JP2007508280A - 不斉還元反応に有用なオキサザボロリジン由来キラル化合物−ボラン錯体のｉｎｓｉｔｕでの製法 - Google Patents

Abstract

【課題】オキサザボロリジン由来キラル化合物−ボラン錯体をｉｎ ｓｉｔｕで製造する。
【解決手段】水素化ホウ素金属、ルイス塩基及び無機酸エステルを接触させた後、光学活性アミノアルコール及び必要に応じてハロゲン化物を添加する。得られる化合物は、不斉還元反応の触媒として有用な錯体である。その反応は、キラルアルコール又はキラルアミンを合成するために還元する基質、特にプロキラルなケトン又はエーテルオキシムを添加することにより行う。
【選択図】なし

Description

本発明は、キラルアルコールを合成するためのプロキラルなケトン還元反応又はキラルアミンを合成するためのエーテルオキシム還元において触媒として使用されるオキサザボロリジン（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）由来キラル化合物−ボラン錯体のｉｎ ｓｉｔｕでの新規製造方法の手段に関する。

非特許文献１では、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）及び硫酸ジメチル（Ｍｅ_２ＳＯ_４）等の反応物から、アルコール製造用のアルケンヒドロホウ素化反応を実施する、ボランのｉｎ ｓｉｔｕでの生成方法が記載されている。

非特許文献２では、ボランをｉｎ ｓｉｔｕで生成するこの同じ方法に言及がされており、アミノアルコールを合成するアミノ酸誘導体の還元反応でも使用されている。

最近では、非特許文献３において、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）及びヨウ素（Ｉ_２）等の反応物から、ボラン−ルイス塩基錯体及びオキサザボロリジン由来キラル化合物をｉｎ ｓｉｔｕで製造することが記載されており、上記キラル化合物は、プロキラルなケトンの不斉還元に好ましい触媒である。

後者の方法が制限される要因は工業上でのヨウ素の使用であり、というのも、作業環境の観点から、ヨウ素を取り扱うのにかなりの財政投資を行う必要があるからである。
Ｓｐｅｈａｒ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，３４（１２），ｐｐ．３９２３−３９２６ Ａｂｉｋｏ Ａ．及びＭａｓａｍｕｎｅ Ｓ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９２，３３（３８），ｐｐ． ５５１７−５５１８ Ｐｅｒｉａｓａｍｙ Ｍ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，２００１，７８３，ｐｐ．６５−７８

出願人は、ヨウ素取扱いの問題を回避して、ボラン−ルイス塩基錯体及びオキサザボロリジン由来キラル化合物−ボラン錯体のｉｎ ｓｉｔｕでの工業的製法を開発した。これらオキサザボロリジン由来キラル化合物−ボラン錯体は、還元方法に使用した際の立体選択能で知られている。

したがって本発明は、光学活性なアルコール又はアミンを合成する還元反応の触媒として使用される、オキサザボロリジン由来キラル化合物−ボラン錯体をｉｎ ｓｉｔｕで製造する方法に関するものであり、以下を特徴とする。
１）以下を、式（Ｉ）で定義される水素化ホウ素金属の懸濁液に添加する：
ＭＢＨ_４ （Ｉ）
式中：
Ｍは特にナトリウム、カリウム、リチウム又は亜鉛イオンであり、好ましくはナトリウムイオンである：

ａ） 下記一般式（ＩＩ）のルイス塩基：
Ｒ_１−Ａ−（Ｒ_２）_ｎ （ＩＩ）
式中：
Ｒ_１及びＲ_２は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよい鎖状若しくは分岐状のアルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルアリール又はＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルであるか、あるいは
Ｒ_１及びＲ_２は、一緒に、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル鎖、又は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_７炭素環を形成し；
ｎは１又は２に等しく；
Ａは窒素、酸素、硫黄又はリン原子である。

本発明の特別な態様では、式（ＩＩ）の化合物は、鎖状若しくは環状エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロピラン；第二若しくは第三アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン若しくはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルアニリン；鎖状若しくは環状チオエーテル、好ましくはジメチルスルフィド；アミノエーテル、好ましくはモルホリン；又は、ホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンである。

本発明のひとつの好ましい態様では、式（ＩＩ）の化合物はＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（ＤＥＡ）である。

ｂ） 下記一般式（ＩＩＩ）の無機酸エステル：
Ｒ_３−Ｘ （ＩＩＩ）
式中：
Ｘはスルフォニルオキシエステル基（−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ_４）、スルフォネート（−ＯＳ（Ｏ）Ｒ_５）又はスルファイト（−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ_５）であり；
Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アリール、複素環、ヘテロアリール、Ｃ_１−７アルコキシ基、アルキル（Ｃ_１−７）−チオ基、アルキル（Ｃ_１−７）−アリール基又はＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルで置換されていてもよい鎖状若しくは分岐状のＣ_１−７アルキルであるか、あるいは
Ｒ_４及びＲ_５は、一緒に、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル鎖、又は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_７炭素環を形成する。

本発明の特別な態様では、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、硫酸ジアルキル、硫酸ビスアリールオキシアルキルエステル、ビスアルコキシスルフォニルオキシアルカン、又は、ジオキサチオランジオキサイドである。

本発明のひとつの好ましい態様では、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、硫酸ジメチル（Ｍｅ_２ＳＯ_４）である。

上記製法のひとつの好適な態様では、ルイス塩基及び無機エステルの量は、水素化ホウ素金属に対して１〜２当量である。

本発明のひとつの好ましい態様では、ＤＥＡ及びＭｅ_２ＳＯ_４の選択量は、ＮａＢＨ_４に対して１．０５当量である。

使用溶媒は、通常の非プロトン性溶媒である。

好適には、上記非プロトン性溶媒は、水素化ホウ素金属（ＮａＢＨ_４）及びボラン（ＢＨ_３）に不活性な非アミノ系溶媒である。非アミノ系溶媒の例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジオキサン等のエーテル、エチレングリコール及びジメチルエーテル（ＤＭＥ）等のグライム、トルエン等の芳香族化合物、又は、ＣＨ_２Ｃｌ_２等の他の溶媒が挙げられる。

化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を０℃〜７５℃の温度で接触させる。

得られた反応媒体を０．５〜４時間のあいだこの温度で攪拌する。

最後に、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の添加順序は、例示として示したものであり、限定を意図したものではない。

この反応は、溶液中にボラン−ルイス塩基錯体を形成し、ここに、下記一般式（ＩＶ）の光学活性アミノアルコール、及び、所望により、後で定義する式（Ｘ）のハロゲン化物を添加する：

式中：
Ｒ_６は、水素原子、鎖状若しくは分岐状のＣ_１−８低級アルキル基、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル、又は、Ｃ_１−１５アリールアルキル基、好ましくはベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジルであり、これらは、Ｃ_１−５アルコキシ又はアルキルであってメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペントキシ型のもので置換されていてもよい；

Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１及びＲ_１２は、同一又は異なって、独立して、水素原子、Ｃ_１−８低級アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル型のもの、Ｃ_６−１２アリール基、特にフェニル、１−ナフチル若しくは２−ナフチル型のもの、又は、Ｃ_７−１２アリールアルキル基、特にベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジル型のもの、等の有機基であり、Ｒ_６とＲ_７が異なる場合には、前記アリール又はアリールアルキル基はＣ_１−５アルキル又は上述したような基で置換されていてもよい；

