JP2007509057A - ウイルス阻害のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2003年10月15日に出願された米国特許出願番号60/511,769の利益を主張する。上記仮出願の開示は、あたかも本明細書中に完全に記載されているように、その全体において、全ての目的のために、本明細書において参考として援用される。
本発明は、ウイルスを阻害するための新規の方法および組成物に関する。いくつかの実施形態において、HCVおよびSARSを阻害するための方法が提供される。本発明はまた、ウイルスを阻害するために有用な新規のカルバゾール誘導体を含有する組成物に関する。
肝炎は、主に肝臓を冒す全身性疾患である。この疾患は、食欲不振、悪心、嘔吐、疲労、倦怠感、関節痛、筋肉痛、および頭痛のような症状の初期の発症によって典型的に表され、続いて黄疸が発症する。この疾患はまた、アミノトランスフェラーゼのASTおよびALTの血清レベルの上昇によっても特徴付けられ得る。血清中のこれらの酵素の定量化は、肝臓損傷の程度を示す。
Kuoら,「Science」1989年,244:362−364 Chooら,「British Medical Bulletin」1990年,46(2):423−441 Davisら,「New Eng.J.Med.」1989年,321(22):1501−1506 Alter,「Viral hepatitis and liver disease」,Zuckerman(編),New York:Alan R.Liss,1988年,pp.537−42 Jacynaら,「British Med.Bull.」1990年,46:368−382 Davisら,「New Eng.J.Med.」1989年,321(22):1501−1506 Perrilloら,「New Eng.J.Med.」1990年,323:295−301 Colomboら,「Lancet」1989年,1006−1008 Bisceglieら,「Ann.of Internal Med.」1988年,108:390−401 Watanabeら,「Int.J.Cancer」1991年,48:340−343 Bisceglieら,「Amer.J.Gastro.」1991年,86:335−338
いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス感染を罹患している患者においてウイルス感染を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記患者に治療的有効量の置換カルバゾールを投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記置換カルバゾールは、式I:
ここで:
各R1は、独立して、
a.H、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、カルバモイルオキシ、NO2、アミノ、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、2〜10個の炭素原子および1〜4個の酸素原子または硫黄原子を有するエーテル;
b.アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−C(=O)アルキル、−OC(=O)アルキル、−C(=O)アルコキシ、アルキルスルホニル、−C(=O)アルキルアミノ、−C(=O)アルキルアミノアルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)NR4R6、−NHC(=O)R7、−C(=O)R8、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、パーハロアルコキシ、S−アルキル、必要に応じてアリールで置換された尿素、ここで上記アリールは、必要に応じて3個までのハロゲン原子で置換されており;
c.ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルケニルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル;
d.アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルアミノアルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−アリールアルカノイルアルキル、−C(=O)アリール、−OC(=O)アリール、−C(=O)−アリールオキシ、−C(=O)アリールアルコキシ、−C(=O)アリールアミノ、アリールオキシアルキル、アリールアルカノイルアルキル、−C(=O)アリールアルキル、−OC(=O)アリールアルキル、−C(=O)アリールアルキルオキシ、アリールアルカノイルアルキル;または
e.ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、アリールアルキルオキシもしくは必要に応じてCN、ハロゲンおよびアルキルから選択される3個までの基で置換されたアリールスルホニルであり;
ここで上記基のいずれも3個までの基で独立して置換され得、上記3個までの基は、ホルミル、OH、ハロゲン、C1−6アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、CN、パーハロアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、チオール、チオアルコキシ、カルボキシル、アミド、アミジノ、NO2、NO3、パーハロアルコキシ、S−アルキル、アリールアルキルオキシ、S−アリールアルキル、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、必要に応じて3個までのハロゲン原子で置換されたアリール、および必要に応じてアリールで置換された尿素、ここで上記アリールは、3個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されている、から選択され;
nは、1〜4であり;
pは、0〜2であり;
R4は、H、C1−6アルコキシで必要に応じて置換されたアルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、必要に応じてジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり;ここで上記アルキルは、C1−6アルコキシで必要に応じて置換されており;そして上記アリールアルキルは、ジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
R5は、Hもしくはアルキルであるか;
またはR4およびR5は、R4およびR5が結合する窒素原子と一緒になって、3個までのアルキル基で必要に応じて置換され得るヘテロシクロアルキル環を形成し得;
R7およびR8は、独立してH、NH2、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで上記アリール基は、アルコキシ、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲンおよびアリールから選択される3個までの基で必要に応じて置換され得;
R2は、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキル、ホルミル、−C(=O)NH2、または−NHR6であり;
