KR20070026314A - 비대칭 환원 반응에 유용한, 옥사자보롤리딘-보레인착물에서 유도된 키랄 화합물의 반응 내 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
발명은 옥사자보롤리딘-보레인 착물로부터 유도된 키랄 화합물의 반응 내 제조 방법에 관한 것으로서, 금속 보로할라이드, 루이스염기 및 무기산 에스테르를 함께 접촉시킨 후, 광학 활성 아미노 알콜 및 임으로는 할라이드를 가한다. 수득한 화합물은 비대칭 환원 반응에서 촉매로서 유용한 착물이다. 키랄 알콜 또는 키랄 아민을 합성하기 위하여, 환원될 물질, 특히 프로키랄 케톤 또는 에테르 옥심을 가함으로써 반응이 수행된다.
옥사자보롤리딘-보레인 착물, 비대칭 환원 반응, 키랄 알콜
Description
본 발명은 키랄 알콜을 합성하기 위한 프로키랄 케톤 환원 반응 또는 키랄 아민을 합성하기 위한 이서 옥심 반응에서 촉매로 사용되는, 옥사자보롤리딘-보레인 착물에서 유도된 키랄 화합물의 신규한 공정 내 제조 방법을 완성하는데 관한 것이다.
문헌[“J. Org. Chem., 1969, 34(12), pp 3923-3926", Spehar A. et al.]에 기재되어 있는 선행 기술에는 알콜 제조를 위한 알켄 하이드로보레이션 반응을 수행하면서, 소듐 보로하이드라이드(NaBH4) 및 다이메틸 설페이트(Me2SO4)와 같은 반응물로부터 보레인을 반응 내 제조하는 방법이 개시되어 있다.
이와 동일한 보레인의 반응 내 제조 방법이 문헌[“Tetrahedron Letters, 1992, 33(38), pp 5517-5518, Abiko A. and Masamune S.]에 언급되어 있으며, 이 방법을 아미노산 유도체의 환원 반응에 사용하여 아미노 알콜을 합성하고 있다.
보다 최근 문헌[“ACS Symposium Series, 2001, 783(Organoborane for syntheses), pp 65-78", Pesiasamy M.]에는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4) 및 아이오딘(I2)과 같은 반응물로부터, 옥사자보롤리딘에서 유도된 키랄 화합물 및 보레인-루이스염기 착물의 반응 내 제조 방법이 개시되어 있다(여기서, 키랄 화합물은 프로키랄 케톤의 비대칭 환원 반응에서 촉매로 바람직하다).
하기의 반응 공정을 제한하는 요인은 산업적 규모로 이오다인을 사용한다는 점인데, 이는 작업 환경의 관점에서, 이를 다루기 위해서는 실질적인 재정적 투자가 이루어져야 하기 때문이다.
본 출원인은 이오다인의 취급 문제점을 극복한 옥사자보롤리딘에서 유도된 키랄 화합물 및 보레인-루이스염기 착물의 산업적 반응 내 제조 방법을 개발한 바 있다. 옥사자보롤리딘-보레인 착물에서 유도된 이들 키랄 화합물은 환원 반응에 이용될 때 입체선택성을 띄는 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명은 <일반식 I>로 정의되는 금속 보로하이드라이드 현탁액에
<일반식 I>
MBH4
(여기서, M은 특히 소듐, 포타슘, 리튬 또는 아연 이온이고, 소듐 이온이 바람직하다)
a) 하기 <일반식 II>의 루이스염기
< 일반식 II>
R1-A-(R2)n
(여기서, R1 및 R2는 각각 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 알킬아릴 또는 C4-C7 시클로알킬이거나;
R1 및 R2는 함께 C1-C7 알킬 사슬 또는 선택적으로 치환된 C1-C7 카보사이클을 형성하고;
n은 1 또는 2이며;
A는 질소, 산소, 황 또는 인 원자이다)
본 발명에서, 상기 <일반식 II>의 화합물은 선형 또는 환형 에테르, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 테트라하이드로피란; 2급 또는 3급 아민, 바람직하게는 N,N-다이메틸아민, N,N-디에틸아민, 아닐린, N,N-디에틸아닐린 또는 N-에틸-N-아이소프로필아닐린; 선형 또는 환형 티오에테르, 바람직하게는 다이메틸 설파이드; 아미노 에테르, 바람직하게는 모폴린; 또는 포스핀, 바람직하게는 트리페닐포스핀이고, 바람직하게는 N,N-디에틸아닐린이다(DEA).
b) 하기 <일반식 III>의 무기산 에스테르를 첨가하는 것을 특징으로 하는 광학 활성 알콜 또는 아민을 합성하기 위한 환원 반응에서 촉매로 사용되는, 옥사자보롤리딘-보레인 착물에서 유도된 키랄 화합물의 반응 내 제조 방법에 관한 것이다.
<일반식 III>
R3-X
(여기서, X는 설포닐옥시 에스테르기(-OS(O)2OR4), 설포네이트(-OS(O)R5) 또는 설파이트(-OS(O)OR5)로서,
R3, R4 및 R5는 각각 동일하거나 상이하며, 할로겐 원자, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴로 임의 치환된 선형 또는 분지된 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시기, 알킬(C1 -7)-티오기, 알킬(C1-7)-아릴기 또는 C4-C7 시클로알킬이고,
R4 및 R5는 함께 C1-C7 알킬 사슬 또는 임의 치환된 C1-C7 카보사이클이다]의 무기산 에스테르[본 발명에서 <일반식 III>의 화합물은 디알킬 설페이트, 설폰산 비스아릴옥시알킬 에스테르, 비스알콕시설포닐옥시알칸 또는 다이옥사티올란 다이옥사이드이고, 바람직하게는 다이메틸 설페이트(Me2SO4)이다)
본 발명 방법의 유익한 실시 형태에 있어, 루이스염기 및 무기 에스테르의 양은 금속 보로하이드라이드를 기준으로 1 내지 2 당량이다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에 있어서, DEA 및 Me2SO4의 양은 NaBH4를 기준으로 1.05 당량이 선택된다.
용매로는 통상의 비극성 용매가 사용된다.
비극성 용매로는 금속 보로하이드라이드(NaBH4) 및 보레인(BH3)에 비활성인 비-아미노 용매가 유용하다. 비-아미노 용매의 예로는 테트라하이드로퓨란(THF) 및 디옥산과 같은 에스테르, 에틸렌 글리콜 및 다이메틸 에테르(DME)와 같은 글라임, 톨루엔과 같은 방향족 화합물, 또는 CH2Cl2와 같은 다른 용매를 언급할 수 있다.
화합물 (I), (II) 및 (III)은 0 내지 75℃은 온도에서 접촉시킨다.
생성된 반응 매질을 이 온도에서 0.5 내지 4 시간 동안 교반한다.
최종적으로, 화합물 (I), (II) 및 (III)의 첨가 순서는 지시한 바에 따르고 제한은 없다.
이 반응으로 용액 내에 보레인-루이스염기 착물이 형성되며, 여기에 하기 <일반식 IV>의 광학 활성 아미노 알콜 및 임의로 하기 <일반식 X>의 할로겐화물을 가한다.