Ｒ_６及びＲ_７、又は、Ｒ_７及びＲ_１１、又は、Ｒ_８及びＲ_９、又は、Ｒ_１０及びＲ_１１は、一緒に、置換されていてもよいＣ_３−６低級アルキレン基、好ましくはメチレン、ジメチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基を形成してもよく；
Ｒ_８及びＲ_９は、一緒に、ベンゼン環で置換又は縮合されていてもよいアルキレン基、好ましくはトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ｏ−フェニレンメチレン又はｏ−フェニレンジメチレンを形成してもよく；
ｎは０、１、２又は３に等しく；
Ｃ_１及び／又はＣ_２及び／又はＣ_３は不斉炭素原子である。

ｎがゼロに等しい場合に、式（ＩＶ）の好ましい化合物は、一般式（ＩＶａ）の光学活性ベータ−アミノアルコールである：

式中：
Ｒ_６は、水素原子、鎖状若しくは分岐状のＣ_１−８低級アルキル基、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル、又は、Ｃ_１−１５アリールアルキル基、例えばベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジルであり、これらは、Ｃ_１−５アルコキシ又はアルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペントキシ型のもので置換されていてもよい；

Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_１１は、同一又は異なって、独立して、水素原子、Ｃ_１−８低級アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル型のもの、Ｃ_６−１２アリール基、例えばフェニル、１−ナフチル若しくは２−ナフチル、又は、Ｃ_７−１２アリールアルキル基、好ましくはベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジルであり、Ｒ_７とＲ_８が異なる場合には、前記アリール又はアリールアルキル基は置換されていてもよい；
Ｒ_６及びＲ_７は、一緒に、置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン基、例えばメチレン、ジメチレン、トリメチレン又はテトラメチレンを形成してもよく；

Ｒ_８及びＲ_１１は、一緒に、ベンゼン環で置換又は縮合されていてもよいアルキレン基、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ｏ−フェニレンメチレン又はｏ−フェニレンジメチレンを形成してもよく；
Ｃ_１及び／又はＣ_２は不斉炭素原子である。

通常の命名法を用いて以下に列挙した式（ＩＶａ）の光学活性化合物が本発明の好ましい態様である：
ノレフェドリン（ｎｏｒｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）；エフェドリン（ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）；２−アミノ−１−（２，５−ジメチルフェニル）−１−プロパノール；２−アミノ−１−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロパノール；２−アミノ−１−（２，５−ジエトキシフェニル）−１−プロパノール；２−アミノ−１−（２，５−ジプロポキシフェニル）−１−プロパノール；２−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−１−プロパノール；２−アミノ−１−（２−エトキシフェニル）−１−プロパノール；２−アミノ−１−（２−プロポキシフェニル）−１−プロパノール；２−アミノ−１−（２−メチルフェニル）−１−プロパノール；２−アミノ−１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−１−プロパノール；２−アミノ−１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１−プロパノール；２−アミノ−１−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−１−プロパノール；２−アミノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１−プロパノール；２−アミノ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１−プロパノール；２−アミノ−１−（１−ナフチル）−１−プロパノール；２−アミノ−１−（２−ナフチル）−１−プロパノール；２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール；２−アミノ−１，１−ジフェニル−１−プロパノール；２−アミノ−１，１−ジフェニル−３−メチル−１−ブタノール；２−アミノ−１，１−ジフェニル−４−メチル−１−プロパノール；２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール；２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノール；２−アミノ−１−プロパノール；２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール；２−アミノ−２−フェニル−１−エタノール；２−ピロリジニルメタノール；α，α−ジフェニル−２−ピロリジニルメタノール；２−ピペリジンメタノール；α，α−ジフェニル−２−ピペリジニルメタノール；２−アジリジニルメタノール；α，α−ジフェニル−２−アジリジニルメタノール；２−アゼチジニルメタノール；α，α−ジフェニル−２−アゼチジニルメタノール；２−アミノシクロペンタン−１−オール；２−アミノシクロヘキサン−１−オール；１−アミノインダン−２−オール；３−アミノ−２−ヒドロキシボルナン。

光学活性体α，α−ジフェニル−２−ピロリジニルメタノールが特に好ましい。

ｎが１に等しい場合に、式（ＩＶ）の好ましい化合物は、一般式（ＩＶｂ）の光学活性ガンマ−アミノアルコールである：

式中：
Ｒ_６は、水素原子、鎖状若しくは分岐状のＣ_１−８低級アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル型のもの、又は、Ｃ_１−１５アリールアルキル基、例えばベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジルであり、これらは、Ｃ_１−５アルコキシ又はアルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペントキシ型のもので置換されていてもよい；

Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１及びＲ_１２は、同一又は異なって、独立して、水素原子、Ｃ_１−８低級アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル型のもの、Ｃ_６−１２アリール基、特にフェニル、１−ナフチル若しくは２−ナフチル、又は、Ｃ_７−１２アリールアルキル基、特にベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジルであり、Ｒ_７とＲ_８が異なる場合には、前記アリール又はアリールアルキル基は置換されていてもよい；

Ｒ_６及びＲ_７は、一緒に、置換されていてもよいＣ_３−６低級アルキレン基、好ましくはメチレン、ジメチレン、トリメチレン又はテトラメチレンを形成してもよく；
Ｒ_８、Ｒ_１１又はＲ_８、Ｒ_９又はＲ_９、Ｒ_１１は、ベンゼン環で置換又は縮合されていてもよいアルキレン基、特にトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ｏ−フェニレンメチレン又はｏ−フェニレンジメチレンを形成してもよく；
Ｃ_１及び／又はＣ_２及び／又はＣ_３は不斉炭素原子である。

通常の命名法を用いて以下に列挙した光学活性ガンマ−アミノアルコールが本発明の特別な態様である：
β，β−ジフェニル−２−ピロリジニルエタノール；β，β−ジ（ｔ−ブチル）−２−ピペリジニルエタノール；２−フェニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン。

ｎが２に等しい場合に、式（ＩＶ）の好ましい化合物は、式（ＩＶｃ）の光学活性デルタ−アミノアルコールの誘導体である：

式中：
Ｒ_６は、水素原子、鎖状若しくは分岐状のＣ_１−８アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル基、又は、Ｃ_１−１５アリールアルキル基、特にベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジルであり、これらは、Ｃ_１−５アルコキシ又はアルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペントキシ基で置換されていてもよい；

Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３及びＲ_１４は、同一又は異なって、独立して、水素原子、Ｃ_１−８低級アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル基、Ｃ_６−１２アリール基、特にフェニル、１−ナフチル若しくは２−ナフチル基、又は、Ｃ_７−１２アリールアルキル基、例えばベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジルであり、Ｒ_７とＲ_８が異なる場合には、前記アリール又はアリールアルキル基はＣ_１−５アルキル又は上述したようなで置換されていてもよい；

Ｒ_６及びＲ_７は、一緒に、置換されていてもよいＣ_３−６低級アルキレン基、特にメチレン、ジメチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基を形成してもよく；
Ｒ_９及びＲ_８は、一緒に、ベンゼン環で置換又は縮合されていてもよいアルキレン基、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ｏ−フェニレンメチレン又はｏ−フェニレンジメチレンを形成してもよく；
Ｃ_１及び／又はＣ_２及び／又はＣ_３及び／又はＣ_４は不斉炭素原子である。

