JP2007514668A - 皮膚の疾患におけるストレスの効果を減少する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)候補化合物の非存在下で細胞が慢性的なストレスを受けることを引き起こすであろう条件及び時間において、グルココルチコイドレセプターアゴニストの存在下で候補化合物と真皮の細胞または皮膚の炎症反応に関与する細胞を接触させる工程;
(ii)前記細胞に急性的なストレスを与える工程;
(iii)炎症性細胞のリクルートのマーカーであって前記細胞が皮膚の炎症反応に関与する細胞であるマーカー、細胞におけるマトリックス分解のマーカーであって前記細胞が真皮の細胞であるマーカー、及び/または細胞におけるマトリックス合成のマーカーであって前記細胞が真皮の細胞であるマーカーから選択される1つ以上の細胞マーカーを分析する工程;及び
(iv)候補化合物が1つ以上の細胞マーカーの状態に影響を与えるか決定する工程
を含む方法を提供する。
(i)候補化合物の非存在下で細胞が慢性的なストレスを受けることを引き起こすであろう条件及び時間において、グルココルチコイドレセプターアゴニストの存在下で候補化合物と真皮の細胞または皮膚の炎症反応に関与する細胞を接触させる工程;
(ii)前記細胞に急性的なストレスを与える工程;
(iii)炎症性細胞のリクルートのマーカーであって、前記細胞が皮膚の炎症反応に関与する細胞であるマーカー;細胞におけるマトリックス分解のマーカーであって、前記細胞が真皮の細胞であるマーカー;及び/または細胞におけるマトリックス合成のマーカーであって、前記細胞は真皮の細胞であるマーカーから選択される1つ以上の細胞マーカーを分析する工程;
(iv)候補化合物が1つ以上の細胞マーカーの状態に影響を与えるか決定する工程
(v)前記1つ以上の細胞マーカーの状態に影響を与えるものとして、(iv)において同定される候補化合物の選択の工程;及び
(vi)化粧品的または薬剤的に許容可能な担体または希釈剤と前記化合物との混合の工程
を含む方法を提供する。
本発明の試験方法は、皮膚における慢性的なストレスの効果を改善する化合物を同定するために使用されて良い。in vitroのモデルは、グルココルチコイドのようなグルココルチコイド(GC)レセプターアゴニストを使用して慢性的にストレスを受けている真皮の細胞、皮膚の炎症反応に関与する細胞、またはそれらから由来する細胞の効果を減少または防止する能力に関して薬剤を試験する際に使用される。試験化合物の非存在下では、経時的なGCレセプターアゴニストに対する細胞の曝露は、酸化ストレスのような急性的なストレスに対する前記細胞の反応における有害な効果を有する。したがって、事前の処理に続いて前記細胞に急性的なストレスを受けさせ、重要なマーカー(特に、炎症/炎症性細胞のリクルートのマーカー、マトリックス合成のマーカー、及び/またはマトリックス分解のマーカー)の状態を測定することによって、前記GCレセプターアゴニストを介するストレスの効果を測定する。
本発明は、皮膚の細胞、または皮膚の炎症反応に関与する細胞のグルココルチコイドに対する慢性的な曝露が、皮膚が急性的なストレスに対処することを可能にする機構を破壊することの発見に基づく。この発見の意味は、皮膚の細胞におけるグルココルチコイドの有害な効果を妨害することが、ヒト及び他の動物の皮膚における精神的ストレスの効果を減少するであろうということである。このことが、続いて、皮膚の疾患における精神的なストレスの効果を減少または改善するであろう。
本発明の組成物、及び本発明の方法における使用のための組成物は、第1の物質と第2の物質が異なるという条件で、皮膚の炎症反応に関与する細胞におけるグルココルチコイドに誘導される慢性的なストレスを阻害する能力を有する第1の物質、及び真皮の細胞におけるグルココルチコイドに誘導される慢性的なストレスを阻害する能力を有する第2の物質を好ましく含む。
