CH640494A5

CH640494A5 - Hydroxy-acetals ethyleniques et leur preparation.

Info

Publication number: CH640494A5
Application number: CH763579A
Authority: CH
Inventors: Jean-Claude Brunie; Paul Raymond
Original assignee: Aec Chim Organ Biolog
Priority date: 1978-08-22
Filing date: 1979-08-21
Publication date: 1984-01-13
Also published as: DE2934017A1; FR2434135B1; JPS5528993A; GB2028330B; FR2434135A1; GB2028330A; JPS631942B2; SU1011047A3; DE2934017C2

Description

La présente invention concerne de nouveaux hydroxyacétals éthyléniques de formule générale:

r

A/W

ch (or1)2

oh laquelle R2 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et une méthylcétone de formule générale:

P—(Is)n_,—CH=CH—CO—CH3 (III)

5 dans laquelle P, Is et n sont définis comme précédemment, pour donner un P-cétoacétal de formule générale:

P - (Is)n_ ! - CH=CH - CO - CH2 - CH(OR2)2 (IV)

dans laquelle P, Is, n et R2 sont définis comme précédemment.

io Par action d'un organométallique, le produit de formule générale (IV) est transformé en p-méthyl-p-hydroxyacétal de formule générale:

P - (Is)n _ [ - CH = CH - C(CH3) - CH2 - CH(OR2)2 (V) OH

15 dans laquelle P, Is, n et R2 sont définis comme précédemment.

Le passage du produit de formule générale (V) au produit de formule générale (II) s'effectue par déshydratation de l'alcool tertiaire et hydrolyse du groupe acétal, en passant par le rétroacétal de formule générale:

CH,

dans laquelle R et Rt sont définis comme dans la revendication 1, et hydrolyse en milieu acide le complexe organométallique ainsi obtenu en produit selon la revendication 1.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans un solvant organique à une température comprise entre —50 et +30°C.

4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est l'éther éthylique.

5. Utilisation d'un produit selon la revendication 1 pour la préparation d'un aldéhyde de formule générale:

cho ou, i

<CH-CH = C-Cll) = CH-CH = C-CH,-CH (OR ) n-1 1 22

(VI)

dans laquelle n et R2 sont définis comme précédemment.

Généralement, la déshydratation et l'hydrolyse sont effectuées dans l'acétone en présence d'acide chlorhydrique aqueux.

Selon ce procédé, il est nécessaire, pour préparer l'aldéhyde de la vitamine A ou rétinène, de partir d'un produit de formule générale (III) dans laquelle n est égal à 2. Celui-ci est lui-même obtenu selon le procédé qui est décrit dans le brevet français N° 1167007 à partir d'un composé de formule générale (II) dans laquelle n est égal à 1.

Les produits qui font l'objet de la présente invention sont des intermédiaires particulièrement intéressants pour préparer les aldéhydes de formule générale:

r v\

cho

(vu)

40

(I)

50

dans laquelle R est défini comme précédemment, qui sont eux-mêmes connus comme intermédiaires pour préparer, selon les significations de R, la vitamine A ou le lycopène.

Selon la présente invention, les hydroxyacétals éthyléniques de formule générale (I) peuvent être préparés par réaction de Grignard entre un composé de formule:

CH3-Z (VIII)

dans laquelle Z est du lithium, un reste halogénomagnésien MgX ou un reste halogénozincique ZnX, et une cétone éthylénique de formule générale:

0

et leur procédé de préparation.

Dans la formule générale (I), R représente un radical triméthyl-2,6,6-cyclohexén-1 -yle ou dimêthyl-2>6-heptadién-1,5-yle, et Rt représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant là 55 4 atomes de carbone.

Dans le brevet français N° 1243824 a été décrit un procédé de préparation de substances de la famille des caroténoïdes de formule générale:

P—(Is)n—CHO (11)60

dans laquelle P est le radical triméthyl-2,6,6-cyclohexén-l-yle, Is est un reste isoprénique

(—CH = CH—C=CH—)

ch3 65

et n est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, par réaction de Claisen entre un formiate d'alcoyle de formule générale H-COOR2, dans

R

ch

(»1»2

(ix)

dans laquelle R et R! sont définis comme précédemment.