式（ＩＶ）の光学活性体は、溶媒が生成物を可溶化させ反応に影響しないものである限り溶液中にあってもよいし、なくてもよい。

好適には、ホウ素−ルイス塩基錯体にまず下記式（Ｘ）のハロゲン化物を添加し、先に定義した式（ＩＶ）の光学活性アミノアルコールを続ける。
Ｍ_１−Ｙ （Ｘ）
式中：
Ｙは、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素等のハロゲン原子であり；
Ｍ_１は、ナトリウム、カリウム又はリチウムイオン、アンモニウム基及びホスフォニウム基から選択される。

出願人は、式（Ｘ）の化合物の添加が、式（ＩＶ）の光学活性アミノアルコール化合物すべてとの反応を可能にすることを証明した。さらに、式（Ｘ）の化合物の添加は、式（ＩＶ）の光学活性アミノアルコール化合物が２％未満の量で使用され高い付加値を伴う場合にその再生利用の回避を可能にする。

その結果、式（Ｘ）の化合物の添加は、式（ＩＶ）の光学活性アミノアルコール化合物の必要量を制限することによって、相当の経済的利得をもたらす。

アンモニウム基の例としては、テトラアルキルアンモニウム、ピリジニウム、アルキルピペリジニウム、アルキルピペラジニウム、アルキルピロリジニウム及びテトラアルキルアニリニウム基が挙げられる。この場合、アルキルという用語は、鎖状又は分岐状のＣ_１−７アルキル鎖を意味する。

ホスフォニウム基の例としては、テトラキス（ジメチルアミノ）ホスフォニウム、テトラフェニルホスフォニウム、トリフェニルホスフォニウム、及び、ベンジルトリフェニルホスフォニウム等の、アリールホスフォニウム又はアルキルアリールホスフォニウム基が挙げられる。

式（ＩＶ）の化合物及び必要に応じて式（Ｘ）の化合物の添加は、０℃〜７５℃の温度で行い、反応媒体は、攪拌下０．５〜４時間のあいだ、この温度で維持する。

本製法のひとつの好適な態様では、式（ＩＶ）の光学活性ベータ−アミノアルコールに由来する化合物の量は、水素化ホウ素金属に対して０．００５〜０．２当量、好ましくは０．００８当量である。

本発明のひとつの好ましい態様では、式（ＩＶ）の誘導体は光学活性なα，α−ジフェニル−２−ピロリジニルメタノールであり、ＮａＢＨ_４に対して０．００８〜０．０１６当量の量で添加される。

本製法のひとつの好適な態様では、式（Ｘ）のハロゲン化物の量は、式（ＶＩ）の化合物に対して０．０５〜１．２５当量、好ましくは０．２当量である。

本発明のひとつの好ましい態様では、一般式（Ｘ）のハロゲン化物は塩化リチウム（ＬｉＣｌ）である。

出願人の製法では、以上のようにしてｉｎ ｓｉｔｕで作られた錯体は式（Ｖ）のキラル化合物である：

式中：
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びｎは式（ＩＶ）で定義したものであり、Ｃ_１及び／又はＣ_２及び／又はＣ_３は不斉炭素原子である。

ｎが０に等しい場合、好ましい化合物は式（Ｖａ）の光学活性オキサザボロリジン−ボラン錯体である：

式中：
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_１１、Ｒ_１２並びにＣ_１及び／又はＣ_２は式（ＩＶａ）で定義したものである。
Ｃ_１及び／又はＣ_２は不斉炭素である。

ｎが１に等しい場合、好ましい化合物は式（Ｖｂ）の光学活性オキサザボリン（ｏｘａｚａｂｏｒｉｎｅ）−ボラン錯体である：

式中：
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１及びＲ_１２は式（ＩＶｂ）で定義したものであり、Ｃ_１及び／又はＣ_２及び／又はＣ_３は不斉炭素原子である。

ｎが２に等しい場合、本発明の化合物は下記一般式（Ｖｃ）の光学活性オキサザボレピン（ｏｘａｚａｂｏｒｅｐｉｎｅ）−ボラン錯体である：

式中：
Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３及びＲ_１４は式（ＩＶ）で定義したものであり、Ｃ_１及び／又はＣ_２及び／又はＣ_３及び／又はＣ_４は不斉炭素原子である。

得られる式（Ｖ）の化合物はｉｎ ｓｉｔｕで製造され、キラルアルコール又はキラルアミンを合成する不斉還元反応で触媒として、そのまま使用される。

特に、ｉｎ ｓｉｔｕで製造された式（Ｖ）の錯体は、一般式（ＶＩ）のプロキラルなケトンを、対応の一般式（ＶＩＩ）の光学活性アルコールに還元するのに使用される：

式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は以下のとおり定義される：
Ｒ_１５及びＲ_１６は異なっており、得られる第二アルコールのキラリティーは、アルコール基を保持する炭素原子によって定義される。
Ｒ_１５及びＲ_１６は、還元に不活性で、置換されていてもよい有機基であり、一緒に飽和又は不飽和環を形成してもよい。

好適には、Ｒ_１５及びＲ_１６は異なっており、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、不飽和炭化水素、アリール若しくはシクロアルキル基、アリール炭化水素又はヘテロ炭素環であり、上記基は、ハロゲン原子、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリール基及び有機官能基によって代表される１以上の置換基を有していてもよい。

さらに好適には、Ｒ_１５及びＲ_１６は、一緒に、１以上のヘテロ原子を有してもよいし有しなくてもよい飽和又は不飽和ケトン炭素環を形成する。上記ケトン炭素環は、ハロゲン原子、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリール基及び有機官能基によって代表される１以上の置換基を有していてもよい。上記ケトン炭素環は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基と縮合していてもよく、上記基は、ハロゲン原子、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ又はヘテロアリール基及び有機官能基によって代表される１以上の置換基を有していてもよい。

「アルキル」基の例としては、１〜２０個の炭素原子を有する鎖状又は分岐状、飽和、非環式の炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ブチル、又は、イソブチル基等が挙げられる。

「アルケニル」基の例としては、１〜２０個の炭素原子を有し、かつ１個以上の二重結合を含む鎖状又は分岐状、不飽和、非環式の炭化水素基、例えばビニル、エチリジエニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、アレニル、又は、ヘキサジエニル基等が挙げられる。

「アルキニル」基の例としては、２〜２０個の炭素原子を有し、かつ１個以上の三重結合を含む鎖状又は分岐状、不飽和、非環式の炭化水素基、例えばエチリジニル及びプロピニル基等が挙げられる。

「不飽和炭化水素」基の例としては、２〜２０個の炭素原子を有し、かつ同時に１個以上の二重結合及び１個以上の三重結合を含む鎖状又は分岐状、不飽和、環式又は非環式の炭化水素基、例えばヘキサジエニニル、ペンテニニル及びシクロデセニニル基等が挙げられる。

「環式炭化水素」の例としては、３〜２０個の炭素原子を有し、かつ二重又は三重結合ので１個以上の不飽和単位を含む飽和又は不飽和、単環式又は多環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニル基等が挙げられる。

「アリール」基の例としては、６〜３５個の炭素原子を有する単環式又は縮合多環式炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、ピレニル、ペンタレニル、ビフェニレニル、アズレニル、アズレニル及びアセナフチレニル基等が挙げられる。

「アリール炭化水素」基の例としては、７〜３５個の炭素原子を有するアリール基によって置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、シンナミル、トリチル及びベンジリジニル等が挙げられる。

