FR2860795A1

FR2860795A1 - Procede de preparation in situ de composes chiraux derives de complexes d'oxazaborolidine-borane utiles dans les reactions de reduction asymetrique

Info

Publication number: FR2860795A1
Application number: FR0410701A
Authority: FR
Inventors: Alain Burgos; Blandine Bertrand; Stephane Frein; Jean Francois Pluvie; Sonia Roussiasse
Original assignee: PPG Sipsy SAS
Current assignee: Zach System SA
Priority date: 2003-10-09
Filing date: 2004-10-11
Publication date: 2005-04-15
Anticipated expiration: 2024-10-11
Also published as: FR2860795B1

Abstract

L'invention a pour objet un procédé de préparation in situ de composés chiraux dérivés de complexes d'oxazaborolidine-borane, dans lequel on met en présence un borohydrure de métal, une base de Lewis, un ester d'acide inorganique, puis on additionne un amino-alcool optiquement actif et éventuellement un halogénure. Le composé obtenu est un complexe utile comme catalyseur dans les réactions de réduction asymétrique. La réaction se poursuit par ajout de la matière à réduire, en particulier des cétones ou étheroxymes prochirales, en vue de la synthèse d'alcools chiraux ou d'amines chirales.

Description

PROCEDE DE PREPARATION IN SITU DE COMPOSES CHIRAUX DERIVES DE
COMPLEXES D'OXAZABOROLIDINE-BORANE UTILES DANS LES REACTIONS
DE REDUCTION ASYMETRIQUE.

La présente invention a pour objet la mise en #uvre d'un nouveau procédé de préparation in situ de composés chiraux dérivés d'oxazaborolidine-borane complexes, utilisés comme catalyseurs dans les réactions de réduction de cétones prochirales pour la synthèse d'alcools chiraux ou les réductions d'éthers d'oximes pour la synthèse d'amines chirales.

On connaît dans l'art antérieur, décrit par l'auteur Spehar A. and coll. dans l'article J.Org.Chem., 1969, 34(12), p 3923-3926 , un procédé de génération de borane in situ, à partir des réactifs tels que le borohydrure de sodium (NaBH4) et le dimethylsulfate (Me2S04), dans la mise en #uvre d'une réaction d'hydroboration d'alcènes pour la préparation d'alcool.

Ce même procédé de génération de borane in situ évoqué par les auteurs Abiko A. et Masamune S. dans l'article Tetrahedron Letters, 1992, 33(38), p 5517-5518 , a également été mis en #uvre dans une réaction de réduction de dérivés d'amino-acide pour la synthèse d'amino-alcool.

Plus récemment, l'auteur Periasamy M. a publié dans la revue ACS Symposium Séries, 2001,783 (organoborane for synthèses), p 65-78 , à partir des réactifs tels que le borohydrure de sodium (NaBH4) et l'iode (12), la préparation in situ de complexes borane-base de Lewis et de composés chiraux dérivés d'oxazaborolidines, ces derniers étant des catalyseurs de choix dans les réductions asymétriques de cétones prochirales.

Le facteur limitant de ce dernier procédé, est l'utilisation de l'iode en milieu industriel car d'un point

de vue environnement de travail, sa manipulation n'est pas envisageable sans de lourds investissements financiers.

La demanderesse a mis au point un procédé industriel de préparation in situ de complexes borane-base de Lewis et de composés chiraux dérivés de complexes oxazaborolidine-borane, en s'affranchissant du problème de la manipulation de l'iode.

Ces composés chiraux dérivés de complexes d'oxazaborolidinesboranes sont connus pour leur performance stéréosélective lorsqu'ils sont mis en #uvre dans des procédés de réduction.

L'invention a donc pour objet un procédé de préparation in situ de composés chiraux dérivés de complexes d'oxazaborolidine-borane, utilisés comme catalyseurs dans les réactions de réduction pour la synthèse d'alcools ou d'amines optiquement actifs, caractérisé en ce que :
On additionne à une suspension de borohydrure de métal défini par la formule (I),
MBH4 ( I ) dans laquelle :
M représente notamment un ion sodium, potassium, lithium, zinc et de préférence un ion sodium, a) une base de Lewis de formule générale (II) cidessous :
R1-A-(R2)n (II) dans laquelle
R1 et R2,identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un alkyl aryle, un cycloalkyle en C4-C7 ;
R1 et R2 forment ensemble une chaîne alkyle C1-C7, un carbocycle en C1-C7 éventuellement substitué ; n est égal à 1 ou 2 ;

et A représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou de phosphore.

Suivant des modes de réalisation particuliers de l'invention, le composé de formule (II) est un éther linéaire ou cyclique, de préférence le tetrahydrofurane ou le tetrahydropyrane ; une amine secondaire ou tertiaire, de préférence la N,N-diméthylamine, la N,N-diethylamine, l'aniline, la N,N-diéthylaniline, ou la N,N-éthylisopropylaniline ; un thioether linéaire ou cyclique, de préférence le diméthylsulfure ; un amino-ether, de préférence la morpholine ; phosphine, de préférence la triphénylphosphine.

Suivant un mode préféré de l'invention, le composé de formule (II) est la N,N-diethylaniline (DEA). b) un ester d'acide inorganique de formule générale (III) ci-dessous :
R3-X (III) dans laquelle,
X représente un groupe sulfonyloxyester (-OS(O)20R4) ; un sulfonate (-OS(O)R5), un sulfite (-OS(O)OR5)
R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un alkyle en C1-7 linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un atome d'halogène, un aryle, un hétérocycle, un hétéroaryle, un groupe alkoxy en C1-7, un groupe alkyl-(C1-7)thio, un groupe alkyl-(C1-7) -aryle , un cyc loalkyle en C4-C7 ; ou
R4 et R5 représentent ensemble une chaîne alkyle C1-C7 ; un carbocycle en C1-C7 éventuellement substitué.

Suivant des modes de réalisation particuliers de l'invention, le composé de formule générale (III) est un dialkylsulf ate, un acide sulfurique bis-aryloxyalkylester, un bisalkyloxysulfonyloxyalkane, un dioxathiolanedioxide.

Suivant un mode préféré de l'invention, le composé de formule générale (III) est le dimethylsulfate (Me2S04).

Selon une réalisation avantageuse du procédé, les quantités de base de Lewis et d'ester inorganique sont comprises entre 1 et 2 équivalents par rapport au borohydrure métallique.

Suivant un mode préféré de l'invention, les quantités de DEA et de (Me2S04) choisies sont de 1,05 équivalent par rapport au NaBH4.

Le solvant utilisé est un solvant aprotique usuel.

Avantageusement, le solvant aprotique est un solvant non-aminé, inerte vis-à-vis du borohydrure de métal (NaBH4) et du borane (BH3). A titre d'exemple de solvants non-aminés, on peut citer les éthers tels que le tétrahydrofurane (THF), le dioxane, les glymes comme l'éthylèneglycol, le diméthyléther (DME), les composés aromatiques tel que le toluène ou d'autres solvants comme le CH2C12.

La mise en contact des composés (I), (II) et (III) s'effectue à une température comprise entre 0 C et 75 C.

Le milieu réactionnel ainsi obtenu est maintenu, sous agitation, à une cette température, pendant une durée comprise entre 0,5 et 4 heures.