R6は、H、ホルミル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−C(=O)NH2、−C(=O)−アルキル、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)−アルキルアミノアルキル、−C(=O)−アリール、アリールアルカノイルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリルまたは尿素であり;
ここで:
上記アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、OH、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換され得;
上記アリールアルキルは、OH、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
上記ヘテロシクロアルキルは、アリールアルキル、アルキル、OH、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
上記アリールスルホニルは、CN、ハロゲン、アルキル、OH、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
上記−C(=O)−アルキルは、OH、ハロゲン、パーハロアルキルおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
上記−C(=O)−アリールは、OH、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
上記ヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アリールアルキル、アルキル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
上記アリールオキシアルキルは、OH、ハロゲン、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;そして、
上記尿素は、アリールで必要に応じて置換されており、ここで上記アリールは、OH、ハロゲン、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;そして、
R9は、Hまたはアルキルである。
ここで:
R4およびR5は、各々独立してH、アルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり;ここで上記アルキルは、C1−6アルコキシで必要に応じて置換されており;そして上記アリールアルキルは、ジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される3個までの基で必要に応じて置換されているか;
または、上記R4および上記R5は、上記R4および上記R5が結合している窒素原子と一緒になって、3個までのアルキル基で必要に応じて置換され得るヘテロシクロアルキル環を形成し得;そして
R6は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、N−アルカノイルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または必要に応じてハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキルである。
一局面において、本発明は、ウイルス感染(特に、HCVおよびSARS)を阻害するための新規の方法および組成物に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス感染の症状を緩和するための方法、およびウイルス感染を処置するための方法を提供し、上記方法は、本発明の化合物を上記感染を罹患している患者に投与する工程を包含する。さらなる実施形態において、本発明は、HCVまたはSARSを阻害するための方法を提供し、上記方法は、本発明の化合物をHCVまたはSARSを罹患している患者に投与する工程を包含する。本発明の方法のいくつかの実施形態において、本発明の化合物は、置換カルバゾールである。さらなる実施形態において、上記化合物は、1−アミノ部分およびカルボン酸アミド部分の各々に少なくとも1つの置換基を有する、置換1−アミノ−カルバゾール−6−カルボン酸アミドである。いくつかの実施形態において、上記置換カルバゾールは、式I:
ここで、
各R1は、独立して、
a.H、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、カルバモイルオキシ、NO2、アミノ、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、2〜10個の炭素原子および1〜4個の酸素原子または硫黄原子を有するエーテル;
b.アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−C(=O)アルキル、−OC(=O)アルキル、−C(=O)アルコキシ、アルキルスルホニル、−C(=O)アルキルアミノ、−C(=O)アルキルアミノアルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)NR4R6、−NHC(=O)R7、−C(=O)R8、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、パーハロアルコキシ、S−アルキル、必要に応じてアリールで置換された尿素、ここで上記アリールは、必要に応じて3個までのハロゲン原子で置換されており;
c.ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルケニルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル;
d.アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルアミノアルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−アリールアルカノイルアルキル、−C(=O)アリール、−OC(=O)アリール、−C(=O)アリールオキシ、−C(=O)アリールアルコキシ、−C(=O)アリールアミノ、アリールオキシアルキル、アリールアルカノイルアルキル、−C(=O)アリールアルキル、−OC(=O)アリールアルキル、−C(=O)アリールアルキルオキシ、アリールアルカノイルアルキル;または
e.ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、アリールアルキルオキシ、もしくは必要に応じてCN、ハロゲンおよびアルキルから選択される3個までの基で置換されたアリールスルホニルであり;
ここで上記基のいずれも3個までの基で独立して置換され得、上記3個までの基は、ホルミル、OH、ハロゲン、C1−6アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、CN、パーハロアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、チオール、チオアルコキシ、カルボキシル、アミド、アミジノ、NO2、NO3、パーハロアルコキシ、S−アルキル、アリールアルキルオキシ、S−アリールアルキル、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、3個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されたアリール、およびアリールで必要に応じて置換された尿素から選択され、ここで上記アリールは、3個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
nは、1〜4であり;
pは、0〜2であり;
