JP2007515159A - 血管形成阻害分子、並びに癌の治療及び診断におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
a)ある範囲の分子を提供するステップと、
b)これらの分子がJAM−BとJAM−Cの相互作用を妨げることができるか否かを試験するステップと、
c)陽性の分子がin vivoで血管形成を阻止する能力を試験するステップと、
d)in vivo試験で血管形成阻害分子として陽性である分子を選択するステップと
を含む方法を用いた。
JAM−B又はJAM−Cに対する抗体群の調製
本発明の方法で試験する抗体群を、Koehler及びMilstein、Nature、256巻、495〜497頁、(1975年)に従って調製する。このような抗体群を得るための抗原の供給源は、実施例3に記載するように調製した組換えの可溶性JAM−B又はJAM−Cにある。
可溶性JAM−B及びJAM−Cの調製
本発明により、JAM−CはそのV領域を介して異種親和性にJAM−Bと相互作用をし、可溶性のJAM−CのV領域はJAM−Bと結合するのに十分であることが見出された。
JAM−BとJAM−Cの相互作用を妨げる能力の試験
表面にJAM−B又はJAM−Cのいずれかを発現する細胞を、Aurrand−Lionsら、J Biol Chem、276巻、2733〜41頁、(2001年a);Aurrand−Lionsら、Blood、98巻、3699〜707頁、(2001年b);Johnson−Legerら、Blood、100巻、2479〜2486頁、(2002年)に記載された通りにして得る。
in vivoにおける血管形成を阻止する能力の試験
生後7日(P7)のマウスを75%酸素中に5日間置き、網膜の中央無血管化を生じさせる(Reynoldsら、Nature Medicine、8巻、27〜34頁、(2002年)。このインキュベーションの後、マウスをさらなる5日間(P17まで)正常酸素条件下で飼育する。P12、P14、及びP16に、マウスにモノクローナル抗体50μgを腹腔内注射する。非拡散性蛍光デキストラン溶液で脈管構造全体を灌流することにより、新血管形成を検出する。フラットマウントした網膜に、新血管形成及び血管性糸球体の領域が検出される。血管性糸球体は、血管形成刺激に反応して生成され、内境界膜を通して突出する、増殖性の高い蛇行状の血管の群れである。糸球体の数を計測して、試験する分子で処置したマウスと対照マウスにおける網膜の新血管形成を比較する。
JAM−Cに対するモノクローナル抗体H33は、血管形成及び腫瘍増殖の阻害物質である
1.材料と方法
抗体
ヒト及びマウスのJAM−C(H33、H36、及びD33)に対するラットモノクローナル抗体(CRAM)、並びにマウスPECAM−1/CD31(GC51)及びLselectin/CD62L(Me114)に対するラットモノクローナル抗体は、以前に記載がある(Aurrand−Lionsら、2001年a、上記;Gallatinら、Nature、330巻、30〜34頁、(1983年);Pialiら、Eur J Immunol.、23巻、2464〜71頁、(1993年);Springerら、Eur.J.Immunol.、9巻、301頁、(1979年))。無関係の抗体の対照ラットIgG2aとして用いた抗ヒトCD44(9B5)は、B.Engelhardt博士より快く提供された(Laschinger及びEngelhardt、2000年)。あらゆる他の無関係の抗体を、陰性対照として用いることができる。ヒトJAM−Bに対するポリクローナル抗体は、Palmeriら、J Biol Chem.、275巻、19139〜45頁(2000年)に従って調製した。モノクローナルマウス抗ヒトインテグリンαvβ3(LM609)は、Chemicon(カリフォルニア州、テメキュラ)から入手した。
臍静脈のコラゲナーゼ処理により、ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)を分離した(Wall RTら、J Cell Physiol.、96巻、203〜213頁(1978年))。HUVECを、20%ウシ胎児血清(PAA Laboratories)、25mM HEPES(N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸)、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、内皮細胞増殖サプリメント(ECGS、15μg/mL;ニューヨーク州レイクプラシッド、Upstate Biotechnology)、及びヘパリン(4μg/ml;スイス、Buchs、Sigma)を追加したM199中に保存した。細胞は、パッセージ3〜5の間を使用した。
グロースファクターレデューストマトリゲル(米国、マサチューセッツ州、ベッドフォード、Becton Dickinson)上で1.105HUVECを培養した。48時間後、細胞を100ng/mlの組換えヒトVEGF−165(英国、ロンドン、PeproTech House)と、15分間(免疫細胞化学用)又は15分〜24時間(フローサイトメトリー用)インキュベートした。
