DE602004007947T2

DE602004007947T2 - Verfahren zur in-situ-herstellung chiraler, von oxazaborolidinborankomplexen abgeleiteter verbindungen, die in asymmetrischen reduktionsreaktionen eingesetzt werden

Info

Publication number: DE602004007947T2
Application number: DE602004007947T
Authority: DE
Inventors: Alain Burgos; Blandine Bertrand; Stephane Frein; Jean-Francois Pluvie; Sonia Roussiasse
Original assignee: PPG Sipsy SAS
Current assignee: Zach System SA
Priority date: 2003-10-09
Filing date: 2004-10-11
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2024-10-12
Also published as: IL174697A0; WO2005035540A2; FR2860794A1; DE602004007947D1; US7365212B2; FR2860794B1; JP2007508280A; ATE368672T1; CN1867571A; EP1673375A2; US20070055068A1; EP1673375B1; ES2291979T3; WO2005035540A3; PT1673375E

Description

Die vorliegende Erfindung hat die Ausführung eines neuen Verfahrens zur Herstellung in situ von chiralen Verbindungen zum Gegenstand, die abgeleitet sind von Oxazaborolidin-Boran-Komplexen, welche verwendet werden als Katalysatoren in den Reaktionen zur Reduktion von prochiralen Ketonen für die Synthese von chiralen Alkoholen oder Reduktionen von Oximethern für die Synthese von chiralen Aminen.
Man kennt im Stand der Technik, der beschrieben ist durch den Autor Spehar A. und Koll. in dem Artikel "J. Org. Chem., 1969, 34(12), S. 3923–3926", ein Verfahren zur Erzeugung von Boran in situ aus Reagenzien wie Natriumborhydrid (NaBH₄) und Dimethylsulfat (Me₂SO₄) im Einsatz in einer Hydroborierungsreaktion von Alkenen zur Herstellung von Alkohol.
Dieses selbe Verfahren zur Herstellung von Boran in situ, dargelegt durch die Autoren Abiko A. und Masamune S. in dem Artikel "Tetrahedron Letters, 1992, 33(38), S. 5517–5518" ist auch eingesetzt worden in einer Reaktion zur Reduktion von Derivaten von Aminosäuren zur Synthese eines Aminoalkohols.
Vor kurzem hat der Autor Periasamy M. in der Zeitschrift "ACS Symposium Series, 2001, 783 (organoborane for syntheses), S. 65–78" aus Reagenzien wie Natriumborhydrid (NaBH₄) und Iod (I₂) die In-situ-Herstellung von Boran-Lewisbase-Komplexen und von chiralen Verbindungen veröffentlicht, die abgeleitet sind aus Oxazaborolidinen, wobei diese letzteren Katalysatoren der Wahl in den asymmetrischen Reaktionen von prochiralen Ketonen sind.
Der begrenzende Faktor dieses letzteren Verfahrens ist die Verwendung von Iod im industriellen Umfeld, da seine Handhabung unter Umweltaspekten nicht ohne große finanzielle Investitionen vorsehbar ist.
Die Anmelderin hat ein industrielles Verfahren zur In-situ-Herstellung von Boran-Lewisbase-Komplexen und von chiralen Verbindungen optimiert, die von Oxazaborolidin-Boran-Komplexen abgeleitet sind, indem sie das Problem der Handhabung des Jods überwand. Diese chiralen Derivate von Oxazaborolidin-Boran-Komplexen sind bekannt für deren stereoselektive Leistungsfähigkeit, wenn sie in Reduktionsverfahren eingesetzt werden.