R4は、H、必要に応じてC1−6アルコキシで置換されたアルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、必要に応じてジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり、ここで上記アルキルは、必要に応じてC1−6アルコキシで必要に応じて置換されており;そして上記アリールアルキルは、ジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
R5は、Hもしくはアルキルであるか;
またはR4およびR5は、R4およびR5が結合する窒素原子と一緒になって、3個までのアルキル基で必要に応じて置換され得るヘテロシクロアルキル環を形成し得;
R7およびR8は、独立してH、NH2、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで上記アリール基は、アルコキシ、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲンおよびアリールから選択される3個までの基で必要に応じて置換され得;
R2は、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキル、ホルミル、−C(=O)NH2、または−NHR6であり;
R6は、H、ホルミル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−C(=O)NH2、−C(=O)−アルキル、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)−アルキルアミノアルキル、−C(=O)−アリール、アリールアルカノイルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリル、または尿素であり;
ここで:
上記アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基は、OH、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換され得;
上記アリールアルキルは、OH、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
上記へテロシクロアルキルは、アリールアルキル、アルキル、OH、ハロゲン、およびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
上記アリールスルホニルは、CN、ハロゲン、アルキル、OH、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
上記−C(=O)−アルキルは、OH、ハロゲン、パーハロアルキル、およびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
上記−C(=O)−アリールは、OH、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
上記ヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アリールアルキル、アルキル、ハロゲン、およびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
上記アリールオキシアルキルは、OH、ハロゲン、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;そして
上記尿素は、アリールで必要に応じて置換されており、ここで上記アリールは、OH、ハロゲン、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;そして
R9は、Hまたはアルキルである。
ここで:
R4およびR5は、各々独立して、H、アルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり;ここで上記アルキル基は、C1−6アルコキシで必要に応じて置換されており;そして上記アリールアルキルは、ジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される3個までの基で必要に応じて置換されているか;
または上記R4および上記R5は、R4およびR5が結合される窒素原子と一緒になって、3個までのアルキル基で必要に応じて置換され得るヘテロシクロアルキル環を形成し得;そして
R6は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、N−アルカノイルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または必要に応じてハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキルである。
(テトラヒドロカルバゾールの一般的合成)
(a)2−(ヒドロキシメチレン)シクロヘキサン−1−オン)
0℃の乾燥エチルエーテル中の水素化ナトリウム(1.4当量;鉱油中60%分散)の懸濁液に、シクロヘキサン(1.0当量)およびギ酸エチル(1.5当量)の混合物を30分間にわたって添加した。この反応物を0℃で5時間維持し、次いで2時間にわたって室温までゆっくりと温めた。室温で5時間撹拌した後、その反応物をエタノールでクエンチした。その反応物をエチルエーテルで希釈して、水で洗浄した(3×)。その水性層を合わせ、6N HCl(水溶液)を使用してpH5〜6に酸性化した。次いで、結果として生じた水性層をエーテルで抽出した(3×)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その乾燥した有機性の濾液を減圧下で濃縮して、粗製の液体として2−(ヒドロキシメチレン)シクロヘキサン−1−オンを生じた(LC/MS MH+ 127.1、Rt 1.68分)。生成物の油を、さらなる精製なしに使用した。
丸底フラスコにアニリンおよび濃縮したHCl水溶液を添加した(1mL/2.4mmolのアニリン)。氷浴を使用して一旦この混合物を0℃まで冷却し、水中の亜硝酸ナトリウム(1当量)の溶液を30分間にわたってゆっくりと添加した。次いで、この反応物を1時間0℃で維持した。メタノール中の2−(ヒドロキシメチレン)シクロヘキサン−1−オン(1.5当量)、酢酸ナトリウム(2.3当量)および水の混合物を、上記のジアゾ化溶液に10分間にわたって添加した。0℃で1時間撹拌した後、その反応物から純粋な生成物を濾過して水で洗浄した。一晩、減圧吸引を維持し、2−[アザ(フェニルアミノ)メチレン]シクロヘキサン−1−オンヒドラゾン生成物を生じ、さらなる精製なしに使用した。
置換2−[アザ(フェニルアミノ)メチレン]シクロヘキサン−1−オン、氷酢酸および濃縮HCl水溶液(5.8当量)の溶液を加熱して、3時間還流した。生じた混合物を室温まで冷却した。その反応物を水で希釈し(反応物容積の3倍)、生じたスラリーを酢酸エチル(4×)で抽出した。その有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。生じた溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を生じた。この粗生成物をヘキサン/酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、カルバゾール−1−オン生成物を生じた。
