗而伴随产生的精神病。由于干扰素α对丙型肝炎及其它疾病治疗的普遍性,所以有必要消除、减少或治疗因干扰素α治疗而引发的副作用。本发明满足了此种或其它需要。
发明概述
现已发现抗糖皮质激素可用于与干扰素α相关的精神病的治疗。因此本发明提供改善患者与干扰素α治疗相关的精神病症状的方法,该方法通过给予一定剂量的能够有效改善患者精神病症状的糖皮质激素受体拮抗剂来进行,条件是所述患者未另外需要糖皮质激素受体拮抗剂进行治疗。
在一个实施方案中,糖皮质激素受体拮抗剂包括在甾体骨架的11β位上具有至少一个含苯基部分的甾体骨架。在另一个实施方案中,所述甾体骨架11β位上的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。在一个优选的实施方案中,所述的糖皮质激素受体拮抗剂包括米非司酮(mifepristone)。在另一个实施方案中,所述的糖皮质激素受体拮抗剂选自11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮及17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮。
在一个实施方案中,所述的糖皮质激素受体拮抗剂选自4α(S)-苄基-2(R)-丙炔-1-基-1,2,3,4,4α,9,10,10a(R)-八氢-菲-2,7-二醇及4α(S)-苄基-2(R)-氯乙炔基-1,2,3,4,4α,9,10,10a(R)-八氢-菲-2,7-二醇。在一个可选择的实施方案中,所述的为(11β,17β)-11-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮。
在一个实施方案中,所述的糖皮质激素受体拮抗剂伴随干扰素α对患者给药。在另一个实施方案中,所述的糖皮质激素受体拮抗剂在干扰素α治疗的全过程中对患者给药。在一个优选的实施方案中,所述的糖皮质激素受体拮抗剂伴随干扰素α和第二治疗试剂对患者给药。在另一个实施方案中,所述的第二治疗试剂为抗病毒试剂。在相关的实施方案中,所述抗病毒试剂是利巴韦林(ribavarin)。
在一个实施方案中,所述的糖皮质激素受体拮抗剂以每天每公斤体重约0.5mg至约25mg的每日剂量给药。在另一个实施方案中,所述的糖皮质激素受体拮抗剂以每天每公斤体重约1mg至约4mg的每日剂量给药。
在一个实施方案中,给药的形式选自口服给药、透皮应用、雾化悬浮液及气雾剂喷雾。在另一个实施方案中,所述的患者患有病毒引起的病毒感染,该病毒选自丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒。在另一个实施方案中,所述的患者患有慢性髓性白血病、HIV感染、嗜人类T淋巴细胞病毒感染或癌症。在另一个实施方案中,所述的患者有物质滥用病史。
本发明还提供治疗丙型肝炎病毒感染人的试剂盒,该试剂盒包括,干扰素α,特异的糖皮质激素受体拮抗剂;及教导对患有丙型肝炎患者给予糖皮质激素受体拮抗剂和干扰素α的适应症、剂量和给药时间表的说明材料。在一个实施方案中,所述的试剂盒包括第二治疗试剂。在一个优选的实施方案中,所述的试剂盒提供的所述的糖皮质激素受体拮抗剂为米非司酮。
定义
术语“改善患者与干扰素α治疗相关的精神病症状”是指防止使用干扰素α进行治疗的患者中出现干扰素α相关精神病症状,但其还没有表现或出现精神病的症状(预防性治疗);抑制该精神病的症状(减缓或阻滞该症状的发展);减轻该精神病的症状或副作用(包括姑息治疗);或解除精神病的症状(造成精神病症状消退)。所述的治疗或改善症状应依据客观或主观的参数,包括物理检查、神经精神测验、和/或精神病学评估的结果。
术语“精神病”或“精神病的”是指广义的精神病学症状、状态或综合症,如DSM-IV中所定义的包括“精神病的”部分(见第四版Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders(1994)Task Force on DSM-IV,American Psychiatric Association(″DSM-IV″);Kaplan,Ed.(1995)Comprehensive Textbook of Psychiatry/VI,Vol.1,Sixth Ed.,PP 621-627,Williams & Wilkins,Balt.,MD.),作为上述广泛的定义。术语精神病可以指与通常医学状态、疾病状态或其它条件有关的症状,例如药物滥用的副作用(物质诱导的病症)或作为药物治疗的副作用(例如干扰素α)。精神病通常定义为一种精神智力病症或状态,其对患者精神智力能力、情感反应以及认知、交流和其它能力的整体扭曲或组织破坏达到干扰其应对日常生活一般需要的能力。“与干扰素α治疗相关的精神病”是指由干扰素α治疗诱导的且与抑郁症无关的精神病。因此,“与干扰素α治疗相关的精神病”包括与干扰素α治疗有关的精神病病症但不包括与抑郁症有关的精神病病症,此例如精神重症抑郁症。
短语“未另外需要糖皮质激素受体拮抗剂进行治疗”是指患者没有患有本领域公知的能用糖皮质激素受体拮抗剂进行有效治疗的任何疾病状态。本领域公知的能用糖皮质激素受体拮抗剂治疗的疾病状态包括:精神重症抑郁症、痴呆、紧张病症、糖尿病、类风湿关节炎、自身免疫性疾病、HIV感染、皮炎、炎症、纤维肌痛、中枢神经系统疾病、神经退行性改变、神经损伤、骨盆痛及各种癌症。
术语“干扰素α”或“干扰素alpha”或“干扰素alfa”是指具有显著的抗病毒活性的一类干扰素。干扰素α-化合物是本领域公知的(见Goodman and Gilman The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,NinthEdition)。通常,临床使用的重组干扰素α为约17.5-21.5kDa的非糖基化蛋白。例子包括干扰素-α-2a和干扰素-α-2b。
术语“皮质醇”是指一类组合物,也指氢化可的松及其任何合成或天然的类似物。
术语“糖皮质激素受体”(“GR”)是指一类细胞内受体,也指特异结合皮质醇和/或皮质醇类似物的皮质醇受体。该术语包括同型GR、重组GR及突变GR。
术语“米非司酮”是一类组合物,也指RU486或RU38.486或17β-羟基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮、或11β-(4二甲基氨基苯基)-17β-羟基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮或其类似物,其通常具有高度亲和性地与GR结合,并抑制由任何皮质醇或其类似物与GR受体结合而引发/介导的生物作用。RU-486的化学名可以不同,例如RU486还被命名为:11β-[p-(二甲氨基)苯基]-17β-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮、11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17β-羟基-17α-(丙炔-1-基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮、17β-羟基-11β-(4-二甲基氨基苯基-1)-17α-(丙炔基-1)-雌甾-4,9-二烯-3-酮、17β-羟基-11β-(4-二甲基氨基苯基-1)-17α-(丙炔基-1)-E、(11β,17β)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羟基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮、及11β-[4-(N,N-二甲氨基)苯基]-17α-(丙炔-1-基)-D-4,9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮。