Pour effectuer correctement la réaction, il est indispensable d'ajouter la cétone de formule générale (IX) à un excès de réactif CH3 —Z, dans un solvant convenable tel que l'éther diéthylique, à une température comprise entre — 50 et + 30° C. Le produit de formule générale (I) est libéré de sa forme complexe organométallique par action d'un acide dilué glacé ou par action d'une solution tamponnée d'acide acétique, et est extrait par un solvant approprié tel que l'hexane ou l'éther diéthylique.

La cétone éthylénique de formule générale (IX) peut être obtenue en faisant réagir une cétone de formule générale:

r

/V*

(x)

3

640 494

dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un acétalaldé-hyde de formule générale:

oc h v 1 • ch (or.)

\/\/ 1 2 (XI)

dans laquelle R! est défini comme précédemment.

La condensation s'effectue en présence d'un agent d'anionisa-tion, dans un solvant approprié et à une température convenable. L'agent d'anionisation est un agent basique possédant une activité suffisante pour anioniser la cétone de formule générale (X). Comme agent d'anionisation, on utilise généralement un hydrure, amidure, alcoolate ou hydroxyde d'un métal alcalin, de préférence le sodium. Le méthylate de sodium convient particulièrement bien. Il est avantageux d'utiliser de 0,05 à 1,5 mol d'agent d'anionisation par mole de cétone de formule générale (X) mise en œuvre.

La nature du solvant est indifférente, à condition toutefois que le solvant choisi soit inerte vis-à-vis des réactifs mis en œuvre. D'une manière générale, un tel solvant conviendra d'autant mieux qu'il sera moins polaire. D'un intérêt tout particulier sont les hydrocarbures aliphatiques liquides tels que l'hexane, cycloaliphatiques tels que le cyclohexane, aromatiques tels que le benzène, les dérivés halogènes tels que le dichloro-l,2-éthane, les éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, les alcools tels que le mé-thanol, les nitriles tels que l'acétonitrile, les amides tels que le dimé-thylformamide ou la N-méthylpyrrolidone. Lorsque l'on utilise un hydroxyde alcalin, il est possible d'opérer dans l'eau, de préférence dans un mélange eau/solvant organique, éventuellement en présence d'un hydroxyde d'ammonium quaternaire (hydroxyde de tétrabutyl-atnmonium). Dans tous les cas, il est préférable d'agiter fortement le mélange réactionnel. D'une manière générale, on utilise 3 à 10 volumes de solvant par rapport à la cétone de formule générale (X).

Pour un solvant donné, l'agent d'anionisation est choisi de telle manière que, en présence de la cétone de formule générale (X), le mélange réactionnel prenne une coloration brun rouge à brun foncé.

L'acétalaldéhyde de formule générale (XI) est utilisé à raison de 1 à 1,7 mol par mole de cétone de formule générale (X) mise en œuvre.

La température de la réaction n'est pas critique, il est possible d'opérer entre — 50° C et la température de reflux du mélange réactionnel, et de préférence entre —30 et +60°C.

La durée de la réaction peut varier dans des limites assez larges et elle dépend essentiellement des réactifs utilisés. Généralement, une durée comprise entre 'A h et 4 h convient pour obtenir un bon rendement en produit de formule générale (IX).

Le produit de formule générale (IX) obtenu peut être isolé selon les méthodes habituelles. Généralement, le mélange réactionnel, si nécessaire après refroidissement, est versé dans de l'eau contenant éventuellement un acide tel que l'acide acétique, et le produit de formule générale (IX) est extrait au moyen d'un solvant organique tel que l'hexane.

Le produit brut obtenu peut être purifié par des méthodes physiques telles que la distillation moléculaire.

La cétone de formule générale (X) dans laquelle R est le radical triméthyl-2,6,6-cyclohexén-l-yle est la ß-ionone, et celle dans laquelle R représente le radical diméthyl-2,6-heptadién-l,5-yle est la pseudo-ionone.