乾燥丸底フラスコにカルバゾール−1−オン(1当量)、アミン(4当量)、トルエンスルホン酸(触媒量)、および乾燥トルエンを添加した。この反応物をDean−Stark共沸装置に組み込み、加熱して8時間還流した。室温まで冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、メタノールおよび水素化ホウ素ナトリウム(4当量)をその反応物に添加した。一旦沸騰を止め、この反応物をコンデンサーに適合させ、加熱して1時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を単離して、水性層をさらなる二部の酢酸エチルで逆抽出した。次いで、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。その濾液を濃縮して粗生成物を生じ、その生成物を分取用HPLCを介して精製した。純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、TFA塩として1−アルキルアミノ−テトラヒドロカルバゾールを生じた。
(6−ブロモ−N−シクロヘキシル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−アミンの調製)
(a)6−ブロモ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−オン)
(1−オキソ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−6−カルボン酸の調製)
(1−アルキルアミノ−6−アミド−テトラヒドロカルバゾールを調製するための一般的手順)
(a)6−アミド−1−オキソ−テトラヒドロカルバゾールを調製するための一般的手順)
乾燥THF中の1−オキソ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−6−カルボン酸、アミン(RR’NH;1.5当量)、およびEDC(1.1当量)の溶液を室温で8時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈して水で洗浄した。その有機層を単離して、水性層をさらなる二部の酢酸エチルで逆抽出した。次いでその有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過して除いた後、生じた溶液を減圧下で濃縮した。この粗製物を、塩化メチレン/メタノール勾配を使用したフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、純粋な固形物として6−アミド−1−オキソ−テトラヒドロカルバゾールを生じた。
乾燥丸底フラスコにカルバゾールケトン(1当量)、アミン(RNH2;4当量)、トルエンスルホン酸(触媒量)、および乾燥トルエンを添加した。この反応物をDean−Stark共沸装置に組み込み、加熱して8時間還流した。室温まで冷却し、その反応混合物を減圧下で濃縮した。メタノールおよび水素化ホウ素ナトリウム(4当量)を、反応混合物にゆっくりと添加した。この反応物を加熱して、1時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を単離して、水性層を酢酸エチル(2×)で逆抽出した。次いで、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮して残渣を生じ、この残渣を分取用HPLCを介して精製した。純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、TFA塩として1−アルキルアミノ−6−アミド−テトラヒドロカルバゾールを生じた。
(N−ベンジル−1−(シクロヘキシルアミノ)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−6−カルボキサミドの調製)
(代表的な置換カルバゾール化合物)
本発明の代表的な置換カルバゾール化合物を表2に示す。表2において、MH+は、質量分析によって観察される分子イオンを言及する。
(実施例269)
(細胞株におけるHCVレプリコンRNAの定量(HCV細胞ベースのアッセイ))
HCVレプリコンを有する細胞株(Huh−11−7またはHuh 9−13が挙げられる)(Lohmannら,Science 285:110−113,1999)を96ウェルプレートに5×103細胞/ウェルで播種し、DMEM(高グルコース)、10%ウシ胎児血清、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を含有する培地で飼う。37℃の5%CO2インキュベーターにおいて、細胞をインキュベートする。このインキュベーション期間の終わりに、全RNAを抽出し、Qiagen RNeasy 96Kit(カタログ番号74182)を使用して細胞から精製する。HCV特異的プローブ(以下)によって十分な材料が検出され得るようにHCV RNAを増幅するために、TaqMan One−Step RT−PCR Master Mix Kit(Applied Biosystems カタログ番号4309169)を使用して、HCVに特異的なプライマー(以下)が、HCV RNAの逆転写(RT)と、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)によるcDNAの増幅との両方を仲介する。RT−PCRプライマーのヌクレオチド配列は、HCVゲノムのNS5B領域に位置し、以下の通りである:
TAMRA=クエンチャー色素。
(レプリコンを含むHuh−7細胞株におけるHCV複製のインヒビターとしての化合物の活性(細胞ベースのアッセイ))
Huh−11−7細胞またはHuh−9−13細胞におけるHCVレプリコンのRNAレベルに対する特定の抗ウイルス化合物の効果を、化合物に曝された細胞において、GAPDHに対して標準化したHCV RNAの量(例えば、HCV/GAPDHの比率)を0%阻害コントロールおよび100%阻害コントロールに曝された細胞に対して比較することによって決定した。詳細には、96ウェルプレートに5×103細胞/ウェルで細胞を播種し、1)1%DMSOを含む培地(0%阻害コントロール)、2)培地/1%DMSO中、100国際単位(IU/ml)のインターフェロン−α 2b、または3)固定濃度の化合物を含む培地/1%DMSOのいずれかと共にインキュベートした。次いで、上に記載された通りの96ウェルプレートを37℃で3日間(本来のスクリーニングアッセイ)または4日間(IC50の決定)インキュベートした。阻害の比率を以下のように定義した:
阻害%=[100−((S−C2)/C1−C2))]×100
式中:
S=サンプル中のHCV RNAコピー数/GAPDH RNAコピー数の比率、
C1=0%阻害コントロール(培地/1%DMSO)中のHCV RNAコピー数/GAPDH RNAコピー数の比率、
C2=100%阻害コントロール(100IU/mlインターフェロン−α 2b)中のHCV RNAコピー数/GAPDH RNAコピー数の比率、
である。
Claims (104)
- ウイルス感染を処置するための方法であって、該方法は、式I:
ここで:
各R1は、独立して、
a.H、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、カルバモイルオキシ、NO2、アミノ、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、2〜10個の炭素原子および1〜4個の酸素原子または硫黄原子を有するエーテル;
b.アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−C(=O)アルキル、−OC(=O)アルキル、−C(=O)アルコキシ、アルキルスルホニル、−C(=O)アルキルアミノ、−C(=O)アルキルアミノアルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)NR4R6、−NHC(=O)R7、−C(=O)R8、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、パーハロアルコキシ、S−アルキル、必要に応じてアリールで置換された尿素、ここで該アリールは、必要に応じて3個までのハロゲン原子で置換されており;