Enfin, l'ordre d'addition des composés de formules (I), (II) et (III) est cité à titre indicatif non limitatif.

On forme ainsi un complexe borane-base de Lewis en solution, auquel on additionne un amino-alcool optiquement actif de formule générale (IV) ci-dessous et éventuellement un halogénure de formule (X) défini ultérieurement:

dans laquelle,
R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié inférieure en Ci~8, de préférence un méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.-butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en C1-15 de préférence un benzyle, un phényléthyle, un méthylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en C1-5, du type méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyl, n-butyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy ;
R7,R8,R9,R10,R11 et R12 identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, des radicaux organiques tel qu'un groupement alkyle inférieur en C1-8 notamment du type méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert. -butyle, pentyle, un groupement aryle en 6-12 notamment du type phényle, 1naphthyle, 2-naphthyle ou un groupement arylalkyle en 7-12 notamment du type benzyle, phényléthyle, un méthylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitué par un alkyle en C1-5 ou un groupement tel que cité précédemment, à condition que R6 et R7 soient dif férents .

R6 et R7 , ou R7 et R11, ou R8 et R9, ou Rlo et Rll, peuvent ensemble former un groupe alkylène inférieur en C3-6 optionnellement substitué, de préférence un groupe méthylene, diméthylène, triméthylène, tetraméthylène.

R8et Rg peuvent ensemble former un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle

benzènique de préférence un triméthylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phénylèneméthylène, o-phénylenedimethylène. n est égal à 0, 1,2 ou 3 ;
C1 et/ou C2 et/ou C3 représentent un atome de carbone asymétrique.

Lorsque n est égal à zéro, des composés de formule (IV) préférés sont les bêta-aminoalcool optiquement actifs de formule générale (IVa),

dans laquelle,
R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié inférieure en C1-8 et de préférence un méthyle, un éthyle, un groupe n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec. -butyle, tert.-butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en Ci-1. comme par exemple, un benzyle, un phényléthyle, un méthylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en C1-5 notamment du type méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyl, n-butyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy.

R7, R8 et R11, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C1-8 notamment du type méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle, un groupe aryle en C6-12 comme par exemple phényle, 1naphthyle, 2-naphthyle, ou un groupe arylalkyle en C7-12, de préférence un benzyle, un phényléthyle, un méthylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitués à la condition que R7 et R8 soient différents.

R6 et R7 peuvent former ensemble un groupe alkylène en C1-6 optionnellement substitué comme par exemples un méthylène, diméthylène, triméthylène, tetraméthylène
R8 et R11 peuvent former ensemble un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle benzènique comme par exemple un triméthylène, tetraméthylène, pentaméthylène, o-phenylèneméthylène, o-phenylènediméthylène et
Ci et/ou C2 représentent un atome de carbone asymétrique.

Les composés de formule (IVa) optiquement actifs désignés ci-après, selon une nomenclature usuellement utilisés, sont des modes de réalisation préférés de l'invention : norephedrine ; ephedrine ; 2-amino-l-(2,5- dimethylphenyl)-l-propanol ; 2-amino-l-(2,5-dimethoxyphenyl)- 1-propanol ; 2-amino-l-(2,5-diethoxyphenyl)-l-propanol ; 2- amino-l-(2,5-dipropoxyphenyl)-l-propanol ; 2-amino-l-(2methoxyphenyl)-l-propanol ; 2-amino-l-(2-ethoxyphenyl)-l- propanol ; 2-amino-l-(2-propoxyphenyl)-l-propanol ; 2-amino- l-(2-methylphenyl)-l-propanol ; 2-amino-l-(2-methoxy-5- methylphenyl)-l-propanol ; 2-amino-l-(4-methoxy-2- methylphenyl)-l-propanol ; 2-amino-l-(2-ethoxy-5- methylphenyl)-1-propanol ; 2-amino-l-(2,4-dimethylphenyl)-l- propanol ; 2-amino-l-(2,4,6-trimethylphenyl)-l-propanol ; 2- amino-l-(l-naphthyl)-l-propanol ; 2-amino-l-(2-naphthyl)-l- propanol ; 2-amino-1,2-diphenylethanol ; 2-amino-1,1- diphenyl-1-propanol ; 2-amino-1,1-diphenyl-3-methyl-1-butanol ; 2-amino-l,l-diphenyl-4-methyl-l-propanol ; 2-amino-3methyl-1-butanol ; 2-amino-4-methyl-l-pentanol ; 2-amino-lpropanol ; 2-amino-3-phenyl-l-propanol ; 2-amino-2-phenyl-lethanol ; 2-pyrrolidinyl-methanol ; a,a-diphenyl-2pyrrolidinyl-methanol ; 2-piperidinemethanol ; a,a-diphenyl- 2-piperidinyl-methanol ; 2-aziridinyl-methanol ; a,adiphenyl-2-aziridinyl-methanol ; 2-azetidinyl-methanol ; a,adiphenyl-2-azetidinyl-methanol ; 2-aminocyclopentan-l-ol ; 2-

aminocyclohexan-1-ol ; 1-aminoindan-2-ol ; 3-amino-2hydroxybornane ;
Le composé a,a-diphenyl-2-pyrrolidinyl-methanol optiquement actif est particulèrement préféré.

Lorsque n est égal à 1, des composés de formule (IV) préférés sont des gamma-aminoalcools optiquement actifs de formule (IVb),

dans laquelle,
R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié inférieure en C1-8 du type notamment methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.-butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en CI-15 comme par exemple, un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en CI-5 du type notamment methyle, ethyle, n-propyle, isopropyl, n-butyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy.

R6,R7,R8,R9,R10,R11 et R12, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C1-8 notamment du type methyle, ethyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert. butyle, pentyle, un groupe aryle en C6~12 notamment phenyle, 1naphthyle, 2-naphthyle, ou un groupe arylalkyle en C7-12 notamment un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle,

lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitué à la condition que R7 et R8 soient différents.

R6 et R7 peuvent former ensemble un groupe alkylène inférieur en C3-6 optionnellement substitué et notamment un methylene, dimethylène, trimethylène, tetramethylène.

R8,R11 ou R8,R9 ou R9,R11 peuvent former ensemble un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle benzènique notamment un trimethylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phenylenemethylène, o-phenylenedimethylène et Ci et/ou C2 et/ou C3 représentent un atome de carbone asymétrique.

Les gamma-amino-alcool optiquement actifs, désignés ciaprès selon une nomenclature usuellement utilisés, sont des modes de réalisation particuliers de l'invention :

i, -diphenyl-2-pyrrolidinyl-ethanol; (3, (3-di ( t-butyl ) -2- piperidinyl-ethanol; 2-phenyl-4-hydroxypiperidine.

Lorsque n est égal à 2, des composés de formule (IV) préférés sont des dérivés d'un delta-aminoalcool optiquement actif de formule (IVc),

(IVc)

dans laquelle,
R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-8 et notamment un groupe methyle, ethyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec. -butyle, tert.butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en CI-15 et notamment un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en CI-5 et notamment un groupe methyle, ethyle, n-propyle, isopropyl, nbutyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy.