<일반식 IV>
(여기서, R6는 수소 원자, 선형 또는 분지된 C1 -8 저급 알킬기(바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸), 또는 C1-15 아릴알킬기(바람직하게는, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질)로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시 형 알킬 또는 C1 -5 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C1 -8 저급 알킬기(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸형 C1-8 저급 알킬기), C6 -12 아릴기(특히, 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸형 C6 -12 아릴기), C7-12 아릴알킬기(특히, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질형 C7 -12 아릴알킬기)와 같은 유기 라디칼로서, R6과 R7이 상이하다는 조건에서 상기 아릴 또는 아릴알킬기는 C1 -5 알킬 또는 상기에 언급한 기로 치환될 수 있으며;
R6와 R7, 또는 R7과 R11, 또는 R8과 R9, 또는 R10과 R11은 함께 임의로 치환된 C3 -6 저급 알킬렌기, 바람직하게는 메틸렌, 다이메틸렌, 트라이메틸렌 또는 테트라메틸렌기롤 형성할 수 있고;
R8과 R9는 함께, 벤젠 고리와 임의로 치환되거나 융합된 알킬렌기, 바람직하게는 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, o-페닐렌메틸렌 또는 o-페닐렌다이메틸렌을 형성할 수 있으며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
C1 및(또는) C2 및(또는) C3는 비대칭 탄소원자이다)
n이 0인 경우에는 바람직한 <일반식 (IV>의 화합물은 하기 <일반식 IVa>의 광학 활성 베타-아미노 알콜이다.
<일반식 IVa>
(여기서, R6는 수소 원자, 선형 또는 분지된 C1 -8 저급 알킬기(바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸형 C1 -8 저급 알킬기), 또는 C1 -15 아릴알킬기(예를 들어, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질)로서, C1 -5 알콕시 또는 알킬(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시형 C1 -5 알콕시 또는 알킬)로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R8 및 R11은 각각 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C1 -8 저급 알킬기(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸형 C1 -8 저급 알킬기), C6 -12 아릴기(예를 들어, 페닐, 1-나프틸 또는 2 나프틸), 또는 C7 -12 아릴알킬기(바람직하게는, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질)로서, 상기 아릴 또는 아릴알킬기는 R7 및 R8이 상이하다는 조건에서 치환될 수 있으며;
R6과 R7은 함께 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌기(예를 들어, 메틸렌, 다이메틸렌, 트라이메틸렌 또는 테트라메틸렌)을 형성할 수 있고;
R8과 R11은 함께 벤젠 고리와 임의로 치환되거나 융합된 알킬렌기(예를 들어, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, o-페닐렌메틸렌 또는 o-페닐렌다이메틸렌)를 형성할 수 있으며;
C1 및(또는) C2는 비대칭 탄소 원자이다)
통상의 명명법을 사용하여 하기에 열거한 <일반식 IVa>의 광학 활성 화합물이 본 발명의 실시형태로서 바람직하다.
노르에페드린, 에페드린, 2-아미노-1-(2,5-다이메틸페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1-(2,5-디메톡시페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1-(2,5-디에톡시페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1-(2,5-디프로폭시페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1-(2-메톡시페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1-(2-에톡시페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1-(2-프로폭시페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1-(2-메틸페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1-(2-메톡시-5-메틸페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1-(2,4-다이메틸페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1-(2,4,6-트라이메틸페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1-(1-나프틸페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1-(2-나프틸페닐)-1-프로판올, 2-아미노-1,2-다이페닐에탄올, 2-아미노-1,1-다이페닐-1-프로판올, 2-아미노-1,1-다이페닐-3-메틸-1-부탄올, 2-아미노-1,1-다이페닐-4-메틸-1-프로판올, 2-아미노-3-메틸-1-부탄올, 2-아미노-4-메틸-1-펜탄올, 2-아미노-1-프로탄올, 2-아미노-3-페닐-1-프로판올, 2-아미노-2-페닐-1-에탄올, 2-피롤리디닐메탄올, α,α-다이페닐-2-피페리디닐메탄올, 2-아리디닐메탄올, α,α-다이페닐-2-아지리디닐메탄올, 2-아제티디닐메탄올, α,α-다이페닐-2-아제티디닐메탄올, 2-아미노시클로펜탄-1-올, 2-아미노시클로헥산-1-올, 1-아미노인단-2-올, 3-아미노-2-히드록시보레인.
광학 활성 화합물 α,α-다이페닐-2-피롤리디닐메탄올이 특히 바람직하다.
n이 1인 경우, 바람직한 <일반식 IV>의 화합물은 하기 <일반식 IVb>의 광학 활성 감마-아미노 알콜이다:
<일반식 IVb>
[여기서, R6는 수소 원자, 선형 또는 분지된 C1 -8 저급 알킬기(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸형 C1 -8 저급 알킬기), 또는 C1-15 아릴알킬기(예를 들어, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질)로서, C1 -5 알콕시 또는 알킬(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시형 C1 -5 알콕시 또는 알킬)로 임의로 치환될 수 있고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C1 -8 저급 알킬기(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸형 C1 -8 저급 알킬기), C6 -12 아릴기(특히, 페닐, 1-나프틸 또는 2 나프틸), 또는 C7 -12 아릴알킬기(특히, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질)로서, 상기 아릴 또는 아릴알킬기는 R7 및 R8이 상이하다는 조건에서 치환될 수 있으며;
R6과 R7은 함께 임의로 치환된 C3 -6 저급 알킬렌기(특히, 메틸렌, 다이메틸렌, 트라이메틸렌 또는 테트라메틸렌)을 형성할 수 있고;
R8과 R11, 또는 R8과 R9, 또는 R9와 R11은 함께 벤젠 고리와 임의로 치환되거나 융합된 알킬렌기(예를 들어, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, o-페닐렌메틸렌 또는 o-페닐렌다이메틸렌)를 형성할 수 있으며;
C1 및(또는) C2 및(또는) C3는 비대칭 탄소 원자이다]
통상의 명명법을 사용하여 하기에 열거한 광학 활성 감마-아미노 알콜이 본 발명의 실시형태로서 특히 바람직하다.
β,β-다이페닐-2-피롤리디닐에탄올, β,β-디(t-부틸)-2-피페리디닐에탄올, 2-페닐-4-하이드록시피페리딘.
n이 2인 경우, 바람직한 <일반식 IV>의 화합물은 <일반식 IVc>의 광학 활성 델타-아미노 알콜의 유도체이다.
<일반식 IVc>
[여기서, R6는 수소 원자, 선형 또는 분지된 C1 -8 저급 알킬기(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸형 C1 -8 저급 알킬기), 또는 C1-15 아릴알킬기(특히, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질)로서, C1 -5 알콕시 또는 알킬(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시기)로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C1 -8 저급 알킬기(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸기), C6 -12 아릴기(특히, 페닐, 1-나프틸 또는 2 나프틸기), 또는 C7 -12 아릴알킬기(예를 들어, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질)로서, 상기 아릴 또는 아릴알킬기는 R7 및 R8이 상이하다는 조건에서 C1 -5 알킬 또는 상기에 언급한 기들로 치환될 수 있으며;
R6과 R7은 함께 임의로 치환된 C3 -6 저급 알킬렌기(특히, 메틸렌, 다이메틸렌, 트라이메틸렌 또는 테트라메틸렌기)를 형성할 수 있고;
R9과 R8은 함께 벤젠 고리와 임의로 치환되거나 융합된 알킬렌기(예를 들어, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, o-페닐렌메틸렌 또는 o-페닐렌다이메틸렌)를 형성할 수 있으며;
C1 및(또는) C2 및(또는) C3 및(또는) C4는 비대칭 탄소 원자이다]
<일반식 IV>의 광학 활성 화합물은 용액 형태일 수도 그렇지 않을 수도 있기 때문에 용매로 생성물을 용해시킬 수 있으며 이는 반응에 영향을 미치지 않는다.