本発明の組成物は対象に局所的に投与されて良く、すなわち前記組成物を直接皮膚(頭皮を含む)の上に置くことによって、または皮膚(頭皮を含む)の上に広げることによって投与される。その様な組成物は、上記の安全且つ有効な量の活性的な物質または物質群を薬剤的に許容可能な局所的な担体と組み合わせることによって調製されて良い。
本発明の組成物は、製薬組成物を生産するために、薬剤的に許容可能である担体または希釈剤と組み合わされて良い。その様な組成物における使用のために適切な、薬剤的に許容可能な希釈剤または担体は、製薬業の技術分野においてよく知られている。本発明の組成物は、典型的には、1から90重量%の活性剤、例えば1から50重量%の活性剤を含む。
内皮細胞の炎症状態における慢性的なストレスの効果
内皮細胞の炎症状態における慢性的なストレスの影響を研究するために、in vitroモデルを開発した。
a.細胞を6-ウェル(9.5cm2)プレートにおいて増殖させる。
b.前記細胞に「慢性的なストレス」を与えるために、合成グルココルチコイド(デキサメタゾン)を使用する事前の処理を5日間、毎日実施する。
c.組織培養物の上清及び細胞ペレットを時点T0で回収する。
d.1μM ホルボールアセテートミリステート (PMA)を使用して前記細胞に酸化ストレスを与える。
e. 組織培養物の上清及び細胞ペレットをPMA処理後の6、24、及び48時間(各々T6、T24、及びT48)に回収した。
f.細胞傷害性の測定としてラクテートデヒドロゲナーゼ(LDH)、及びインターロイキン-6の合成に関して、全ての組織培養物の上清を試験した。
g.全ての細胞を計数し(Beckman Coulter Counter)、ペレットにし、ICAM-1(細胞内接着分子1)の発現に関して細胞溶解物を試験した。
内皮細胞の培養
ヘパリン、VEGF(血管内皮増殖因子)、ゲンタマイシンスルフェート、アスコルビン酸、HEGF(ヒト内皮増殖因子)、ヒドロコルチゾン、HFGF-B(ヒト線維芽細胞増殖因子B)、R3-IGF-1(ロング(long)Rインスリン様増殖因子1)、及びFBS(ウシ胎仔血清)を添加しているEGM-2(内皮増殖培地、Biowhittaker)中でHUVEC細胞(ヒト臍静脈内皮細胞、TCS Biologicals)を培養し、継代した。
ヒドロコルチゾンを除く全添加物を含むEGM-2中において事前処理溶液及び試験溶液を調製した。
前記細胞が回収される前に細胞の形態における、いずれの変化も記録した。5日間の事前の処理時(T0)、PMAの添加後6時間及び24時間(T6及びT24)、並びにPMAの除去後24時間(T48)で組織培養物の上清と内皮細胞の両者を得た。全ての組織培養物の上清は-20℃で保存した。
Promega CytoTox 96非放射活性細胞傷害性試験を使用して細胞傷害性に関して、全ての組織培養物の上清を試験した。この試験は細胞の溶解において放出されるラクテートデヒドロゲナーゼ(LDH)を定量的に測定する、細胞の生存度の良好な目安である。50μlの組織培養上清または対照培地を96-ウェルマイクロタイタープレートの2つの全く同じウェルに添加した。50μlのCytoTox試薬をウェルに添加し、混合した。前記プレートを30分間、室温で暗所においてインキュベートした。この後、50μlの停止溶液を各ウェルに添加し、492nmにおけるプレートの吸光度を読み取った。対象培地の値の2倍より大きい吸光度を与えるいずれの試験サンプルも細胞傷害性であると解される。細胞傷害性のいずれかの兆候を示したサンプル由来の結果は含まれていない。
2.5×106の細胞数に対して1mlの細胞溶解緩衝液において30分間、氷上で全ての細胞ペレットを溶解した。前記溶解緩衝液は、pH7.6で1% NP-40、0.1% ナトリウムデオキシコレート、0.1% SDS、6mM塩化ナトリウム、及び0.05M Trisを含有した。プロテアーゼインヒビターカクテル(1000×;Sigma P8340)を溶解緩衝液1ml当たり10μlのレベルで使用の前に添加した。部分的に溶解された細胞ペレットをペレットペッスルを使用して完全に均一にし、不要な細胞の残骸を4℃、20,000g、20分間の遠心分離によって除去した。澄んだ細胞溶解物を必要時まで-80℃で凍結させた。