R7R,pRgjRl,pR,ljR12#, R13 et R14, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieure en C1-8 et notamment un groupe methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.-butyle, pentyle , un groupe aryle en C6~12 et notamment un groupe phenyle, 1-naphthyle, 2-naphthyle, ou un groupe arylalkyle en C7-12 comme par exemple, un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitués par un alkyle en CI-5 ou un tel que cités précédemment, à condition que R7 et R8 soient différents.

R6 et R7 peuvent former ensemble un groupe alkylène inférieur en C3-6 optionnellement substitué et notamment un groupe un methylene, dimethylène, trimethylène, tetramethylène.

R9 et R8 peuvent former ensemble un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle benzènique comme par exemple un trimethylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phenylenemethylène, o-phenylenedimethylène et Ci et/ou C2 et/ou C3 et/ou C4 représentent un atome de carbone asymétrique.

Le composé optiquement actif de formule (IV), peut être en solution ou non, pour autant que le solvant puisse solubiliser le produit et qu'il n'affecte pas la réaction.

Avantageusement, on additionne d'abord au complexe borane-base de Lewis un halogénure de formule (X) ci-dessous, puis l'amino-alcool optiquement actif de formule (IV) telle que définie précédemment.

M1-Y (X) dans laquelle,
Y représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, le fluor ou l'iode;
Ml est choisi parmi un ion sodium, potassium, lithium, un groupement ammonium et un groupement phosphonium.

La demanderesse a mis en évidence que l'addition du composé de formule (X) permet d'effectuer la réaction avec la totalité du composé amino-alcool optiquement actif de formule (IV). De plus, l'addition du composé de formule (X) permet d'éviter un recyclage du composé amino-alcool optiquement actif de formule (IV) lorsque celui-ci est utilisé à une quantité inférieure à 2% et à haute valeur ajoutée.

En conséquence, l'addition du composé de formule (X) permet d'effectuer des gains économiques importants en limitant la quantité de composé amino-alcool optiquement actif de formule (IV) nécessaire.

A titre d'exemple de groupement ammonium, on peut citer les groupements tetraalkylammonium, pyridinium, alkylpiperidinium, alkylpiperazinium, alkylpyrrolidinium et tetraalkylanilinium. Le terme alkyl désigne dans ce cas une chaîne alkyle en C1-7 linéaire ou ramifiée.

A titre d'exemple de groupement phosphonium, on peut citer les groupements arylphosphonium ou alkylarylphosphonium, tels que le tetrakis-(dimethylamino)-

phosphonium , le tetraphenyl-phosphonium, le triphenylphosphonium et le benzyltriphenyl-phosphonium.

L'addition du composé de formule (IV) et éventuellement du composé de formule (X) s'effectue à une température comprise entre 0 C et 75 C, et le milieu réactionnel est maintenu à cette température, sous agitation, pendant une durée comprise entre 0,5 et 4 heures.

Selon une réalisation avantageuse du procédé, la quantité du composé dérivé d'un bêta-aminoalcool optiquement actif de formule (IV) est comprise entre 0,005 et 0,2 équivalent par rapport au borohydrure métallique, de préférence 0,008 équivalent.

Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, le dérivé de formule (IV) est le a,a-diphenyl-2-pyrrolidinylmethanol optiquement actif, et il en est ajouté entre 0,008 et 0,016 équivalent par rapport au NaBH4.

Selon une réalisation avantageuse du procédé, la quantité d'halogénure de formule (X) est comprise entre 0,05 et 1,25 équivalent par rapport au composé de formule (VI), de préférence de 0,2 équivalent.

Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, l'halogénure de formule générale (X) est le chlorure de lithium (LiCl).

Selon le procédé de la Demanderesse, les complexes ainsi préparés in situ, sont des composés chiraux de formule (V),

dans laquelle,

R6,R,Re,R9,R1o,R11,R12 et n ont les mêmes définitions que dans la formule (IV) et C1 et/ou C2 et/ou C3 représentent un atome de carbone asymétrique.

Lorsque n est égal à 0, les composés préférés sont des complexes oxazaborolidine-Borane optiquement actifs de formule (Va),

dans laquelle,
R6,R7,R8,R11,R12 et C1 et/ou C2 ont les mêmes définitions que dans la formule (IVa).

C1 et/ou C2représentent un carbone asymétrique.

Lorsque n est égal à 1, les composés préférés sont des complexes oxazaborine-Borane optiquement actif de formule (Vb),

dans laquelle,

R6,R"R8,R9,Rlo,Rl et Rl2 ont les mêmes définitions que dans la formule (IVb) et C1 et/ou C2 et/ou C3 représentent un atome de carbone asymétrique.

Lorsque n est égal à 2, les composés de l'invention sont des complexes oxazaborepine-Borane optiquement actif de formule générale (Vc) ci-dessous :

dans laquelle,

R6,R,Re,R9,R1o,R11, R12 R13 et R14 ont les mêmes définitions que dans la formule (IV) et C1 et/ou C2 et/ou C3 et/ou C4 représentent un atome de carbone asymétrique.

Les composés de formule (V) ainsi obtenus sont préparés in situ et utilisés tels quels, comme catalyseurs, dans les

réactions de réduction asymétrique pour la synthèse d'alcools chiraux ou pour la synthèse d'amines chirales.

En particulier, le complexe de formule (V) préparé in situ, est utilisé pour réduire les cétones prochirales de formule générale (VI) en alcools optiquement actifs correspondants de formule générale (VII).

Les composés de formules (VI) et (VII) sont définis comme suit :
R15 et R16 sont différents et la chiralité de l'alcool secondaire obtenu est définie par l'atome de carbone porteur de la fonction alcool.

R15 et R16 sont inertes à la réduction et sont des radicaux organiques éventuellement substitués, peuvent ensemble former un cycle saturé ou non.

Avantageusement, R15 et R16, différents, sont indépendamment un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, hydrocarbure insaturé, aryl, cycloalkyl, un arylhydrocarboné, hétérocarbocycle, les dits groupements sont éventuellement porteurs de un ou plusieurs substituants représentés par un atome d'halogène, un groupement alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, hétéroaryl et une fonction organique.

Avantageusement encore, R15 et R16 forment ensemble un carbocycle cétonique, saturé ou non, comprenant ou non un ou plusieurs hétéroatomes. Ledit carbocycle cétonique comprend éventuellement un ou plusieurs substituants représentés par un atome d'halogène, un groupement alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, hétéroaryl et une fonction organique. Ledit carbocycle cétonique est éventuellement fusionné avec un

groupement cycloakyl, aryl, hétéroaryl ; groupements étant éventuellement porteurs de un ou plusieurs substituants représentés par un atome d'halogène, un groupement alkyl, aryl, alkoxy, aryloxy, hétéroaryl et une fonction organique.

A titre d'exemple de groupement alkyle , on peut citer les groupements carbonés saturés acycliques, linéaires ou ramifiés et présentant de 1 à 20 atomes de carbones tels que le groupement méthyl, éthyl, n-propyl, iso-propyl, tertiobutyl, n-butyl ou iso-butyl.

A titre d'exemple de groupement alcényle , on peut citer les groupements carbonés de 1 à 20 atomes de carbones insaturés acycliques, linéaires ou ramifiés, et comprenant une ou plusieurs doubles liaisons tels que le groupement vinyle, éthylidiènyle, allyle, isopropènyle, butènyle, butadiènyle, allènyle ou hexadiènyle.