术语“特异糖皮质激素受体拮抗剂”或“抗糖皮质激素”是指任何组合物或化合物,其部分或全部抑制(拮抗)糖皮质激素受体(GR)激动剂(诸如合成或天然的皮质醇或皮质醇类似物)与GR的结合。“特异糖皮质激素受体拮抗剂”也指任何组合物或化合物,其可抑制GR与激动剂结合所产生的任何生物反应。而“特异”,我们强调该药物优选与GR结合而不与盐皮质激素受体(MR)结合,而且与GR结合是与MR结合的至少100倍并常为1000倍。
“抗糖皮质激素治疗”是指给予患者抗糖皮质激素。
短语“有效改善患者精神病的症状的糖皮质激素受体拮抗剂的剂量”是指发挥改善患者精神病的症状作用所必需的抗糖皮质激素剂量。精神病的症状改善以患者精神正常表现的改进为证据。可通过评价和诊断精神病的任何方法来检测使用抗糖皮质激素治疗前后的改善情况,更充分的描述如下所述。
药物(例如干扰素α)与糖皮质激素阻断剂的“伴随给药”是指所述药物与糖皮质激素阻断剂的给药时间能够使所述药物与糖皮质激素阻断剂都能到达治疗有效量。此伴随给药可包括相对于糖皮质激素阻断剂给药的同时(即同一时间)、前或后给予所述的药物。给药的准确时间将依据所选择的所述药物和特定的糖皮质激素阻断剂相对起效时间和半衰期而决定。具有所给予药物和糖皮质激素阻断剂的知识的本领域所属技术人员,将容易确定给予所述药物(例如干扰素α)和糖皮质激素阻断剂的适合时间、顺序和剂量。
“药物可接受的赋形剂”是指用于制备药物组合物的赋形剂,其通常是安全、无毒和必需的,并包括兽用药与人用药物都能使用的赋形剂。此种赋形剂可以是固体、液体、半固体,或气雾剂组合物或气态的形式。
“药物可接受的盐和酯”是指药物制剂使用中可接受的并具有理想的药理学特性的盐和酯。此种盐可包括所述化合物中的酸性离子能够与无机和有机碱反应而形成的盐。适合的无机盐包括与碱金属(例如钠、钾、镁、钙和铝)形成的那些盐。适合的有机盐包括与诸如胺(例如,乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺及其类似物)的有机碱形成的那些盐。此种盐还包括与无机酸(例如盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如,乙酸、柠檬酸、马来酸及诸如甲基磺酸和苯磺酸的烷烃磺酸和芳烃磺酸)形成的酸加合盐。药物可接受的酯包括羧基、磺酰氧基(sulfonyloxy)、和膦酰氧基(phosphonoxy)基团的化合物形成的酯,如C1-6烷基酯。当存在两个酸性基团时,药物可接受的盐或酯可以是单酸-单盐或单酸-单酯、或双酸-双盐或双酸-双酯;相似地当存在超过两个酸性基团时,可成盐或酯化某些或全部的此基团。本发明所命名的化合物能以未成盐或未酯化的形式、或以成盐和/或酯化的形式存在,并且所命名的这些化合物应同时包括有机化合物(未成盐和未酯化)及其药物可接受的盐和酯。同样,本发明命名的某种化合物能以多于一种立体构型的形式存在,并且所命名的这些化合物应包括所有单纯异构体和所有这些异构体的混合物(无论是外消旋的或非外消旋的)。
术语“第二治疗试剂”是指能用于治疗患有与干扰素α治疗相关的精神病的患者的任何药物。例如,所述的第二治疗试剂可以是用于治疗精神病的药物,例如抗精神病试剂。所述的第二治疗试剂也可是治疗与干扰素α治疗相相关的其它副作用(例如抑郁症)的药物。所述的第二治疗试剂也可以是用于治疗批准进行干扰素α治疗的初始状况或疾病的药物。例如所述的第二治疗试剂可以是利巴韦林,通常与干扰素α联合给药的用于治疗丙型肝炎的药物。所述的第二治疗试剂也可以是用于治疗患者继发疾病状态的药物。
“治疗有效剂量”是指,当为治疗精神病对患者给药,能够足以产生该疾病的有效治疗效果的剂量。在用于改善患者精神病的症状的抗糖皮质激素治疗有效剂量,该抗糖皮质激素治疗有效剂量应是改善所述患者精神病的症状所必需的剂量。该反应可通过患者精神智力表现的改善来检测。
发明的详细描述
引言
本发明提供减少与干扰素α治疗相关的副作用的方法。特别是,本发明提供改善干扰素α治疗相关的精神病的症状的方法。本发明部分基于患有与干扰素α治疗相关的精神病的患者表现糖皮质激素调节功能紊乱,并能用抗糖皮质激素治疗进行成功治疗的发现。
干扰素引起神经精神副作用(包括精神病)可通过多种可能的机制。如果干扰素α治疗可产生多种精神病学的综合症,并且不是所有精神病学综合症可用抗糖皮质激素治疗来改善,例如精神分裂症,那么通过糖皮质激素受体拮抗剂可治疗与干扰素α治疗相关的精神病是令人惊奇的。
皮质醇通过结合细胞内糖皮质激素受体(GR)而产生作用。在人类,糖皮质激素受体以两种形式存在:777个氨基酸的配体结合GR-α;和只有最后15个氨基酸有差别的GR-β异构体。这两种形式的GR对其特异的配体具有高度的亲和性,并被认为是通过相同的传导途径来发挥作用的。
能使用受体拮抗剂在GR水平来调节和控制包括由高皮质醇血症引起的病理学和功能紊乱的皮质醇生物学作用。有一些不同类别的试剂能够做为GR拮抗剂,即阻断GR-激动剂结合的生理学作用(天然激动剂为皮质醇)。这些拮抗剂包括通过与GR结合,阻断激动剂有效结合和/或激活GR能力的组合物。公知的一类GR拮抗剂,米非司酮和相关的化合物,是人类高效和有力的抗糖皮质激素试剂(Bertagna,J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25,1984)。米非司酮能以高亲和性与GR结合,其解离值K<10-9M(Cadepond,Annu.Rev.Med.48:129,1997)。因此,在本发明的一个实施方案中,米非司酮和相关化合物用于治疗患有与干扰素α治疗相关的精神病的患者。
由于本发明的方法包括抑制激动剂结合GR的生物学作用的任何手段的使用,因此也同时阐明了能够用于治疗患有干扰素α治疗相关的精神病的患者的说明性的化合物和组合物。能够在本发明所述方法的实践中使用的,可用于鉴别阻断由GR-激动剂相互作用而产生的生物反应的更多的化合物和组合物的常规方法,本发明中也做了描述。由于本发明提供这些化合物和组合物作为药物给药,用来实践本发明所述方法的对GR拮抗剂药物的方案和组方的确定在下面进行了阐述。
1.干扰素治疗中的患者精神病的诊断
本发明涉及能够抑制由激动剂结合糖皮质激素受体产生的生物学反应的试剂的发现,该试剂能够有效改善与干扰素α治疗相关的精神病。
一系列测验,包括客观测验,能够用于鉴定患有可接受干扰素α治疗的疾病或状态的个体是否是使用本发明方法治疗的候选者。治疗的候选者是在干扰素α治疗过程中的某些点表现出精神病的症状的那些个体。通常,患者没有精神病既往史。能用于鉴定个体是否表现为精神病的症状的测验包括,例如分析患者认知能力的测验。
与干扰素α治疗相关的精神病可能以综合症形式的精神疾病或以各种疾病进程中的要素出现。有多种诊断这些精神病的不同形式和评价治疗成功性的手段。这些手段除各种实验室方法之外还包括传统的心理学评价。这种手段在科学和专利文献中已有详细的描述,并且一些说明性的实施例如下所述。
a.精神病的评价和诊断
实践者可使用任何排斥的或经验的标准来诊断与干扰素α治疗相关的精神病的存在以做为实践本发明方法的途径的同时,以下描述了一些示例性诊断指导方针和相关症状和状态的例子。
可以通过正规的精神病学评价方法,例如采用“The StructuredClinical Interview for DSM-II-R,或SCID”所述的半构成临床访问(semi-structured clinical interview)来诊断精神病。SCID被设计成由熟悉DSM-II-R(修订的第三版DSM)中所用的诊断标准的临床医生和研究者来执行的形式。所述的SCID有两个部分,一部分用于Axis I病症(可引起临床关注的临床病症和其它病症)和另一部分用于Axis II人格障碍(personality disorders)(人格障碍和精神阻滞)(见DSM-IV,如上文,第25-31页,关于指导临床医生设定治疗计划和预见结果的“多个轴评价系统”的概述)。在SCID访问的开始,在系统询问患者特异症状前应获得对于患者现有疾病、主要的不适及主要精神病理学的既往发病情节的总体看法。所述访问表的本身具有许多开放式(open-ended)问题,使得患者有机会使用他们自己的语言来描述症状。