各細胞溶解物の総タンパク濃度をPierce BCAタンパク質試験キットを使用して測定した。0から1200μg/mlタンパク質の範囲の8つの標準溶液のセットを、提供されている2mg/ml BSA貯蔵溶液から調製した。10μlの標準溶液または細胞溶解物を平底96-ウェルマイクロタイタープレートの2つの全く同じウェルに添加した。キットの説明書に従って50部の試薬Aと1部の試薬Bから試薬溶液を調製した。マイクロタイタープレートの各ウェルに200μlの最終的な試薬を添加した。プレートを混合し、蓋をして、30分間37℃でインキュベートして、562nmにおける吸光度を読み取った。
製造業者の説明書に従い、ヒトsICAM-1 DuoSet ELISA kit (R&D Systems DY720)を使用して、各細胞溶解物中のICAM-1タンパク質を概算した。
製造業者の説明書に従い、QuantiGlo Q6000ヒトIL-6試験(R&D Systems)を使用して、各組織培養物の上清のIL-6タンパク質濃度を試験した。
HUVECのICAM-1合成における慢性的な1μMグルココルチコイド処理に続く1μM PMAを使用する酸化ストレスの効果
慢性的なストレスを与えた内皮細胞に1μM PMAを使用して酸化ストレスを与え(原料及び方法の部における記載の様に)、細胞を所定の時点で回収し、ICAM-1の発現における変化を測定した(t0、t6、t24、及びt48)。この更なる急性的なストレス(24時間)は、皮膚に対する損傷及び/または傷害(例えばUV照射)の模倣として使用される。対照である未処理の細胞と直接的に比較した際に、ICAM-1合成及び分泌における有意に大きな誘導が認められた(図1参照)。更に、ICAM-1合成の誘導は酸化ストレスの事前にグルココルチコイド処理を受けていない細胞よりも、酸化ストレスの事前にグルココルチコイド処理を受けている細胞のほうが優位に大きかった。
内皮細胞モデルにおいて「急性ストレス」の効果を試験した。必須に、媒体のみを使用して事前に処理されている(5日間)内皮細胞に対して、PMAの添加と同時に合成グルココルチコイドを添加した。急性的なGC処理はICAM-1発現の酸化ストレス後の誘導を効果的に抑制することで、内皮細胞における炎症状態を減少した。
慢性的なGC事前処理工程の間に細胞に対してGCレセプターアンタゴニスト(ミフェプリストン)を添加した際に、慢性的なGC処理を受けていない細胞で見られる程度以下まで、PMAを使用する処理後の酸化ストレスに誘導されるICAM-1の発現における増大の有意な減少が存在した(図3)。これらの結果は、ICAM-1の発現におけるストレスに誘導される増大がGCレセプターを介することを示す。
ストレスは皮膚の副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)の強力な活性化を引き起こし、続いてPOMC及びそのペプチド誘導体の全てを介して、コルチコステロイドを誘導する。CRHは、皮膚における視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸の誘導及び開始の調節に、重要で主要なペプチドの1つである。CRHを使用するHUVECの慢性的な処理が、慢性的なGC処理細胞において認められるICAM-1のレベルと同様の悪化を引き起こすかどうか試験した。
媒体で処理された細胞と比較した際にGCで処理された慢性的にストレスを受けた内皮細胞において、PMAを使用する酸化ストレス後のインターロイキン-6の合成及び分泌における増大を認めた。媒体またはグルココルチコイドのみでは、IL-6の増大された分泌を誘導しなかった。