A titre d'exemple de groupement alcynyle , on peut citer les groupements carbonés de 2 à 20 atomes de carbones insaturés acycliques, linéaires ou ramifiés, et comprenant une ou plusieurs triples liaisons tels que les groupements éthylidynyle et propynyle.

A titre d'exemple de groupement hydrocarbure insaturé , on peut citer les groupements carbonés de 2 à 20 atomes de carbones, insaturés cycliques ou acycliques, linéaires ou ramifiés, et comprenant à la fois une ou plusieurs doubles liaisons et une ou plusieurs triples liaisons tels que les groupements hexadiène-ynyle, pentène-ynyle et cyclodécèneynyle.

A titre d'exemple de groupement hydrocarbure cyclique , on peut citer les groupements carbonés de 3 à 20 atomes de carbones saturés ou insaturés, mono ou polycycliques, et comprenant une ou plusieurs insaturations, sous de doubles ou triples liaisons, tels que les groupements cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentènyl, cyclopentadiènyl,

cyclohexyl, cyclohexènyl et cyclohexadiènyl.

A titre d'exemple de groupement aryle , on peut citer les groupements carbonés de 6 à 35 atomes de carbones, mono ou polycycliques condensés, tels que les groupements phényl, naphthyl, phénanthryl, anthryl, pyrènyl, pentalényl, biphenylényl, azulenyl, azulényl et acénaphtylényl.

A titre d'exemple de groupement aryl-hydrocarboné , on peut citer les groupements alkyle, alcènyle et alcynyle, substitués par un groupement aryle comprenant 7 à 35 atomes de carbones tels que le benzyl, diphenylmethyl, cinnamyl, trityl et benzylidynyl.

A titre d'exemple de groupement hétérocarbocycle , on peut citer les groupements hétéroaryles de 4 à 10 atomes de carbones et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que les goupements thiényl, furyle, pyrrolyl, pyridyle, benzothienyl, carbazolyl, phenazinyle, isoxazolyle, imidazolinyle, pyrazinyl, pyrazolyle, pyrimidinyl, indolyle, iso-indolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle, benzofuryle et xanthényl. A titre d'exemple de groupement hétérocarbocycle , on peut également citer les hétérocycles insaturés de 4 à 10 atomes de carbones et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que les groupements pyrannyl, chroményle, 2H-pyrrolyl, 3H-indolyle, pyrrolinyle, chromannyle, indolinyle et thiazolyle.

A titre d'exemple de groupement hétérocycloalkyle , on peut citer les groupements hétérocycliques saturés de 3 à 10 atomes de carbones et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que les groupements imidazolidinyle, pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, indolinyle et morpholinyle.

A titre d'exemple de groupement carbocycle cétonique , on peut citer les groupements cycliques comprenant 5 à 20 atomes atomes de carbones tels que la cyclopentanone, la

cyclopentenone, la cyclohexanone, la cyclohexenone, l'indanone, la 3,4-Dihydro-2H-naphthalen-1-one, la 3,4- Dihydro-1H-naphthalen-2-one, l'inden-1-one, l'acenaphthylen- 1-one, l'acenaphthylen-2-one, la fluoren-9-one, la phenalen- 1-one, la phenalen-2-one, la cyclohexane-1,3-dione, la piperidin-3-one, la piperidin-4-one, la dihydro-pyran-3-one, la tetrahydro-pyran-4-one).

A titre d'exemple d'atome d'halogène , on peut citer les atomes de chlore, de brome, de fluor et d'iode
Le terme aryloxy signifie un groupement aryle lié à un atome d'oxygène.

Le terme halkoxy signifie un groupement alkyle lié à un atome d'oxygène.

A titre d'exemple d'hétéroatome , on peut citer les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre.

A titre d'exemple de fonction organique , on peut citer les groupements hydroxyle, amino, thiol, cyano (-CN), cyanato (-NC), éther (-OR,,) , amino substitué ( -NHR19, -NR19R20, -NHOH,-NHOR19' -NHSO2R19), un imino (=NR19)' ester (-COOR19)'

amido (-CONH2, -CONHR19, -CONRl9R20 nitro ( -non ) , nitroso (- NO), thioether (-SR19)' sulfoXde (-SOR19)' sulfone (-SO2R19), sulfonyloxy (-OS02R19), carbonyldioxy (-OC(O)OR19) , carbonyloxy (-OCOR19)' dioxy (-OCH20-, -OR,90-), silyl (-Si(R19)3), silyloxy

( -OSiR19R2oR21' -OSiR19R2o0- ) , ( -PO (OR19) 2)' dithioether ( -SR19S- ) .

R19, R20 et R21 peuvent être identiques ou différents, et ont les mêmes définitions que R16.

R19 et R20 peuvent former ensemble un hétérocarbocycle ou un hétérocycloalkyle
La cétone peut être utilisée sous une forme neutre ou ionique (ammonium).

A titre indicatif non limitatif les cétones prochirales, pouvant être réduite par le complexe formé in situ selon l'invention sont, selon une nomenclature usuellement utilisée :
Parmi les aryles cétones : acetophenone ; propiophenone ; butyrophenone ; 1acetonaphthone ; 2-acetonaphthone ; o-methoxyacetophenone ; o-ethoxyacetophenone ; o-propoxyacetophenone ; obenzyloxyacetophenone ; p-tertio-butylacetophenone ; 2acetylpyridine ; p-cyanoacetophenone ; phenyl benzyl cetone ; phenyl o-tolylmethyl cetone ; phenyl m-tolylmethyl cetone ; phenyl p-tolylmethyl cetone ; 2-butanone ; 2-pentanone ; 2hexanone ; 2-heptanone ; 2-octanone ; cyclohexyl methyl cetone ; cyclohexyl benzyl cetone ; 2-chloroacetophenone ; 2bromoacetophenone ; 2-bromo-3'-chloroacetophenone ; 2-chloro- 3'-chloroacetophenone ; 2-bromo-3'-bromoacetophenone ; 2bromo-3'-fluoroacetophenone ; 2-bromo-3'-methylacetophenone ; 2-bromo-3'-ethylacetophenone ; 2-bromo-3'-propylacetophenone ; 2-bromo-3'propoxyacetophenone ; 2-bromo-3'butoxyacetophenone ; 2-bromo-4'-chloroacetophenone ; 2-bromo- 4'-bromoacetophenone ; 2-bromo-4'-fluoroacetophenone ; 2bromo-4'-methylacetophenone ; 2-bromo-4'-ethylacetophenone ; 2-bromo-4'-propylacetophenone ; 2-bromo-4'-butylacetophenone ; 2-bromo-4'-methoxyacetophenone ; 2-bromo-4'ethoxyacetophenone ; 2-bromo-4'-propoxyacetophenone ; 2bromo-4'-butoxyacetophenone ; 2-bromo-2'-chloroacetophenone ; 2-bromo-2'-bromoacetophenone ; 2-bromo-2'-fluoroacetophenone ; 2-bromo-2'-methylacetophenone ; 2-bromo-2'ethylacetophenone ; 2-bromo-2'-propylacetophenone ; 2-bromo- 2'-butylacetophenone ; 2-bromo-2'-methoxyacetophenone ; 2bromo-2'-ethoxyacetophenone ; 2-bromo-2'-propoxyacetophenone ; 2-bromo-2'-butoxyacetophenone ; 2-bromo-2'-fluoro-3'methoxyacetophenone ; 2-bromo-3'-methoxy-2'-methylacetophenone ; 2-bromo-2',3'-dimethoxyacetophenone ; 2-bromo- 2'-ethoxy-3'-methoxyacetophenone ; 2-bromo-2',3'dichloroacetophenone ; 2-bromo-2'-bromo-3'-chloroacetophenone ; 2-bromo-3'-chloro-2'-fluoroacetophenone ; cyclopentenone ;