HUVECを、H36抗JAM−Cモノクローナル抗体と氷中でインキュベートした。PBSで洗浄した後、H36抗体の0.2%BSA結合を、フィコエリトリン結合した抗ラット抗体(米国、ペンシルバニア州、ウェストグローブ、Jackson Immunoresearch Laboratories社)を用いて検出した。対照として、一次抗体を除外した。FACSCalibur及びCellquest Software(米国、カリフォルニア州、マウンテンビュー、Becton Dickinson)を用いて分析を行った。
モノクローナル抗体抗JAM−C(H36)及びJAM−B/VE−JAMに対するポリクローナル抗体で免疫組織化学試験を行うために、アセトン/メタノール1:1で凍結サンプルを−20℃で5分間固定し、乾燥し、PBS、0.2%ゼラチン、0.05%Tween 20中で再水和した。免疫細胞化学試験用に、細胞を、4%パラホルムアルデヒドのPBS溶液中で15分間固定してから、0.01%TritonX100のPBS溶液で10分間透過化処理をした。細胞をPBS、0.2%BSAで洗浄し、一次抗体で1時間インキュベートし、洗浄し、その後Texas Red、FITC又はパーオキシダーゼ(米国、ペンシルバニア州、ウェストグローブ、Jackson Immunoresearch Laboratories社)と結合させた二次抗体と更にインキュベートした。共焦点顕微鏡Zeiss LSM510を用いて写真を得た。過ヨウ素酸−シッフ(PAS)で腎臓を染色して、糸球体腎炎を検出した。
記載された通りに、(Nicosia,R.F.及びOttinetti、In Vitro Cell Dev Biol.、26巻(2)、119〜28頁、(1990年))、マウスの大動脈リングアッセイを行った。要約すると、1mmの胸部大動脈リングを、場合により試験する抗体を含む、増殖因子を減少させたマトリゲル(米国、マサチューセッツ州、ベッドフォード、Becton Dickinson)50μlの2つの層の間に置き、ヘパリン(米国、ミズーリ州、セントルイス、Sigma−Aldrich社)20U/ml及びECGS(米国、ニューヨーク州、レークプラシッド、Upstate biotechnology)を添加したDMEM100μlを上乗せした。Zeiss Axioskop顕微鏡を用いて位相差顕微鏡により、微小血管の増殖を可視化した。
8〜10週齢のC56BL6/J雌マウス(フランス、L’Arbresle、Charles River研究所)に、ネズミ科Lewis肺癌細胞(LLC1)1x106を皮下接種した。次いで、1日おきに、マウスに150μgのモノクローナル抗体H33、アイソタイプにマッチした対照の抗体Me114、又はPBSを腹腔内注射した。対照の腫瘍(PBSを注射したマウス)が1〜1.5cm3に達したら、動物を屠殺し、腫瘍を摘出し分析した。
腫瘍の凍結切片を、免疫染色の章で記載したように、モノクローナル抗PECAM−1抗体で染色した。Zeiss Axioskop顕微鏡を用いて、凍結切片全体の写真を撮影した(腫瘍ごとに4つの凍結切片)。Zeiss KS400ソフトウェアを用いて、PECAM−1染色、及び腫瘍の全領域を定量した。
麻酔したマウスの眼窩後静脈中に、抗JAM−C又はアイソタイプにマッチした対照抗体150μgを注射した。15分後、エバンスブルー色素(米国、ミズーリ州、セントルイス、Sigma−Aldrich社)30mg/kg生理食塩水溶液の100μlを、抗体と同じ方法で注射し、1時間循環させた。次いで、マウスを37℃の1%パラホルムアルデヒドのクエン酸バッファー溶液pH4.2で潅流し、血管管腔から色素を除去した。潅流した直後に、器官(腎臓、肺、心臓、及び脳)を解剖した。組織を乾燥(高速真空)した後、乾燥重量を測定した。引き続き組織を、70℃で18時間、ホルムアルデヒド500μl中でインキュベートして、エバンスブルーを抽出した。抽出物を遠心分離し、上清の620nmの吸光度を分光光度計で測定した。抽出物の色素濃度を、エバンスブルーのホルムアミド溶液の検量線から計算し、乾燥組織重量に標準化した。
血管密度数、腫瘍体積、及び腫瘍重量を、マンホイットニー(Mann−Whitney)検定を用いて分析した。統計用ソフトウェアであるStatView(米国、カリフォルニア州、バークレイ、Abacus Concepts社)を用いて、分析結果を計算した。
JAM−Cは腫瘍血管により発現され、血管形成刺激に感受性である
ヒト肝臓の血管形成性腫瘍では、抗JAM−C抗体H36は血管を染色する(図1)。それとは対照的に、JAM−Cをコードする転写物は、正常の肝臓には存在しない。VEGFでHUVECを処理すると、15分以内に内皮の細胞間接触部に、即座に大量のJAM−Cの蓄積がもたらされる(図2A)。この突然の出現は、JAM−Cの再局在化の結果であり、発現レベルがこの処理によって変更されることはない(図2B)。HUVECをTNF−α又はトロンビンで刺激すると、同様の結果が観察された。