本発明者は、組換えグルココルチコイドの添加が、内皮細胞におけるPMAに刺激されるICAM-1の発現への新規な多岐にわたる効果を示すことを明示した。本発明者の結果は、内皮細胞におけるGCの慢性的な処理が、対照の未処理の細胞と比較して炎症状態を有意に増大する方法を初めて記載している。しかしながら、対照的にGCの急性的な投与は前記炎症状態を有意に抑制する。本発明者は、急性的及び慢性的なGC処理に対する内皮細胞の劇的に異なる反応は、皮膚内の増大する機能不全である局所的なHPA軸の生産によって引き起こされる可能性があると主張している。皮膚における炎症の典型的に高いレベルは、その全てが皮膚の疾患における悪化の一因となる可能性がある炎症性のサイトカイン及びプロテアーゼの生産及び刺激を引き起こす可能性がある。このメカニズムの仮説は、内皮細胞の急性的及び慢性的なCRH処理に続く同様な観察によって更に確認した。
真皮のマトリックスの再構築における慢性的なストレスの効果
真皮の細胞の培養
10% FBS(ウシ胎仔血清)を添加したDMEM(Gibco)において、初代ヒト真皮線維芽細胞を培養し、継代した。24時間、1ウェルあたり2mlの完全培地において~5000細胞/cm2の播種密度で、細胞を6-ウェル組織培養皿に常法に従って平板培養し、5%CO2中37℃でインキュベートした。処理の24時間前に培地を除去して、DMEM及び1% FBSにおいて細胞を増殖させた。
低血清含有DMEM(1%FBS)において、事前処理溶液及び試験溶液を調製した。1μMデキサメタゾン(合成グルココルチコイド;Sigma D8893)を使用して5日間毎日、真皮線維芽細胞を事前処理した。これに続き、1μM PMA (Sigma P8139)を使用して24時間、細胞に酸化ストレスを与えた。
製造業者の説明書に従って、ヒト活性MMP-1及びMMP-9 Fluorokine酵素キット(それぞれR&D Systems F1M00及びF9M00)を使用して、各細胞の上清におけるMMP-1及びMMP-9タンパク質を概算した。
コラーゲンIを前駆体分子であるプロコラーゲンIとして合成した。そのため遊離のプロペプチドの量は、合成されたコラーゲンIの量を化学量論的に反映する。プロコラーゲンタイプI C-ペプチド酵素免疫試験(EIA)キットは、プロコラーゲンタイプI C-ペプチド(PIP)の定量を可能にする。
新生児由来のヒト真皮線維芽細胞におけるMMP-1の発現の変化
慢性的にストレスを受けたヒト新生児の真皮線維芽細胞に1μM PMAを使用して酸化ストレスを与え(原料と方法の部に記載されているように)、MMP-1の発現における変化を測定するために所定の時点(T0、T6、T24、及びT48)で細胞を回収した。この更なる急性的なストレス(24時間のみ)は、皮膚に対する損傷及び/または傷害(UVRのような)の模倣として使用した。対照の未処理の細胞と直接的に比較した際に、MMP-1合成及び分泌の有意な抑制及び阻害を認めた(~60% @ T6;80% @ T24;70% @ T48)‐図5参照。
慢性的にストレスを与えた成人の真皮線維芽細胞にも1μM PMAを使用して酸化ストレスを与え、MMP-1の発現における変化を測定するために所定の時点(T0、T6、T24、及びT48)で細胞を回収した。新生児由来の線維芽細胞と同様に、対照の未処理の細胞と直接的に比較した際のMMP-1合成の抑制及び阻害は明らかであった(~85% @ T6; 10% @ T24; 80% @ T48)‐図6参照。
MMP-9は、皮膚におけるMMP-1に産生されるコラーゲン断片を取り除くのに役立つ最も効果的なプロテアーゼの1つであることが過去に示されている。そのため、このモデルにおいてMMP-9合成における変化を測定した。MMP-1と同一のパターンが認められた:つまり、対照の未処理の細胞と直接的に比較した際に、慢性的にストレスを与えた真皮線維芽細胞においてMMP-9の合成及び分泌の有意な抑制及び阻害が検出された(図7)。MMP-9のレベルはMMP-1よりも有意に小さいことが明らかになったが、発現の同様のパターンは常に認められた。
本発明者は、PMAを使用する酸化ストレス後に、媒体で処理している細胞と比較した際の、GCで処理されて慢性的にストレスを受けている真皮線維芽細胞におけるインターロイキン-6の合成及び分泌の有意な阻害を認めた(T6及びT24で合成における~80%の減少(データは示していない))。