「ヘテロ炭素環」基の例としては、４〜１０個の炭素原子を有し、かつ１個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基、例えばトリエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、フェナジニル、イソキサゾリル、イミダゾリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリル及びキサンテニル基等が挙げられる。「ヘテロ炭素環」基の他の例としては、４〜１０個の炭素原子を有し、かつ１個以上のヘテロ原子を含む不飽和複素環、例えばピラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、ピロリニル、クロマニル、インドリニル及びチアゾリル基等が挙げられる。

「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、３〜１０個の炭素原子を有し、かつ１個以上のヘテロ原子を含む飽和複素環基、例えばイミダゾリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル及びモルホリニル基等が挙げられる。

「ケトン炭素環」基の例としては、５〜２０個の炭素原子を有する環式基、例えばシクロペンタノン、シクロペンテノン、シクロヘキサノン、シクロヘキセノン、インダノン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン、インデン−１−オン、アセナフチレン−１−オン、アセナフチレン−２−オン、フルオレン−９−オン、フェナレン−１−オン、フェナレン−２−オン、シクロヘキサン−１，３−ジオン、ピペリジン−３−オン、ピペリジン−４−オン、ジヒドロピラン−３−オン及びテトラヒドロピラン−４−オン基等が挙げられる。

「ハロゲン」原子の例として、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素原子が挙げられる。

用語「アリールオキシ」は酸素原子に結合したアリール基を意味する。

用語「アルコキシ」は酸素原子に結合したアルキル基を意味する。

「ヘテロ原子」の例としては、酸素、窒素及び硫黄原子が挙げられる。

「有機官能基」の例としては、ヒドロキシル、アミノ、チオール、シアノ（−ＣＮ）、シアナート（−ＮＣ）、エーテル（−ＯＲ_１９）、置換アミノ（−ＮＨＲ_１９、−ＮＲ_１９Ｒ_２０、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＲ_１９、−ＮＨＳＯ_２Ｒ_１９）、イミノ（＝ＮＲ_１９）、エステル（−ＣＯＯＲ_１９）、アミド（−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ_１９、−ＣＯＮＲ_１９Ｒ_２０）、ニトロ（−ＮＯ_２）、ニトロソ（−ＮＯ）、チオエーテル（−ＳＲ_１９）、スルホキシド（−ＳＯＲ_１９）、スルホン（−ＳＯ_２Ｒ_１９）、スルホニルオキシ（−ＯＳＯ_２Ｒ_１９）、カルボニルジオキシ（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_１９）、カルボニルオキシ（−ＯＣＯＲ_１９）、ジオキシ（−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＯＲ_１９Ｏ−）、シリル（−Ｓｉ（Ｒ_１９）_３）、シリルオキシ（−ＯＳｉＲ_１９Ｒ_２０Ｒ_２１、−ＯＳｉＲ_１９Ｒ_２０Ｏ−）、・・・（−ＰＯ（ＯＲ_１９）_２）及びジチオエーテル（−ＳＲ_１９Ｓ−）基等が挙げられる。

Ｒ_１９、Ｒ_２０及びＲ_２１は同一でもよいし異なっていてもよく、Ｒ_１６と同様に定義される。

Ｒ_１９及びＲ_２０は、一緒になって、ヘテロ炭素環又はヘテロシクロアルキルを形成することができる。

上記ケトンは、中性又はイオン（アンモニウム）の状態で使用できる。

例示として、限定の意図はなく、本発明によってｉｎ ｓｉｔｕで形成される錯体によって還元され得るプロキラルなケトンは、通常の命名法で以下のとおりである。
アリールケトンとしては：
アセトフェノン；プロピオフェノン；ブチロフェノン；１−アセトナフトン；２−アセトナフトン；ｏ−メトキシアセトフェノン；ｏ−エトキシアセトフェノン；ｏ−プロポキシアセトフェノン；ｏ−ベンジルオキシアセトフェノン；ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルアセトフェノン；２−アセチルピリジン；ｐ−シアノアセトフェノン；フェニルベンジルケトン；フェニルｏ−トリルメチルケトン；フェニルｍ−トリルメチルケトン；フェニルｐ−トリルメチルケトン；２−ブタノン；２−ペンタノン；２−ヘキサノン；２−ヘプタノン；２−オクタノン；シクロヘキシルメチルケトン；シクロヘキシルベンジルケトン；２−クロロアセトフェノン；２−ブロモアセトフェノン；２−ブロモ−３’−クロロアセトフェノン；２−クロロ−３’−クロロアセトフェノン；２−ブロモ−３’−ブロモアセトフェノン；２−ブロモ−３’−フルオロアセトフェノン；２−ブロモ−３’−メチルアセトフェノン；２−ブロモ−３’−エチルアセトフェノン；２−ブロモ−３’−プロピルアセトフェノン；２−ブロモ−３’−プロポキシアセトフェノン；２−ブロモ−３’−ブトキシアセトフェノン；２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン；２−ブロモ−４’−ブロモアセトフェノン；２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン；２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン；２−ブロモ−４’−エチルアセトフェノン；２−ブロモ−４’−プロピルアセトフェノン；２−ブロモ−４’−ブチルアセトフェノン；２−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン；２−ブロモ−４’−エトキシアセトフェノン；２−ブロモ−４’−プロポキシアセトフェノン；２−ブロモ−４’−ブトキシアセトフェノン；２−ブロモ−２’−クロロアセトフェノン；２−ブロモ−２’−ブロモアセトフェノン；２−ブロモ−２’−フルオロアセトフェノン；２−ブロモ−２’−メチルアセトフェノン；２−ブロモ−２’−エチルアセトフェノン；２−ブロモ−２’−プロピルアセトフェノン；２−ブロモ−２’−ブチルアセトフェノン；２−ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン；２−ブロモ−２’−エトキシアセトフェノン；２−ブロモ−２’−プロポキシアセトフェノン；２−ブロモ−２’−ブトキシアセトフェノン；２−ブロモ−２’−フルオロ−３’−メトキシアセトフェノン；２−ブロモ−３’−メトキシ−２’−メチルアセトフェノン；２−ブロモ−２’，３’−ジメトキシアセトフェノン；２−ブロモ−２’−エトキシ−３’−メトキシアセトフェノン；２−ブロモ−２’，３’−ジクロロアセトフェノン；２−ブロモ−２’−ブロモ−３’−クロロアセトフェノン；２−ブロモ−３’−クロロ−２’−フルオロアセトフェノン；シクロペンテノン；１，３−シクロペンタンジオン；シクロヘキセノン；４−シクロペンテン−１，３−ジオン；３−オキソピロリジン；３−オキソピペリジン；３−オキソキヌクリジン（ｏｘｏｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｅ）；２−ブロモ−３’−クロロ−２’−フルオロアセトフェノン；２−ブロモ−３’−クロロ−２’−メチルアセトフェノン；２−ブロモ−３’−クロロ−２’−メトキシアセトフェノン；２−ブロモ−３’−クロロ−２’−エトキシアセトフェノン；２−ブロモ−３’−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン；２−ブロモ−２’，４’−ジブロモアセトフェノン；２−ブロモ−２’−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン；２−ブロモ−２’−ブロモ−４’−メトキシアセトフェノン；２−ブロモ−４’−クロロ−２’−フルオロアセトフェノン；２−ブロモ−２’，４’−ジフルオロアセトフェノン；２−ブロモ−４’−クロロ−２’−フルオロアセトフェノン；２−ブロモ−２’−フルオロ−４’−メチルアセトフェノン；２−ブロモ−２’−フルオロ−４’−メトキシアセトフェノン；２−ブロモ−４’−エトキシ−２’−フルオロアセトフェノン；２−ブロモ−４’−クロロ−２’−エトキシアセトフェノン；２−ブロモ−４’−ブロモ−２’−エトキシアセトフェノン；２−ブロモ−４’−フルオロ−２’−エトキシアセトフェノン；２−ブロモ−４’−メチル−２’−エトキシアセトフェノン；２−ブロモ−４’−メトキシ−２’−エトキシアセトフェノン；２−ブロモ−２’，４’−ジエトキシアセトフェノン；２−ブロモ−４’−クロロ−３’−エトキシアセトフェノン；２−ブロモ−３’−エトキシ−４’−メチルアセトフェノン；２−ブロモ−３’−エトキシ−４’−メトキシアセトフェノン；２−ブロモ−３’，４’−ジエトキシアセトフェノン；２−ブロモ−５’−ブロモ−３’−クロロアセトフェノン；２−ブロモ−３’，５’−ジブロモアセトフェノン；２−ブロモ−５’−ブロモ−３’−フルオロアセトフェノン；２−ブロモ−５’−ブロモ−３’−エトキシアセトフェノン；２−ブロモ−３’−クロロ−５’−エトキシアセトフェノン；２−ブロモ−３’−ブロモ−５’−エトキシアセトフェノン；２−ブロモ−５’−エトキシ−３’−フルオロアセトフェノン；２−ブロモ−５’−エトキシ−３’−メチルアセトフェノン；２−ブロモ−５’−エトキシ−３’−メトキシアセトフェノン；２−ブロモ−３’，５’−ジメトキシアセトフェノン；２−ブロモ−３’，５’−ジエトキシアセトフェノン；２−ブロモ−３’，５’−ジクロロアセトフェノン；２−ブロモ−３’，５’−ジフルオロアセトフェノン；２−ブロモ−２’，６’−ジクロロアセトフェノン；２−ブロモ−２’，４’，６’−トリクロロアセトフェノン；２−ブロモ−３’，４’，５’−トリクロロアセトフェノン；４−ブロモアセチル−２−メチルチアゾール；４−ブロモアセチル−２−トリフルオロメチルチアゾール；１−ブロモフルオレノン。

