JP2007515151A - アルツハイマー病の診断および予後のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
- アルツハイマー病の症状を示さない個体、
- アルツハイマー病を進行させる危険がすでに検出されているが、病気の症状をまだ示していない個体、および、
- これまでにアルツハイマー病に罹患していると診断されており、診断の確認が望ましい個体、
が挙げられる。
a)前記個体のDNAを抽出すること、
b)単離された前記DNAを、ABCA2遺伝子のrs908832多型のアレルそれぞれに対応する配列を増幅することができるプライマーを用いて増幅すること、および、 c)増幅されたDNAにおいて、ABCA2遺伝子のrs908832多型のアレルの少なくとも1種を決定すること、
を含んでもよい。
a)前記個体のABCA2遺伝子に関する遺伝子型を決定すること、および、
b)a)で得られたデータを変換して、前記個体がアルツハイマー病を進行させる危険に関する予後、および、この病気に関して想定できる治療的処置の有効性を得ること、
で構成される。
- ABCA2遺伝子の定義された領域とハイブリダイズするプライマー対、および、場合により増幅反応を行うのに必要な手段、または、
- 検出可能な標識を含むオリゴヌクレオチドプローブ(場合により支持体に固定されている)、および、場合により、ハイブリダイゼーション反応を行うのに必要な試薬、
が可能である。
- 少なくとも1つの、個体においてrs908832多型のマイナーアレルの存在を検出する工程、および、
- アルツハイマー病に対する活性を有することががわかっている化合物または化合物の混合物を、rs908832多型のマイナーアレルを示す個体に投与する工程、
を含む。好ましくは、前記病気は、早期のアルツハイマー病である。
a.前記個体由来の生物学的サンプルにおいて、少なくとも1つの、ABCA2遺伝子のrs908832多型のマイナーアレルの存在を決定する工程、および、
b.前記アレルが存在する場合、適切な化合物を選択する工程、
を含む。
a.前記個体由来の生物学的サンプルにおいて、少なくとも1つの、ABCA2遺伝子のrs908832多型のマイナーアレルの存在を決定する工程;および、
b.前記アレルが存在する場合、適切な化合物を選択する工程、
を含む。
アルツハイマー病に罹った白色人種系の患者とコントロール個体から得られたDNAのコレクションを、それに関して患者側の同意を受けた後に用いた。
- 患者(440の遺伝子型)におけるマイナーアレルの頻度(T):7.4、
- コントロール(519の遺伝子型)におけるマイナーアレルの頻度(T):3.4。
- 136人の散発性の症例対272人のコントロール:
- 異質性検定:χ2(1ddl)=22.69p=2(10-6、
- アレルの試験(頻度(T)対頻度(C)):χ2(1ddl)=21.27p=4(10-6、
- 104人の家族性の症例対272人のコントロール:
- 異質性検定:χ2(2ddl)=7.80p=0.02、
- アレルの試験(頻度(T)対頻度(C)):χ2(1ddl)=7.27p=7(10-3。
1.ヒトABCA2タンパク質を発現するトランスジェニックマウスの作製
ヒトABCA2タンパク質の変異誘発は、スカルプター(Sculptor)TM(アマシャム(Amersham),フランス)のようなインビトロでの変異誘発システムを用いて行われる。ABCA2のコード領域を、Bluescriptタイプ(ストラタジーン(Stratagene))のクローニングベクターにクローニングし、製造元によって提供されるプロトコールに従って、望ましい突然変異を含むオリゴヌクレオチドを用いて突然変異を導入した。突然変異した配列は、配列解析で確認することができる。
トランスジーンを構築するために、ABCA2をコードし、ヒトrs908832多型のマイナーアレルを示すゲノムDNAを、所定の組織/細胞型に特異的なトランスジェニック発現用のベクター[例えば、ニューロン型にはTHYI(Luethi等,J.Neuroscience,17,4688〜99頁)、PDGFまたはプリオン、または、星状細胞型にはGFAP]のポリリンカーにクローニングした。プラスミド調製キット(キアゲン(Qiagen))を用いて、スーパーコイルDNAを製造する。マイクロインジェクションのために、ベクター配列を所定の制限酵素での消化によって除去し、無傷のトランスジーン全体を残し、それをクローニングベクターの不要な配列から分離する必要がある。次に、発現カセットを含む断片をアガロースゲル電気泳動によって精製した。