유익하게는, 우선 하기의 <일반식 X>의 할라이드를 보레인-루이스염기 착물에 가한 다음 상기 <일반식 IV>의 광학 활성 아미노 알콜을 가한다.
<일반식 X>
M1-Y
(여기서, Y는 염소, 브롬, 플루오린 또는 이오다인과 같은 할로겐 원자이고,
M1은 소듐, 포타슘 또는 리튬 이온, 암모늄기 및 포스포늄기 로부터 선택된다)
본 출원인은 <일반식 X>의 화합물을 첨가함으로써 <일반식 IV>의 광학 활성 아미노 알콜 화합물과의 반응을 가능하게 할 수 있다는 점을 언급한 바 있다. 더욱이, <일반식 X>의 화합물을 첨가함으로써 <일반식 IV>의 광학 활성 아미노 알콜 화합물을 2% 미만의 고부가가치 양으로 사용하는 경우 <일반식 IV>의 광학 활성 아미노 알콜 화합물의 재순환을 방지할 수 있다.
결과적으로, <일반식 X>의 화합물을 첨가함으로써 <일반식 IV>의 광학 활성 아미노 알콜 화합물 필요량을 한정하여 실질적으로 경제적인 수율을 제공한다.
암모늄기의 예로는 테트라알킬암모늄기, 피리디늄기, 알킬피페리디늄기, 알킬피페라지늄기, 알킬피롤리디늄기 및 테트라알킬아닐리늄기를 언급할 수 있다. 이 경우 알킬이란 선형 또는 분지된 C1 -7 알킬 사슬을 의미한다.
포스포늄기의 예로는 아릴포스포늄기 또는 알킬아릴포스포늄기, 예를 들어, 테트라키스(다이메틸아미노)-포스포늄기, 테트라페닐포스포늄기, 트리페닐포스포늄기 및 벤질트리페닐포스포늄기를 언급할 수 있다.
<일반식 IV> 화합물의 첨가 및 임의로 <일반식 X> 화합물의 첨가는 0 내지 75℃에서 수행되고, 반응 매질을 이 온도로 0.5 내지 4 시간 동안 교반하면서 유지시킨다.본 발명 방법의 유익한 하나의 실시 형태로서, <일반식 IV>의 광학 활성 베타-아미노 알콜로 부터 유도된 화합물의 양은 금속 보로하이드라이드를 기준으로 0.005 내지 0.2 당량, 바람직하게는 0.008 당량이다.
본 발명의 바람직한 하나의 실시 형태에서, <일반식 IV>의 유도체는 광학 활성 α,α-다이페닐-2-피롤리디닐메탄올이고, 이것은 NaBH4를 기준으로 0.008 내지 0.016 당량이 가해진다.
본 발명 방법의 유익한 하나의 실시 형태에서, <일반식 X> 할라이드의 양은 <일반식 IV> 화합물을 기준으로 0.05 내지 1.25 당량, 바람직하게는 0.2 당량이다.
본 발명의 바람직한 하나의 실시 형태에서, <일반식 X>의 할라이드는 염화 리튬(LiCl)이다.
본 발명의 방법에 있어, 이렇게 반응 내에서 제조된 착물은 하기 <일반식 V>의 키랄 화합물이다.
<일반식 V>
(여기서, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 n은 상기의 <일반식 IV>에서 정의한 바와 같고, C1 및(또는) C2 및(또는) C3는 비대칭 탄소 원자이다)
n이 0인 경우, 바람직한 화합물은 하기 <일반식 Va>의 광학 활성 옥사자보롤리딘-보레인 착물이다.
<일반식 Va>
(여기서, R6, R7, R8, R11, R12 및 C1 및(또는) C2는 상기의 <일반식 IVa>에서 정의한 바와 같고, C1 및(또는) C2는 비대칭 탄소이다)
n이 1인 경우, 바람직한 화합물은 하기 <일반식 Vb>의 광학 활성 옥사자보린-보레인 착물이다.
<일반식 Vb>
(여기서, R6, R7, R8, R10, R11 및 R12는 상기의 <일반식 IVb>에서 정의한 바와 같고, C1 및(또는) C2 및(또는) C3는 비대칭 탄소 원자이다)
n이 2인 경우, 바람직한 화합물은 하기 <일반식 Vc>의 광학 활성 옥사자보레파인-보레인 착물이다.
<일반식 Vc>
(여기서, R6 , R7, R8, R10, R11, R12, R13 및 R14는 상기의 <일반식 IV>에서 정의한 바와 같고, C1 및(또는) C2 및(또는) C3 및(또는) C4는 비대칭 탄소 원자이다)
생성된 <일반식 V>의 화합물은 반응 내에서 제조되며, 하기 반응식에서 <일반식 VI>의 프로키랄 케톤을 <일반식 VII>의 광학 활성 알콜로 환원시키는데 이용된다.
상기 반응식의 <일반식 VI> 및 (VII)의 화합물을 이하에서 정의한다.
R15 및 R16은 상이하고, 얻어진 2차 알콜의 키랄성은 알콜기를 보유한 탄소 원자에 의해 결정된다.
R15 및 R16은 환원에 비활성이고, 임의적으로 치환된 라디칼이어서 함께 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다.
유익하게는, R15 및 R16은 상이하고 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 불포화 탄화수소, 아릴 또는 시클로알킬기, 아릴탄화수소 또는 헤테로카르보시클로서, 이들은 할로겐 원자, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시 또는 헤테로아릴기 및 유기 관능기와 같은 하나 이상의 치환체를 임의로 보유할 수 있다.
더욱 유익하게는, R15 및 R16은 함께 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수도 함유하지 않을 수도 있는 포화 또는 불포화 케톤성 카보사이클을 형성한다. 상기 케톤성 카보사이클은 할로겐 원자, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시 또는 헤테로아릴기 및 유기 관능기와 같은 하나 이상의 치환체를 임의로 포함한다. 상기 케톤성 카보사이클은 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기와 임의로 융합되는데, 상기 기들은 할로겐 원자, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시 또는 헤테로아릴기 및 유기 관능기와 같은 치환체 중 하나 이상을 임의로 보유한다.
“알킬”기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-부틸 또는 이소부틸기와 같이 1 내지 20 개의 탄소 원자를 보유하는 선형 또는 분지된, 포화된 비고리형 탄화수소기를 들 수 있다.
“알케닐”기의 예로는 비닐, 에틸리디에닐, 알릴, 이소프로페닐, 부테닐, 부타디에닐, 알레닐 또는 헥사디에닐기와 같이 1 내지 20 개의 탄소 원자를 보유하고 하나 이상의 이중결합이 내포된 선형 또는 분지된, 포화된 비고리형 탄화수소기를 들 수 있다.
“알키닐”기의 예로는 에틸리디닐 및 프로피닐기와 같이 2 내지 20 개의 탄소 원자를 보유하고 하나 이상의 삼중결합이 내포된 선형 또는 분지된, 포화된 비고리형 탄화수소기를 들 수 있다.
“불포화 탄화수소”기의 예로는 헥사디에니닐, 펜테니닐 및 시클로데케니닐기와 같이 2 내지 20 개의 탄소 원자를 보유하고 하나 이상의 이중결합과 하나 이상의 삼중결합이 동시에 내포된 선형 또는 분지된, 포화된 고리형 또는 비고리형 탄화수소기를 들 수 있다.