c.ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルケニルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル;
d.アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルアミノアルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−アリールアルカノイルアルキル、−C(=O)アリール、−OC(=O)アリール、−C(=O)−アリールオキシ、−C(=O)アリールアルコキシ、−C(=O)アリールアミノ、アリールオキシアルキル、アリールアルカノイルアルキル、−C(=O)アリールアルキル、−OC(=O)アリールアルキル、−C(=O)アリールアルキルオキシ、アリールアルカノイルアルキル;または
e.ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、アリールアルキルオキシもしくは必要に応じてCN、ハロゲンおよびアルキルから選択される3個までの基で置換されたアリールスルホニルであり;
ここで該基のいずれも3個までの基で独立して置換され得、該3個までの基は、ホルミル、OH、ハロゲン、C1−6アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、CN、パーハロアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、チオール、チオアルコキシ、カルボキシル、アミド、アミジノ、NO2、NO3、パーハロアルコキシ、S−アルキル、アリールアルキルオキシ、S−アリールアルキル、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、3個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されたアリール、およびアリールで必要に応じて置換された尿素、ここで該アリールは、3個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されている、から選択され;
nは、1〜4であり;
pは、0〜2であり;
R4は、H、C1−6アルコキシで必要に応じて置換されたアルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、必要に応じてジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルであり;ここで該アルキルは、C1−6アルコキシで必要に応じて置換されており;そして該アリールアルキルは、ジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
R5は、Hもしくはアルキルであるか;
またはR4およびR5は、R4およびR5が結合する窒素原子と一緒になって、3個までのアルキル基で必要に応じて置換され得るヘテロシクロアルキル環を形成し得;
R7およびR8は、独立してH、NH2、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで該アリール基は、アルコキシ、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲンおよびアリールから選択される3個までの基で必要に応じて置換され得;
R2は、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキル、ホルミル、−C(=O)NH2、または−NHR6であり;
R6は、H、ホルミル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−C(=O)NH2、−C(=O)−アルキル、ヘテロアリールアルキル、−C(=O)−アルキルアミノアルキル、−C(=O)−アリール、アリールアルカノイルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールオキシアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリルまたは尿素であり;
ここで:
該アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、OH、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換され得;
該アリールアルキルは、OH、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
該ヘテロシクロアルキルは、アリールアルキル、アルキル、OH、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
該アリールスルホニルは、CN、ハロゲン、アルキル、OH、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
該−C(=O)−アルキルは、OH、ハロゲン、パーハロアルキルおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
該−C(=O)−アリールは、OH、アルキル、パーハロアルキル、ハロゲン、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
該ヘテロシクロアルキルアルキルは、OH、アリールアルキル、アルキル、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
該アリールオキシアルキルは、OH、ハロゲン、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;そして、
該尿素は、アリールで必要に応じて置換されており、ここで該アリールは、OH、ハロゲン、C1−6アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;そして、
R9は、Hまたはアルキルである、
方法。 - R1が、−C(=O)NR4R5である、請求項1に記載の方法。
- R2が、NHR6である、請求項1に記載の方法。
- R1が、−C(=O)NR4R5であり、そしてR2が、NHR6である、請求項1に記載の方法。
- R4が、H、アルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり、ここで該アリールアルキルは、ハロゲン、ハロアルキル、パーハロアルキル、C1−6アルコキシおよびジアルキルアミノから選択される3個までの基で必要に応じて置換され得る、請求項4に記載の方法。
- R6が、アルキル、3個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、N−アルカノイルアミノアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項4に記載の方法。
- R6が、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、N−アルカノイルアミノアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項4に記載の方法。
- R1が、−C(=O)NR4R5であり、ここでR4は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1に記載の方法。
- R4が、アルキルである、請求項8に記載の方法。
- R4が、ヘテロアリールアルキルである、請求項8に記載の方法。