在访问的结束部分,访问者还要完成功能总体评价量表(GAF),DSM-IV的多轴评价系统中的第五(“V”)轴。轴V是用于报告临床医生对个体功能总体水平判断的。此信息用于安排治疗和分析其影响及预测后果。所述的GAF量表特别适用于使用单独分析(见上文DSM-IV,第30-31页;Kaplan,ed.(1995),见上文)跟踪个体的整体临床进展。在一些设定下,其可用于不依赖心理学症状严重程度地评价社会和职业残疾和跟踪康复的进展。对于此目的,可使用例如推荐的社会和职业功能评价量表(Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS))DSM-IV,见上文pg.760,附件B。可使用其它的评价方案,例如关系功能整体评价量表(Global Assessment of Relational Functioning(GARF)Scale)(DSM-IV,见上文,pg758,附件B)或者防卫功能量表(DefensiveFunctioning Scale)(DSM-IV,上文,pg751,附件B)。
为评价与干扰素α治疗相关的精神病的治疗进展,或辅助其诊断或预后分析,在对患者进行半构成访问后也能使用“简明神经病学分级量表(Brief Psychiatric Rating Scale(BPRS))”。该BPRS为18-元等级测量。每一元代表行为领域和精神病学的症状域,例如焦虑、敌对、情感(affect)、内疚和定位力。这些从“没有出现”到“极端严重”的7点“likert scale”分级。该BPRS简单明了并提供反应整体病理学的定量记分。该BPRS简单易学,并提供了反应整个病状的量化标准。该BPRS用于提供患者整体治疗效果的粗略度量,并因此可用于评价使用本发明所述方法治疗和改善后的个体状态的变化(Overall(1962)Psychol.Rep.10:799;Kaplan(1995),上文)。
可使用客观测验与这些主观的诊断标准一同来鉴别个体是否患有与干扰素α治疗相关的精神病,并测定和评价特定治疗方法和方案的成功性。精神病或精神病学状态的诊断、分类或其治疗的评价可使用任何本领域公知的测验方法来客观地进行,例如Wallach(1980)J.Gerontol.35:371-375所述的,或Stroop色词测验(Stroop Color and Word)。所谓的“Wallach测验”通过评价个体的认知改变可测定精神病的存在和等级。如上所述,该测验能够评价认知记忆。
所述的Stroop色词测验(“Stroop Test”)是客观鉴定个体是否患有与干扰素α治疗相关的精神病和测定治疗有效性的另一种手段(见上文Golden)。该Stroop Test可区分患有和未患有精神病个体。简单讲,该测验由一种现象发展而来,即有文化的成年人对颜色的命名常慢于读出颜色的名称。例如,读出印刷词语“黄色”的时间经常少于认出印刷词语所用的颜色(例如用黄色墨水印刷的“XXX”)。而且,如果彩色字以非匹配的彩色墨水印刷(如词语黄色用红色墨水印刷),正常个体命名该恰当的颜色(红色)所使用的时间比只被显示该颜色(例如红色的长方形或红色的“XXX”)所用的时间长50%。此颜色认知的延迟称为“颜色-词语干涉作用”,并且该时间是所述Stroop Test所测定的的各种参数。延迟越长,该Stroop Test记分越低(同样参见Uttl(1997)J.Clin.Exp.Neuropsychol.19:405-420)。Stroop Test分析中,患有精神病的个体记分具有统计学意义地显著低于没有患精神疾病的个体记分。
使用公知的和在心理学或精神病学领域中被接受的用于评价和诊断精神病状态的多种测验或标准的任何方法,可进一步诊断和评价与干扰素α治疗相关的精神病学状态例如与干扰素α治疗相关的精神病。
诊断精神病症的特征(症状)和标准,无论其是以药物治疗副作用的形式出现,例如干扰素α治疗,或者不是,在上文的DSM-IV中做了进一步描述。尽管实践者可以使用任何评价个体是否患有与干扰素α治疗相关的精神病的标准或手段来实践本发明的方法,但是所述的DSM-IV阐明了用于精神病学病症(包括表现为药物治疗副作用的精神病)的诊断、分类和治疗的通常可接受的标准。精神病通常以情感反应、认知能力、交流以及其它干扰其应对日常生活一般需要的能力的整体扭曲或组织破坏而导致的精神智力病症或状态为特征。在病症和疾病中可出现包括精神病、错觉或幻觉的状态。错觉或幻觉具有多种抑郁性主题。在精神重症抑郁症中,具有“情绪一致(mood-congruent)”精神病特征,包括例如内疚错觉,愿意接受惩罚错觉(例如由人格不全或道德犯罪引起)、虚无妄想(nihilistic delusions)(例如对世界或人体的毁灭)、身体错觉(例如患有癌症)、或贫穷的错觉。幻觉,当出现在精神重症抑郁症时,经常是短暂的和不精心的,并可包括斥责该患者缺点或罪过的表达。更罕见地,错觉或幻觉与抑郁性主题没有显著的关系。在此情况下,这些“情绪不一致”(mood-incongruent)精神病学特征包括例如夸大妄想(见美国专利第6,150,349号)。
2.一般的实验室程序
当实施本发明的方法时,许多普通的实验室测验可用于辅助紧张症患者的诊断、发展和预后分析,包括参数的监测,如血液皮质醇、药物代谢、脑结构和功能等等。由于所有患者对于药物独特地代谢变化和反应,所以这些程序是有帮助的。此外,由于每一种GR拮抗剂有不同的药物代谢动力学,所以此类监测是重要的。不同的患者和疾病状态需要不同的剂量方案和组方。此种测定剂量方案和组方的过程和方法在科学和专利文献中已被充分公开。下面举出几个示例性的实施例。
a.测定血液皮质醇水平
虽然本发明也是对具有明显正常血液皮质醇水平的患者实施,但是血液皮质醇水平的变化也和紧张症有关。因此,监测血液皮质醇和测定基线皮质醇水平是有助于紧张症患者的诊断、治疗和预后的实用实验室测验。多种实验室测验可被用于测定个体是否是正常、低或高皮质醇血症。紧张症患者通常具有经常在早晨小于25μg/dl、常常在下午为约15μg/dl或更少的正常皮质醇水平,尽管这个值经常处于正常范围的高端处,其通常在下午是5-15μg/dl。
免疫分析如放射性免疫分析因其精确、容易操作和相对较便宜所以普遍被使用。由于循环皮质醇水平是肾上腺皮质的功能指示剂,所以多种刺激和抑制试验,如ACTH刺激、ACTH储备或地塞米松抑制试验(例如参见Greenwald,Am.J.Psychiatry l43:442-446,1986),也能在本发明方法中辅助性地用于提供诊断、预后或其它信息。
一种以试剂盒形式提供的此类分析是利用“双抗体皮质醇试剂盒”(Diagnostic Products Corporation,Los Angeles,CA),(Acta Psychiatr.Scand.70:239-247,1984)作放射性免疫分析。这种检验是竞争性的放射性免疫分析,其中125I标记的皮质醇与临床样品中的皮质醇竞争抗体位置。在这种检验中,由于抗体的特异性和缺少任何明显的蛋白作用,所以血清和血浆样品既不需要预提取也不需要预稀释。在下面的实施例2中更详细地描述了这种分析。
b.血液/尿液中米非司酮水平的测定
由于患者的新陈代谢、清除速率、毒性水平等随原发或继发性疾病、药物史、年龄、一般医学疾病状态等的不同而变化,所以测定血液和尿液中的GR拮抗剂的水平是必要的。此种监测方式在科学和专利文献中已被充分公开。在本发明的一个实施方案中,使用米非司酮治疗紧张症患者,在下面的实施例中描述了测定血液和尿液中米非司酮水平的示例性例子。
c.其它实验室程序
监测和检测GR拮抗剂代谢物的产生、血浆浓度和清理速率(包括拮抗剂和代谢物的尿浓度)的实验室检验可用于本发明方法的实施中。例如,米非司酮有两个亲水性的N-单甲基化的和N-二甲基化的代谢物。这些代谢物(RU486外)的血浆和尿浓度可使用例如由Kawai在Pharmacol.andExperimental Therapeutics 241:401-406,1987中公开的薄层层析法测定。
3.治疗接受干扰素治疗患者的糖皮质激素受体拮抗剂
本发明提供使用任何可阻断生物反应的组合物或化合物来治疗与干扰素α治疗相关的精神病的方法,该生物反应与皮质醇或皮质醇类似物与GR的结合有关。用在本发明方法中的GR拮抗剂的活性在科学和专利文献中已被充分公开。下面举出几个示例性实施例。