“비고리형 탄화수소”의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사디에닐기와 같이 3 내지 20 개의 탄소 원자를 보유하고 하나 이상의 불포화 이중결합 또는 삼중결합의 유닛이 내포된 선형 또는 분지된, 포화된 단일고리형 또는 다중고리형 탄화수소기를 들 수 있다.
“아릴”기의 예로는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴, 피레닐, 펜탈레닐, 바이페닐레닐, 아줄레닐, 아줄레닐 및 아세나프틸레닐기와 같이 6 내지 35 개의 탄소 원자를 보유한 단일고리형 또는 융합된 다중고리형 탄화수소기를 들 수 있다.
“아릴-탄화수소”의 예로는 벤질, 다이페닐메틸, 신나밀, 트리틸 및 베니질리디닐과 같이 7 내지 35 개의 탄소 원자를 보유한, 아릴기로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 들 수 있다.
“헤테로카복실”기의 예로는 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 벤조티에닐, 카르바졸릴, 페나지닐, 이속사졸릴, 이미다졸리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조퓨릴 및 크산테닐기와 같이 4 내지 10 개의 탄소 원자를 보유하고 하나 이상의 헤테로 원자를 내포한 헤테로아릴기를 들 수 있다.
“헤테로사이클로알킬”기의 예로는 이미다졸리디닐, 피롤라다날, 피라졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐 및 몰프폴리닐기와 같이 3 내지 10 개의 탄소 원자를 보유하고 하나 이상의 헤테로 원자를 내포한 헤테로사이클릭기를 들 수 있다.
“케톤성 카복실”기는 시크롤펜타논, 시클로펜테논, 시클로헥세논, 인다논, 3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온, 3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온, 인덴-1-온, 아세타프탈렌-1-온, 아세나프탈렌-2-온, 플로우렌-9-온, 페날렌-1-온, 페날렌-2-온, 시클로헥산-1,3-디온, 피페리딘-3-온, 피페리딘-4-온, 디히드로피란-3-온 및 테트라히드로피란-4-온과 같이 5 내지 20 개의 탄소 원자를 보유한 사이클릭기를 들 수 있다.
“할로겐”의 예로는 염소, 브롬, 플루오린, 이오다인 원자를 들 수 있다.
“아릴옥시”라는 용어는 산소 원자가 결합된 아릴기를 나타낸다.
“알콕시”란 용어는 산소 원자가 결합된 알킬기를 나타낸다.
“헤테로원자”의 예로는 산소, 질소 황 원자를 예로 들 수 있다.
“유기 관능기”의 예로는 히드록실, 아미노, 티올, 시아노(-CN), 시나토(-NC), 에테르(-OR19), 치환된 아미노(-NHR19, -NR19R20, -NHOH, -NHOR19, -NHSO2R19), 이미노(=NR19), 에스테르(-COOR19), 이미도(-CONH2, -CONHR19, -CONR19R20), 니트로(-NO2), 니트로소(-NO), 티오에테르(-SR19), 설폭사이드(-SOR19), 설폰(-SO2R19), 설포닐옥시(-OSO2R19), 카보닐다이옥시(-OC(O)OR19), 카보닐옥시(-OCOR19), 다이옥시(-OCH2O-, -OR19O-), 실릴(-Si(R19)3), 실릴옥시(-OSiR19R20R21, -OSiR19R20O-), ...(-PO(OR19)2) 및 다이티오에테르(-SR19S-)기를 예로 들 수 있다.
R19, R20 및 R21은 동일하거나 상이할 수 있으며, R16과 동일하게 정의된다.
R19 및 R29은 함께 헤테로카보사이클 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
케톤은 중성 또는 이온성 (암모늄) 형태로 사용될 수 있다.
지시어로서 어떠한 제한도 수반하지 않으면서, 본 발명에 따라 반응 내에서 형성된 착물에 의해 환원될 수 있는 프로키랄 케톤은 통상의 명명법을 사용하면 다음과 같다.
아릴 케톤으로부터:
아세토페논, 프로피오페논, 부니로페논, 1-아세토나프톤, 2-아세토나프톤, o-메톡시아세토페논, o-에톡시아세토페논, o-프로폭시아세토페논, o-벤질옥시아세토페논, p-tert-부틸아세토페논, 2-아세틸피리딘, p-시아노아세토페논, 페닐 벤질 케톤, 페닐 o-톨릴메틸 케톤, 페닐 m-톨릴메틸 케톤, 페닐 p-톨릴메틸 케톤, 2-부타논, 2-펜타논, 2-헥사논, 2-헵타논, 2-옥타논, 시클로헥실 메틸 케톤, 시클로헥실 벤질 케톤, 2-클로로아세토페논, 2-브로모아세토페논, 2-브로모-3‘-클로로아세토페논, 2-클로로-3’-클로로아세토페논, 2-브로모-3‘-브로모아세토페논, 2-브로모-3’-플루오로아세토페논, 2-브로모-3‘-메틸아세토페논, 2-브로모-3’-에틸아세토페논, 2-브로모-3‘-프로필아세토페논, 2-브로모-3’-프로폭시아세토페논, 2-브로모-3‘-부톡시아세토페논, 2-브로모-4‘-클로로아세토페논, 2-브로모-4‘-브로모아세토페논, 2-브로모-4’-플루오로아세토페논, 2-브로모-4‘-메틸아세토페논, 2-브로모-4’-에틸아세토페논, 2-브로모-4‘-프로필아세토페논, 2-브로모-4‘-부틸아세토페논, 2-브로모-4‘-메톡시아세토페논, 2-브로모-4‘-에톡시아세토페논, 2-브로모-4’-프로폭시아세토페논, 2-브로모-4‘-부톡시아세토페논, 2-브로모-2‘-클로로아세토페논, 2-브로모-2‘-브로모아세토페논, 2-브로모-2’-플루오로아세토페논, 2-브로모-2‘-메틸아세토페논, 2-브로모-2’-에틸아세토페논, 2-브로모-2‘-프로필아세토페논, 2-브로모-2‘-부틸아세토페논, 2-브로모-2‘-메톡시아세토페논, 2-브로모-2‘-에톡시아세토페논, 2-브로모-2’-프로폭시아세토페논, 2-브로모-2‘-부톡시아세토페논, 2-브로모-2‘-플르오로-3’-메톡시아세토페논, 2-브로모-3‘-메톡시-2’-메틸아세토페논, 2-브로모-2‘,3’-디메톡시아세토페논, 2-브로모-2‘-에톡시-3’-메톡시아세토페논, 2-브로모-2‘,3’-디클로로아세토페논, 2-브로모-2‘-브로모-3’-클로로아세토페논, 2-브로모-3‘-클로로-3’-플루오로아세토페논, 시클로펜테논, 1,3-시클로펜타네디온, 시클로헥세논, 4-시클로펜텐-1,3-디온, 3-옥소피롤리딘, 3-옥소피페리딘, 3-옥소퀴뉘클리딘, 2-브로모-3‘-클로로-2’-플루오로아세토페논, 2-브로모-3‘-클로로-2’-메틸아세토페논, 2-브로모-3‘-클로로-2’-메톡시아세토페논, 2-브로모-3‘-클로로-2’-에톡시아세토페논, 