ヘテロアリールケトンとしては：
アゾリルフェニルケトン；１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン−インダノン；１−シクロヘキシルエタン−１−オン；２−エーテル−１−アリールエタノン；２−（トリオルガノシリル）オキシアルキル；アリールエタノン；２−アシルチオフェン；２−アシルフラン；１−（２−チエニル）−３−クロロプロパノン；１−（２−フラニル）−３−クロロエタノン；１−（２−フラニル）−３−ブロモエタノン。

ヘテロアリールケトンが特に好ましく、なかでも以下の化合物が好ましい：１−（２−チエニル）−３−クロロプロパノン；１−（２−フラニル）−３−クロロエタノン；１−（２−フラニル）−３−ブロモエタノン。

置換されていてもよい飽和又は不飽和アルキルケトンも、本発明の方法による還元に適したものである。

本発明はまた、置換されていてもよい飽和又は不飽和炭素環ケトン、特にアルファ−テトラロン（ｔｅｔｒａｌｏｎｅ）の還元を可能にする。

式（ＶＩ）の化合物の不斉還元方法は、以下の操作条件下で行う、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法：
−式（ＶＩ）の化合物を、攪拌下、０．５〜１０時間かけてゆっくりと添加する；
−温度は０℃〜７５℃である；
−プロキラルなケトンの量は、反応で使用される式（ＩＶ）のアミノアルコールよりも１０〜１０００倍多い。

本発明のひとつの好ましい態様では、使用するケトンは１−（２−チエニル）−３−クロロプロパノンであり、光学活性化合物α，α−ジフェニルピロリジンメタノールよりも５０〜１００倍多い量で添加され、反応は４０℃で１．５時間かけて行う。

式（ＶＩＩ）の光学活性アルコールは、文献に記載され当業者に周知の方法に従って反応媒体を処理することによって単離する。

さらに本発明は、一般式（ＶＩＩＩ）のエーテルオキシムを対応の一般式（ＩＸ）の光学活性アミンに還元するために、ｉｎ ｓｉｔｕで製造された式（Ｖ）の錯体を使用することに関する。

式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は以下のように定義される：
Ｒ_１７及びＲ_１８は異なっており、得られる第二アミンのキラリティーは、アミン基を保持する炭素原子によって定義される。
Ｒ_１７及びＲ_１８は還元に不活性なものであり、置換されていてもよい有機基であり、一緒に飽和又は不飽和環を形成してもよい。
Ｒ_１９はアルコキシ、アリールオキシ又はアリールアルコキシである。

式（ＶＩＩＩ）の化合物の不斉還元方法は上述と同じ操作条件下で行う。

式（ＩＸ）の光学活性アミンは、文献に記載され当業者に周知の方法に従って反応媒体を処理することによって単離する。

本発明の他の利点及び特徴は、以下の実施例で明らかになるが、これらは限定を意図して提示するものではない。

実施例１：
ｉｎ ｓｉｔｕでのＨＣＢＳ−ＢＨ _３ 錯体の製造：ＬｉＣｌを使用せず
不斉還元：（Ｒ）−ＤＰＰ２０％
窒素下で１００ｍＬの四つ口フラスコに、ＮａＢＨ_４０．３３ｇを含むＴＨＦ５ｍｌを投入する。
２０℃で攪拌下、ジエチルアニリン（ＤＥＡ）１．４４ｍｌ及びＴＨＦ５ｍｌを添加する。
媒体を５℃に冷却し、硫酸ジメチル（Ｍｅ_２ＳＯ_４）８５５μｌ（１．０５当量）を３０分かけて滴下する。
反応媒体を２０℃で１時間維持する。
（Ｒ）−ジフェニルプロリノール０．４３ｇを２０ー Ｃで添加する。
混合物を２０℃で１時間維持する。

不斉還元
上記媒体を４０℃に加熱する。
３−クロロ−１−（２−チエニル）プロパノン１．５ｇをＴＨＦ５ｇに溶かした溶液を、１時間３０分かけてゆっくりと添加する。
導入を終えると、媒体を１０℃に冷却する。
水９ｍＬで加水分解し、２０℃で１時間攪拌する。
デカンテーションをする。
有機相をリン酸（水５ｍＬ中の１．３ｇ）で３回洗浄する。
有機相を水５ｍＬで洗浄する。
有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液５ｍＬで洗浄する。
最後に有機相を水５ｍＬで洗浄する。
有機相をＭｇＳＯ_４で乾かした後、減圧下、濃縮乾固する。
オレンジ色の油状物を得る。
収率：定量的
エナンチオマー過剰率：９３．８％
化学的純度：９８％

実施例２：
ｉｎ ｓｉｔｕでのＨＣＢＳ−ＢＨ _３ 錯体の製造：ＬｉＣｌを使用せず
不斉還元：（Ｒ）−ＤＰＰ５％
窒素下で５００ｍＬのジャケット付反応器に、ＮａＢＨ_４１８．９ｇ（０．５０１モル）を含むＴＨＦ２００ｍｌを投入する。
２０℃で攪拌下、ジエチルアニリン（ＤＥＡ）８５ｍｌ（０．５２１モル）及びＴＨＦ４５ｍｌを添加する。
媒体を４０℃に加熱する。
硫酸ジメチル（Ｍｅ_２ＳＯ_４）６５．９ｇ（０．５２１モル）を滴下する。
反応媒体を４０℃で４５分間維持する。
媒体を３２℃に冷却する。
ＴＨＦ１５ｍＬに溶かした（Ｒ）−ジフェニルプロリノール５．０８ｇ（０．０２モル）を添加する。
反応媒体を４０℃に加熱して３０分間攪拌する。
媒体を３２℃に冷却する。