1,3-cyclopentanedione ; cyclohexenone ; 4-cyclopenten-1,3dione ; 3-oxopyrrolidine ; 3-oxopiperidine ; 3oxoquinuclidine ; 2-bromo-3'-chloro-2'-fluoroacetophenone ; 2-bromo-3'-chloro-2'-methylacetophenone ; 2-bromo-3'-chloro- 2' -methoxyacetophenone ; 2-bromo-3'-chloro-2'ethoxyacetophenone ; 2-bromo-3'-bromo-4'-chloroacetophenone ; 2-bromo-2',4'-dibromoacetophenone ; 2-bromo-2'-bromo-4'methylacetophenone ; 2-bromo-2'-bromo-4'-methoxyacetophenone ; 2-bromo-4'-chloro-2'-fluoroacetophenone ; 2-bromo-2', 4'difluoroacetophenone 2-bromo-4'-chloro-2'fluoroacetophenone ; 2-bromo-2'-fluoro-4'-methylacetophenone ; 2-bromo-2'-fluoro-4'-methoxyacetophenone ; 2-bromo-4'- ethoxy-2 ' -f luoroacetophenone ; 2-bromo-4'-chloro-2'- ethoxyacetophenone ; 2-bromo-4'-bromo-2'-ethoxyacetophenone ; 2-bromo-4'-fluoro-2'-ethoxyacetophenone ; 2-bromo-4'-methyl- 2'-ethoxyacetophenone ; 2-bromo-4'-methoxy-2'ethoxyacetophenone ; 2-bromo-2',4'-diethoxyacetophenone ; 2bromo-4'-chloro-3'-ethoxyacetophenone ; 2-bromo-3'-ethoxy-4'methylacetophenone ; 2-bromo-3'-ethoxy-4'-methoxyacetophenone ; 2-bromo-3',4'-diethoxyacetophenone ; 2-bromo-5'-bromo-3'-

chloroacetophenone ; 2-bromo-3', 51-dibromoacetophenone ; 2- bromo-5'-bromo-3'-fluoroacetophenone ; 2-bromo-5'-bromo-3'- ethoxyacetophenone ; 2 -bromo-3 ' -chloro-5 ' -ethoxyacetophenone ; 2-bromo-3'-bromo-5'-ethoxyacetophenone ; 2-bromo-5'-ethoxy- 3'-fluoroacetophenone ; 2-bromo-5'-ethoxy-3'- methylacetophenone ; 2-bromo-5'-ethoxy-3'-methoxyacetophenone ; 2-bromo-3', 5'-dimethoxyacetophenone ; 2-bromo-3',5'diethoxyacetophenone ; 2-bromo-3', 5'-dichloroacetophenone ; 2-bromo-3', 5'-difluoroacetophenone ; 2-bromo-2',6'dichloroacetophenone ; 2-bromo-2',4',6'-trichloroacetophenone ; 2-bromo-3',4',S'-trichloroacetophenone ; 4-bromoacetyl-2methylthiazole ; 4-bromoacetyl-2-trifluoromethylthiazole ; 1bromofluorenone.

Parmi les hétéroaryles cétones :
Azolyl phenyl cétones ; 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-l- one-indanone ; 1-cyclohexylethan-l-one ; 2-ether-1- arylethanone ; 2-(triorganosilyl)oxy-alkyl ; arylethanone ;

2-acylthiophene ; 2-acylfuran ; 1-(2-thienyl)-3-chloropropanone ; 1-(2-furanyl)-3-chloro-ethanone ; 1-(2-furanyl)- 3-bromo-ethanone.

Les hétéroaryles cétones sont particulièrement préférés, et en particulier les composés suivants : 1-(2thienyl)-3-chloro-propanone; 1-(2-furanyl)-3-chloro-ethanone ; 1-(2-furanyl)-3-bromo-ethanone.

Les alkyles cétones saturés ou insaturés éventuellement substitué (s) sont également parfaitement adaptés pour être réduits par le procédé de l'invention.

L'invention permet également la réduction des carbocycles cétones, saturés ou insaturés éventuellement substitué(s), et en particulier des alpha-tetralones.

Le procédé de réduction asymétrique des composés de formule (VI) s'effectue dans les conditions opératoires suivantes : - les composés de formule (VI) sont additionnés, lentement, sous agitation, pendant une durée comprise entre 0,5 et 10 heures.

- la température est comprise entre 0 C et 75 C.

- la quantité de cétone prochirale est 10 à 1000 supérieure à celle de l'amino-alcool de formule (IV) mis en réaction.

Suivant un mode préféré de l'invention, la cétone utilisée est 1-(2-thienyl)-3-chloro-propanone et est ajouté en quantité de 50 à 100 fois supérieure par rapport au composé a,a-diphenylpyrrolidinemethanol optiquement actif, la réaction s'effectue à une température de 40 C pendant 1,5 heures.

L'alcool optiquement actif de formule (VII) est isolé, par un traitement du milieu réactionnel, selon les méthodes décrites dans la littérature et connues de l'homme du métier.

L'invention a également pour objet la mise en #uvre du complexe de formule (V) préparé in situ, pour réduire les éthers d'oximes de formule générale (VIII) en amines optiquement actives correspondants de formule générale (IX).

Les composés de formules (VIII) et (IX) sont définis comme suit :
R17 et R18 sont différents et la chiralité de l'amine secondaire obtenue, est définie par l'atome de carbone porteur de la fonction amine.

R17 et R18 sont inertes à la réduction et sont des radicaux organiques éventuellement substitués, peuvent ensemble former un cycle saturé ou non.

R19 représente un alkoxy, un aryloxy, un arylalkoxy.

Le procédé de réduction asymétrique des composés de formule (VIII) s'effectue dans les mêmes conditions opératoires que précédemment.

L'amine optiquement active de formule (IX) est isolée, par un traitement du milieu réactionnel, selon les méthodes décrites dans la littérature et connues de l'homme du métier.

D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront dans les exemples qui suivent donnés à titre non limitatif.

Exemple 1 :

Préparation du complexe HCBS-BH3 in situ : sans LiCl
Réduction asymétrique : 20 % de (R)-DPP.

Dans un tétracol de 100 ml, sous azote, mettre 0,33 g de NaBH4 dans 5 ml de THF.

Additionner, sous agitation, 1,44 ml de diethylaniline (DEA) et 5 ml de THF à 20 C.

Refroidir le milieu à 5 C et additionner goutte à goutte 855 l (1,05 éq) de dimethylsulfate (Me2S04) en 30 mn.

Maintenir le milieu réactionnel à 20 C pendant 1 heure.

Ajouter 0,43 g de (R)-diphenylprolinol à 20 C.

Maintenir à 20 C pendant 1 heure.

Réduction asymétrique.

Chauffer le milieu précédent à 40 C.