2-브로모-3‘-브로노-2’-클로로아세토페논, 2-브로모-2‘,4’-디브로모아세토페논, 2-브로모-2‘-브로모-4’-메틸아세토페논, 2-브로모-2‘-브로모-4’-메톡시아세토페논, 2-브로모-4‘-클로로-2’-플루오로아세토페논, 2-브로모-2‘,4’-디플루오로아세토페논, 2-브로모-4‘-클로로-2’-플루오로아세토페논, 2-브로모-2‘-플루오로-4’-메틸아세토페논, 2-브로모-2‘-플루오로-4’-메톡시아세토페논, 2-브로모-4‘-에톡시-2’-플루오로아세토페논, 2-브로모-4‘-클로로-2’-에톡시아세토페논, 2-브로모-4‘-브로모-2’-에톡시아세토페논, 2-브로모-4‘-플루오로-2’-에톡시아세토페논, 2-브로모-4‘-메틸-2’-에톡시아세토페논, 2-브로모-2‘,4’-디에톡시아세토페논, 2-브로모-4‘-클로로-2’-에톡시아세토페논, 2-브로모-3‘-에톡시-4’-메틸아세토페논, 2-브로모-3‘-에톡시-2’-메톡시아세토페논, 2-브로모-3‘,4’-디에톡시아세토페논, 2-브로모-5‘-브로모-3’-클로로아세토페논, 2-브로모-3‘,5’-디브로모아세토페논, 2-브로모-5‘-브로모-3’-플루오로아세토페논, 2-브로모-5‘-브로모-3’-에톡시아세토페논, 2-브로모-3‘-클로로-5’-에톡시아세토페논, 2-브로모-3‘-브로모-5’-에톡시아세토페논, 2-브로모-5‘-에톡시-3’-플루오로아세토페논, 2-브로모-5‘-에톡시-3’-메틸아세토페논, 2-브로모-5‘-에톡시-2’-메톡시아세토페논, 2-브로모-3‘,5’-디메톡시아세토페논, 2-브로모-3‘,5’-디에톡시아세토페논, 2-브로모-3‘,5’-디클로로아세토페논, 2-브로모-3‘,5’-디플루오로아세토페논, 2-브로모-2‘,6’-디클로로아세토페논, 2-브로모-2‘,4’,6‘-트리클로로시아세토페논, 2-브로모-3‘,4’,5’-트리클로로아세토페논, 4-브로모-2-메틸티아졸, 4-브로모아세틸-2-트르플루오로메틸티아졸, 1-브로모플루오레논.
헤테로아릴 케톤으로부터 :
아졸릴 페닐 케톤, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온-인다논, 1-시클로헥실에탄-1-온, 2-에테르-1-아릴에타논, 2-(트리오가노실릴)옥시알킬, 아릴에타논, 2-아실티오펜, 2-아실퓨란, 1-(2-티에닐)-3-클로로프로파논, 1-(2-퓨라닐)-3-클로로에타논, 1-(2-퓨라닐)-3-브로모에타논.
헤테로아릴 케톤이 특히 바람직하고, 1-(2-티에닐)-3-클로로프로파논, 1-(2-퓨라닐)-3-클로로에타논, 1-(2-퓨라닐)-3-브로모에타논이 특히 바람직하다.
임의로 치환, 포화 또는 불포화된 알킬 케톤 또한 본 발명 방법에 따른 환원에 매주 적절하다.
또한, 본 발명은 임의로 치환, 포화 또는 불포화된 카보사이클릭 케톤, 특히 알파-테트랄론의 환원을 가능케 한다.
<일반식 VI> 화합물의 비대칭 환원 공정은 하기의 조작 조건하에서 수행된다:
- <일반식 VI> 화합물을 0.5 내지 10 시간에 걸쳐 교반하면서 서서히 가하고,
- 온도는 0 내지 75 ℃이며,
- 프로키랄 케톤의 양은 이 반응에 사용된 <일반식 VI>의 아미노 알콜의 양 보다 10 내지 1,000배 이상이다.
본 발명의 바람직한 하나의 실시 형태에 있어서, 사용된 케톤은 1-(2-티에닐)-3-클로로프로파논이고 광학 활성 화합물 α,α-다이페닐피롤리딘메탄올 양의 50 내지 100 배 이상이며, 반응은 온도 40℃에서 1.5 시간에 걸쳐 일어난다.
<일반식 VII>의 광학 활성 알콜은 문헌에 기재되어 있고 당업계의 숙련자들에게 친숙한 방법에 따라 반응 매질을 처리함으로써 분리된다.
본 발명은 추가로 <일반식 VIII>의 에테르 옥심을 <일반식 IX>의 광학 활성 아민으로 환원시키는데 사용되는 반응 내에서 제조된 <일반식 V> 착물의 용도에 관한 것이다.
<일반식 VIII> 및 (IX) 화합물의 정의는 다음과 같다:
R17 및 R18은 상이하고, 얻어진 2급 아민의 키랄성은 아민기에 보유되는 탄소 원자에 의해 결정된다.
R17 및 R18은 환원에 비활성이고, 임의로 치환된 유기 라디칼로서 함께 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다.
R19는 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴알콕시이다.
<일반식 VIII> 화합물의 비대칭 환원 공정은 상기에서와 동일한 조작 조건하에서 수행된다.
<일반식 IX>의 광학 활성 아민은 문헌에 기재되어 있고 당업계의 숙련자들에게 친숙한 방법에 따라 반응 매질을 처리함으로써 얻어진다.
하기의 실시예로부터 본 발명의 다른 이점 및 특징이 보다 분명해질 것이나, 이로써 본 발명에 어떠한 제한이 가해지는 것은 아니다.
<실시예 1>
LiCl
비대칭 배제한
HCBS
-
BH
3
착물의
제조 : (R)-
DPP
20%
THF 5 ml 중의 NaBH4 0.33 g을 질소 환경하에서 100 ml 4-목 플라스크에 넣었다.
20℃에서 교반하면서 다이메틸아닐린(DEA) 1.44 ml와 THF 5 ml를 가하였다.
매질을 5℃로 냉각하고, 다이메틸 설페이트(Me2SO4) 855 ㎕(1.05 당량)를 30 분 동안 적가하였다.
반응 매질을 20 ℃에서 1 시간 동안 유지시켰다.
20 ℃에서 (R)-다이페닐프롤린올 0.43 g을 가하였다.
혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 유지시켰다.
비대칭 환원
상기의 매질을 40 ℃까지 가열하였다.
THF 5 ml 중의 3-클로로-1-(2-티에닐)프로판온 1.5 g이 든 용액을 1 시간 30 분 동안 서서히 가하였다.
이어서, 매질을 10 ℃까지 냉각하였다.
이를 물 9 ml로 가수분해시키고, 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다.
이를 경사분리시켰다.
유기상을 인산(물 5 ml중 1.3g)으로 3회 세척하였다.
유기상을 물 5 ml로 세척하였다.
유기상을 포화된 NaHCO3 용액 5 ml로 세척하였다.
유기상을 물 5 ml로 최종적으로 세척하였다.
유기상을 MgSO4 위에서 건조시킨 후, 진공에서 건조상태까지 농축시켰다.
오렌지색 오일을 수득하였다,
수율 : 정량
거울상이성질체 과잉도(enantiomeric excess) : 93.8%
화학적 순도 : 98%
<실시예 2>
LiCl
의 비대칭 환원 없이
HCBS
-
BH
3
착물의
반응 내 제조: (R)-
DPP
5%
THF 200 ml 중의 NaBH4 18.9 g(0.501 몰)을 질소 환경하에서 재킷 반응기에 넣었다.