Die Erfindung hat daher ein Verfahren zur In-situ-Herstellung von chiralen Verbindungen zum Gegenstand, die abgeleitet sind aus Oxazaborolidin-Boran-Komplexen, die als Katalysatoren in den Reduktionsreaktionen zur Synthese von optisch aktiven Alkoholen oder Aminen verwendet werden, dadurch gekennzeichnet, daß:
zu einer Metallborhydridsupspension, die durch die Formel (I) definiert ist MBH₄ (I)in welcher:
M insbesondere ein Natrium-, Kalium-, Lithium-, Zinkion und vorzugsweise ein Natriumion darstellt, zugegeben wird

a) eine Lewisbase der allgemeinen Formel (II) hiernach: R₁-A-(R₂)_n (II)in welcher R₁ und R₂ identisch oder verschieden ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, ein Alkylaryl, ein C₄-C₇-Cycloalkyl darstellen; R₁ und R₂ zusammen ein C₁-C₇-Alkylkette, einen C₂-C₇-Kohlenstoffring, gegebenenfalls substituiert, bilden; n gleich 1 oder 2 ist; und A ein Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Phosphoratom darstellt.

Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist die Verbindung mit der Formel (II) ein linearer oder zyklischer Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran; ein sekundäres oder tertiäres Amin, vorzugsweise N,N-Dimethylamin, N,N-Diethylamin, Anilin, N,N-Diethylanilin, oder N,N-Ethylisopropylanilin; ein linearer oder zyklischer Thioether, vorzugsweise Dimethylsulfid; ein Aminoether, vorzugsweise Morpholin; ein Phosphin, vorzugsweise Triphenylphosphin.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung mit Formel (II) N,N-Diethylanilin (DEA).

b) ein Ester einer anorganischen Säure mit einer allgemeinen Formel (III) hierunter: R₃-X (III)in welcher X eine Sulfonyloxyestergruppe (-OS(O)₂OR₄), ein Sulfonat (-OS(O)R₅), ein Sulfit darstellt (-OS(O)OR₅), R₃, R₄ und R₅ identisch oder verschieden ein lineares oder verzweigtes Alkyl darstellen, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, ein Aryl, einen Heterozyklus, ein Heteroaryl, eine C₁-C₇-Alkoxygruppe, eine C₁-C₇-Alkylthiogruppe, eine C₁-C₇-Alkylarylgruppe, eine C₄-C₇-Cycloalkylgruppe; oder R₄ und R₅ zusammen eine C₁-C₇-Alkylkette; einen C₂-C₇-Kohlenstoffring, gegebenenfalls substituiert, darstellen.

Gemäß besonderen Ausführungsformen der Erfindung ist die Verbindung mit allgemeiner Formel (III) ein Dialkylsulfat, ein Schwefelsäure-bis-Aryloxyalkylester, ein bis-Alkyloxysulfonyloxyalkan, ein Dioxathiolandioxid.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist die Verbindung mit allgemeiner Formel (III) Dimethylsulfat (Me₂SO₄).
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform sind die Mengen einer Lewisbase und eines anorganischen Esters zwischen 1 und 2 Äquivalenten im Verhältnis zum metallischen Borhydrid.
Gemäß einer bevorzugten Ausführung der Erfindung sind die gewählten Mengen von DEA und von (Me₂SO₄) 1,05 Äquivalente im Verhältnis zum NaBH₄.
Das verwendete Lösungsmittel ist ein gewöhnliches aprotisches Lösungsmittel.
Vorteilhaft ist das aprotische Lösungsmittel ein nicht aminiertes Lösungsmittel, das inert gegenüber Metallborhydrid (NaBH₄) und Boran (BH₃) ist. Als Beispiel von nicht aminierten Lösungsmitteln kann man die Ether nennen, wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, die Glyme wie Ethylenglycol, Dimethylether (DME), die aromatischen Verbindungen wie Toluol oder andere Lösungsmittel wie CH₂Cl₂.
Das Kontaktieren der Verbindung (I), (II) und (III) geschieht bei einer Temperatur, die zwischen 0°C und 75°C liegt.
Das so erhaltene Reaktionsmedium wird unter Rühren bei dieser Temperatur für eine Dauer zwischen 0,5 und 4 Stunden gehalten.
Die Zugabereihenfolge der Verbindungen mit Formeln (I), (II) und (III) wird schließlich nicht begrenzend genannt.