不斉還元
３−クロロ−１−（２−チエニル）プロパノン７０ｇ（０．４０１モル）を２時間１５分かけてゆっくりと添加する。
反応媒体を３２℃で４５分間攪拌する。
媒体を１５℃に冷却し、水３９０ｍＬ中にＫ_２ＣＯ_３８９ｇを含む水溶液で加水分解を行う。
媒体を２７℃に加熱して１時間３０分攪拌する。
デカンテーションをし、異なる相を分離する。
生成物の相を減圧下、濃縮乾固する。
無色の透明な液状物を得る。
収率：９５％
エナンチオマー過剰率：９４．５％

実施例３：
ｉｎ ｓｉｔｕでのＨＣＢＳ−ＢＨ _３ 錯体の製造：ＬｉＣｌを使用
不斉還元：（Ｒ）−ＤＰＰ５％
窒素下で５００ｍＬのジャケット付反応器に、ＮａＢＨ_４１１．４ｇ（０．３０１モル）を含むＴＨＦ１５０ｍｌを投入する。
２０℃で攪拌下、ジエチルアニリン（ＤＥＡ）５０．８ｍｌ（０．３１３モル）を添加する。
媒体を３７℃に加熱した後、硫酸ジメチル（ＤＭＳ）２９．６ｍＬ（０．３１３モル）を４５分かけて滴下する。
反応媒体を４０℃で３０分間維持する。
媒体を３２℃に冷却し、ＬｉＣｌ１．３３ｇ（０．０３１３モル）を添加する。
反応媒体を３０分間攪拌する。
ＴＨＦ５５ｍＬ中の（Ｒ）−ジフェニルプロリノール３．５ｇ（０．０１２モル）の溶液を添加し、混合物を３０分間攪拌する。

不斉還元
３−クロロ−１−（２−チエニル）プロパノン４２ｇ（０．２４モル）を上記媒体（温度：３２℃）に１時間かけてゆっくりと添加する。
反応媒体を３０分間攪拌する。
反応媒体を室温に冷却し、水２３３ｍＬ中にＫ_２ＣＯ_３５３．２ｇを含む水溶液で加水分解を行う。
媒体を５００ｍＬの反応器に移す。
デカンテーションをし、水相を廃棄する。
生成物の相を減圧下、濃縮乾固する。
無色の透明な液状物を得る。
収率：９４．５％
エナンチオマー過剰率：９４％

実施例４：
ｉｎ ｓｉｔｕでのＨＣＢＳ−ＢＨ _３ 錯体の製造：ＬｉＣｌを使用せず
不斉還元：（Ｒ）−ＤＰＰ１％
窒素下で５００ｍＬのジャケット付反応器に、ＮａＢＨ_４１８．２ｇ（０．４８１モル）を含むＴＨＦ３０８ｍｌを投入する。
２０℃で攪拌下、ジエチルアニリン（ＤＥＡ）８１．３ｍｌ（０．５０１モル）を添加する。
媒体を３７℃に加熱した後、硫酸ジメチル（ＤＭＳ）４７．４ｍＬ（０．５０１モル）を４５分かけて添加する。
反応媒体を４０℃で３０分間維持する。
媒体を３２℃に冷却する。
反応媒体を３０分間攪拌する。
ＴＨＦ５５ｍＬ中の（Ｒ）−ジフェニルプロリノール１．０２ｇ（０．００４モル）の溶液を添加し、混合物を３０分間攪拌する。

不斉還元
３−クロロ−１−（２−チエニル）プロパノン７０ｇ（０．４０１モル）を２時間００分かけてゆっくりと添加する。
反応媒体を４０℃で３０分間攪拌する。
媒体を２０℃に冷却し、水３５０ｍＬ中にＫ_２ＣＯ_３７０ｇを含む水溶液を用いて１５℃で加水分解を行う。
ＴＨＦを７０℃で大気圧下、次いで減圧下に除去する。
トルエン２８０ｍＬを添加し、混合物を３０℃に冷却する。
デカンテーションをし、異なる相を分離する。
有機相を水２１０ｍＬで洗浄する。
デカンテーションをし、異なる相を分離する。
有機相をＭｇＳＯ_４で乾かした後、減圧下で濃縮乾固する。
無色の透明な液状物を得る。
収率：９５％
エナンチオマー過剰率：８６．１％

実施例５：
ｉｎ ｓｉｔｕでのＨＣＢＳ−ＢＨ _３ 錯体の製造：ＬｉＣｌを使用
不斉還元：（Ｒ）−ＤＰＰ２％
窒素下で５００ｍＬのジャケット付反応器に、ＮａＢＨ_４１８．２ｇ（０．４８１モル）を含むＴＨＦ１５０ｍｌを投入する。
２０℃で攪拌下、ジエチルアニリン（ＤＥＡ）８１．３ｍｌ（０．５０１モル）を添加する。
媒体を３７℃に加熱した後、硫酸ジメチル（ＤＭＳ）４７．４ｍＬ（０．５０１モル）を４５分かけて滴下する。
反応媒体を４０℃で３０分間維持する。
媒体を３２℃に冷却し、ＬｉＣｌ３．４ｇ（０．０８０２モル）を添加する。
反応媒体を３０分間攪拌する。
ＴＨＦ５５ｍＬ中の（Ｒ）−ジフェニルプロリノール２．０３ｇ（０．０１８モル）の溶液を添加し、混合物を３０分間攪拌する。

不斉還元
３−クロロ−１−（２−チエニル）プロパノン７０ｇ（０．４モル）を上記媒体（温度：３２℃）に１時間かけてゆっくりと添加する。
反応媒体を３０分間攪拌する。
反応媒体を室温に冷却し、水３８８ｍＬ中にＫ_２ＣＯ_３８８．７ｇを含む水溶液で加水分解を行う。
媒体を５００ｍＬの反応器に移す。
デカンテーションをし、水相を廃棄する。
生成物の相を減圧下、濃縮乾固する。
無色の透明な液状物を得る。
収率：９７％
エナンチオマー過剰率：９２．３％

実施例６：
ｉｎ ｓｉｔｕでのＨＣＢＳ−ＢＨ _３ 錯体の製造：ＬｉＣｌを使用せず
不斉還元：（Ｒ）−ＤＰＰ２％
窒素下で１００ｍＬ四つ口フラスコに、ＮａＢＨ_４１．８２ｇ（０．０４８１モル）を含むＴＨＦ２４ｍｌを投入する。
２０℃で攪拌下、ジエチルアニリン（ＤＥＡ）８．１３ｍｌ（０．０５０１モル）を添加する。
媒体を４０℃に加熱する。
硫酸ジメチル（Ｍｅ_２ＳＯ_４）６．３２ｇ（０．０５０１モル）を滴下する。
反応媒体を４０℃で４５分間維持する。
媒体を３２℃に冷却する。
ＴＨＦ４ｍＬに溶かした（Ｒ）−ジフェニルプロリノール２０３．１ｍｇ（０．０００８モル）を添加する。
反応媒体を４０℃に加熱し、３０分間攪拌する。
媒体を３２℃に冷却する。

不斉還元
この反応工程では、３−クロロ−１−（２−チエニル）プロパノン７ｇ（０．０４０１モル）に対して実施例４と同じ手順を用いる。
無色の透明な液状物を得る。
収率：９５％
エナンチオマー過剰率：９０．６％