20℃에서 교반하면서 디에틸아닐린(DEA) 85 ml(0.521 몰)와 THF 45 ml를 가하였다.
매질을 40 ℃까지 가열하였다.
다이메틸 설페이트(Me2SO4) 65.9 g(0.521 몰)을 적가하였다.
반응 매질을 40 ℃에서 45 분 동안 유지시켰다.
매질을 32 ℃까지 냉각하였다.
THF 13 ml에 용해된 (R)-다이페닐프롤리놀 5.08 g(0.02 몰)을 가하였다.
반응 매질을 40 ℃까지 가열하고 30 분 동안 교반하였다.
매질을 32 ℃까지 냉각하였다.
비대칭 환원
3-클로로-1-(2-티에닐)프로파논 70 g(0.401 몰)을 2 시간 15 분 동안 서서히 가하였다.
반응 매질을 32 ℃에서 45 분간 교반하였다.
반응 매질을 15 ℃까지 냉각하고, 물 390 ml 중 K2CO3 89 g의 수용액으로 가 수분해시켰다.
매질을 27 ℃까지 가열하고 1 시간 30 분 동안 교반하였다.
이를 경사분리하고, 각각의 상들을 분리하였다.
생성물의 상을 진공하에서 건조상태까지 농축하였다.
무색 투명한 액체를 수득하였다,
수율 : 95 %
거울상이성질체 과잉도 : 93.8%
<실시예 3>
LiCl 을 비대칭 환원시키면서 HCBS - BH 3 착물의 반응 내 제조: (R)- DPP 5%
THF 150 ml 중의 NaBH4 11.4 g(0.301 몰)을 질소 환경하에서 500 ml 재킷 반응기에 넣었다.
20℃에서 교반하면서 디에틸아닐린(DEA) 50.8 ml(0.313 몰)를 가하였다.
매질을 37 ℃까지 가열하고 다이메틸 설페이트(Me2SO4) 29.6 ml(0.313 몰)을 45 분에 걸쳐 적가하였다.
반응 매질을 40 ℃에서 30 분 동안 교반하였다.
매질을 32 ℃까지 냉각하고, LiCl 1.33 g(0.313 몰)을 가하였다.
반응 매질을 30 분 동안 교반하였다.
THF 55 ml 중 (R)-다페닐프롤리놀 3.5 g(0.012 몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다.
비대칭 환원
상기의 매질에 3-클로로-1-(2-티에닐)프로파논 42 g(0.24 몰)을 1 시간에 걸쳐 서서히 가하였다(온도 : 32 ℃).
반응 매질을 30 분 동안 교반하였다.
반응 매질을 실온까지 냉각하고, 물 233 ml 중 K2CO3가 53.2 g인 수용액으로 가수분해시켰다.
매질을 500 ml 반응기로 옮겼다.
이를 경사분리하고, 수성상은 따라버렸다.
생성물의 상을 진공하에서 건조상태까지 농축하였다.
무색 투명한 액체를 수득하였다,
수율 : 94.5 %
거울상이성질체 과잉도 : 94%
<실시예 4>
LiCl
의 비대칭 환원 없이
HCBS
-
BH
3
착물의
반응 내 제조: (R)-
DPP
1%
THF 308 ml 중의 NaBH4 18.2 g(0.481 몰)을 질소 환경하에서 500 ml 재킷 반응기에 넣었다.
20 ℃에서 교반하면서 디에틸아닐린(DEA) 81.3 ml(0.501 몰)를 가하였다.
매질을 40 ℃까지 가열하고, 다이메틸 설페이트(Me2SO4) 47.4 ml(0.501 몰)을 45 분에 걸쳐 적가하였다.
반응 매질을 40 ℃에서 30 분 동안 교반하였다.
매질을 32 ℃까지 냉각하였다.
반응 매질을 30 분 동안 교반하였다.
THF 13 ml 중 (R)-다이페닐프롤리놀 1.02 g(0.004 몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다.
비대칭 환원
3-클로로-1-(2-티에닐)프로파논 70 g(0.401 몰)을 2 시간 동안 서서히 가하였다.
반응 매질을 40 ℃에서 30 분간 교반하였다.
반응 매질을 20 ℃까지 냉각하고, 15 ℃에서 물 350 ml 중 K2CO3 70 g의 수용액으로 가수분해시켰다.
대기압 하 75 ℃에서 THF를 제거한 후 진공 상태로 만들었다.
톨루엔 280 ml를 가하고, 혼합물을 30 ℃까지 냉각하였다.
이를 경사분리하고, 각각의 상들을 분리하였다.
유기상을 물 210 ml로 세척하였다.
이를 경사분리하고, 각각의 상들을 분리하였다.
유기상을 MgSO4하에서 건조시키고. 진공하에서 건조상태까지 농축하였다.
무색 투명한 액체를 수득하였다,
수율 : 95 %
거울상이성질체 과잉도 : 86.1 %
<실시예 5>
LiCl
를 비대칭 환원시키면서
HCBS
-
BH
3
착물의
반응 내 제조: (R)-
DPP
2%
THF 150 ml 중의 NaBH4 18.2 g(0.481 몰)을 질소 환경하에서 500 ml 재킷 반응기에 넣었다.
20℃에서 교반하면서 디에틸아닐린(DEA) 81.3 ml(0.501 몰)를 가하였다.
매질을 37 ℃까지 가열하고 다이메틸 설페이트(Me2SO4) 47.4 ml(0.501 몰)을 45 분에 걸쳐 적가하였다.
반응 매질을 40 ℃에서 30 분 동안 교반하였다.
매질을 32 ℃까지 냉각하고, LiCl 3.4 g(0.0802 몰)을 가하였다.
반응 매질을 30 분 동안 교반하였다.
THF 55 ml 중 (R)-다페닐프롤리놀 2.03 g(0.018 몰)의 용액을 가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다.
비대칭 환원
상기의 매질에 3-클로로-1-(2-티에닐)프로파논 70 g(0.4 몰)을 1 시간에 걸쳐 서서히 가하였다(온도 : 32 ℃).
반응 매질을 30 분 동안 교반하였다.
반응 매질을 실온까지 냉각하고, 물 388 ml 중 K2CO3가 88.7 g인 수용액으로 가수분해시켰다.
매질을 500 ml 반응기로 옮겼다.
이를 경사분리하고, 수성상은 따라버렸다.
유기상을 진공하에서 건조상태까지 응축시켰다.
무색 투명한 액체를 수득하였다,
수율 : 97 % 거울상이성질체 과잉도 : 92.3%
<실시예 6>
LiCl
의 비대칭 환원 없이
HCBS
-
BH
3
착물의
반응 내 제조: (R)-
DPP
2%
THF 24 ml 중의 NaBH4 1.82 g(0.0481 몰)을 질소 환경하에서 100 ml 4-목 플라스크에 넣었다.
20 ℃에서 교반하면서 디에틸아닐린(DEA) 8.13 ml(0.0501 몰)를 가하였다.
매질을 40 ℃까지 가열하였다.
다이메틸 설페이트(Me2SO4) 6.32 g(0.0501 몰)을 45 분에 걸쳐 적가하였다.반응 매질을 40 ℃에서 45 분 동안 교반하였다.
매질을 32 ℃까지 냉각하였다.
THF 4 ml 중 (R)-다이페닐프롤리놀 203.1 g(0.0008 몰)의 용액을 가하였다.
반응 매질을 40 ℃까지 가열하고, 30 분 동안 교반하였다.