L'acétalaldéhyde de formule générale (XI) peut être obtenu en faisant réagir en présence d'un acide de Lewis un orthoformiate d'al-coyle de formule générale H—QOR^, dans laquelle Rt est défini comme précédemment, avec un dién-l,3-oxysilane de formule générale:

4-n dans laquelle R4 représente un radical hydrocarboné, et plus particulièrement un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle tel que cyclopentyle ou cyclo-hexyle, phényle ou aralcoyle tel que benzyle ou p-phényléthyle, et n est un nombre entier de 1 à 3.

La condensation de l'orthoformiate d'alcoyle avec le diénoxysi-lane peut être réalisée indifféremment au sein d'un solvant organique inerte vis-à-vis des réactifs utilisés ou en l'absence de tout solvant. Dans le premier cas, on peut faire appel à des hydrocarbures aliphatiques (hexane, heptane), cycloaliphatique (cyclohexane), aromatiques (benzène), des éthers (oxyde d'éthyle, tétrahydrofuranne), des dérivés halogénés (chlorure de méthylène, chloroforme), des nitriles (acétonitrile, propionitrile), des carboxamides (diméthylformamide, diméthylacétamide, N-méthylpyrrolidone).

La température à laquelle est conduite la réaction peut varier dans de larges limites en fonction des réactifs mis en œuvre, de la nature et de la quantité de catalyseur. En général, on opère entre —40 et +150° C, et de préférence entre 0 et 100° C. Une température comprise entre +10 et +70°C convient bien. Toutefois on peut opérer en dehors de ces limites. La pression peut être égale, supérieure ou inférieure à la pression atmosphérique.

Comme acides de Lewis utilisables à titre de catalyseurs, on peut citer les halogénures de bore et leurs complexes avec les éthers et les halogénures de métaux de transition (métaux des groupes lb à 7b et 8 de la classification périodique des éléments: «Handbook of Che-mistry and Physics», 53e édition, publié par The Chemical Rubber Co.). Les halogénures de zinc et d'étain conviennent tout particulièrement bien et sont utilisés préférentiellement. Il en est ainsi des chlorure et bromure de zinc, des chlorures et bromures stanneux et stanniques.

La quantité de catalyseur, exprimée en nombre de moles d'acide de Lewis par groupe diénoxy présent dans le diénoxysilane, peut varier dans de larges limites. En général il suffit de 1 x 10~4 à 0,5 mol d'acide de Lewis, et en particulier d'halogénure de zinc ou d'étain, par groupe diénoxy pour mener à bien la réaction. Cette quantité est de préférence comprise entre 1 x 10""3 et 0,2 mol par groupe diénoxy.

La durée de la réaction dépend des conditions choisies et de la nature des réactifs et peut varier entre quelques minutes et quelques heures.

Les produits de formule générale (XII) sont généralement des produits connus qui peuvent être aisément préparés par réaction d'un mono-, di- ou trihalogénosilane de formule générale:

(R4)n-Si(X)4_n (XIII)

dans laquelle R4 et n sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène (chlore ou brome), avec un aldéhyde ou une cétone énolisable a, ß- ou ß.y^thytenique, en présence de chlorure de zinc et d'un accepteur d'hydroacide, selon le procédé décrit dans le brevet belge N° 670769.

Le passage de l'hydroxyacétal de formule générale (I) à l'aldéhyde de formule générale (VII), qui comprend la déshydratation d'un alcool tertiaire et l'hydrolyse d'un groupement acétal en passant par le rétroacétal, peut s'effectuer en une ou plusieurs étapes. Il est classique d'effectuer la déshydratation d'un alcool tertiaire par un acide minéral.

L'hydrolyse d'un acétal peut s'effectuer par un acide halohydri-que aqueux, au sein d'un solvant organique miscible à l'eau où le produit à traiter et l'acide sont solubles. A cet effet, l'acétone convient particulièrement bien. Le passage de l'hydroxyacétal de formule générale (I) à l'aldéhyde de formule générale (VII) est effectué de préférence dans l'acétone par l'acide chlorhydrique ou brom-hydrique aqueux.