Man bildet so einen Boran-Lewisbase-Komplex in Lösung, dem man einen optisch aktiven Aminoalkohol mit einer allgemeinen Formel (IV) hierunter zugibt und gegebenenfalls ein Halogenid mit einer unter definierten Formel (X):
in welcher,
R₆ ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes C_1-8-Niederalkyl, vorzugsweise ein Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder eine C_1-15-Arylalkylgruppe, vorzugsweise ein Benzyl, ein Phenylethyl, ein Methylbenzyl ist, das gegebenenfalls subsituiert sein kann durch ein C_1-5-Alkoxy oder -Alkyl vom Typ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy;
R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ identisch oder verschieden unabhängig ein Wasserstoffatom, organische Reste wie eine C_1-8-Niederalkylgruppe darstellen, insbesondere vom Typ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, eine C_6-12-Arylgruppe, insbesondere vom Typ Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder eine C_7-12-Arylalkylgruppe insbesondere vom Typ Benzyl, Phenylethyl, ein Methylbenzyl, wobei die Aryl- oder Arylalkylgruppen subsituiert sein können durch ein C_1-5-Alkyl oder eine wie oben genannte Gruppe, mit der Bedingung, daß R₆ und R₇ unterschiedlich sind;
R₆ und R₇ oder R₇ und R₁₁ oder R₈ und R₉ oder R₁₀ und R₁₁ zusammen eine C_3-6-Niederalkylengruppe bilden können, die optional subsituiert ist, vorzugsweise eine Methylen-, Dimethylen-, Trimethylen-, Tetramethylgruppe;
R₈ und R₉ zusammen eine Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls substituiert oder fusioniert ist mit einem Benzolring, vorzugsweise ein Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, o-Phenylenmethylen, o-Phenylendimethylen;
n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist;
C₁ und/oder C₂ und/oder C₃ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellen.
Wenn n gleich Null ist, sind die bevorzugten Verbindungen mit Formel (IV) die optisch aktiven Beta-Aminoalkohole mit einer allgemeinen Formel (IVa),
in welcher,
R₆ ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes C_1-8-Niederalkyl und vorzugsweise ein Methyl, Ethyl, eine n-Propylgruppe, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder eine C_1-15-Arylalkylgruppe, vorzugsweise ein Benzyl, ein Phenylethyl, ein Methylbenzyl ist, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch ein C_1-5-Alkoxy oder -Alkyl, insbesondere vom Typ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy;
R₇, R₈ und R₁₁ identisch oder verschieden unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-8-Niederalkylgruppe darstellen, insbesondere vom Typ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, eine C_6-12-Arylgruppe, insbesondere vom Typ Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder eine C_7-12-Arylalkylgruppe, insbesondere vom Typ Benzyl, Phenylethyl, ein Methylbenzyl, wobei die Aryl- oder Arylalkylgruppen substituiert sein können, mit der Bedingung, daß R₆ und R₇ unterschiedlich sind;
R₆ und R₇ oder R₇ zusammen eine C_3-6-Alkylengruppe bilden können, die optional substituiert ist, wie z.B. eine Methylen-, Dimethylen-, Trimethylen-, Tetramethylgruppe;
R₈ und R₁₁ zusammen eine Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls substituiert oder fusioniert ist mit einem Benzolring, wie z.B. ein Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, o-Phenylenmethylen, o-Phenylendimethylen und
C₁ und/oder C₂ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellen.