매질을 32 ℃까지 냉각하였다.
비대칭 환원
본 환원 단계에서는 3-클로로-1-(2-티에닐)프로파논을 7 g(0.0401 몰) 사용 하여 실시예 4에서 사용한 프로토콜을 동일하게 사용하였다.
무색 투명한 액체를 수득하였다,
수율 : 95 %
거울상이성질체 과잉도 : 90.6 %
<실시예 7>
LiCl
를 비대칭 환원시키면서
HCBS
-
BH
3
착물의
반응 내 제조: (R)-
DPP
2%
THF 24 ml 중의 NaBH4 1.82 g(0.0481 몰)을 질소 환경하에서 100 ml 4-목 플라스크에 넣었다.
20℃에서 교반하면서 디에틸아닐린(DEA) 8.13 ml(0.0501 몰)를 가하였다.
매질을 40 ℃까지 가열하였다.
다이메틸 설페이트(Me2SO4) 6.32 g(0.0501 몰)을 적가하였다.
반응 매질을 45 분 동안 40 ℃로 유지하였다.
반응 매질에 LiCl 339.8 mg(0.008 몰)을 가하였다.
THF 6 ml 중 (R)-다페닐프롤리놀 20301 mg(0.0008 몰)의 용액을 가하였다.
반응 매질을 40 ℃까지 가열하고 30 분 동안 교반하였다.
비대칭 환원
본 환원 단계에서는 40 ℃에서 3-클로로-1-(2-티에닐)프로파논을 7 g(0.0401 몰) 사용하여 실시예 5에서 사용한 프로토콜을 동일하게 사용하였다.
무색 투명한 액체를 수득하였다,
수율 : 95 %
거울상이성질체 과잉도 : 90.9 %
상기 실시예의 결과를 하기 표 1에 요약하였다.
<표 1>
| 실시예 | % (R-)DPP | HCBS.BH3 착물의 제조 | |||
| LiCl 첨가 않음 | LICl 첨가함 | ||||
| 수율(%)/온도(℃) | e.e.(%)b | 수율(%)/온도(℃) | e.e.(%)b | ||
| 1 | 20 | 99/40℃ | 93.8 | ||
| 2 | 5 | 95/32℃ | 94.5 | ||
| 3 | 5 | 94/42℃ | 94 | ||
| 4 | 2 | 95/32℃ | 90.6 | ||
| 5 | 2 | 97/32℃ | 92.3 | ||
| 6 | 1 | 95/40℃ | 86.1 | ||
| 7 | 1 | 95/40℃ | 90.9 | ||
이와 같은 결과는, 소량의 (R)-DDP 존재하에서, LiCl이 높은 수율과 높은 거울상이성질체 과잉도를 가능하게 한다는 사실을 보여준다.
Claims (22)
1) <일반식 I>의 금속 보로하이드라이드 현탁액에 a) <일반식 II> 의 루이스염기, 및 b) <일반식 III>의 무기산 에스테르를 가하고;
2) 상기 단계 1)에서 얻어진 생성물을 하기 <일반식 IV>의 광학 활성 아미노 알콜에 가하는 것을 특징으로 하는 옥사자보롤리딘-보레인 착물로부터 유도된 키랄성 화합물의 반응 내 제조 방법.
<일반식 I>
MBH4
(여기서, M은 특히 소듐, 포타슘, 리튬 또는 아연 이온이고, 소듐 이온이 바람직하다)
<일반식 II>
R1-A-(R2)n
(여기서, R1 및 R2는 각각 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 알킬아릴 또는 C4-C7 시클로알킬이거나;
R1 및 R2는 함께 C1-C7 알킬 사슬 또는 선택적으로 치환된 C1-C7 카보사이클을 형성하고;
n은 1 또는 2이며;
A는 질소, 산소, 황 또는 인 원자이다]
<일반식 III>
R3-X
(여기서, X는 설포닐옥시 에스테르기(-OS(O)2OR4), 설포네이트(-OS(O)R5) 또는 설파이트(-OS(O)OR5)로서,
R3, R4 및 R5는 각각 동일하거나 상이하며, 할로겐 원자, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴로 임의 치환된 선형 또는 분지된 C1 -7 알킬, C1 -7 알콕시기, 알킬(C1 -7)-티오기, 알킬(C1-7)-아릴기 또는 C4-C7 시클로알킬이고,
R4 및 R5는 함께 C1-C7 알킬 사슬 또는 임의 치환된 C1-C7 카보사이클이다)
<일반식 IV>
(여기서, R6는 수소 원자, 선형 또는 분지된 C1 -8 저급 알킬기(바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸), 또는 C1-15 아릴알킬기(바람직하게는, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질)로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시 형 알킬 또는 C1 -5 알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C1 -8 저급 알킬기(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸형 C1-8 저급 알킬기), C6 -12 아릴기(특히, 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸형 C6 -12 아릴기), C7-12 아릴알킬기(특히, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질형 C7 -12 아릴알킬기)와 같은 유기 라디칼로서, R6과 R7이 상이하다는 조건에서 상기 아릴 또는 아릴알킬기는 C1 -5 알킬 또는 상기에 언급한 기로 치환될 수 있으며;
R6와 R7, 또는 R7과 R11, 또는 R8과 R9, 또는 R10과 R11은 함께 임의로 치환된 C3-6 저급 알킬렌기, 바람직하게는 메틸렌, 다이메틸렌, 트라이메틸렌 또는 테트라메틸렌기롤 형성할 수 있고;
R8과 R9는 함께, 벤젠 고리와 임의로 치환되거나 융합된 알킬렌기, 바람직하게는 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, o-페닐렌메틸렌 또는 o-페닐렌다이메틸렌을 형성할 수 있으며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
C1 및(또는) C2 및(또는) C3는 비대칭 탄소원자이다)
제1항에 있어서, 상기 <일반식 II>의 화합물이 선형 또는 환형 에테르, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란 또는 테트라하이드로피란; 2급 또는 3급 아민, 바람직하게는 N,N-다이메틸아민, N,N-디에틸아민, 아닐린, N,N-디에틸아닐린 또는 N-에틸-N-아이소프로필아닐린; 선형 또는 환형 티오에테르, 바람직하게는 다이메틸 설파이드; 아미노 에테르, 바람직하게는 모폴린; 또는 포스핀, 바람직하게는 트리페닐포스핀이고, 바람직하게는 N,N-디에틸아닐린(DEA)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 <일반식 III>의 화합물이 디알킬 설페이트, 설폰산 비스아릴옥시알킬 에스테르, 비스알콕시설포닐옥시알칸 또는 다이옥사티올란 다이옥사이드이고, 바람직하게는 다이메틸 설페이트(Me2SO4)인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 루이스염기 및 무기 에스테르의 양이 금속 보로하이드라이드를 기준으로 1 내지 2 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 1)중에 화합물 (I), (II) 및 (III)을 0 내지 75 ℃에서 임의의 순서로 접촉시키고, 생성된 반응 매질을 실온에서 0.5 내지 4 시간 동안 교반하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 2)중에 하기 <일반식 X>의 할라이드를 상기 단계 1)에서 얻어진 생성물에 가한 후, <일반식 IV>의 광학 활성 아미노 알콜을 가하는 것을 특징으로 하는 방법.