幹細胞における相同組換え技術を用いて、ヒトrs908832多型のマイナーアレルを示すABCA2遺伝子をマウス遺伝子の望ましい所定の位置に導入した。対応するマウス遺伝子を単離し、クローニングするために、本発明で説明されているプライマーおよびサンプルを用いて、同質遺伝子型のマウスのゲノムライブラリー(ラムダ、BAC、YACなどのライブラリー)を容易にスクリーニングすることができる。前記マウス遺伝子は、ヒトDNAが挿入されたと予想される正確な部位を定義するために、当業者既知の標準的な技術(制限部位 マッピング、配列解析、生物学的な分析ツール)を用いてそのゲノム構成および配列に関して特徴付けられ、ヒトDNAに関する望ましい発現の特徴を得ることができ、それと同時に、最終的にマウス遺伝子の発現を妨害することができる。正確な位置が同定されたら、幹細胞用の標準的なターゲティングベクター(すなわち望ましい事象を選択するためのマーカーを有するベクターであり、前記マーカーはいずれも当分野に特化した当業者に周知である)を構築した。迅速に、選択カセット(抗生物質耐性遺伝子)を、選択された挿入部位の直後に位置するマウスのABCA2遺伝子配列の3’および5’伸長部と同一なマウスのゲノムDNA断片(2〜6kb)の3’および5’末端の境界に置いた。
マウス遺伝子を、上記と同様にして単離し、特徴付けた。このタイプの改変に関して、ヒトで見出される突然変異点がマウス遺伝子に導入されているはずの正確な位置を同定するために、ヒト遺伝子とマウス遺伝子とを比較することが必須である。この段階で、生物学的な分析が必須である。最終的に、上記と同様にしてターゲティングベクターを開発し構築した。相同組換えが成功した後、望ましい突然変異点がマウス遺伝子のコード配列において変化していただけであった。いくつかの選択マーカーがイントロンに残存したままであったが、一般的には上記遺伝子の発現に影響はない。必要に応じて、これらは、第二のリコンビナーゼ認識要素を含むターゲティングベクター作製を用いて除去できる。コンストラクトが構築されたら、工程は、上述の手順の工程と同一である。
脳組織の調製
マウスを強く麻酔し(ペントバルビタール:腹腔内に60mg/ml/kg、ケタミン:腹腔内に40mg/ml/kg)、次に、生理食塩水、次にパラホルムアルデヒド(4%PBS溶液)で経心臓的に潅流した。続いて脳を除去し、次に、同じ固定溶液で、4℃で24時間、後固定した。固定後に、脳を右半分と左半分の脳に分離し、次に、パラフィン埋め込みの標準的なプロトコールで処理した。
Claims (38)
- 少なくとも1つの、ABCA2遺伝子の多型の存在を検出する工程を含む、個体におけるアルツハイマー病の診断または予後のための方法。
- 少なくとも1つの、遺伝学的にアルツハイマー病と関連するABCA2遺伝子の多型のマイナーアレルの存在の検出工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの、ABCA2遺伝子のrs908832多型のマイナーアレルの存在の検出工程を含む、請求項1に記載の方法。
- 検出工程は、生物学的サンプルを用いて行われる、請求項1に記載の方法。
- 生物学的サンプルは、有核細胞を含むサンプルである、請求項4に記載の個体におけるアルツハイマー病の診断または予後のための方法。
- 生物学的サンプルは、血液サンプル、精液サンプル、または、毛髪サンプルである、請求項4または5に記載の個体におけるアルツハイマー病の診断または予後のための方法。
- 多型を有するDNAの存在または非存在の検出工程は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、ハイブリダイゼーション、メンブレンへのサザンブロッティング、ヌクレアーゼでの消化、制限酵素断片長多型(RFLP)もしくは直接の配列解析の技術、または、それらの組み合わせによって行われる、請求項1に記載の個体におけるアルツハイマー病の診断または予後のための方法。
- a.個体のDNAを抽出すること、
b.単離された上記DNAを、ABCA2遺伝子のrs908832多型に対応する配列を増幅することができるプライマーを用いて増幅すること、
c.増幅されたDNAにおける、少なくとも1種のABCA2遺伝子のrs908832多型のアレルの存在を決定すること、
を含む、請求項7に記載の方法。 - 増幅工程b)は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を含む、請求項8に記載の方法。
- DNAポリメラーゼI(TaqMan)の5’ヌクレアーゼ活性を用いた技術によって、増幅されたrs908832多型のマイナーアレルを有するDNAと、増幅されたこのアレルを有さないDNAとを区別する、請求項8に記載の方法。
- 制限酵素断片長多型(RFLP)解析によって、増幅されたrs908832多型のマイナーアレルを有するDNAと、増幅されたこの多型を有さないDNAとを区別する、請求項8に記載の方法。