in vitroの血管形成がH33抗JAM−C抗体で阻止され得ることを仮定して、我々はこの抗体が腫瘍の血管形成及び腫瘍の増殖に作用があるか否かを調べた。マウスに、Lewis肺癌細胞を皮下注射した。次いで、抗JAM−C抗体及び対照の抗体を、1日おきに腹腔内注射した。対照の腫瘍が1〜1.5cm3に達したら動物を屠殺し、腫瘍を摘出した。マウスをH33抗JAM−C抗体で処理すると、対照のアイソタイプにマッチした抗体又はPBSと比べて、腫瘍の大きさ(図4A)、体積(図4B)、及び重量(図4C)は有意に減少した。
in vivoで抗体を注射すると、毒性があり得ることは知られている。H33抗JAM−C抗体に見られた作用はマウスにおける全身の毒性作用によるものではないことを照らし合わせるために、抗体を注射した動物が病状を発症するか否かを調べた。JAM−Cは腎臓の内皮により発現されるので、抗体が糸球体腎炎を作り出すか否かを最初に分析した。このために、処置した動物の腎臓切片は、過ヨウ素酸−シッフで染色された。糸球体に、タンパク質の異常な蓄積は検出されなかった(図5A)。
抗JAM−C抗体H33は腫瘍中のマクロファージの数を低下させるが、増殖にも内皮細胞のアポトーシスにも影響を及ぼさない
材料と方法
血管の密度、アポトーシス細胞、及び腫瘍中へのマクロファージ含量の組織学的検査及び定量
モノクローナル抗体抗PECAM−1(GC51)を有する腫瘍凍結切片に対する免疫組織化学検査用に、切片を−20℃で5分間、アセトン/メタノール1:1で固定し、乾燥し、PBS/0.2%ゼラチン/0.05%Tween20中で水和させた。切片を、室温で1時間抗体とインキュベートし、PBSで3回洗浄後、パーオキシダーゼ(米国、ペンシルバニア州、ウェストグローブ、Jackson Immunoresearch Laboratories社)と結合させた2次抗体とインキュベートした。
ネズミ原発性内皮細胞(LMEC)及び腫瘍細胞(LLCI)の増殖の指標を、Hansen,MBら、J Immunol Methods、119巻、203〜210頁、1989年に記載されているように、MTT(3,(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)2,5−ジフェニルテトラゾリン臭化物)法を用いて決定した。簡単に述べると、細胞を1ウェルあたり1.25x104〜1x105個の範囲の密度で96ウェルプレートに3組ずつ接種し、50mg/mlの抗JAM−C抗体H33又は対照の抗体である9B5の存在下又は存在なしで完全培地中で培養した。培養24時間後、MTT溶液(滅菌PBS中5mg/ml)25mlを各ウェルに加え、37℃で2時間インキュベートした後、抽出バッファー(20%w/vのSDSをDMF溶液及び脱塩水それぞれに溶解し、80%酢酸と2.5%1N HClの2.5%を加えてpHを4.7に調節したもの)100mlを加えた。37℃で一夜インキュベート後、マイクロプレートリーダー(米国、カリフォルニア州、Molecular devices社)を用いて570nmにおける吸光度を測定した。
H33抗JAM−C抗体は、マクロファージの腫瘍中への動員を減少させる
腫瘍の血管形成には炎症が伴うことが多く、マクロファージは顕著な腫瘍関連の炎症細胞を代表している(Crowther,Mら、J Leukoc Biol、70巻、478〜490頁、2001年)。実際、マクロファージは、大抵は低酸素の条件下で、VEGFなどの血管形成因子を分泌することにより血管形成に関与する(Murdoch,Cら、Blood、104巻(8)、2224〜34頁、2004年)。JAM−Cは、白血球の接着、並びに内皮細胞及び上皮細胞を介した遊出に関係している(Zen,Kら、Mol Biol Cell、15巻、3926〜3937頁、2004年;Chavakis,Tら、J Biol Chem、2004年;Johnson−Leger,CAら、Blood、100巻、2479〜2486頁、2002年;Cunningham,SAら、J Biol Chem275巻、34750〜34756頁、2000年)。
血管形成は、血管形成の刺激の際の内皮細胞の増殖及び構築的な再編成により調整された、複雑なプロセスである。in vitroで内皮細胞の増殖を阻害することによりH33抗体が血管形成を阻止するか否かが最初に試験され、作用がないことが見出された(図8A)。H33処置が腫瘍細胞の増殖に与えるあらゆる直接の結果を避けるために、in vitroの腫瘍細胞でも実験を行い、作用は検出できなかった(図8B)。
Claims (25)
- Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託アクセッションDSM ACC2622として2003年10月22日に寄託されたハイブリドーマ13H33により産生される抗体H33、そのフラグメント、及び誘導体からなる群から選択される、薬物として使用するための血管形成阻害分子。