A.作为GR拮抗剂的甾体抗糖皮质激素
在本发明的不同实施方案中,使用甾体糖皮质激素拮抗剂来治疗患者的与干扰素α治疗相关的精神病。甾体抗糖皮质激素可通过对糖皮质激素激动剂的基本结构进行修饰而得到,即改变甾体化合物的骨架形式。皮质醇的结构可用多种方式改变。皮质醇甾体化合物骨架的结构修饰可产生糖皮质激素拮抗剂,其中两种最通用的公知类别包括对11β羟基的修饰和对17β侧链的修饰(例如参见Lefebvre,J.Steroid Biochem.33:557-563,1989)。
甾体GR拮抗剂的例子包括如美国专利第5,929,058号所述的雄性激素型甾体化合物,及美国专利第4,296,206、4,386,085、4,447,424、4,477,445、4,519,946、4,540,686、4,547,493、4,634,695、4,634,696、4,753,932、4,774,236、4,808,710、4,814,327、4,829,060、4,861.763、4,912,097、4,921,638、4,943,566、4,954,490、4,978,657、5,006,518、5,043,332、5,064,822、5,073,548、5,089,488、5,089,635、5,093,507、5,095,010、5,095,129、5,132,299、5,166,146、5,166,199、5,173,405、5,276,023、5,380,839、5,348,729、5,426,102、5,439,913、5,616,458及5,696,127号公开的化合物。这些甾体GR拮抗剂包括皮质酮、地塞米松-丙醇酸丙酯(oxetanone)、19-去甲基脱氧肾上腺酮、19-去甲基孕酮、皮质醇-21-甲磺酸盐、地塞米松-21-甲磺酸盐、11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮(RU009)及17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮(RU044)。
1.11β羟基的移除或取代
在本发明的一个实施方案中使用带有经修饰的甾体化合物骨架的糖皮质激素激动剂,包括11β羟基的移除或取代。这种类别包括天然的抗糖皮质激素,包括皮质酮、孕酮及睾丸甾酮衍生物、及合成的组合物,如米非司酮(Lefebvre等,Ibid)。本发明的优选实施方案包括所有的11β芳基甾体化合物骨架衍生物,是由于这些化合物没有孕酮受体(PR)结合能力的原因(Agarwal,FEBS 217:221-226,1987)。另一个优选实施方案包括11β-苯基-氨基二甲基甾体化合物骨架的衍生物,即米非司酮,其是有效的抗糖皮质激素和抗孕酮试剂。这些组合物作为与甾体受体可逆结合的拮抗剂。例如,当与11β-苯基-氨基二甲基甾体化合物结合时,甾体受体保持在不能与其天然配体结合的构象,如在GR情形下的皮质醇(Cadepond,1997,见上文)。
合成的11β-苯基-氨基二甲基甾体化合物包括米非司酮,也被称为RU486,或17β-羟基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮。已表明米非司酮对于孕酮和糖皮质激素(GR)受体是一种强力的拮抗剂。另一种表现出有GR拮抗剂作用的11β-苯基-氨基二甲基甾体化合物包括RU009(RU39.009),11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-(丙炔基-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮)(参见Bocquel,J.Steroid Biochem.Molec.Biol.45:205-215,1993)。另一种与RU486有关的GR拮抗剂是RU044(RU43.044),即17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮(Bocquel,1993,supra)。也参见Teutsch,Steroids 38:651-665,1981;美国专利第4,386,085和4,912,097号。
一个实施方案中包括含有糖皮质激素甾体化合物基本结构的组合物,其是不可逆的抗糖皮质激素。这种化合物包括皮质醇的α-氧代甲磺酸盐衍生物,包括皮质醇-21-甲磺酸盐(4-孕烯-11β,17α,21-三醇-3,20-二酮-21-甲磺酸盐)、及地塞米松-21-甲磺酸盐(16-甲基-9α-氟代-1,4-孕二烯-11β,17α,21-三醇-3,20-二酮-21-甲磺酸盐)。参见Simons,J.SteroidBiochem.24:25-32 1986;Mercier,J Steroid Biochem.25:11-20,1986;美国专利第4,296,206号。
2.17β侧链基团的修饰
甾体抗糖皮质激素可由对17β侧链进行的各种结构修饰而得到,并也可用在本发明的方法中。这类包括合成的抗糖皮质激素如地塞米松-丙醇酸丙酯(oxetanone)、各种17,21-丙酮衍生物和地塞米松的17β-羧酰胺衍生物(Lefebvre,1989,supra;Rousseau,Nature 279:158-160,1979)。
3.其它甾体化合物骨架的修饰物
用在本发明各种实施方案中的GR拮抗剂包括可影响GR-激动剂相互作用所产生的生物反应的任何甾体化合物骨架的修饰物。甾体化合物骨架拮抗剂可以是任何天然的或合成的皮质醇变体,如缺少C-19甲基基团的肾上腺皮质醇,如19-去甲基脱氧肾上腺酮及19-去甲基孕酮(Wynne,Endocrinology 107:1278-1280,1980)。
一般而言,11β侧链取代基,尤其是取代基的大小,在决定甾体化合物的抗糖皮质激素的活性程度中起关键作用。在甾体化合物骨架的环A中的取代也是重要的。17-羟基-丙烯基侧链与含有17-丙炔基侧链的化合物相比通常可降低抗糖皮质激素的活性。
其它本领域公知的并适于本发明实施的糖皮质激素受体拮抗剂包括21-羟基-6,19-氧化孕酮(参见Vicent,Mol.Pharm.52:749-753,1997)、Org31710(参见Mizutani,J steroid Biochem Mol Biol 42(7):695-704,1992)、RU43044、RU40555(参见Kim,J steroid Biochem Mol Biol.67(3):213-22,1998)、RU28362及ZKk98299。
B.作为拮抗剂的非甾体化合物抗糖皮质激素
非甾体化合物的糖皮质激素拮抗剂也能用在本发明的治疗干扰素α治疗相关的精神病的方法中。这些包括合成的蛋白拟态物和类似物,包括部分肽类、拟肽类和非肽类的分子实体。例如,用在本发明中的低聚肽类拟态物包括(α-β-不饱和)的肽类磺胺、N-取代的氨基乙酸衍生物、低聚氨基甲酸酯、低聚脲肽类拟态物、肼肽、低聚砜等等(例如参见,Amour,Int.J.Pept.Protein Res.43:297-304,1994;de Bont,Bioorganic & MedicinalChem.4:667-672,1996)。合成分子大库的建立和同时筛选可按在组合化学中公知的技术进行,例如参见van Breemen,Anal Chem 69:2159-2164,1997;Lam,Anticancer Drug Des 12:145-167,1997。可结合组合化学(组合库)筛选技术使用计算机程序设计(Murray,J.of Computer-Aided Molec.Design 9:381-395,1995;Bohm,J.of Computer-Aided Molec.Design10:265-272,1996)来设计针对GR特异的肽类拟态物。这种“合理的药物设计”有助于形成肽类的异构体和构象,包括环异构体、逆-反异构体、逆异构体等等(如由Chorev在TibTech 13:438-445,1995中所讨论的)。