Lorsque le radical R représente le radical triméthyl-2,6,6-cyclo-hexén-l-yle, l'aldéhyde de formule générale (VII) peut être réduit en vitamine A selon les méthodes habituelles connues et, lorsque R représente le radical diméthyl-2,6-heptadién-l,5-yle, l'aldéhyde de

5

10

15

20

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30

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formule generale (VII) peut être transformé en lycopène par duplication selon les méthodes connues.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

Exemple 1:

A une solution de 5,88 g de (triméthyl-2',6',6'-cyclohexén-r-yl)-9-diéthoxy-l,l-méthyl-3-nonatrién-3,5,8-one-7 (ou acétal C19 diéthylique) purifié titrant 89% dans 20 cm3 d'éther diéthylique anhydre, on ajoute à — 30° C, en 40 min, une solution de chlorure de méthylmagnésium (préparée à partir de 1,34 g de magnésium) dans 17 cm3 d'éther anhydre. On laisse réagir pendant encore 15 min,

puis verse le mélange réactionnel dans une solution de 0,59 g d'acétate de sodium et de 3,54 g d'acide acétique dans 47,2 cm3 d'eau. Après décantation et séparation, la phase aqueuse est extraite par 60 cm3 d'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées par 15 cm3 d'eau, puis deux fois par 15 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 3% (p/v). On isole ainsi 5,81 g de (tri-méthyl-2',6',6'-cyclohexén-r-yl)-9-diéthoxy-l,l-diméthyl-3,7-nona-trién-3,5,8-ol-7 (ou hydroxyacétal C20 diéthylique) dont les caractéristiques sont les suivantes:

Spectre ultraviolet: Xmax = 241 nm E}0^ = 531 (isopropanol).

L'acétal C19 diéthylique, utilisé comme produit de départ, peut être préparé de la manière suivante:

A une suspension refroidie à 0°C de 2,10 g (38,9 mmol) de mé-thylate de sodium dans 150 cm3 d'hexane anhydre, on ajoute un mélange de 30 g (161 mmol) de diéthoxy-l,l-méthyl-3-pentén-3-al-5 et de 28,14 g (147 mmol) de ß-ionone. Après 30 min d'agitation à une température voisine de 0°C, le mélange réactionnel est versé dans environ 300 cm3 d'eau contenant 2% d'acide acétique. La phase aqueuse, dont le pH est compris entre 4 et 5, est extraite par 300 cm3 d'hexane. La couche organique est lavée par 150 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité.

Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium anhydre, puis concentrées à sec sous pression réduite (12 mm Hg) jusqu'à un poids constant. On obtient ainsi 54,1 g d'une huile orange qui contient, d'après le dosage par Chromatographie liquide à haute pression avec étalon interne, 63,3% d'acétal Cl 9 diéthylique et 8% de ß-ionone.

Le taux de transformation est de 84% et le rendement par rapport à la ß-ionone consommée est de 80,5%.

Après purificatioii par Chromatographie liquide à haute pression, on obtient l'acétal C19 diéthylique dont les caractéristiques sont les suivantes:

Spectre ultraviolet: Xmax = 330 nm Ej^ = 683 (isopropanol).

Dosage des radicaux éthoxy (OC2H5) par la méthode de Zeisel:

Calculé: 25%. Trouvé: 23,37%.

Le diéthoxy-l,l-méthyl-3-pentén-3-al-5 peut être préparé de la manière suivante:

Dans un ballon tricol de 250 cm3 muni d'une agitation, d'un réfrigérant et d'une ampoule de coulée, on place, sous atmosphère d'argon, 22,2 g d'orthoformiate d'éthyle (1,5 x 10-1 mol), 0,37 g de chlorure de zinc fondu (2,76 x 10~3 mol) et 50 cm3 d'acétonitrile anhydre. On agite puis ajoute, en 5 min, 23,4 g de triméthylsilyloxy-l-méthyl-3-butadiène-l,3 (1,5 x 10_1 mol) en solution dans 15 cm3

d'acétonitrile anhydre. On chauffe. Le reflux s'établit à 76e C. Après 45 min de chauffage, on refroidit à 50° C et distille, en piégeant, sous 20 mm Hg, les produits légers et le solvant. On dose et identifie, par Chromatographie en phase vapeur, 10,9 g de triméthylsilyloxyéthane dans le distillât et le piège.