Die Verbindungen mit Formel (IVa), welche optisch aktiv sind und hiernach bezeichnet werden, gemäß der einer gewöhnlich verwendeten Nomenklatur, sind bevorzugte Ausführungen der Erfindung:
Norephedrin; Ephedrin; 2-Amino-1-(2,5-Dimethylphenyl)-1-Propanol; 2-Amino-1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1-Propanol; 2-Amino-1-(2,5-Diethoxyphenyl)-1-Propanol; 2-Amino-1-(2,5-Dipropoxyphenyl)-1-Propanol; 2-Amino-1-(2-Methoxyphenyl)-1-Propanol; 2-Amino-1-(2-Ethoxyphenyl)-1-Propanol; 2-Amino-1-(2-Propoxyphenyl)-1-Propanol; 2-Amino-1-(2-Methylphenyl)-1-Propanol; 2-Amino-1-(2-Methoxy-5-Methylphenyl)-1-Propanol; 2-Amino-1-(4-Methoxy-2-Methylphenyl)-1-Propanol; 2-Amino-1-(2-Ethoxy-5-Methylphenyl)-1-Propanol; 2-Amino-1-(2,4-Dimethylphenyl)-1-Propanol; 2-Amino-1-(2,4,6-Trimethylphenyl)-1-Propanol; 2-Amino-1-(1-Naphthyl)-1-Propanol; 2-Amino-1-(2-Naphthyl)-1-Propanol; 2-Amino-1,2-Diphenylethanol; 2-Amino-1,1-Diphenyl-1-Propanol; 2-Amino-1,1-Diphenyl-3-Methyl-1-Butanol; 2-Amino-1,1-Diphenyl-4-Methyl-1-Propanol; 2-Amino-3-Methyl-1-Butanol; 2-Amino-4-Methyl-1-Pentanol; 2-Amino-1-Propanol; 2-Amino-3-Phenyl-1-Propanol; 2-Amino-2-Phenyl-1-Ethanol; 2-Pyrrolidinyl-Methanol; α,α-Diphenyl-2-Pyrrolidinyl-Methanol; 2-Piperidinmethanol; α,α-Diphenyl-2- Piperidinyl-Methanol; 2-Aziridinyl-Methanol; α,α-Diphenyl-2-Aziridinyl-Methanol; 2-Azetidinyl-Methanol; α,α-Diphenyl-2-Azetidinyl-Methanol; 2-Aminocyclopentan-1-ol; 2-Aminocyclohexan-1-ol; 1-Aminoindan-2-ol; 3-Amino-2-Hydroxybornan.
Die Verbindung α,α-Diphenyl-2-Pyrrolidinyl-Methanol, welche optisch aktiv ist, ist besonders bevorzugt.
Wenn n gleich 1 ist, sind die bevorzugten Verbindungen mit Formel (IV) optisch aktive gamma-Aminoalkohole mit Formel (IVb)
in welcher,
R₆ ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes C_1-8-Niederalkyl, insbesondere vom Typ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder eine C_1-15-Arylalkylgruppe, wie beispielsweise ein Benzyl, ein Phenylethyl, ein Methylbenzyl ist, das gegebenenfalls subsituiert sein kann durch ein C_1-5-Alkoxy oder -Alkyl, insbesondere vom Typ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy;
R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ identisch oder verschieden unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-8-Niederalkylgruppe darstellen, insbesondere vom Typ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, eine C_6-12-Arylgruppe, insbesondere Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder eine C_7-12-Arylalkylgruppe, insbesondere ein Benzyl, Phenylethyl, ein Methylbenzyl, wobei die Aryl- oder Arylalkylgruppen subsituiert sein können, mit der Bedingung, daß R₇ und R₈ verschieden sind.
R₆ und R₇ gemeinsam eine C_3-6-Niederalkylengruppe bilden können, die optional subsituiert ist, und insbesondere ein Methylen, Dimethylen, Trimethylen, Tetramethylen,
R₈, R₁₁ oder R₈, R₉ oder R₉, R₁₁ gemeinsam eine Alkylengruppe bilden können, die optional substituiert ist oder fusioniert mit einem Benzolring, insbesondere ein Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, o-Phenylenmethylen, o-Phenylendimethylen,
und C₁ und/oder C₂ und/oder C₃ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellen.
Die optisch aktiven Gamma-Aminoalkohole, die hiernach bezeichnet gemäß einer gewöhnlich verwendeten Nomenklatur bezeichnet werden, sind besondere Ausführungsformen der Erfindung: Produkt mit Formel (IVb)
β,β-Diphenyl-2-Pyrrolidinyl-Ethanol; β,β-Di-(t-Butyl)-2-Piperidinyl-Ethanol; 2-Phenyl-4-Hydroxypiperidin.