<일반식 X>
M1-Y
(여기서, M1은 소듐, 포타슘 또는 리튬 이온, 암모늄기 및 포스포늄기 로부터 선택되고;
Y는 염소, 브롬, 플루오린 또는 이오다인과 같은 할로겐 원자이다)
제6항에 있어서, M1이 테트라알킬암모늄, 피리디늄, 알킬피페리디늄, 알킬피페라지늄, 알킬피롤리디늄 및 테트라알킬아닐리늄기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, M1이 아릴포스포늄 및 알킬아릴포스포늄으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, <일반식 X>의 할라이드가 염화 리튬인 것을 특징으로 하는 방법,
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 경우 <일반식 IV>의 화합물이 하기 <일반식 IVa>의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
<일반식 IVa>
(여기서, R6는 수소 원자, 선형 또는 분지된 C1 -8 저급 알킬기(바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸형 C1 -8 저급 알킬기), 또는 C1 -15 아릴알킬기(예를 들어, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질)로서, C1 -5 알콕시 또는 알킬(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시형 C1 -5 알콕시 또는 알킬)로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R8 및 R11은 각각 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C1 -8 저급 알킬기(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸 형 C1 -8 저급 알킬기), C6 -12 아릴기(예를 들어, 페닐, 1-나프틸 또는 2 나프틸), 또는 C7 -12 아릴알킬기(바람직하게는, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질)로서, 상기 아릴 또는 아릴알킬기는 R7 및 R8이 상이하다는 조건에서 치환될 수 있으며;
R6과 R7은 함께 임의로 치환된 C1 -6 알킬렌기(예를 들어, 메틸렌, 다이메틸렌, 트라이메틸렌 또는 테트라메틸렌)을 형성할 수 있고;
R8과 R11은 함께 벤젠 고리와 임의로 치환되거나 융합된 알킬렌기(예를 들어, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, o-페닐렌메틸렌 또는 o-페닐렌다이메틸렌)를 형성할 수 있으며,
C1 및(또는) C2는 비대칭 탄소 원자이다)
제10항에 있어서, 상기 <일반식 IVa>의 광학 활성 생성물이 (S)- 또는 (R)-β,β-다이페닐-2-피롤리디닐메탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 경우 <일반식 IV>의 화합물이 하기 <일반식 IVb>의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
<일반식 IVb>
[여기서, R6는 수소 원자, 선형 또는 분지된 C1 -8 저급 알킬기(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸형 C1 -8 저급 알킬기), 또는 C1-15 아릴알킬기(예를 들어, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질)로서, C1 -5 알콕시 또는 알킬(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시형 C1 -5 알콕시 또는 알킬)로 임의로 치환될 수 있고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 각각 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C1 -8 저급 알킬기(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸형 C1 -8 저급 알킬기), C6 -12 아릴기(특히, 페닐, 1-나프틸 또는 2 나프틸), 또는 C7 -12 아릴알킬기(특히, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질)로서, 상기 아릴 또는 아릴알킬기는 R7 및 R8이 상이하다는 조건에서 치환될 수 있으며;
R6과 R7은 함께 임의로 치환된 C3 -6 저급 알킬렌기(특히, 메틸렌, 다이메틸렌, 트라이메틸렌 또는 테트라메틸렌)을 형성할 수 있고;
R8과 R11, 또는 R8과 R9, 또는 R9와 R11은 함께 벤젠 고리와 임의로 치환되거나 융합된 알킬렌기(예를 들어, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, o-페닐렌메틸렌 또는 o-페닐렌다이메틸렌)를 형성할 수 있으며;
C1 및(또는) C2 및(또는) C3는 비대칭 탄소 원자이다]
제12항에 있어서, 상기 <일반식 IVb>의 광학 활성 생성물이 (S)- 또는 (R)-β,β-다이페닐-2-피롤리디닐메탄올, (S)- 또는 (R)-β,β-다이(t-부틸)-2-피롤리디닐메탄올 또는 (S)- 또는 (R)-β,β-2-페닐-4-하이드록시피페리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 경우 <일반식 IV>의 화합물이 하기 <일반식 IVc>의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
<일반식 IVc>
[여기서, R6는 수소 원자, 선형 또는 분지된 C1 -8 저급 알킬기(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸형 C1 -8 저급 알킬기), 또는 C1-15 아릴알킬기(특히, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질)로서, C1 -5 알콕시 또는 알킬(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시기)로 임의로 치환될 수 있고;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 각각 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C1 -8 저급 알킬기(특히, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸기), C6 -12 아릴기(특히, 페닐, 1-나프틸 또는 2 나프틸기), 또는 C7 -12 아릴알킬기(예를 들어, 벤질, 페닐에틸 또는 메틸벤질)로서, 상기 아릴 또는 아릴알킬기는 R7 및 R8이 상이하다는 조건에서 C1 -5 알킬 또는 상기에 언급한 기들로 치환될 수 있으며;
R6과 R7은 함께 임의로 치환된 C3 -6 저급 알킬렌기(특히, 메틸렌, 다이메틸렌, 트라이메틸렌 또는 테트라메틸렌기)를 형성할 수 있고;
R9과 R8은 함께 벤젠 고리와 임의로 치환되거나 융합된 알킬렌기(예를 들어, 트라이메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, o-페닐렌메틸렌 또는 o-페닐렌다이메틸렌)를 형성할 수 있으며;
C1 및(또는) C2 및(또는) C3 및(또는) C4는 비대칭 탄소 원자이다]
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 반응중에 상기 <일반식 IV> 화합물의 양이 금속 보로할라이드를 기준으로 0.005 내지 0.2 당량의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 <일반식 IV> 화합물이 광학 활성 α,α-다이페닐피롤리딘-2-일메탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 착물의 반응 내 제조 방법을 행한 후 환원되는 케톤을 도입하는 것을 특징으로 하는 키랄 알콜의 제조 방법.
제17항에 있어서, 상기 착물이 <일반식 V>의 키랄 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
<일반식 V>
[여기서, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 n은 상기의 <일반식 IV>에서 정의한 바와 같고, C1 및(또는) C2 및(또는) C3는 비대칭 탄소 원자이다]
제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 케톤이 하기 <일반식 VI>의 화합물에 상응하고, 하기 <일반식 VII>의 광학 활성 알콜로 환원되는 것을 특징으로 하는 방법.
(여기서, R15 및 R16은 상이하고, 환원에 비활성이며, 임의로 치환된 라디칼이어서 함께 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있다)
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, <일반식 VI> 화합물의 비대칭 환원을
- <일반식 VI> 화합물을 0.5 내지 10 시간에 걸쳐 교반하면서 서서히 가하고,
- 온도는 0 내지 75 ℃이며,
- 프로키랄 케톤의 양은 이 반응에 사용된 <일반식 VI>의 아미노 알콜의 양 보다 10 내지 1,000배 이상
인 조작 조건하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서, <일반식 VI>의 화합물이 1-(2-티에닐)-3-클로로프로파논이고, 광학 활성 화합물 α,α-다이페닐피롤리딘-2-일메탄올의 양 보다 50 내지 100 배 이상의 양으로 가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 내 제조된 <일반식 V>의 착물을 사용하여 <일반식 VIII>의 에테르 옥심을 상응하는 <일반식 IX>의 광학 활성 아민으로 환원시키는 것을 특징으로 하는 방법.
(여기서, R17 및 R18은 상이하고, 얻어진 2급 아민의 키랄성은 아민기에 보유되는 탄소 원자에 의해 결정되고;
R17 및 R18은 환원에 비활성이고, 임의로 치환된 유기 라디칼로서 함께 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며;
R19는 알콕시, 아릴옥시 또는 아릴알콕시이다)
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2004
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