- 制限断片は、アガロースゲルでの移動、メンブレンへのサザンブロッティング、および、ハイブリダイゼーションの前に、増幅されたDNAを制限酵素で消化することによって得られたものである、請求項11に記載の方法。
- ABCA2タンパク質をコードする転写物の2185位のヌクレオチドの決定を含む、ABCA2遺伝子のrs908832多型を検出する方法。
- 個体から採取された生物学的サンプルの解析方法であって、
a.ABCA2遺伝子に関する遺伝子型を決定する、および、
b.得られたデータを、上記個体がアルツハイマー病を進行させる危険に関する予後、および、この病気に関して想定できる治療的処置の有効性を得るために変換する、
上記の方法。 - rs908832多型のマイナーアレルを増幅するためのプライマー。
- 配列番号3の配列の約15〜30個の連続したヌクレオチドを有する、請求項15に記載のプライマー。
- 配列番号6の配列を有する、請求項16に記載のプライマー。
- 配列番号3に相補的な配列の約15〜30個の連続したヌクレオチドを有する、請求項15に記載のプライマー。
- 配列番号7の配列を有する、請求項18に記載のプライマー。
- 配列番号3に相補的な配列の約12〜17個の連続したヌクレオチドを有するプローブ。
- 配列番号8の配列を有する、請求項20に記載のプローブ。
- 配列番号4に相補的な配列の約12〜17個の連続したヌクレオチドを有するプローブ。
- 配列番号9の配列を有する、請求項22に記載のプローブ。
- 請求項16〜23のいずれか一項に記載のプライマーおよびプローブに相補的なプライマーおよびプローブ。
- rs908832多型のマイナーアレルを有するDNAの存在または非存在の検出を行うのに必要な様々な要素を含む、アルツハイマー病の診断または予後のためのセットまたはキット。
- 請求項15〜19のいずれか一項に記載のプライマー対を含む、請求項25に記載のセット。
- ゲノムに、ABCA2遺伝子のrs908832多型のマイナーアレルを有する外因性ゲノムDNA配列の少なくとも1種が挿入されたトランスジェニック動物、幹細胞系、および、この幹細胞系から分化した細胞系。
- ヒト以外の哺乳動物から選択される、請求項27に記載のトランスジェニック動物。
- 請求項27または28に記載のトランスジェニック動物、幹細胞系、および、これらの幹細胞系から分化した細胞系を得る方法であって、ヒトABCA2遺伝子のrs908832多型のマイナーアレルを含むトランスジェニック動物、幹細胞系、および、これらの幹細胞系から分化した細胞系を作製することを含む、上記の方法。
- アルツハイマー病を予防および/または治療することを目的とする物質または方法の活性を試験するための、請求項27または28に記載のトランスジェニック動物、幹細胞系、および、これらの幹細胞系から分化した細胞系の使用。
- 請求項27または28に記載のトランスジェニック動物から抽出された細胞。
- アルツハイマー病の治療を目的とする化合物を実証するための、請求項31に記載の細胞の使用。
- アルツハイマー病に罹った個体を治療するための医薬品を製造するための、アルツハイマー病に対するそれらの活性を有することがわかっている化合物または化合物の混合物の使用であって、上記個体は、治療の前にABCA2遺伝子のrs908832多型のマイナーアレルの存在がすでに検出されている、上記の使用。
- 病気は、早期のアルツハイマー病である、請求項33に記載の使用。
- ABCA2遺伝子のrs908832多型のマイナーアレルに関連する病気を示す個体に投与することを目的とする化合物を選択する方法であって:
a.上記個体由来の生物学的サンプルにおいて、少なくとも1つの、ABCA2遺伝子のrs908832多型のマイナーアレルの存在を決定する工程、および、
b.上記アレルが存在する場合、適切な化合物を選択する工程、
を含む、上記の方法。 - rs908832多型のマイナーアレルに関連する病気は、アルツハイマー病である、請求項35に記載の方法。
- アルツハイマー病を示す個体に投与することを目的とする化合物を選択する方法であって:
a.上記個体由来の生物学的サンプルにおいて、少なくとも1つの、ABCA2遺伝子のrs908832多型のマイナーアレルの存在を決定する工程;および、
b.上記アレルが存在する場合、適切な化合物を選択する工程、
を含む、上記の方法。 - アルツハイマー病の治療方法であって、
- 少なくとも1つの、個体においてrs908832多型のマイナーアレルの存在を検出する工程、および、
- アルツハイマー病に対する活性を有することがわかっている化合物または化合物の混合物を、ABCA2遺伝子のrs908832多型のマイナーアレルを示す個体に投与すること、
を含む、上記の方法。
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