Wenn n gleich 2 ist, sind bevorzugte Verbindungen mit der Formel (IV) Derivate eines optisch aktiven delta-Aminoalkohols mit Formel (IVc),
in welcher,
R₆ ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes C_1-8-Niederalkyl, und insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder eine C_1-15-Arylalkylgruppe und insbesondere ein Benzyl, ein Phenylethyl, ein Methylbenzyl ist, das gegebenenfalls subsituiert sein kann durch ein C_1-5-Alkoxy oder -Alkyl und insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentoxygruppe;
R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ identisch oder verschieden unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-8-Niederalkylgruppe darstellen und insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, eine C_6-12-Arylgruppe, und insbesondere eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder eine C_7-12-Arylalkylgruppe darstellen, wie zum Beispiel ein Benzyl, Phenylethyl, ein Methylbenzyl, wobei die Aryl- oder Arylalkylgruppen subsituiert sein können durch ein C_1-5-Alkyl oder eine wie oben genannte Gruppe, mit der Bedingung, daß R₇ und R₈ unterschiedlich sind;
R₆ und R₇ zusammen eine C_3-6-Niederalkylengruppe bilden können, die optional subsituiert ist, und insbesondere eine Methylen-, Dimethylen-, Trimethylen-, Tetramethylgruppe;
R₉ und R₈ zusammen eine Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls substituiert oder fusioniert ist mit einem Benzolring, vorzugsweise ein Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, o-Phenylenmethylen, o-Phenylendimethylen;
C₁ und/oder C₂ und/oder C₃ und/oder C₄ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellen.
Die optisch aktive Verbindung mit Formel (IV) kann gegebenenfalls in Lösung sein, sofern das Lösungsmittel das Produkt solubilisieren kann und es die Reaktion nicht beeinträchtigt.
Vorteilhaft gibt man dem Boran-Lewisbase-Komplex zuerst ein Halogenid mit der Formel (X) unten zu und dann den wie oben definierten optisch aktiven Aminoalkohol mit Formel (IV). M₁-Y (X)in welcher:
und Y ein Halogenatom wie Chlor, Brom, Fluor oder Iod darstellt,
M₁ gewählt ist unter einem Natrium-, Kalium-, Lithiumion, einer Ammoniumgruppe und einer Phosphoniumgruppe.
Die Anmelderin hat gezeigt, daß die Zugabe der Verbindung mit Formel (X) es ermöglicht, die Reaktion mit der Gesamtheit der optisch aktiven Aminoalkoholverbindung mit Formel (IV) durchzuführen. Die Zugabe der Verbindung mit Formel (X) ermöglicht es weiterhin, ein Rezyklieren der optisch aktiven Aminoalkoholverbindung (IV) zu vermeiden, wenn jene bei einer Menge verwendet wird unter zwei Prozent und mit hohem Mehrwert.
Die Zugabe der Verbindung mit Formel (X) ermöglicht es folglich, wichtige wirtschaftliche Einsparungen zu bewirken, indem die Menge an optisch aktiver Aminoalkoholverbindung mit Formel (IV), welche notwendig ist, begrenzt wird.
Als Beispiel einer Ammoniumgruppe kann man die Tetraalkylammonium-, Pyridinium-, Alkylpiperidinium-, Alkylpiperazinium-, Alkylpyrrolidinium- und Tetraalkylaniliniumgruppen nennen. Der Ausdruck Alkyl bezeichnet in diesem Fall eine lineare oder verzweigte C_1-7-Alkylkette.
Als Beispiel einer Phosphoniumgruppe kann man die Gruppen Arylphosphonium oder Alkylarylphosphonium nennen, wie Tetrakis-(Diemthylamino)-Phosphonium, Tetraphenyl-Phosphonium, Triphenyl-Phosphonium und Benzyltriphenyl-Phosphonium.
Die Zugabe der Verbindung mit Formel (IV) und gegebenenfalls der Verbindung mit Formel (X) geschieht bei einer Temperatur zwischen 0°C und 75°C und das Reaktionsmedium wird bei dieser Temperatur gehalten unter Rühren für eine Dauer zwischen 0,5 und 4 Stunden.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführung des Verfahrens ist die Menge der von einem optisch aktiven Beta-Aminoalkohol mit Formel (IV) abgeleiteten Verbindung zwischen 0,005 und 0,2 Äquivalenten im Verhältnis zum Metallborhydrid, vorzugsweise 0,008 Äquivalente.