- 癌の治療又は診断で使用するための、請求項1に記載の血管形成阻害分子。
- 固形腫瘍の治療又は診断で使用するための、請求項2に記載の血管形成阻害分子。
- Fabフラグメント、Fvフラグメント、単一領域抗原結合性フラグメント、scFv及びその集合体、VHHsから選択されるH33のフラグメントである、請求項1から3までのいずれか一項に記載の血管形成阻害分子。
- 抗体H33の誘導体が、H33と同じ特異性を有するヒトモノクローナル抗体である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の血管形成阻害分子。
- ヒトモノクローナル抗体がトランスジェニックマウスで産生される、請求項5に記載の血管形成阻害分子。
- 抗体H33と同じ特異性を有する組換え抗体、抗体H33をベースにしたヒト化抗体、及び抗体H33をベースにしたキメラ抗体から選択される誘導体である、請求項1から3までのいずれか一項に記載の血管形成阻害分子。
- 癌を治療するための治療用又は診断用組成物を調製するための、請求項1から7までのいずれか一項に記載の血管形成阻害分子の使用。
- 固形腫瘍を治療するための治療用又は診断用組成物を調製するための、請求項1から7までのいずれか一項に記載の血管形成阻害分子の使用。
- 治療上有効な量の請求項1から7までのいずれか一項に記載の1つ又は複数の血管形成阻害分子、及び賦形剤、担体、又は希釈剤を含む、癌を治療するための、特に固形腫瘍を治療するための治療用組成物。
- 診断上有効な量の請求項1から7までのいずれか一項に記載の1つ又は複数の血管形成阻害分子、及び賦形剤、担体、又は希釈剤を含む、癌を診断するための、特に固形腫瘍を診断するための診断用組成物。
- Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託アクセッションDSM ACC2622として2003年10月22日に寄託されたハイブリドーマ13H33により産生される抗体H33の、固形腫瘍の治療又は診断のための薬剤組成物を調製するための使用。
- 治療上有効な量のDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託アクセッションDSM ACC2622として2003年10月22日に寄託されたハイブリドーマ13H33により産生される抗体H33、及び賦形剤、担体、又は希釈剤を含む、癌を治療するための、特に固形腫瘍を治療するための治療用組成物。
- 診断上有効な量のDeutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託アクセッションDSM ACC2622として2003年10月22日に寄託されたハイブリドーマ13H33により産生される抗体H33、そのフラグメント又は誘導体、及び賦形剤、担体、又は希釈剤を含む、ヒト又は動物の身体において癌を診断するための、特に固形腫瘍を検出するための診断用組成物。
- Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託アクセッションDSM ACC2622として2003年10月22日に寄託されたハイブリドーマ13H33により産生される、H33の特異性を有するH33抗体のフラグメント。
- Fabフラグメント、Fvフラグメント、単一領域抗原結合性フラグメント、scFv及びその集合体、VHHsから選択される、請求項15に記載のフラグメント。
- Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託アクセッションDSM ACC2622として2003年10月22日に寄託されたハイブリドーマ13H33により産生される、H33の特異性を有する抗体H33抗体の誘導体。
- H33と同じ特異性を有するヒトモノクローナル抗体である、請求項17に記載の誘導体。
- ヒトモノクローナル抗体がトランスジェニックマウスで産生される、請求項18に記載の誘導体。
- 抗体H33と同じ特異性を有する組換え抗体、抗体H33をベースにしたヒト化抗体、及び抗体H33をベースにしたキメラ抗体から選択される、請求項17に記載の誘導体。
- 薬物として使用するための、請求項15から20までのいずれか一項に記載のモノクローナル抗体H33のフラグメント又は誘導体。
- 癌の治療又は診断に使用するための、請求項15から20までのいずれか一項に記載のモノクローナル抗体H33のフラグメント又は誘導体。
- 固形腫瘍の治療又は診断に使用するための、請求項15から20までのいずれか一項に記載のモノクローナル抗体H33のフラグメント又は誘導体。
- 癌の治療又は診断のための薬剤組成物を調製するための、請求項15から20までのいずれか一項に記載の抗体H33のフラグメント又は誘導体の使用。
- 固形腫瘍の治療又は診断のための薬剤組成物を調製するための、請求項15から20までのいずれか一項に記載の抗体H33のフラグメント又は誘導体の使用。
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