非甾体GR拮抗剂的例子包括酮康唑、克霉唑;N-(三苯甲基)咪唑;N-([2-氟-9-苯基]芴基)咪唑;N-([2-吡啶基]二苯甲基)咪唑;N-(2-[4,4’,4”-三氯三苯甲基]氧乙基)吗啉;1-(2[4,4’,4’-三氯三苯甲基]氧乙基)-4-(2-羟乙基)哌嗪马来酸氢酯;N-([4,4’,4”]-三氯三苯甲基)咪唑;9-(3-巯基-1,2,4-三唑基)-9-苯基-2,7-二氟芴酮;1-(2-氯三苯甲基)-3,5-二甲基吡唑;4-(吗啉基甲基)-A-(2-吡啶基)二苯基甲醇;5-(5-甲氧基-2-(N-氨基甲酸甲酯基)-苯基)二苯并环庚醇;N-(2-氯三苯甲基)-L-脯氨醇乙酸酯;1-(2-氯三苯甲基)-2-甲基咪唑;1-(2-氯三苯甲基)-1,2,4-三唑;1,S-二(4,4’,4”-三氯三苯甲基)-1,2,4-三唑-3-硫醇;N-((2,6-二氯-3-甲基苯基)二苯基)甲基咪唑(参见美国专利第6,051,573号);美国专利第5,696,127号中公开的GR拮抗剂化合物;Bradley et a1.,J.Med.Chem.45,2417-2424(2002)中公开的糖皮质激素受体拮抗剂,例如4a(S)-苄基-2(R)-氯乙炔基-1,2,3,4,4a,9,10,10a(R)-八氢-菲-2,7-二醇(“CP394531”)和4a(S)-苄基-2(R)-丙炔-1-基-1,2,3,4,4a,9,10,10a(R)-八氢-菲-2,7-二醇(“CP409069”)以及在PCT国际申请第WO00/66522号中公开的相关化合物;Hoyberg et al.,Int’l J.ofNeuro-psychopharmacology,5:Supp.1,S148(2002)中公开的化合物(11b,17b)-11-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮(“ORG34517”);在PCT国际申请第WO96/19458号中公开的化合物,其公开了对于皮质醇受体具有高亲和性、高选择性的拮抗剂的非甾体化合物,如6-取代的-1,2-二羟基-N-受保护的-喹啉;在PCT国际申请第WO 99/41256号和第WO 02/02565号中公开的糖皮质激素受体调节剂,如benzopyrano[3,4-f]quinolones;在PCT国际申请第WO01/16128号中公开的糖皮质激素受体拮抗剂,如二苯并吡喃;在PCT国际申请第WO 02/064550号中公开的糖皮质激素受体调节剂,如苯胺衍生物;一些κ阿片配体,如κ阿片化合物强啡肽-1,13-二酰胺,U50,488(反式-(1R,2R)-3,4-二氯-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯乙酰胺),bremazocine和乙基环佐辛酮(ethylketocyclazocine);在Evans et al.,Endocrin.,141:2294-2300(2000)中公开的非特异阿片受体配体,纳洛酮;在PCT国际申请第WO 99/63976号中公开的化合物(3,5-二溴-4-[5-异丙基-4-甲氧基-2-(3-苯甲酰-苯氧基]苯基)乙酸(“KB285”)及PCT国际申请第WO 01/47959、02/43648和02/44120号公开的相关化合物。
C.特异糖皮质激素受体拮抗剂的鉴别
由于任何特异GR拮抗剂都能用于本发明的方法中,除了上述的化合物和组合物之外,其它有用的GR拮抗剂可被本领域所属的技术人员确定。科学和专利文献公开有可使用的各种此类方案和公知方法,包括用于识别其它GR拮抗剂的体外和体内的分析。下面举出几个示例性的例子。
一种用来鉴别本发明的GR拮抗剂的分析是按照Granner在Meth.Enzymol.15:633,1970中的方法来检测推测的GR拮抗剂对酪氨酸氨基转移酶活性的影响。此分析是基于在鼠肝癌细胞(RHC)培养物中的肝酶酪氨酸氨基转移酶(TAT)的活性而检测的。TAT在肝和肝癌细胞中催化酪氨酸代谢的第一步,并由糖皮质激素(皮质醇)诱导。在细胞抽提物中这种活性容易检测。TAT将酪氨酸的氨基转为2-氧代戊二酸,也形成p-羟基苯基丙酮酸酯,其能在碱性溶液中被转化为更稳定的p-羟基苯甲醛,并通过在331nm处的吸收来定量。以体外或体外再回输的形式将推测的GR拮抗剂和皮质醇共同给药至整个肝、肝癌细胞或细胞提取物中。当化合物的给药与对照组(即只加入皮质醇或GR激动剂)相比降低了诱导的TAT活性量时,此化合物被鉴别为GR拮抗剂的化合物(也参见Shirwany,Biochem.Biophys.Acta 886:162-168,1986)。
除了TAT分析之外,可用于鉴别用在本发明的方法中的组合物的许多分析的更多示例也是基于体内的糖皮质激素活性的分析。例如,也可使用受糖皮质激素刺激而抑制3H-胸苷摄入细胞中DNA的能力的分析来评价推测的GR拮抗剂。可选择地,推测的GR拮抗剂与3H-地塞米松竞争结合肝癌组织培养GR(例如参见,Choi等,Steroids 57:313-318,1992)。作为另一个实施例,可使用推测的GR拮抗剂阻断3H-地塞米松-GR复合物的核结合的能力(Alexandrova等,J.Steroid Biochem.Mol.Biol.41:723-725,1992)。为进一步鉴别推测的GR拮抗剂,可使用通过受体结合动力学来区分糖皮质激素激动剂和拮抗剂的动力学分析(如由Jones在Biochem J.204:721-729,1982中所公开的)。
在另一个说明性的实施例中,可使用由Daune在Molec.Pharm.13:948-955,1977公开的及美国专利第4,386,085号中公开的检测来识别抗糖皮质激素活性。简而言之,将肾上腺切除的大鼠胸腺细胞在含有不同浓度的地塞米松和测试化合物(推测的GR拮抗剂)的营养培养基中培养。在细胞培养基中加入3H-尿苷进一步培养,测量放射性同位素掺入多核苷酸的程度。糖皮质激素激动剂可减小3H-尿苷的掺入量。这样,GR拮抗剂与这种作用相反。
至于其它可在本发明的方法中使用的化合物及鉴别和制造此类化合物的方法,参见美国专利第4,296,206(参见上面的)、4,386,085(参见上面的)、4,447,424、4,477,445、4,519,946、4,540,686、4,547,493、4,634,695、4,634,696、4,753,932、4,774,236、4,808,710、4,814,327、4,829,060、4,861,763、4,912,097、4,921,638、4,943,566、4,954,490、4,978,657、5,006,518、5,043,332、5,064,822、5,073,548、5,089,488、5,089,635、5,093,507、5,095,010、5,095,129、5,132,299、5,166,146、5,166,199、5,173,405、5,276,023、5,380,839、5,348,729、5,426,102、5,439,913和5,616,458号,及WO 96/19458,其公开了对于甾体受体具有高亲和性、高选择性的调节剂(拮抗剂)的非甾体化合物,如6-取代的-1,2-二羟基-N-1受保护的喹啉。
可以使用本领域所属技术人员公知的各种分析来检测相对于MR而言拮抗剂对GR的特异性。例如,可通过检测与MR相比拮抗剂与GR结合的能力鉴别出特异拮抗剂(例如参见,美国专利第5,606,021、5,696,127、5,215,916、5,071,773号)。此分析可通过直接结合分析进行或者在公知拮抗剂的存在下通过评价与纯化GR或MR的竞争结合进行。在示例性的分析中,可稳定表达较高水平糖皮质激素受体或盐皮质激素受体的细胞(例如参见,美国专利第5,606,021号)用作纯化的受体来源。然后直接测量受体拮抗剂的亲合力。然后选择那些在本发明的方法中相对于MR来讲对GR表现出至少高100倍的亲合力,通常是1000倍的拮抗剂。