Gemäß einer bevorzugten Ausführung der Erfindung ist das Derivat mit Formel (IV) α,α-Diphenyl-2-Pyrrolidinyl-Methanol, das optisch aktiv ist, und wird zugegeben zwischen 0,008 und 0,016 Äquivalenten im Verhältnis zum NaBH₄.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführung des Verfahrens liegt die Menge an Halogenid mit Formel (X) zwischen 0,05 und 1,25 Äquivalenten im Verhältnis zur Verbindung mit Formel (VI), vorzugsweise 0,2 Äquivalente.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Halogenid mit allgemeiner Formel (X) Lithiumchlorid (LiCl).
Gemäß dem Verfahren der Anmeldrin sind die in situ hergestellten Komplexe chirale Verbindungen mit Formel (V),
in welcher
R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ und n dieselben Definitionen wie in der Formel (IV) haben und C₁ und/oder C₂ und/oder C₃ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellen.
Wenn n gleich 0 ist, sind die bevorzugten Verbindungen Oxazaborolidin-Boran-Komplexe, die optisch aktiv sind mit Formel (Va),
in welcher
R₆, R₇, R₈, R₁₁, R₁₂ und C₁ und/oder C₂ dieselben Definitionen wie in der Formel (IVa) haben.
C₁ und/oder C₂ stellen einen symmetrischen Kohlenstoff dar.
Wenn n gleich 1 ist, sind die bevorzugten Verbindungen Oxazaborin-Boran-Komplexe, die optisch aktiv sind, mit Formel (Vb),
in welcher
R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ dieselben Definitionen haben wie in der Formel (IVb) und C₁ und/oder C₂ und/oder C₃ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellen.
Wenn n gleich 2 ist, sind die Verbindungen der Erfindung optisch aktive Oxazaborepin-Boran-Komplexe mit allgemeiner Formel (Vc), hierunter:
in welcher
R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ dieselben Definitionen haben wie in der Formel (IV) und C₁ und/oder C₂ und/oder C₃ und/oder C₄ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellen.
Die so erhaltenen Verbindungen mit Formel (V) werden in situ hergestellt und als solche verwendet als Katalysatoren in den Reaktionen zur asymmetrischen Reduktion für die Synthese von chiralen Alkoholen oder für die Synthese von chiralen Aminen.
Insbesondere der Komplex mit Formel (V), der in situ hergestellt wird, wird verwendet, um die prochiralen Ketone mit allgemeiner Formel (VI) zu optisch aktiven entsprechenden Alkoholen mit allgemeiner Formel (VII) zu reduzieren.
Die Verbindungen mit Formeln (VI) und (VII) sind wie folgt definiert:
R₁₅ und R₁₆ sind verschieden und die Chiralität des erhaltenen sekundären Alkohols wird definiert durch das Kohlenstoffatom, das Träger der Alkoholfunktion ist.
R₁₅ und R₁₆ sind inert gegenüber der Reduktion und sind gegebenenfalls substituierte organische Reste und können gemeinsam einen gegebenenfalls gesättigten Ring bilden.
Vorteilhaft sind unterschiedliche R₁₅ und R₁₆ unabhängig eine Alkyl-, Alkenyl-, Alcynyl-, ungesättigte Kohlenwasserstoff-, Aryl-, Cycloalkyl-, Aryl-Kohlenwasserstoff-, Heterocarbozyklusgruppe, wobei diese Gruppen gegebenenfalls Träger von einem oder mehreren Substituenten sind, dargestellt durch ein Halogenatom, eine Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroarylgruppe und eine organische Funktion.