実施例７：
ｉｎ ｓｉｔｕでのＨＣＢＳ−ＢＨ _３ 錯体の製造：ＬｉＣｌを使用
不斉還元：（Ｒ）−ＤＰＰ１％
窒素下で１００ｍＬの四つ口反応器に、ＮａＢＨ_４１．８２ｇ（０．０４８１モル）を含むＴＨＦ２５ｍｌを投入する。
２０℃で攪拌下、ジエチルアニリン（ＤＥＡ）８．１３ｍｌ（０．０５０１モル）を添加する。
媒体を４０℃に加熱する。
硫酸ジメチル（Ｍｅ_２ＳＯ_４）６．３２ｇ（０．０５０１モル）を滴下する。
反応媒体を４０℃で４５分間維持する。
ＬｉＣｌ３３９．８ｍｇ（０．００８モル）を反応媒体に添加する。
ＴＨＦ６ｍＬに溶かした（Ｒ）−ジフェニルプロリノール２０３．１ｍｇ（０．０００８モル）を添加する。
反応媒体を４０℃に加熱し、３０分間攪拌する。

不斉還元
この還元反応は実施例５と同じ手順を用い、３−クロロ−１−（２−チエニル）プロパノン７ｇ（０．０４０１モル）に対して４０℃で行う。
無色の透明な液状物を得る。
収率：９５％
エナンチオマー過剰率：９０．９％
各実験の結果を以下の表１にまとめる。

この結果から、（Ｒ）−ＤＰＰが少量存在する場合に、ＬｉＣｌが高収率及び高エナンチオマー過剰率の維持を可能にすることが分かる。

Claims (22)

1. 以下の工程からなることを特徴とする、オキサザボロリジン（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）由来キラル化合物−ボラン錯体をｉｎ ｓｉｔｕで製造する方法：
   １）以下を、式（Ｉ）で定義される水素化ホウ素金属の懸濁液に添加する：
   ＭＢＨ_４ （Ｉ）
   式中：
   Ｍは特にナトリウム、カリウム、リチウム又は亜鉛イオンであり、好ましくはナトリウムイオンである：
   ａ） 下記一般式（ＩＩ）のルイス塩基：
   Ｒ_１−Ａ−（Ｒ_２）_ｎ （ＩＩ）
   式中：
   Ｒ_１及びＲ_２は、同一又は異なって、置換されていてもよい鎖状若しくは分岐状のアルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルアリール又はＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルであるか、あるいは
   Ｒ_１及びＲ_２は、一緒に、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル鎖、又は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_７炭素環を形成し；
   ｎは１又は２に等しく；
   Ａは窒素、酸素、硫黄又はリン原子である；及び
   ｂ） 下記一般式（ＩＩＩ）の無機酸エステル：
   Ｒ_３−Ｘ （ＩＩＩ）
   式中：
   Ｘはスルフォニルオキシエステル基（−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ_４）、スルフォネート（−ＯＳ（Ｏ）Ｒ_５）又はスルファイト（−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ_５）であり；
   Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アリール、複素環、ヘテロアリール、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアリール基又はＣ_４−Ｃ_７シクロアルキルで置換されていてもよい鎖状若しくは分岐状のアルキルであるか、あるいは、
   Ｒ_４及びＲ_５は、一緒に、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル鎖、又は、置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_７炭素環を形成する：
   ２） その後、工程１で得られた生成物に、下記一般式（ＩＶ）の光学活性アミノアルコールを添加する：
   

   

   式中：
   Ｒ_６は、水素原子、鎖状若しくは分岐状のＣ_１−８低級アルキル基、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル、又は、Ｃ_１−１５アリールアルキル基、好ましくはベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジルであり、これらは、Ｃ_１−５アルコキシ又はアルキルであってメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペントキシ型のもので置換されていてもよい；
   Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１及びＲ_１２は、同一又は異なって、独立して、水素原子、Ｃ_１−８低級アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル型のもの、Ｃ_６−１２アリール基、特にフェニル、１−ナフチル若しくは２−ナフチル型のもの、又は、Ｃ_７−１２アリールアルキル基、特にベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジル型のもの、等の有機基であり、Ｒ_６とＲ_７が異なる場合には、前記アリール又はアリールアルキル基はＣ_１−５アルキル又は上述したようなで置換されていてもよい；
   Ｒ_６及びＲ_７、又は、Ｒ_７及びＲ_１１、又は、Ｒ_８及びＲ_９、又は、Ｒ_１０及びＲ_１１は、一緒に、置換されていてもよいＣ_３−６低級アルキレン基、好ましくはメチレン、ジメチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基を形成してもよく；
   Ｒ_８及びＲ_９は、一緒に、ベンゼン環で置換又は縮合されていてもよいアルキレン基、好ましくはトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ｏ−フェニレンメチレン又はｏ−フェニレンジメチレンを形成してもよく；
   ｎは０、１、２又は３に等しく；
   Ｃ_１及び／又はＣ_２及び／又はＣ_３は不斉炭素原子である。
2. 式（ＩＩ）の前記化合物が、鎖状若しくは環状エーテル、好ましくはテトラヒドロフラン若しくはテトラヒドロピラン；第二若しくは第三アミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、アニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン若しくはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルアニリン；鎖状若しくは環状チオエーテル、好ましくはジメチルスルフィド；アミノエーテル、好ましくはモルホリン；又は、ホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンであり、式（ＩＩ）の化合物は特に好ましくはＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（ＤＥＡ）である、請求項１記載の方法。
3. 一般式（ＩＩＩ）の前記化合物は、硫酸ジアルキル、硫酸ビスアリールオキシアルキルエステル、ビスアルコキシスルフォニルオキシアルカン、ジオキサチオランジオキサイド、特に好ましくは硫酸ジメチル（Ｍｅ_２ＳＯ_４）である、請求項１又は２記載の方法。
4. ルイス塩基及び無機エステルの量は、水素化ホウ素金属に対して１〜２当量である、先行する請求項のうちいずれか１項に記載の方法。
5. 工程１）において化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を順序にかかわらず０℃〜７５℃の温度で接触させ、得られた反応媒体を０．５〜４時間のあいだ室温で攪拌する、先行する請求項のうちいずれか１項に記載の方法。
6. 工程２）において、以下を、工程１）で得られた生成物に添加する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法：
   式（Ｘ）で定義されるハロゲン化物：
   Ｍ_１−Ｙ （Ｘ）
   式中：
   Ｍ_１は、ナトリウム、カリウム又はリチウムイオン、アンモニウム基及びホスフォニウム基から選択され；
   Ｙは、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素等のハロゲン原子である；
   及び、次いで、式（ＩＶ）の光学活性アミノアルコール。
7. Ｍ_１は、テトラアルキルアンモニウム、ピリジニウム、アルキルピペリジニウム、アルキルピペラジニウム、アルキルピロリジニウム及びテトラアルキルアニリニウム基から選択されるアンモニウム基である、請求項６記載の方法。
8. Ｍ_１は、アリールホスフォニウム及びアルキルアリールホスフォニウム基から選択されるホスフォニウム基である、請求項６記載の方法。
9. 式（Ｘ）のハロゲン化物は塩化リウチムである、請求項６記載の方法。
10. ｎがゼロに等しい場合に、式（ＩＶ）の化合物が、より好ましくは一般式（ＩＶａ）に該当するものである、先行する請求項のうちいずれか１項に記載の方法：
    

    