- R4が、ヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項8に記載の方法。
- R2が、NHR6であり、ここでR6は、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはN−アルカノイルアミノアルキルである、請求項1に記載の方法。
- R6が、アルキルである、請求項12に記載の方法。
- R6が、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項12に記載の方法。
- R6が、ヘテロアリールアルキルである、請求項12に記載の方法。
- R6が、N−アルカノイルアミノアルキルである、請求項12に記載の方法。
- R1が、−C(=O)NR4R5であり、ここでR4は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;そしてR2が、NHR6であり、ここでR6は、アルキル、必要に応じて3個までのハロゲン原子で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはN−アルカノイルアミノアルキルである、請求項1に記載の方法。
- R4が、ヘテロアリールアルキルであり;そしてR6が、アルキルまたは必要に応じて3個までのハロゲン原子で置換されたアリールアルキルである、請求項17に記載の方法。
- R6が、アルキルである、請求項18に記載の方法。
- R6が、3個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項18に記載の方法。
- 前記アリールアルキルが、フェニルアルキルである、請求項20に記載の方法。
- R4が、ヘテロシクロアルキルアルキルであり;そしてR6が、アルキルである、請求項17に記載の方法。
- 前記ヘテロシクロアルキルアルキルが、ピロリジノ−アルキルである、請求項22に記載の方法。
- R4が、アルキルであり;そしてR6が、アルキル、必要に応じて3個までのハロゲン原子で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはN−アルカノイルアミノアルキルである、請求項17に記載の方法。
- R6が、アルキルである、請求項24に記載の方法。
- R6が、3個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項24に記載の方法。
- 前記アリールアルキルが、フェニルアルキルである、請求項26に記載の方法。
- R6が、ヘテロアリールアルキルである、請求項24に記載の方法。
- 前記ヘテロアリールアルキルが、フラニル−アルキルである、請求項28に記載の方法。
- R6が、N−アルカノイルアミノアルキルである、請求項24に記載の方法。
- R1が、ハロゲン、アルキル、−C(=O)NH2、またはNO2である、請求項1に記載の方法。
- R2が、NHR6であり、ここでR6は、ジアルキルアミノで必要に応じて置換されたアルキル、アリールオキシアルキル、必要に応じてC1−6アルコキシ、ハロゲンおよびOHから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキル、必要に応じてCNおよびアルキルから選択される3個までの基で置換されたアリールスルホニル、必要に応じてCNおよびハロゲンから選択される3個までの基で置換された−C(=O)アリール、−C(=O)アルキル、必要に応じて3個までのアルキル基で置換されたヘテロシクロアルキル、またはアリールで必要に応じて置換された尿素であり、該アリールは、3個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の方法。
- R1が、ハロゲン、アルキル、−C(=O)NH2、またはNO2であり;そしてR2が、NHR6であり、ここでR6は、ジアルキルアミノで必要に応じて置換されたアルキル、アリールオキシアルキル、必要に応じてC1−6アルコキシ、ハロゲンおよびOHから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキル、必要に応じてCNおよびアルキルから選択される3個までの基で置換されたアリールスルホニル、必要に応じてCNおよびハロゲンから選択される3個までの基で置換された−C(=O)アリール、−C(=O)アルキル、3個までのアルキル基で必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、またはアリールで必要に応じて置換された尿素であり、該アリールは、3個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の方法。
- R1が、ハロゲンであり、そしてR6が、アルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールアルキルである、請求項23に記載の方法。
- R6が、アルキルである、請求項34に記載の方法。
- R6が、アリールオキシアルキルである、請求項34に記載の方法。
- 前記アリールオキシアルキルが、フェノキシアルキルである、請求項36に記載の方法。
- R6が、アリールアルキルである、請求項34に記載の方法。
- 前記アリールアルキルが、フェニルアルキルである、請求項38に記載の方法。
- R1が、アルキルであり、そして、R6が、CNおよびアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されたアリールスルホニル、必要に応じてCNおよびハロゲンから選択される3個までの基で置換された−C(=O)アリール、アリールで必要に応じて置換された尿素であり、ここで該アリールは、3個までのハロゲン原子、−C(=O)アルキル、必要に応じてハロゲンおよびOHから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキル、またはジアルキルアミノで必要に応じて置換されたアルキルで必要に応じて置換されている、請求項33に記載の方法。
- R6が、CNおよびアルキルから選択される3個までの基で必要に応じて置換されたアリールスルホニルである、請求項40に記載の方法。
- 前記アリールスルホニルが、フェニルスルホニルである、請求項41に記載の方法。
- R6が、CNおよびハロゲンから選択される3個までの基で必要に応じて置換された−C(=O)アリールである、請求項40に記載の方法。
- 前記R6が、CNおよびハロゲンから選択される3個までの基で必要に応じて置換された−C(=O)フェニルである、請求項43に記載の方法。
- R6が、アリールで必要に応じて置換された尿素であり、ここで該アリールは、3個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されている、請求項40に記載の方法。
- R6が、3個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されたフェニルである、請求項45に記載の方法。
- R6が、−C(=O)アルキルである、請求項40に記載の方法。
- R6が、ハロゲンおよびOHから選択される3個までの基で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項40に記載の方法。
- R6が、ハロゲンおよびOHから選択される3個までの基で必要に応じて置換されたフェニルアルキルである、請求項40に記載の方法。
- R6が、ジアルキルアミノで必要に応じて置換されたアルキルである、請求項40に記載の方法。
- R1が、−C(=O)NH2であり;そしてR6が、アリールアルキルである、請求項33に記載の方法。
- R6が、フェニルアルキルである、請求項51に記載の方法。