Vorteilhaft bilden weiter R₁₅ und R₁₆ zusammen einen Ketonkohlenstoffring, gegebenenfalls, gesättigt, welcher gegebenenfalls eines oder mehrere Heteroatome umfaßt. Der Ketonkohlenstoffring umfaßt gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, dargestellt durch ein Halogenatom, eine Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Heteroarylgruppe und eine organische Funktion. Der Ketonkohlenstoffring ist gegebenenfalls verschmolzen mit einer Zykloalkyl-, Aryl-, Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen gegebenenfalls Träger von einem oder mehreren Substituenten sind, dargestellt durch ein Halogenatom, eine Alkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroarylgruppe und eine organische Funktion.
Als Beispiel einer "Alkyl"-Gruppe kann man die gesättigten azyklischen, linearen oder verzweigten Kohlenstoffgruppen nennen, und welche 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, n-Butyl- oder Isobutyl-Gruppe.
Als Beispiel einer "Alkenyl"-Gruppe kann man die linearen oder verzweigten ungesättigten azyklischen Kohlenstoffgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen nennen und welche eine oder mehrere Doppelbindungen umfassen, wie die Vinyl-, Ethylidienyl-, Allyl-, Isoproenyl-, Butenyl-, Butadienyl-, Allenyl- oder Hexadienyl-Gruppe.
Als Beispiel einer "Alcynyl"-Gruppe kann man die linearen oder verzweigten ungesättigten azyklischen Kohlenstoffgruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen nennen und welche eine oder mehrere Dreifachbindungen umfassen, wie die Ethylidynyl- und Propynyl-Gruppen.
Als Beispiel einer "ungesättigten Kohlenstoff"-Gruppe kann man die ungesättigten zyklischen oder azyklischen Kohlenstoffgruppen mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen nennen, welche linear oder verzweigt sind und gleichzeitig eine oder mehrere Doppelbindungen und eine oder mehrere Dreifachbindungen umfassen, wie die Hexadienynyl-, Pentenynyl- und Cyclodecenynyl-Gruppen.
Als Beispiel einer "zyklischen Kohlenstoff"-Gruppe kann man die mono- oder polyzyklischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenstoffgruppen mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen nennen und welche eine oder mehrere Unsättigungen aufweisen in Form von Doppel- oder Dreifachbindungen wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentenyl-, Cyclopentadienyl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl- und Cyclohexadienyl-Gruppen.
Als Beispiel einer "Aryl"-Gruppe kann man die kondensierten mono- oder polyzyklischen Kohlenstoffgruppen mit 6 bis 35 Kohlenstoffatomen nennen, wie die Phenyl-, Naphthyl-, Phenanthryl-, Anthryl-, Pyrenyl-, Pentalenyl-, Biphenylenyl-, Azulenyl-, Azulenyl- und Acenaphtylenyl-Gruppe.
Als Beispiel einer "Aryl-Kohlenstoff"-Gruppe kann man die Alkyl-, Alkenyl- und Alkynyl-Gruppen nennen, die substituiert sind durch eine Arylgruppe, die 7 bis 35 Kohlenstoffatome umfaßt, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Zinnamyl, Trityl und Benzylidynyl.
Als Beispiel einer "Heterocarbozyklus"-Gruppe kann man die Heteroaryle mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen nennen und welche eines oder mehrere Heteroatome umfassen wie die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl-, Benzothienyl-, Carbazolyl-, Phenazinyl-, Isoxazolyl-, Imidazolinyl-, Pyrazinyl-, Pyrazolyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl-, Iso-Indolyl-, Purinyl-, Quinolyl-, Isoquinolyl-, Benzofuryl- und Xanthenyl-Gruppen. Als Beispiel einer "Heterocarbozyklus"-Gruppe kann man auch die ungesättigten Heterozyklen mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen nennen und welche eines oder mehrere Heteroatome umfassen, wie die Pyranyl-, Chromenyl-, 2H-Pyrrolyl-, 3H-Indolyl-, Pyrrolinyl-, Chromanyl-, Indolinyl- und Thianzolyl-Gruppen.
Als Beispiel einer "Heterocycloalkyl"-Gruppe kann man die gesättigten heterozyklischen Gruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen nennen, und welche eines oder mehrere Heteroatome umfassen, wie die Imidazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidyl-, Piperazinyl-, Indolinyl- und Morpholinyl-Gruppen.