Ajouter lentement 1,5 g de 3-chloro-l-(2-thienyl)propanone en solution dans 5 ml de THF.La durée d'addition est de lh30mn.

A la fin de l'introduction, refroidir le milieu à 10 C.

Hydrolyser avec 9 ml d'eau et laisser sous agitation pendant 1 heure à 20 C.

Décanter.

Laver trois fois la phase organique avec de l'acide phosphorique (1,3 g dans 5 ml d'eau).

Laver la phase organique avec 5 ml d'eau.

Laver la phase organique avec 5 ml d'une solution saturée de NaHC03.

Laver une dernière fois la phase organique avec 5 ml d'eau.

Sécher la phase organique sur du MgS04 puis concentrer sous vide à sec.

On obtient une huile orange.

Rdt : Quantitatif
Excès énantiomérique : 93.8%
Pureté chimique : 98 %

Exemple 2 :
Préparation du complexe HCBS-BH3 in situ : sans LiCl
Réduction asymétrique : 5 % de (R)-DPP.

Dans un réacteur double enveloppe de 500 ml, sous azote, mettre 18,9 g (0,501 mol) de NaBH4 dans 200 ml de THF.

Additionner, sous agitation, 85 ml (0,521 mol) de diethylaniline (DEA) et 45 ml de THF à 20 C.

Chauffer le milieu à 40 C.

Additionner goutte à goutte 65,9 g (0,521 mol) de dimethylsulfate (Me2SO4).

Maintenir le milieu réactionnel à 40 C pendant 45 mn.

Refroidir le milieu à 32 C.

Additionner 5,08 g (0,02 mol) de (R)-diphenylprolinol solubilisé dans 15 ml de THF.

Chauffer le milieu réactionnel à 40 C et maintenir sous agitation pendant 30 mn.

Refroidir le milieu à 32 C.

Réduction asymétrique.

Ajouter lentement 70 g (0,401 mol) de 3-chloro-l-(2thienyl)-propanone. La durée d'addition est de 2hl5mn.

Maintenir le milieu réactionnel sous agitation à 32 C pendant 45 mn.

Refroidir le milieu à 15 C et hydrolyser avec une solution aqueuse de 89 g de K2CO3 et 390 ml d'eau.

Chauffer à 27 C et maintenir le milieu sous agitation pendant lh30mn.

Décanter. Séparer les différentes phases.

Concentrer sous vide à sec.

On obtient un liquide limpide incolore.

Rendement : 95 %
Excès énantiomérique : 94,5 %

Exemple 3 :
Préparation du complexe HCBS-BH3 in situ : avec LiCl
Réduction asymétrique : 5 % de (R)-DPP.

Dans un réacteur double enveloppe de 500 ml, sous azote, mettre 11,4 g (0,301 mol) de NaBH4 dans 150 ml de THF.

Additionner sous agitation 50,8 ml (0,313 mol) de diethylaniline (DEA) à 20 C.

Chauffer le milieu à 37 C puis additionner, 29,6 ml (0,313 mol)de dimethylsulfate (DMS) en 45 mn.

Maintenir le milieu réactionnel sous agitation à 40 C pendant 30 mn.

Refroidir le milieu à 32 C et additionner 1,33 g (0,0313 mol) de LiCl.

Maintenir le milieu réactionnel sous agitation pendant 30 mn.

Ajouter 3,5 g (0,012 mol) de (R)-diphenylprolinol en solution dans 55 ml de THF et maintenir sous agitation pendant 30 mn.

Réduction asymétrique.

Au milieu précédent (température 32 C), ajouter lentement 42 g (0,24 mol) de 3-chloro-l-(2-thienyl)propanone. La durée d'addition est de lh.

Maintenir le milieu réactionnel sous agitation pendant 30 mn.

Refroidir le milieu réactionnel à température ambiante et hydrolyser avec une solution aqueuse de 53,2 g de K2CO3 et 233 ml d'eau.

Charger le milieu dans un réacteur de 500 ml.

Décanter et éliminer la phase aqueuse.

Concentrer sous vide à sec.

On obtient un liquide limpide incolore.

Rendement : 94,5 %
Excès énantiomérique : 94 %

Exemple 4 :
Préparation du complexe HCBS-BH3 in situ : sans LiCl
Réduction asymétrique : 1 % de (R)-DPP.

Dans un réacteur double enveloppe de 500 ml, sous azote, mettre 18,2 g (0,481 mol) de NaBH4 dans 308 ml de THF.

Additionner, sous agitation, 81,3 ml (0,501 mol)de diethylaniline (DEA) à 20 C.

Chauffer le milieu à 37 C puis additionner 47,4 ml (0,501 mol) de dimethylsulfate (DMS) en 45 mn.

Maintenir le milieu réactionnel sous agitation à 40 C pendant 30 mn.

Refroidir le milieu à 32 C.

Maintenir le milieu réactionnel sous agitation pendant 30 mn.

Ajouter 1,02 g (0,004 mol) de (R)-diphenylprolinol en solution dans 55 ml de THF et maintenir sous agitation pendant 30 mn.

Réduction asymétrique.

Ajouter lentement 70 g (0,401 mol) de 3-chloro-l-(2thienyl)-propanone.

La durée d'addition est de 2h00mn.

Maintenir le milieu réactionnel sous agitation à 40 C pendant 30 mn.

Refroidir le milieu à 20 C et hydrolyser avec une solution aqueuse de 70 g de K2CO3 et 350 ml d'eau à 15 C.

Eliminer le THF à 75 C à pression atmosphérique puis sous vide.

Additionner 280 ml de toluène, refroidir à 30 C.

Décanter. Séparer les différentes phases.

Laver la phase organique avec de 210 ml d'eau.

Décanter. Séparer les différentes phases.

Sécher la phase organique sur du MgS04 puis concentrer sous vide à sec.

On obtient un liquide limpide incolore.

Rendement : 95 %
Excès énantiomérique : 86,1% Exemple 5 :
Préparation du complexe HCBS-BH3 in situ : avec LiCl
Réduction asymétrique : 2 % de (R)-DPP.

Dans un réacteur double enveloppe de 500 ml, sous azote, mettre 18,2 g (0,481 mol) de NaBH4 dans 150 ml de THF.

Chauffer le milieu à 37 C puis additionner, 47,4 ml (0,501 mol) de dimethylsulfate (DMS) en 45 mn.

Maintenir le milieu réactionnel sous agitation à 40 C pendant 30 mn.

Refroidir le milieu à 32 C et additionner 3,4 g (0,0802 mol) de LiCl.

Maintenir le milieu réactionnel sous agitation pendant 30 mn.

Ajouter 2,03 g (0,018 mol) de (R)-diphenylprolinol en solution dans 55 ml de THF et maintenir sous agitation pendant 30 mn.

Réduction asymétrique.

Au milieu précédent (température 32 C), ajouter lentement 70 g (0,4 mol) de 3-chloro-l-(2-thienyl)-propanone.

La durée d'addition est de lh.

Maintenir le milieu réactionnel sous agitation pendant 30 mn.

Refroidir le milieu réactionnel à température ambiante et hydrolyser avec une solution aqueuse de 88,7 g de K2C03 et 388 ml d'eau.

Charger le milieu dans un réacteur de 500 ml.

Décanter et éliminer la phase aqueuse.

Concentrer la phase organique sous vide à sec.