- R1が、NO2であり、そしてR6が、アルキル、必要に応じて3個までのC1−6アルコキシ基で置換されたアリールアルキル、または必要に応じてアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項33に記載の方法。
- R6が、アルキルである、請求項53に記載の方法。
- R6が、3個までのC1−6アルコキシ基で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項53に記載の方法。
- R6が、3個までのC1−6アルコキシ基で必要に応じて置換されたフェニルアルキルである、請求項55に記載の方法。
- R6が、アルキルで必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項53に記載の方法。
- 前記ヘテロシクロアルキルが、ピペリジニルである、請求項57に記載の方法。
- 前記化合物が、N−(4−メトキシベンジル)−6−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−アミン、3−フルオロ−N−(6−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル)ベンズアミド、N−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル−6−ニトロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−lH−カルバゾール−l−アミン、6−クロロ−N−(4−フルオロベンジル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−lH−カルバゾール−1−アミン、2−シアノ−N−(6−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル)ベンズアミド、6−ブロモ−N−シクロヘキシル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−アミン、4−メチル−N−(6−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド、6−ブロモ−N−(2−フェニルエチル)−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−アミン、またはN−(6−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミドである、請求項1に記載の方法。
- 式II:
ここで:
R4およびR5は、各々独立してH、アルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり;ここで該アルキルは、C1−6アルコキシで必要に応じて置換されており;そして該アリールアルキルは、ジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される3個までの基で必要に応じて置換されているか;
または、該R4および該R5は、該R4および該R5が結合している窒素原子と一緒になって、3個までのアルキル基で必要に応じて置換され得るヘテロシクロアルキル環を形成し得;そして
R6は、アルキル、ヘテロアリールアルキル、N−アルカノイルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または必要に応じてハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキルである、化合物、立体異性体または薬学的に受容可能な塩。 - R4が、アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項60に記載の化合物。
- R4が、アルキルである、請求項60に記載の化合物。
- R4が、ヘテロアリールアルキルである、請求項60に記載の化合物。
- R4が、ヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項60に記載の化合物。
- R6が、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはN−アルカノイルアミノアルキルである、請求項60に記載の化合物。
- R6が、アルキルである、請求項60に記載の化合物。
- R6が、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項60に記載の化合物。
- R6が、ヘテロアリールアルキルである、請求項60に記載の化合物。
- R6が、N−アルカノイルアミノアルキルである、請求項60に記載の化合物。
- R4が、アルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり;そしてR6が、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはN−アルカノイルアミノアルキルである、請求項60に記載の化合物。
- R4が、ヘテロアリールアルキルであり;そしてR6が、アルキルまたは必要に応じてハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキルである、請求項60に記載の化合物。
- R6が、アルキルである、請求項71に記載の化合物。
- R6が、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項71に記載の化合物。
- 前記アリールアルキルが、フェニルアルキルである、請求項73に記載の化合物。
- R4が、ヘテロシクロアルキルアルキルであり;そしてR6が、アルキルである、請求項60に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキルアルキルが、ピロリジノ−アルキルである、請求項75に記載の化合物。
- R4が、アルキルであり;そしてR6が、アルキル、必要に応じてハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはN−アルカノイルアミノアルキルである、請求項60に記載の化合物。
- R6が、アルキルである、請求項77に記載の化合物。
- R6が、ハロゲンおよびC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換されたアリールアルキルである、請求項77に記載の化合物。
- 前記アリールアルキルが、フェニルアルキルである、請求項79に記載の化合物。
- R6が、ヘテロアリールアルキルである、請求項77に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールアルキルが、フラニル−アルキルである、請求項81に記載の化合物。
- R6が、N−アルカノイルアミノアルキルである、請求項77に記載の化合物。
- R5が、Hである、請求項60〜83のいずれかに記載の化合物。
- R3が、Hである、請求項60に記載の化合物。
- 式I:
ここで:
各R1は、独立して、
a.H、ハロゲン、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルアミノ、カルバモイルオキシ、NO2、アミノ、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、2〜10個の炭素原子および1〜4個の酸素原子または硫黄原子を有するエーテル;