皮膚の主要な構造的な成分であるタイプIコラーゲンはプロコラーゲンと称される前駆体分子として合成され、プロペプチドとして既知の大きな細胞外ドメインが酵素的に切断される。そのため本発明者は、この様にコラーゲンの合成レベルの変化を化学両論的に反映する、タイプIプロコラーゲンの変化を試験した。
皮膚における慢性的なストレスの効果を決定するために、本発明者は真皮細胞にグルココルチコイド処理、それに続く急性的な酸化ストレスを受けさせ、MMP-1(皮膚の加齢に関連する最も重要な真皮のプロテアーゼの1つ)及びMMP-9(UVRの急性的な照射に続いて、皮膚において放出される重要なゼラチナーゼ)における変化を測定した。本発明者は、合成されるコラーゲンIの量の優れた指標であるプロコラーゲンタイプI C-ペプチドのレベルも測定した。本発明者の結果は、慢性的にストレスを受けている皮膚におけるマトリックスの除去(MMP-1、MMP-9)及び修復(プロコラーゲンI)の有意な阻害を初めて示す。かくして、マトリックス分解及びマトリックス合成の両者が抑制される。
皮膚の細胞におけるグルココルチコイドを介する効果を抑制する薬剤の同定−炎症
事前処理時の間に細胞に対して表1に示される各種の試験薬剤を添加したこと以外は、実施例1における記載と同様の方法を使用した。
330gのグッグル脂質を出発物質として使用して、128gの生産物(収率42.6%)を産生した。ガスクロマトグラフィーによって決定したところ、この生産物は28.2%コミフェリック酸を含有していた。分離にヘキサン/エチルアセテートの複数の比率を使用するシリカ処理によって、この生産物の100gを更に処理した。80/20 v/vのヘキサン/エチルアセテートを使用して750gのシリカ60カラムでシリカ処理を実施した。けん化されている生産物はこの混合物に完全には溶解しないであろうが、カラムに適用した。前記カラムは80/20の溶媒を添加した際には妨害されるが、60/40の比率の溶媒が通過した際にこの妨害が取り除かれる。
5日間、合成グルココルチコイド(1μM デキサメタゾン)を使用して慢性的にストレスを与えられている内皮細胞に、1μM PMAを24時間使用して酸化ストレスを与えた。この間に、炎症反応の測定としてICAM-1合成を試験した。潜在的な活性剤(表1参照)を事前の処理時の間に前記細胞に添加した。
この研究における最も効果的な治療剤は、抗炎症特性と共に、多くの核オーファン受容体(PXR、LXR、PPAR-γ)のアクチベーターの分泌を含んでいる。更に、重要な転写因子(NF-κB及びAP-1のような)を活性的に抑制する栄養化合物がICAM-1の発現の良好な抑制剤であることが明らかになった。このin vitroスクリーニングモデルにおいて使用される1つの他の最後の種類の阻害薬剤は、ポリエーテル海洋天然産物である、セリン及びスレオニン様ホスファターゼを阻害することが示されているオカダ酸である。この種類の作用を介する活性的な阻害は、転写的に活性的なグルココルチコイドのストレスに誘導される蓄積を妨害するための治療の新しい経路を提供する可能性がある。
皮膚の細胞におけるグルココルチコイドを介する効果を抑制する薬剤の同定‐マトリックスの再構築
乾燥した粉末状の植物性の物質(~10g)を円筒ろ紙に置き、200mlのアセトンをその容器に添加して装置を過熱した。この溶液を沸騰石と共に16時間還流し、次いで窒素雰囲気下でアセトンを蒸発した。最終的な残渣を窒素雰囲気下で-20℃において保存した。
シグリタゾン、アクチビン(Powerherbs, Power Health Product Ltd., York, UK)、シイタケ抽出物(Bio-Support, Worcester, UK)、クコ抽出物(K. Hunter, Unilever Research Colworth, UK‐上記参照)、ボスヴェリア抽出物(Alchem International Ltd., New Delhi, India)、クルクミン、コミフェリック酸、ジンセンRb1画分、及びジンセンRc画分のいずれにおいても、PMAに誘導される急性的なストレス後のMMP-1及びプロコラーゲンの発現レベルにおけるグルココルチコイドの効果の阻害が見られた。