On obtient un liquide limpide incolore.

Rendement : 97 %
Excès énantiomérique : 92,3 % Exemple 6 :
Préparation du complexe HCBS-BH3 in situ : sans LiCl
Réduction asymétrique : 2 % de (R)-DPP.

Dans un tetracol de 100 ml, sous azote, mettre 1,82 g (0,0481 mol) de NaBH4 dans 24 ml de THF.

Additionner, sous agitation 8,13 ml (0,0501 mol) de diethylaniline (DEA) à 20 C.

Chauffer le milieu à 40 C.

Additionner goutte à goutte 6,32 g (0,0501 mol) de dimethylsulfate (Me2SO4).

Maintenir le milieu réactionnel à 40 C pendant 45 mn.

Refroidir le milieu à 32 C.

Additionner 203,1 mg (0,0008 mol) de (R)diphenylprolinol solubilisé dans 4 ml de THF.

Refroidir le milieu à 32 C.

Réduction asymétrique.

Cette étape de réduction utilise le même protocole que celui de l'exemple 4 sur une quantité de 7 g (0,0401 mol) de 3-chloro-1-(2-thienyl)-propanone.

On obtient un liquide limpide incolore.

Rendement : 95 %
Excès énantiomérique : 90,6 % Exemple 7 :
Préparation du complexe HCBS-BH3 in situ : avec LiCl
Réduction asymétrique : 1 % de (R)-DPP.

Dans un tetracol de 100 ml, sous azote, mettre 1,82 g (0,0481 mol) de NaBH4 dans 25 ml de THF.

Chauffer le milieu à 40 C.

Additionner goutte à goutte 6,32 g (0,0501 mol) de dimethylsulfate (Me2S04) .

Maintenir le milieu réactionnel à 40 C pendant 45 mn.

Additionner au milieu réactionnel 339,8 mg (0,008 mol) de LiCl.

Additionner 203,1 mg (0,0008 mol) de (R)diphenylprolinol solubilisé dans 6 ml de THF.

Réduction asymétrique.

Cette étape de réduction utilise le même protocole que celui de l'exemple 5 réalisé à 40 C sur une quantité de 7 g (0,0401 mol) de 3-chloro-l-(2-thienyl)-propanone.

On obtient un liquide limpide incolore.

Rendement : 95 %
Excès énantiomérique : 90,9 %
Les résultats des différentes expériences sont synthétisés dans le tableau I suivant :

Tableau I

<tb>
<tb> Préparation <SEP> du <SEP> complexe <SEP> HCBS.BH3
<tb> Ex <SEP> % <SEP> (R) <SEP> -DPP <SEP> Sans <SEP> LiCl <SEP> Avec <SEP> LiCl
<tb> Rdt(%)/Temp <SEP> e.e. <SEP> Rdt(%)/Temp <SEP> e.e.
<tb>

( C) <SEP> (%) <SEP> ( C) <SEP> (%)
<tb> 1 <SEP> 20 <SEP> 99 <SEP> / <SEP> 40 C <SEP> 93,8 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 95 <SEP> / <SEP> 32 C <SEP> 94,5 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 5 <SEP> 94 <SEP> / <SEP> 42 C <SEP> 94 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 2 <SEP> 95 <SEP> / <SEP> 32 C <SEP> 90,6
<tb> 5 <SEP> 2 <SEP> 97 <SEP> / <SEP> 32 C <SEP> 92,3
<tb> 4 <SEP> 1 <SEP> 95/ <SEP> 40 C <SEP> 86,1 <SEP> 400C <SEP> 90,9
<tb> 7 <SEP> 1 <SEP> 95 <SEP> 40 C <SEP> 90,9 <SEP>
<tb>

Les résultats montrent qu'en présence de faible 5 quantité de (R)-DPP, le LiCl permet de maintenir un rendement et un excès énantiomérique élevé.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation in situ de composés chiraux dérivés de complexes d'oxazaborolidine-borane, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :

1) on additionne à une suspension de borohydrure de métal défini par la formule (I),

MBH4 ( I ) dans laquelle :

M représente notamment un ion sodium, potassium, lithium, zinc et de préférence un ion sodium, a) une base de Lewis de formule générale (II) cidessous : R1-A-(R2)n (II) dans laquelle

R1 et R2 identiques ou différents représentent un alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un alkyl aryle, un cycloalkyle en C4-C7 ;

R1 et R2 forment ensemble une chaîne alkyle C1-C7, un carbocycle en C1-C7éventuellement substitué ; n est égal à 1 ou 2 ; et A représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou de phosphore, et b) un ester d'acide inorganique de formule générale (III) ci-dessous :

R3-X (III) dans laquelle,

X représente un groupe sulfonyloxyester (-OS(O)2OR4) ; un sulfonate (-OS(O)R5), un sulfite (-OS(O)OR5)

R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un atome d'halogène, un aryle, un hétérocycle, un hétéroaryle, un groupe alkoxy, un groupe alkylthio, un groupe alkyl aryle, un cycloalkyle en C4-C7 ; ou

R7,R8,R9,R10,R11 et R12, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, des radicaux organiques tel qu'un groupement alkyle inférieure en Ci-8 notamment du type méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle, un groupement aryle en C6-12 notamment du type phényle, 1naphthyle, 2-naphthyle ou un groupement arylalkyle en C7-12 notamment du type benzyle, phényléthyle, un méthylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitué par un alkyle en C1-5 ou un tel que cités précédemment, à condition que R6 et R7 soient différents ;

R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié inférieur en C1-8, de préférence un méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en C1~15 de préférence un benzyle, un phényléthyle, un méthylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en C1-5 du type méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyl, nbutyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy ;

dans laquelle,

2) puis, au produit obtenu à l'issue de l'étape 1 cidessus, on ajoute un amino-alcool optiquement actif de formule générale(IV) ci-dessous :

R4 et R5 représentent ensemble une chaîne alkyle C1-C7 ; un carbocycle en C1-C7 éventuellement substitué,

C1 et/ou C2 et/ou C3 représentent un atome de carbone asymétrique.

R8 et R9 peuvent ensemble former un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle benzènique de préférence un triméthylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phénylèneméthylène, o-phénylenedime- thylène ; n est égal à 0,1, 2 ou 3 ;

R6 et R7 , ou R7 et Rll , ou Rg et R9, ou RIO et Rll, peuvent ensemble former un groupe alkylène inférieur en C3-6 optionnellement substitué, de préférence un groupe méthylene, diméthylène, triméthylène, tetraméthylène ;

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composé de formule (II) est un ether linéaire ou cyclique, de préférence le tetrahydrofurane ou le tetrahydropyrane ; une amine secondaire ou tertiaire, de préférence la N,N-diméthylamine, la N,N-diethylamine, l'aniline, la N,N-diéthylaniline, ou la N,N-éthyl- isopropylaniline ; un thioether linéaire ou cyclique, de préférence le diméthylsulfure ; amino-ether, de préférence la morpholine ; phosphine, de préférence la triphénylphosphine, et très préférentiellement le composé de formule (II) est la N,N-diethylaniline (DEA).

3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit composé de formule générale (III) est un dialkylsulfate, un acide sulfurique bis- aryloxyalkylester, un bisalkyloxysulfonyloxyalkane, un dioxathiolanedioxide, et très préférentiellement le dimethylsulfate (Me2S04).