b.アルキル、アルケニル、アルキニル、パーハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、−C(=O)アルキル、−OC(=O)アルキル、−C(=O)アルコキシ、アルキルスルホニル、−C(=O)アルキルアミノ、−C(=O)アルキルアミノアルキル、−C(=O)NR4R5、−C(=O)NR4R6、−NHC(=O)R7、−C(=O)R8、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、パーハロアルコキシ、S−アルキル、必要に応じてアリールで置換された尿素、ここで該アリールは、必要に応じて3個までのハロゲン原子で置換されており;
c.ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルケニルアミノアルキル、アルコキシアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルアミノアルキル;
d.アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキルアミノ、アリールアルキルアミノアルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、−アリールアルカノイルアルキル、−C(=O)アリール、−OC(=O)アリール、−C(=O)アリールオキシ、−C(=O)アリールアルコキシ、−C(=O)アリールアミノ、アリールオキシアルキル、アリールアルカノイルアルキル、−C(=O)アリールアルキル、−OC(=O)アリールアルキル、−C(=O)アリールアルキルオキシ、アリールアルカノイルアルキル;または
e.ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノアルキル、アリールアルキルオキシ、必要に応じてCN、ハロゲンおよびアルキルから選択される3個までの基で置換されたアリールスルホニルであり;
ここで該基のいずれも3個までの基で独立して置換され得、該3個までの基は、ホルミル、OH、ハロゲン、C1−6アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールアルキル、CN、パーハロアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、チオール、チオアルコキシ、カルボキシル、アミド、アミジノ、NO2、NO3、パーハロアルコキシ、S−アルキル、アリールアルキルオキシ、S−アリールアルキル、アジド、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、スルホキシル、スルホニル、スルフィド、ジスルフィド、必要に応じて3個までのハロゲン原子で置換されたアリール、およびアリールで必要に応じて置換された尿素から選択され、ここで該アリールは、3個までのハロゲン原子で必要に応じて置換されており;
nは、1〜4であり;
R4は、H、必要に応じてC1−6アルコキシで置換されたアルキル、アリル、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはアリールアルキルであり、ここで該アリールアルキルは、ジアルキルアミノ、C1−6アルコキシ、パーハロアルキルおよびハロゲンから選択される3個までの基で必要に応じて置換されており;
R5は、Hもしくはアルキルであるか;
またはR4およびR5は、該R4および該R5が結合する窒素原子と一緒になって、3個までのアルキル基で必要に応じて置換され得るヘテロシクロアルキル環を形成し得;
R7およびR8は、独立してH、NH2、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで該アリール基は、アルコキシ、アルキル、パーハロアルキル、ハロおよびアリールから選択される3個までの基で必要に応じて置換され得;
R2は、−NHR6であり;
R6は、OH、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはC1−6アルコキシから選択される3個までの基で必要に応じて置換されたシクロアルキルであり;
R3は、Hまたはアルキルであり;そして
R9は、Hまたはアルキルである、
化合物、立体異性体、または薬学的に受容可能な塩。 - R6が、OH、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、およびアリールから選択される3個までの基で必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項87に記載の化合物。
- R6が、OH、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキル、およびアリールから選択される3個までの基で必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項3に記載の方法。
- 請求項60〜88のいずれかに記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- ウイルス感染の症状を緩和するための方法であって、該方法は、請求項60〜88のいずれかに記載の化合物を該感染を罹患している患者に投与する工程を包含する、方法。
- ウイルス感染の症状を緩和するための方法であって、該方法は、請求項60〜88のいずれかに記載の化合物を含有する薬学的組成物を該感染を罹患している患者に投与する工程を包含する、方法。
- HCVの症状を緩和するための方法であって、該方法は、請求項60〜88のいずれかに記載の化合物を該感染を罹患している患者に投与する工程を包含する、方法。
- HCVの症状を緩和するための方法であって、該方法は、請求項60〜88のいずれかに記載の化合物を含有する薬学的組成物を該感染を罹患している患者に投与する工程を包含する、方法。
- SARSの症状を緩和するための方法であって、該方法は、請求項60〜88のいずれかに記載の化合物を該感染を罹患している患者に投与する工程を包含する、方法。
- SARSの症状を緩和するための方法であって、該方法は、請求項60〜88のいずれかに記載の化合物を含有する薬学的組成物を該感染を罹患している患者に投与する工程を包含する、方法。
- HCVを罹患している患者においてHCVを処置するための方法であって、該方法は、治療的有効量の置換カルバゾールを該患者に投与する工程を包含する、方法。
- HCVを罹患している患者においてHCVを処置するための方法であって、該方法は、治療的有効量の置換1−アミノ−カルバゾールを該患者に投与する工程を包含する、方法。
- HCVを罹患している患者においてHCVを処置するための方法であって、該方法は、治療的有効量の置換1−アミノ−カルバゾール−6−カルボン酸アミドを該患者に投与する工程を包含し、該1−アミノ−カルバゾール−6−カルボン酸アミドは、該1−アミノ部分および該カルボン酸アミド部分の各々に少なくとも1つの置換基を有する、方法。
- SARSを罹患している患者においてSARSを処置するための方法であって、該方法は、治療的有効量の置換カルバゾールを該患者に投与する工程を包含する、方法。
- SARSを罹患している患者においてSARSを処置するための方法であって、該方法は、治療的有効量の置換1−アミノ−カルバゾールを該患者に投与する工程を包含する、方法。
- SARSを罹患している患者においてSARSを処置するための方法であって、該方法は、治療的有効量の置換1−アミノ−カルバゾール−6−カルボン酸アミドを該患者に投与する工程を包含し、該1−アミノ−カルバゾール−6−カルボン酸アミドは、該1−アミノ部分および該カルボン酸アミド部分の各々に少なくとも1つの置換基を有する、方法。
- 前記ウイルス感染が、HCVである、請求項1に記載の方法。
- 前記ウイルス感染が、SARSである、請求項1に記載の方法。
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