Claims (21)
- ヒトまたは動物の皮膚における精神的ストレスの効果の減少に使用するための組成物の製造における、真皮の細胞または皮膚の炎症反応に関与する細胞におけるグルココルチコイドに誘導される慢性的なストレスを阻害する能力を有する組成物の使用。
- 前記組成物が経口的に投与される、請求項1に記載の使用。
- 前記組成物が局所的に投与される、請求項1に記載の使用。
- 前記組成物が、第1の物質と第2の物質が異なるという条件で、皮膚の炎症反応に関与する細胞におけるグルココルチコイドに誘導される慢性的なストレスを阻害する能力を有する第1の物質、及び真皮の細胞におけるグルココルチコイドに誘導される慢性的なストレスを阻害する能力を有する第2の物質を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物が、第1の物質と第2の物質が異なるという条件で、ジンセンRb1、ジンセンRc、クルクミン、22-OH-コレステロール、シグリタゾン、メビノリン、コミフェリック酸、オカダ酸、甘草抽出物、及びそれらの混合物からなる群より選択される第1の物質、並びにクコ抽出物、シイタケ抽出物、アクチビン、ジンセンRb1、ジンセンRc、クルクミン、シグリタゾン、コミフェリック酸、ボスヴェリア抽出物、及びそれらの混合物からなる群より選択される第2の物質を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
- ヒトまたは動物の皮膚における精神的ストレスの効果を減少する方法であって、真皮の細胞または皮膚の炎症反応に関与する細胞におけるグルココルチコイドに誘導される慢性的なストレスを阻害する能力を有する組成物の個体に対する投与を含む方法。
- 前記組成物が経口的に投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記組成物が局所的に投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記組成物が、第1の物質と第2の物質が異なるという条件で、皮膚の炎症反応に関与する細胞におけるグルココルチコイドに誘導される慢性的なストレスを阻害する能力を有する第1の物質、及び真皮の細胞におけるグルココルチコイドに誘導される慢性的なストレスを阻害する能力を有する第2の物質を含む、請求項6から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、第1の物質と第2の物質が異なるという条件で、ジンセンRb1、ジンセンRc、クルクミン、22-OH-コレステロール、シグリタゾン、メビノリン、コミフェリック酸、オカダ酸、甘草抽出物、及びそれらの混合物からなる群より選択される第1の物質;並びにクコ抽出物、シイタケ抽出物、アクチビン、ジンセンRb1、ジンセンRc、クルクミン、シグリタゾン、コミフェリック酸、ボスヴェリア抽出物、及びそれらの混合物からなる群より選択される第2の物質を含む、請求項6から8のいずれか一項に記載の方法。
- 第1の物質と第2の物質が異なるという条件で、ジンセンRb1、ジンセンRc、クルクミン、22-OH-コレステロール、シグリタゾン、メビノリン、コミフェリック酸、オカダ酸、甘草抽出物、及びそれらの混合物からなる群より選択される第1の物質;並びにクコ抽出物、シイタケ抽出物、アクチビン、ジンセンRb1、ジンセンRc、クルクミン、シグリタゾン、コミフェリック酸、ボスヴェリア抽出物、及びそれらの混合物からなる群より選択される第2の物質を含む組成物。
- 第1の物質と第2の物質が異なるという条件で、ジンセンRb1、ジンセンRc、クルクミン、22-OH-コレステロール、シグリタゾン、メビノリン、コミフェリック酸、オカダ酸、甘草抽出物、及びそれらの混合物からなる群より選択される第1の物質;並びにクコ抽出物、シイタケ抽出物、アクチビン、ジンセンRb1、ジンセンRc、クルクミン、シグリタゾン、コミフェリック酸、ボスヴェリア抽出物、及びそれらの混合物からなる群より選択される第2の物質を含む栄養性サプリメント。