GR特异拮抗剂也可被定义为具有抑制GR介导活性的能力而没有抑制MR介导活性能力的化合物。鉴别此类GR特异拮抗剂的一种方法是使用转染分析评估拮抗剂阻止报道基因构建的活化能力(例如参见,Bocquel等J.Steroid Biochem Molec.Biol.45:205-215,1993;美国专利第5,606,021、5,929,058号)。在示例性的转染分析中,编码受体的表达质粒和含有与受体特异调节元件相连的报道基因的报道质粒被一起转染进入适合的受体阴性宿主细胞。然后转染的宿主细胞在有激素的存在下和没有激素(如皮质醇或其类似物)的存在下培养,其可活化报道质粒的激素反应启动子/增强子元件。随后,监测转染和培养的宿主细胞的报道基因序列产物的诱导(即存在)。最后,通过测定受体基因在有无拮抗剂的存在下的活性,检测激素受体蛋白质(由受体DNA序列在表达质粒上编码及在转染和培养的宿主细胞中产生)的表达和/或与甾体化合物的结合量。化合物的拮抗剂活性可通过与公知的GR和MR受体拮抗剂的对比而测定(例如参见美国专利第5,696,127号)。然后对每一个化合物相对于参照拮抗剂化合物的效力以观察到的百分最大响应度来报告。相对于MR来讲,对GR表现出至少高100倍的活性、经常是1000倍或更大的活性的拮抗剂被认为是GR特异拮抗剂。
4.使用糖皮质激素受体拮抗剂治疗进行干扰素治疗的患者
抗糖皮质激素如米非司酮作为药物组方用于本发明的方法中。任何可抑制和皮质醇或皮质醇类似物与GR的结合相关的生物反应的组合物或化合物都能用作本发明的药物。确定实施本发明方法的GR拮抗剂的药物方案和制剂的常规方法在专利文献和科学文献中已被充分公开。下面举出一些示例性实施例。
A.作为药物组合物的糖皮质激素受体拮抗剂
在本发明的方法中使用的GR拮抗剂可通过本领域公知的任何方式给药,例如,肠胃外给药、表皮给药、口服给药,或局部性的给药,如气雾式或透皮给药。本发明的方法提供预防性和/或治疗性治疗。取决于健康状况或疾病、及精神病程度、每个患者的一般医学状态、给药的优选方法等,作为药物制剂的GR拮抗剂可以按各种单位剂量的形式给药。关于制剂和给药的细节在科学和专利文献中已充分公开,例如参见最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences,Maack Publishing Co,EastonPA(“Remington’s”)。适于用在本发明方法中的糖皮质激素阻断剂的治疗有效量的通常范围为约0.5-25毫克/千克(mg/kg)。本领域所属技术人员结合本领域的技术和本发明的揭示不需要通过过多的实验就能确定用在本发明中的特定糖皮质激素阻断剂化合物的治疗有效量。
一般而言,糖皮质激素阻断剂化合物可以用本领域公知的任何给药治疗药物的方法作为药物组合物给药。组合物可以是片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、缓释制剂、溶液、悬浮液、药酒、气雾剂或任何其它适宜的组合物形式,并且包括至少一种本发明的化合物,该化合物与至少一种药物可接受的赋形剂组合在一起。适合的赋形剂对于本领域所属技术人员是公知的,它们和形成组合物的方法可以在诸如Alfonso AR:Remington′s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton PA,1985的标准参考文献中查到。适合的液体载体,特别是注射溶液中使用的液体载体,包括水、水性盐溶液、水性萄萄糖溶液及二元醇。
本发明的水性悬浮液含有与适于制备水性悬浮液的赋形剂相混合的GR拮抗剂。此类赋形剂包括悬浮试剂及分散或润湿剂,悬浮试剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶及阿拉伯树胶、及蛋白,如凝胶和胶原质;分散或润湿剂如天然磷脂(例如卵磷脂)、含有脂肪酸的环氧烷烃的浓缩产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、含有长链脂肪醇的环氧乙烷的浓缩产物(例如heptadecaethylene oxycetanol)、含有从脂肪酸和己糖醇衍生而来的偏酯的环氧乙烷的浓缩产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)、或含有从脂肪酸和己糖醇酐衍生而来的偏酯的环氧乙烷的浓缩产物(例如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯)。此水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂,如乙基或正丙基-p-羟基苯甲酸酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、及一种或多种甜味剂,如蔗糖、天冬甜素或糖精。可以按重量克分子渗透浓度调节制剂。
通过在植物油、矿物油或这些油的混合物中悬浮GR拮抗剂可形成油悬浮液,植物油如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油,矿物油如液体石蜡。油悬浮液可以含有增厚剂,如蜂蜡、固体石蜡或十六烷醇。加入甜味剂如甘油、山梨糖醇或蔗糖可提供美味的口服制剂。这些制剂可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸而保存。注射用的油赋形剂的例子可参见Minto,J.Pharmacol.Exp Ter.281:93-102,1997。本发明的药物制剂也可是水包油乳状液的形式。油相可是如上所述的植物油、或矿物油、或其混合物。适合的乳化剂包括天然的橡胶,如阿拉伯橡胶和黄芪胶、天然的磷脂,如大豆卵磷脂、酯或从脂肪酸和己糖醇酐衍生而来的偏酯,如山梨聚糖单油酸酯、及含有环氧乙烷的偏酯浓缩产物,如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯。乳状液也可含有甜味剂和调味剂,如糖浆和甘香酒剂。这些制剂也可含有缓和剂、防腐剂或着色剂。
可按照药物制造领域公知的任何方法制备糖皮质激素阻断剂药物制剂。这些药物可以含有甜味剂、调味剂、着色剂和保存剂。任何糖皮质激素阻断剂药物制剂可和无毒药物可接受的、适于制造的赋形剂混合。
通常适于用在本发明中的糖皮质激素阻断剂化合物采用口服给药。组合物中本发明化合物的量取决于组合物的类型、单位剂量的大小、赋形剂的种类及本领域所属技术人员公知的其它因素而能够在大范围内变化。一般地,最终组合物可以包括重量百分数为0.000001(%w)到10%w的糖皮质激素阻断剂化合物,优选为0.00001%w到1%w,其余的是赋形剂或多种赋形剂。例如,GR拮抗剂米非司酮可以以片剂形式口服给药,剂量范围约为0.5-25mg/kg,更优选约为0.75mg/kg-15mg/kg,最优选约为10mg/kg。
用于口服给药的药物制剂可以使用本领域公知的药物学上可接受的载体以适于口服的剂型组方。这些载体可使药物制剂以单位剂型组方,如片剂、药丸、粉末、糖衣丸、胶囊、液体、止咳糖、溶胶、糖浆、浆料、悬浮体等适于患者摄取的方式。在需要时加入适当的其它化合物以获得片剂或糖衣芯后,可通过混合糖皮质激素阻断剂化合物和固体赋形剂、选择性地研磨得到的混合物、及加工颗粒混合物而得到口服用的药物制剂。适合的固体赋形剂是碳水化合物或蛋白质填充剂,包括但不限于糖,如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇;从玉米、小麦、稻子、马铃薯或其它植物而来的淀粉;纤维素,如甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠;及橡胶,包括阿拉伯橡胶和黄芪胶;及蛋白,如凝胶和胶原质。如果需要,可以加入分解或增溶试剂,如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或其盐,如褐藻酸钠。
为从直肠给药,本发明的GR拮抗剂也可以以栓剂的形式给药。这些制剂可通过混合药物与适合的非刺激性赋形剂而制备,此赋形剂在普通温度下是固体,但在直肠温度下是液体,由此可在直肠中融化而释放出药物。这些材料是可可油和聚乙二醇。
本发明的GR拮抗剂也可以以鼻内、眼内、阴道内和直肠内的方案给药,包括栓剂、吹入剂、粉末和烟雾剂的制剂(例如类固醇吸入剂,参见Rohatagi,J.Clin.Pharmacol.35:1187-1193,1995;Tjwa,Ann.AllergyAsthma Immunol.75:107-111,1995)。