    式中：
    Ｒ_６は、水素原子、鎖状若しくは分岐状のＣ_１−８低級アルキル基、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル、又は、Ｃ_１−１５アリールアルキル基、例えばベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジルであり、これらは、Ｃ_１−５アルコキシ又はアルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペントキシ型のもので置換されていてもよい；
    Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_１１は、同一又は異なって、独立して、水素原子、Ｃ_１−８低級アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル型のもの、Ｃ_６−１２アリール基、例えばフェニル、１−ナフチル若しくは２−ナフチル、又は、Ｃ_７−１２アリールアルキル基、好ましくはベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジルであり、Ｒ_７とＲ_８が異なる場合には、前記アリール又はアリールアルキル基は置換されていてもよい；
    Ｒ_６及びＲ_７は、一緒に、置換されていてもよいＣ_１−６アルキレン基、例えばメチレン、ジメチレン、トリメチレン又はテトラメチレンを形成してもよく；
    Ｒ_８及びＲ_１１は、一緒に、ベンゼン環で置換又は縮合されていてもよいアルキレン基、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ｏ−フェニレンメチレン又はｏ−フェニレンジメチレンを形成してもよく；
    Ｃ_１及び／又はＣ_２は不斉炭素原子である。
11. 式（ＩＶａ）の前記光学活性体が、（Ｓ）−又は（Ｒ）−β，β−ジフェニル−２−ピロリジニルメタノールである、請求項１０記載の方法。
12. ｎが１に等しい場合に、式（ＩＶ）の化合物が、より好ましくは一般式（ＩＶｂ）に該当するものである、先行する請求項のうちいずれか１項に記載の方法：
    

    

    式中：
    Ｒ_６は、水素原子、鎖状若しくは分岐状のＣ_１−８低級アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル型のもの、又は、Ｃ_１−１５アリールアルキル基、例えばベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジルであり、これらは、Ｃ_１−５アルコキシ又はアルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペントキシ型のもので置換されていてもよい；
    Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１及びＲ_１２は、同一又は異なって、独立して、水素原子、Ｃ_１−８低級アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル型のもの、Ｃ_６−１２アリール基、特にフェニル、１−ナフチル若しくは２−ナフチル、又は、Ｃ_７−１２アリールアルキル基、特にベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジルであり、Ｒ_７とＲ_８が異なる場合には、前記アリール又はアリールアルキル基は置換されていてもよい；
    Ｒ_６及びＲ_７は、一緒に、置換されていてもよいＣ_３−６低級アルキレン基、好ましくはメチレン、ジメチレン、トリメチレン又はテトラメチレンを形成してもよく；
    Ｒ_８、Ｒ_１１又はＲ_８、Ｒ_９又はＲ_９、Ｒ_１１は、ベンゼン環で置換又は縮合されていてもよいアルキレン基、特にトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ｏ−フェニレンメチレン又はｏ−フェニレンジメチレンを形成してもよく；
    Ｃ_１及び／又はＣ_２及び／又はＣ_３は不斉炭素原子である。
13. 式（ＩＶｂ）の前記光学活性体が、（Ｓ）−若しくは（Ｒ）−β，β−ジフェニル−２−ピロリジニルエタノール、（Ｓ）−若しくは（Ｒ）−β，β−ジ（ｔ−ブチル）−２−ピペリジニルエタノール、又は、（Ｓ）−若しくは（Ｒ）−２−フェニル−４−ヒドロキシ−ピペリジンである、請求項１２記載の方法。
14. ｎが２に等しい場合に、式（Ｖ）の化合物が、より好ましくは一般式（ＩＶｃ）に該当するものである、先行する請求項のうちいずれか１項に記載の方法：
    

    

    式中：
    Ｒ_６は、水素原子、鎖状若しくは分岐状のＣ_１−８アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル基、又は、Ｃ_１−１５アリールアルキル基、特にベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジルであり、これらは、Ｃ_１−５アルコキシ又はアルキル、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペントキシ基で置換されていてもよい；
    Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３及びＲ_１４は、同一又は異なって、独立して、水素原子、Ｃ_１−８低級アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル若しくはペンチル基、Ｃ_６−１２アリール基、特にフェニル、１−ナフチル若しくは２−ナフチル基、又は、Ｃ_７−１２アリールアルキル基、例えばベンジル、フェニルエチル若しくはメチルベンジルであり、Ｒ_７とＲ_８が異なる場合には、前記アリール又はアリールアルキル基はＣ_１−５アルキル又は上述したようなで置換されていてもよい；
    Ｒ_６及びＲ_７は、一緒に、置換されていてもよいＣ_３−６低級アルキレン基、特にメチレン、ジメチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基を形成してもよく；
    Ｒ_９及びＲ_８は、一緒に、ベンゼン環で置換又は縮合されていてもよいアルキレン基、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ｏ−フェニレンメチレン又はｏ−フェニレンジメチレンを形成してもよく；
    Ｃ_１及び／又はＣ_２及び／又はＣ_３及び／又はＣ_４は不斉炭素原子である。
15. 反応で使用される式（ＩＶ）の化合物の量は、水素化ホウ素金属に対して０．００５〜０．２当量である、先行する請求項のうちいずれか１項に記載の方法。
16. 式（ＩＶ）の化合物は光学活性なα，α−ジフェニルピロリジン−２−イルメタノールである、先行する請求項のうちいずれか１項に記載の方法。
17. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の錯体のｉｎ ｓｉｔｕでの製造に続いて、還元するケトンの導入を含むことを特徴とする、キラルアルコールの合成方法。
18. 前記錯体が一般式（Ｖ）のキラル化合物である、請求項１７記載の方法：
    

    

    式中：
    Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びｎは式（ＩＶ）で定義したものであり、Ｃ_１及び／又はＣ_２及び／又はＣ_３は不斉炭素原子である。
19. 前記ケトンは下記一般式（ＶＩ）に該当するものであり、下記一般式（ＶＩＩ）の光学活性アルコールに還元される、請求項１７又は１８記載の方法：
    

    

    式中、Ｒ_１５及びＲ_１６は異なっており、還元に不活性な、置換されていてもよい有機基であり、一緒に飽和又は不飽和環を形成してもよい。
20. 式（ＶＩ）の化合物の不斉還元は、以下の操作条件下で行う、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法：
    −式（ＶＩ）の化合物を、攪拌下、０．５〜１０時間かけてゆっくりと添加する；
    −温度は０℃〜７５℃である；
    −プロキラルなケトンの量は、反応で使用される式（ＩＶ）のアミノアルコールよりも１０〜１０００倍多い。
21. 式（ＶＩ）の化合物は１−（２−チエニル）−３−クロロプロパノンであり、光学活性化合物α，α−ジフェニルピロリジン−２−イルメタノールよりも５０〜１００倍多い量で添加される、請求項２０記載の方法。
22. ｉｎ ｓｉｔｕで製造された式（Ｖ）の錯体は、一般式（ＶＩＩＩ）のエーテルオキシムを、対応の一般式（ＩＸ）の光学活性アミンに還元する際に使用される、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
    

    

    式中：
    Ｒ_１７及びＲ_１８は異なっており、得られる第二アミンのキラリティーは、アミン基を保持する炭素原子によって定義され；
    Ｒ_１７及びＲ_１８は還元に不活性なものであり、どの基で独立して置換された有機基であり、一緒に飽和又は不飽和環を形成してもよく；
    Ｒ_１９はアルコキシ、アリールオキシ又はアリールアルコキシである。