- 第1の物質と第2の物質が異なるという条件で、ジンセンRb1、ジンセンRc、クルクミン、22-OH-コレステロール、シグリタゾン、メビノリン、コミフェリック酸、オカダ酸、甘草抽出物、及びそれらの混合物からなる群より選択される第1の物質;並びにクコ抽出物、シイタケ抽出物、アクチビン、ジンセンRb1、ジンセンRc、クルクミン、シグリタゾン、コミフェリック酸、ボスヴェリア抽出物、及びそれらの混合物からなる群より選択される第2の物質を含む、またはそれらが追加される化粧用組成物。
- ヒトまたは動物の皮膚における精神的ストレスの効果を減少する能力を有する化合物を同定するための方法であって、
(i)候補化合物の非存在下で細胞が慢性的なストレスを受けることを引き起こすであろう条件及び時間において、グルココルチコイドレセプターアゴニストの存在下で候補化合物と真皮の細胞または皮膚の炎症反応に関与する細胞を接触させる工程;
(ii)前記細胞に急性的なストレスを与える工程;
(iii)炎症性細胞のリクルートのマーカーであって前記細胞が皮膚の炎症反応に関与する細胞であるマーカー、細胞におけるマトリックス分解のマーカーであって前記細胞が真皮の細胞であるマーカー、及び/または細胞におけるマトリックス合成のマーカーであって前記細胞が真皮の細胞であるマーカーから選択される1つ以上の細胞マーカーを分析する工程;及び
(iv)候補化合物が1つ以上の細胞マーカーの状態に影響を与えるか決定する工程
を含む方法。 - 前記工程(iv)が、候補化合物の非存在下における前記マーカーの状態と候補化合物の存在下における前記マーカーの状態とを比較する工程を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記炎症性細胞のリクルートのマーカーがICAM-1の発現レベルである、請求項14または15に記載の方法。
- 前記マトリックス分解のマーカーがMMP-1及び/またはMMP-9の発現レベルである、請求項14から16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マトリックス合成のマーカーがプロコラーゲン-1の発現レベルである、請求項14から17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記急性的なストレスが酸化ストレスである、請求項14から18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記工程(i)における時間が少なくとも4日である、請求項14から19のいずれか一項に記載の方法。
- ヒトまたは動物の皮膚における精神的ストレスの効果を減少する組成物を生産する方法であって、
(i)候補化合物の非存在下で細胞が慢性的なストレスを受けることを引き起こすであろう条件及び時間において、グルココルチコイドレセプターアゴニストの存在下で候補化合物と真皮の細胞または皮膚の炎症反応に関与する細胞を接触させる工程;
(ii)前記細胞に急性的なストレスを与える工程;
(iii)炎症性細胞のリクルートのマーカーであって、前記細胞が皮膚の炎症反応に関与する細胞であるマーカー;細胞におけるマトリックス分解のマーカーであって、前記細胞が真皮の細胞であるマーカー;及び/または細胞におけるマトリックス合成のマーカーであって、前記細胞は真皮の細胞であるマーカーから選択される1つ以上の細胞マーカーを分析する工程;
(iv)候補化合物が1つ以上の細胞マーカーの状態に影響を与えるか決定する工程
(v)前記1つ以上の細胞マーカーの状態に影響を与えるものとして、(iv)において同定される候補化合物の選択の工程;及び
(vi)化粧品的または薬剤的に許容可能な担体または希釈剤と前記化合物との混合の工程
を含む方法。
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