本发明的GR拮抗剂可以通过透皮、局部线路给药,并制成涂药棒、溶液、悬浮液、乳状液、溶胶、膏状物、油膏、糊状物、凝胶剂、油漆、粉末及气溶胶等形式。
为在体内缓慢释放,本发明的GR拮抗剂也可以以微球的形式给药。例如,微球可通过皮内注射可在皮下缓慢释放的含有药物的微球(例如米非司酮)给药(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995)、作为可生物降解或可注射的溶胶制剂给药(例如参见Gao Pharm.Res.12:857-863,1995)、或作为微球口服给药(例如参见Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。透皮和皮层内的路线都可提供几周和几月的连续给药。
本发明的GR拮抗剂药物制剂可以以盐提供,并可用许多种酸来形成,包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐更易在水性或其它相应的游离碱形式的质子溶剂中溶解。在其它情况下,优选的制剂可以是存在于1mM-50mM的组氨酸、0.1%-2%的蔗糖、2%-7%的甘露醇、pH范围为4.5至5.5之中的冻干粉,其在使用前与缓冲液混合。
在另一个实施方案中,本发明的GR拮抗剂制剂适于肠胃外给药,如静脉内(IV)给药。这种给药制剂通常包括溶解在药物可接受的载体中的GR拮抗剂(如米非司酮)的溶液。这些可接受及可使用的赋形剂和溶剂是水和灌流溶液(Ringer’s solution)、等渗氯化钠溶液。此外,无菌固定油通常也能被用作溶剂或悬浮介质。为达到此目的,可使用任何刺激性少的固定油,包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外,脂肪酸如油酸同样地可在注射制剂中使用。这些溶液是无菌的,而且通常也没有不需要的物质。这些制剂可由常规的公知杀菌技术杀菌。此制剂可含有在近生理条件下所需要的药物可接受辅助物质,如pH调节剂、缓冲剂、毒性调节剂,例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。根据给药的特定方式和患者的需要,在这些制剂中的GR拮抗剂的浓度可以在大范围内变化,主要是基于流体体积、粘度、体重等来选择。对于IV给药,此制剂可是无菌注射制剂,如无菌注射水性或油性悬浮液。可按照使用适合的分散剂或润湿剂及悬浮剂的公知技术形成此悬浮液。无菌注射制剂也可以是存在于无毒的、肠胃外可接受的稀释液或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液,如1,3-丁二醇溶液。
在另一个实施方案中,本发明的GR拮抗剂制剂可以通过使用可以和细胞膜融合的脂质体或内吞而传递,即利用与脂质体粘连或直接粘连到低聚核苷酸的配体,低聚核苷酸通过与细胞的表面膜蛋白受体结合而引起内吞作用。通过使用脂质体,特别是利用脂质体表面运载对于目标细胞有特异的配体,或相反优选直接指向特定的器官,这样人们可以在体内将GR拮抗剂的配送集中到目标细胞。(例如参见AL-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996;Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995;Ostro,Am.J Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。
B.糖皮质激素受体拮抗剂的剂量给药方案的确定
本发明的改善与干扰素α治疗相关的精神病方法,即防止、减缓其发生、降低其频率、减少其严重性或治愈与干扰素α治疗相关的精神病和/或并发症。可充分实现此目的GR拮抗剂的量被定义为“治疗有效剂量”。对于此应用有效的剂量方案和量,即“剂量给药方案”,取决于各种因素,包括疾病或状态的严重程度、患者健康总体状态、年龄等等。在计算患者的剂量方案时,也应考虑给药方式。
剂量方案也应考虑本领域公知的药物动力学参数,即GR拮抗剂的吸收速率、生物利用率、新陈代谢、清除等(例如参见Hidalgo-Aragones,J.Steroid Biochem.Mol.Biol.58:611-617,1996;Groning,Pharmazie51:337-341,1996;Fotherby,Contraception 54:59-69,1996;Johnson,J.Pharm.Sci.84:1144-1146,1995;Rohatagi,Pharmazie 50:610-613,1995;Brophy,Eur.J.Clin.Pharmacol.24:103-108,1983;最新版Remington见上文)。例如,在某一研究中,小于0.5%的米非司酮日剂量在尿中排泄掉,此药物可非常广泛地与循环白蛋白结合(参见Kawai,supra,1989)。此技术状态可允许临床医生测定每一个单个患者的剂量方案、GR拮抗剂和欲治疗的疾病或病症。在说明性的实施例中,下面提供可被用作指导测定剂量方案的米非司酮使用指南,即当实施本发明的方法时使用的任何GR拮抗剂的剂量给药方案和剂量水平。
取决于患者所需要的和可耐受的剂量和频度,可用一种或多种GR拮抗剂制剂给药。此制剂应能提供足量的活性药剂,即米非司酮,以有效地治疗精神病。例如,尽管用于抗糖皮质激素如米非司酮口服给药的药物制剂可以按每日约0.5mg/kg至约25mg/kg体重的剂量用在本发明中,但优选是按每日每一患者约5-15mg/kg体重的量给药,更优选是按每日每一患者约8~12mg/kg体重的量给药,最优选是按每日每一患者10mg/kg体重的量给药。与口服给药相比,特别是在解剖学隐蔽位置给药时,如脑脊髓液(CSF)位置,进入血流、体腔或器官的内腔,可用较低的剂量。在局部给药时基本上可使用较高的剂量。用于制备肠胃外给药的GR拮抗剂制剂的实际方法对于本领域所属技术人员是公知的或是显然的,并在诸如上文的Remington的出版物中有更详细的公开。也参见Nieman,“Receptor Mediated Antisteroid Action,”Agarwal等,eds.,De Gruyter,New York,(1987)。
在可接受的载体中形成含有本发明的GR拮抗剂的药物后,可将其置于合适的容器内并标明与干扰素α同时治疗的标签。对于GR拮抗剂的给药,此标明可以包括,例如,关于给药用量、频度和方法的用法说明。
C.抗糖皮质激素与干扰素α和/或其它治疗试剂的伴随给药
本发明中的抗糖皮质激素用于治疗患有与干扰素α治疗相关的精神病的患者。通常,抗糖皮质激素可与干扰素α治疗联合给药。对患有可用干扰素α治疗的疾病的患者,干扰素α给药方法是公知的并可参考Goodman & Gilman’s著,The Pharmacological Basis of Therapeutics,NinthEdition and Harrison′s Principles of Internal Medicine,14th Edition,因此本文不再详述。可用干扰素α治疗的疾病也是本领域所属技术人员公知的。它们包括但不限于,癌症、慢性肝炎、急性肝炎、慢性髓性白血病、HTLV(嗜人T淋巴细胞病毒)感染、狼疮样反应、黑色素瘤、肾癌、HIV感染、AIDS和其它病毒感染。例如,在本发明的一些实施方案中,所述患者患有由于治疗患者丙型肝炎而给予干扰素α治疗引起的精神病。本领域的现状能够使临床医生确定每个个体患者的干扰素α的剂量方案及治疗疾病或状态的正确剂量。例如利用干扰素α对患有丙型肝炎患者的抗病毒治疗推荐每周3次以3百万单位皮下给药,并持续6-12个月(National Institutes of Health Consensus Development Conference panel(1997)Management of Hepatitis C.Hepatology 26(3 Suppl 1):2S-10S)。