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les quantités de base de Lewis et d'ester inorganique sont comprises entre 1 et 2 équivalents par rapport au borohydrure métallique.

5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la mise en contact des composés (I), (II) et (III) dans l'étape 1) s'effectue dans n'importe quel ordre, à une température comprise entre 0 C et 75 C et le milieu réactionnel ainsi obtenu est maintenu, sous agitation, à une température ambiante, pendant une durée comprise entre 0,5 et 4 heures.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que dans l'étape 2), on additionne au produit obtenu à l'issu de l'étape 1: un halogénure défini par la formule (X),

M1-Y (X) dans laquelle, :

M1 est choisi parmi un ion sodium, potassium, lithium, un groupement ammonium et un groupement phosphonium ; et Y représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, le fluor ou l'iode, puis l'amino-alcool optiquement actif de formule (IV)

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que M1 est un groupement ammonium choisi parmi les groupements tetraalkylammonium, pyridinium, alkylpiperidinium, alkylpiperazinium, alkylpyrrolidinium et tetraalkylanilinium.

8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que M1 est un groupement phosphonium choisi parmi les groupements arylphosphonium et alkylarylphosphonium.

9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'halogénure de formule (X) est le chlorure de lithium.

10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les composés de formule IV, lorsque n est égal à zéro répondent plus particulièrement à la formule générale (IVa)

R8 et R11 peuvent former ensemble un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle benzènique comme par exemple un trimethylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phenylenemethylène, ophenylenedimethylène et C1 et/ou C2 représentent un atome de carbone asymétrique.

R6 et R7 peuvent former ensemble un groupe alkylène en Ci-6 optionnellement substitué comme par exemples un methylene, dimethylène, trimethylène, tetramethylène ;

R7, R8 et Ru , identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C1-8 notamment du type méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle, un groupe aryle en C6-12 comme par exemple phényle, 1-naphthyle, 2-naphthyle, ou un groupe arylalkyle en C7-12 de préférence un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitué à la condition que R7 et R8 soient différents ;

R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié inférieure en C1-8 et de préférence un méthyle, un éthyle, un groupe n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en CI-15 comme par exemple, un benzyle, un phényléthyle, un méthylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en CI-5 notamment du type methyle, ethyle, n-propyle, isopropyl, n-butyle, secbutyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy ;

dans laquelle,

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit produit optiquement actif de formule (Iva) est le a,a-diphenyl-2-pyrrolidinyl-methanol.

12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les composés de formule IV, lorsque n est égal à 1 répondent plus particulièrement à la formule générale (IVb)

dans laquelle,

R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié inférieure en C1-8 du type notamment methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.-butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en C1-15 comme par exemple, un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en C1-5 du type notamment methyle, ethyle, n-propyle, isopropyl, n-butyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy,

R6,R7,R8,R9,R10,R11 et R12, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieure en C1-8 notamment du type methyle, ethyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert. butyle, pentyle, un groupe aryle en C6-12 notamment phenyle, 1naphthyle, 2-naphthyle , ou un groupe arylalkyle en C7-12 notamment un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitué à la condition que R7 et Ra soient différents,

R6 et R7 peuvent former ensemble un groupe alkylène inférieur en C3-6 optionnellement substitué et notamment un methylene, dimethylène, trimethylène, tetramethylène,

R8,R11 ou R8,R9 ou R9,R11 peuvent former ensemble un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle

benzènique notamment un trimethylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phenylenemethylène, o-phenylenedimethylène et C1 et/ou C2 et/ou C3 représentent un atome de carbone asymétrique.

13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ledit produit optiquement actif de formule (IVb) est

le (S)- ou (R)-(3,(3-diphenyl-2-pyrrolidinyl-ethanol, le (S)ou (R)-(3,i-di(t-butyl)-2-piperidinyl-ethanol,ou le (S)- ou (R) -2-phenyl-4-hydroxypiperidine .

14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les composés de formule V, lorsque n est égal à 2 répondent plus particulièrement à la formule générale (IVc) :

dans laquelle,

R6 est un atome d'hydro@ene, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-8 et notamment un groupe methyle, ethyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert. butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en Cl-15 et notamment un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en C1-5 et notamment un groupe methyle, ethyle, n-propyle, isopropyl, n-

R9 et R8 peuvent former ensemble un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle benzènique comme par exemple un trimethylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phenylenemethylène, o-phenylenedimethylène, et C1 et/ou C2 et/ou C3 et/ou C4 représentent un atome de carbone asymétrique.

R6 et R7 peuvent former ensemble un groupe alkylène inférieur en C3-6 optionnellement substitué et notamment un groupe un methylene, dimethylène, trimethylène, tetramethylène ;

R7,R8,R9,R10,R11,R12,R13 et R14, identiques ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieure en C1-8 et notamment un groupe methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.-butyle, pentyle , un groupe aryle en C6-12 et notamment un groupe phenyle, 1-naphthyle, 2-naphthyle, ou un groupe arylalkyle en C7-12 comme par exemple, un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitués par un alkyle en C1-5 ou un tel que cités précédemment, à condition que R7 et R8 soient différents ;

butyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy ;

15. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la quantité du composé de formule (IV) mise en réaction est comprise entre 0,005 et 0,2 équivalent par rapport au borohydrure métallique.

16. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule (IV) est le a,a-diphenyl-pyrrolidin-2-yl-methanol optiquement actif.

17. Procédé de synthèse d'alcools chiraux, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation in situ du complexe selon l'une quelconque des revendication 1 à 16 puis l'introduction d'une cétone en vue de sa réduction.

18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que ledit complexe est un composé chiral de formule générale (V),

dans laquelle,

R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12 et n ont les mêmes définitions que dans la formule (IV) et C1 et/ou C2 et/ou C3 représentent un atome de carbone asymétrique.

19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 ou 18, caractérisé en ce que lesdites cétones répondent à la formule générale (VI) ci-dessous et sont réduites en alcools optiquement actifs de formule générale (VII) cidessous :

où R15 et R16 sont différents, R15 et R16 sont inertes à la réduction, sont des radicaux organiques éventuellement substitués et peuvent ensemble former un cycle saturé ou non.

20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que la réduction asymétrique des composés de formule (VI) s'effectue dans les conditions opératoires suivantes : - les composés de formule (VI) sont additionnés, lentement, sous agitation, pendant une durée comprise entre 0,5 et 10 heures.

- la température est comprise entre 0 C et 75 C.

21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que le composé de formule (VI) est le 1-(2-thienyl)-3chloro-propanone et est ajouté en quantité de 50 à 100 fois supérieure par rapport au composé a,a-diphenyl-pyrrolidin-2yl-methanol optiquement actif.

22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, caractérisé en ce que le complexe de formule (V) préparé in situ, est utilisé pour réduire les éthers d'oximes de formule générale (VIII) en amines optiquement actives correspondantes de formule générale (IX)

où

R17 et R18 sont différents et la chiralité de l'amine secondaire obtenue, est définie par l'atome de carbone porteur de la fonction amine ;

R17 et R18 sont inertes à la réduction et sont des radicaux organiques indépendamment substitués par quel groupement, peuvent ensemble former un cycle saturé ou non ;

R19 représente un alkoxy, un aryloxy, un arylalkoxy.