Le résidu est dissous dans 50 cm3 d'oxyde de diéthyle et neutralisé par addition de 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Les phases organiques sont décantées, lavées par 25 cm3 d'eau distillée et séchées sur carbonate de potassium. Après filtration et concentration à sec, on dose et identifie par spectrogra-phie infrarouge, Chromatographie en phase vapeur et résonance magnétique nucléaire 19 g de diéthoxy-l,l-méthyl-3-pentén-3-al-5 dans une fraction distillant entre 75 et 80° C sous 0,3 mm Hg. Après rectification, le diéthoxy-l,l-méthyl-3-pentén-3-al-5 se présente sous la forme d'un liquide jaune pâle, bouillant à 73° C sous 0,2 mm Hg et ayant un indice de réfraction n2^ = 1,4602.

Exemple 2:

A une solution de 17 g de (triméthyl-2',6',6'-cyclohexén-ryl)-9 diéthoxy-l,l-méthyl-3-nonatrién-3,5,8-one-7 (ou acétal C19-diéthyli-que), purifié par distillation moléculaire et titrant 81% dans 55 cm3 d'éther diéthylique anhydre, on ajoute à — 25° C, en 1 h, une solution de chlorure de méthylmagnésium (préparée à partir de 2,58 g de magnésium) dans 33 cm3 d'éther diéthylique anhydre. On laisse réagir pendant encore 15 min, puis verse en 10 min le mélange réactionnel dans une solution constituée de 83 cm3 d'eau, de 9,43 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19) et de 10 cm3 d'éther diéthylique, en maintenant la température entre 0 et 5°C. Après décantation et séparation, la phase organique est lavée par 30 cm3 d'eau, 2 fois par 30 cm3 d'eau contenant 0,85 g de bicarbonate de sodium, puis par 30 cm3 d'eau contenant 0,12 g de bicarbonate de sodium. La solution éthérée est séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite, à une température comprise entre 35 et 40° C, on obtient 17,72 g de (triméthyl-2',6',6'-cyclohexên-r-yl)-9-diéthoxy-l, 1 -diméthyl-3,7-nonatrién-3,5,8-ol-7 (ou hydroxyacétal C20 diéthylique) dont les caractéristiques sont les suivantes:

Spectre ultraviolet: Xmax = 241 nm E)"^ = voisin de 530.

Exemple 3:

Utilisation d'un produit selon l'invention pour préparer le rètinène ou aldéhyde de la vitamine A.

On chauffe jusqu'au reflux une solution, maintenue sous atmosphère d'azote, de 2,0 g d'hydroxyacétal C20 diéthylique dans un mélange de 48,0 cm3 d'acétone à 0,25% d'eau et de 0,68 cm3 d'eau contenant 0,025 g de ionol. On ajoute alors rapidement 0,6 cm3 d'une solution d'acide bromhydrique (obtenue par addition de 1 cm3 d'acide bromhydrique aqueux à 48% à 47 cm3 d'acétone). Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé dans 150 cm3 d'eau. Après deux extractions par 50 cm3 d'hexane, les phases organiques réunies sont lavées par 50 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%, puis jusqu'à neutralité par 25 cm3 d'eau, puis séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (12 puis 1 mm Hg), on obtient 1,69 g de rètinène dont les caractéristiques sont les suivantes:

Spectre ultraviolet: Xmax = 380 nm E}"^ = 853 (isopropanol).

4

5

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15

20

25

30

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40

45

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55

R

Claims

640 494

2

(or1>2

REVENDICATIONS

1. Hydroxyacétal éthylénique, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: .

E^vk/vv' °"

oh dans laquelle R représente un radical triméthyl-2,6,6-cyclohexen-l-yle ou diméthyl-2,6-heptadién-l,5-yle et Rj représente un radical alcoyle linéaire ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone.
2. Procédé de préparation d'un hydroxyacétal éthylénique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé or-ganométallique de formule générale CH3Z, dans laquelle Z est du lithium, un reste halogénomagnésien MgX ou un reste halogéno-zincique ZnX, X étant un atome d'halogène, sur une cétone éthylénique de formule générale:

.ch

(°R1>2

r / nn

caractérisée en ce que l'on déshydrate et hydrolyse un produit selon la revendication 1 dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que la déshydratation et l'hydrolyse sont effectuées dans l'acétone par l'acide chlorhydrique ou bromhydrique aqueux.