当抗糖皮质激素伴随干扰素α治疗给药时,所述患者的与干扰素α治疗相关的精神病症状将会减轻。抗糖皮质激素将以患者中抗糖皮质激素和干扰素α都能到达治疗有效剂量的次数给药。在一个优选的实施方案中,干扰素α和抗糖皮质激素,例如米非司酮,将在干扰素α治疗的全过程中(例如以相同的时间)伴随给药。在其它实施方案中,抗糖皮质激素可在干扰素α治疗中的一段时间内给药,例如只在患者表现精神病症状的时候给药。本领域的实践者在使用本发明的方法时,能够确定在干扰素α治疗的全过程中抗糖皮质激素治疗是否必要,例如进行如上所述的BPRS测验。给药时间表和剂量将依据多种因素来确定,包括患者精神病严重程度、患者健康的一般状况、患者的物理状态、年龄等等。
在本发明的一些实施方案中,抗糖皮质激素伴随干扰素α和第二治疗试剂给药。本领域的实践者可确定是否能用第二、第三或第四试剂来进一步改善患者的疾病状态。在优选的实施方案中,所述的第二治疗试剂可以是利巴韦林并可与干扰素α联合给药治疗丙型肝炎。所述的第二治疗试剂还可以是治疗与干扰素α治疗相关的各种副作用的药物,例如,精神病、抑郁症、认知病症和自杀倾向。第二治疗试剂也可以是用于治疗患者中允许进行干扰素α治疗的疾病或状态、或者相关或非相关的疾病或状态的药物。在本发明的方法中可使用任何数量的治疗性试剂与抗糖皮质激素一起给药。
5.糖皮质激素阻断剂试剂盒
在含有糖皮质激素阻断剂的药物在适合的载体中制成后,可将其放入适当的容器中并标明用以治疗的适应症疾病,例如,与干扰素α治疗相关的精神病。在一些实施方案中,所述的容器可同时含有干扰素α和抗糖皮质激素阻断剂并标明可用干扰素α治疗的任意疾病的标签,例如,丙型肝炎。此外,还可在所述的容器中放入第三药物,该药物含有用于治疗患有可用干扰素α治疗的疾病患者的至少一种其它试剂,并标明治疗适应症疾病的标签。可选择地,在适当容器中放入含有糖皮质激素阻断剂和干扰素α的单一药物并标明治疗适应症疾病的标签。对于含有糖皮质激素阻断剂的药物以及含有糖皮质激素阻断剂和干扰素α的单一药物的给药,此标签可包括例如,关于剂量、次数和给药方法的说明书。同样地,对于容器中提供多种药物的给药,此标签应包括例如,关于每种药物的剂量、次数和给药方法的说明书。
在一个实施方案中,本发明提供治疗丙型肝炎的试剂盒,其包括糖皮质激素阻断剂和教导糖皮质激素阻断剂给药的适应症、剂量和时间表的说明材料。当所述试剂盒提供的糖皮质激素阻断剂是米非司酮时,该说明材料应指明所述的糖皮质激素阻断剂能以每日约8-12mg/kg体重的日剂量给药,并且该糖皮质激素阻断剂的给药以持续约4天为阶段。在另一个实施方案中,本发明提供治疗丙型肝炎的试剂盒,其包括糖皮质激素阻断剂和干扰素α及教导糖皮质激素阻断剂和干扰素α给药的适应症、剂量和时间表的说明材料。
应理解,本发明所述的实施例和实施方案仅是为了说明的目的,在其教导下,对本领域所属技术人员暗示的各种修改或变化,均包括在本申请的精神和范围内以及所附的权利要求范围内。
本说明书引用的所有出版物和专利申请在此引入作为综合参考,如同每个单独的出版物和专利申请被特定和个别地指出作为综合参考。
实施例
实施例1:使用米非司酮治疗与干扰素α治疗相关的精神病
使用主观和客观的标准,包括如上文所述的DSM-IV,对正在进行干扰素α治疗的表现精神病症状的患者进行精神病的诊断。
使用所述的糖皮质激素受体拮抗剂(米非司酮)来治疗接受干扰素α治疗并表现精神病症状的患者。在干扰素α治疗期间,以每天200mg的剂量给予米非司酮。在整个治疗过程中,如果必要可阶段性地调整剂量和阶段性地进行进一步评价。为详细描述和评价米非司酮改善精神病症状的有效性,对患者进行正式的精神病学检验和评价。这些检验和诊断性评价在治疗基线(患者治疗的开始)处进行并阶段性地贯穿治疗全过程。
Claims (22)
1.一种改善患者与干扰素α治疗相关的精神病症状方法,包括:在所述的患者中给予能够改善精神病症状的有效剂量糖皮质激素受体拮抗剂,条件是所述患者未另外需要使用糖皮质激素受体拮抗剂进行治疗。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂含有甾体骨架,在所述甾体骨架的11β位上具有至少一个含有苯基的部分。
3.如权利要求2所述的方法,其中所述的在甾体骨架的11β位上所述的含有苯基的部分是二甲基氨基苯基部分。
4.如权利要求3所述的方法,其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂包括米非司酮。
5.如权利要求3所述的方法,其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂选自11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-丙炔基-17β-羟基-4,9-雌甾二烯-3-酮及17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮。
6.如权利要求1所述的方法,其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂选自4α(S)-苄基-2(R)-丙炔-1-基-1,2,3,4,4α,9,10,10a(R)-八氢-菲-2,7-二醇及4α(S)-苄基-2(R)-氯乙炔基-1,2,3,4,4α,9,10,10a(R)-八氢-菲-2,7-二醇。
7.如权利要求1所述的方法,其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂是(11β,17β)-11-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮。
8.如权利要求1所述的方法,其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂伴随干扰素α对患者给药。
9.如权利要求8所述的方法,其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂在干扰素α治疗的全过程中对患者给药。
10.如权利要求8所述的方法,其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂伴随干扰素α和第二治疗试剂对患者给药。
11.如权利要求10所述的方法,其中所述的第二治疗试剂是抗病毒试剂。
12.如权利要求11所述的方法,其中所述的抗病毒试剂是利巴韦林。
13.如权利要求1所述的方法,其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂以每日约0.5mg至约25mg每公斤体重的日剂量范围给药。
14.如权利要求13所述的方法,其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂以每日约1mg至约4mg每公斤体重的日剂量给药。
15.如权利要求1所述的方法,其中所述的给药方式选自口服给药、透皮应用、喷雾悬浮给药及气雾式给药。
16.如权利要求1所述的方法,其中所述的患者患有病毒引起的病毒感染,所述病毒选自丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒及丁型肝炎病毒。
17.如权利要求16所述的方法,其中所述的病毒感染是急性或慢性感染。
18.如权利要求1所述的方法,其中所述的患者患有慢性髓性白血病、HIV感染、嗜人T淋巴细胞病毒感染或癌症。
19.如权利要求1所述的方法,其中所述的患者具有物质滥用病史。
20.一种治疗人丙型肝炎病毒感染的试剂盒,所述试剂盒包括:
(i)干扰素α,
(ii)特异的糖皮质激素受体拮抗剂;及
(iii)教导对患有丙型肝炎感染患者进行糖皮质激素阻断剂和干扰素α给药的适应症、剂量和时间表的说明材料。
21.如权利要求20所述的试剂盒,其中所述的试剂盒还包括第二治疗试剂。
22.如权利要求20所述的试剂盒,其中所述的糖皮质激素受体拮抗剂是米非司酮。
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