Als Beispiel einer "Ketonkohlenstoffzyklus"-Gruppe kann man die zyklischen Gruppen nennen, die 5 bis 20 Kohlenstoffatome umfassen, wie Cyclopentanon, Cyclopentenon, Cyclohexanon, Cyclohexenon, Indanon, 3,4-Dihydro-2H-Naphthalin-1-on, 3,4-Dihydro-1H-Naphthalin-2-on, Inden-1-on, Acenaphthylen-1-on, Acenaphthylen-2-on, Fluoren-9-on, Phenalen-1-on, Phenalen-2-on, Cyclohexan-1,3-Dion, Piperidin-3-on, Piperidin-4-on, Dihydropyran-3-on, Tetrahydropyran-4-on.
Als Beispiel eines "Halogen"-Atoms kann man die Chlor-, Brom-, Fluor- und Iodatome nennen.
Der Ausdruck "Aryloxy" bedeutet eine Arylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist.
Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist.
Als Beispiel von Heteroatomen kann man die Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome nennen.
Als Beispiel einer "organischen Funktion" kann man die Gruppen Hydroxyl, Amino, Thiol, Cyano (-CN), Cyanat (-OCN), Ether (-OR₁₉), Aminosubstituat (-NHR₁₉, -NR₁₉R₂₀, -NHOH, -NHOR₁₉, -NHSO2R₁₉), Imin (=NR₁₉), Ester (-COOR₁₉), Amid (-CONH₂, -CONHR₁₉, -CONR₁₉R₂₀), Nitro (-NO₂), Nitroso (-NO), Thioether (-SR₁₉), Sulfoxy (-SOR₁₉), Sulfon (-SO2R₁₉), Sulfonyloxy (-OSO2R₁₉), Carbonyldioxy (-OC(O)OR₁₉), Carbonyloxy (-OCOR₁₉), Dioxy (-OCH2O-, -OR₁₉O-), Silyl (-Si(R₁₉)₃), Silyloxy (-OSiR₁₉R₂₀R₂₁, -OSiR₁₉R₂₀O-), (-PO(OR₁₉)₂), Dithioether (-SR₁₉S-) nennen.
R₁₉, R₂₀ und R₂₁ können identisch oder verschieden sein und haben dieselben Definitionen wie R₁₆.
R₁₉ und R₂₀ können gemeinsam einen Heterocarbozyklus oder ein Heterocycloalkyl bilden.
Das Keton kann verwendet werden in neutraler oder ionischer Form (Ammonium).
Als veranschaulichendes nicht begrenzendes Beispiel sind die prochiralen Ketone, welche durch den gemäß der Erfindung in situ gebildeten Komplex reduziert sein können, gemäß einer gewöhnlich verwendeten Nomenklatur:
Unter den Arylketonen:

Acetophenon; Propiophenon; Butyrophenon; 1-Acetonaphthon; 2-Acetonaphthon; o-Methoxyacetophenon; o-Ethoxyacetophenon; o-Propoxyacetophenon; o-Benzyloxyacetophenon; p-tert.-Butylacetophenon; 2-Acetylpyridin; p-Cyanoacetophenon; Phenylbenzylketon; Phenyl-o-Tolylmethylketon; Phenyl-m-Tolylmethylketon; Phenyl-p-Tolylmethylketon; 2-Butanon; 2-Pentanon; 2-Hexanon; 2-Heptanon; 2-Octanon; Cyclohexylmethylketon; Cyclohexylbenzylketon; 2-Chloracetophenon; 2-Bromacetophenon; 2-Brom-3'-Chloracetophenon; 2-Chlor-3'-Chloracetophenon; 2-Brom-3'-Bromacetophenon; 2-Brom-3'-Fluoracetophenon; 2-Brom-3'-Methylacetophenon; 2-Brom-3'-Ethylacetophenon; 2-Brom-3'-Propylacetophenon; 2-Brom-3'-Propoxyacetophenon; 2-Brom-3'-Butoxyacetophenon; 2-Brom-4'-Chloracetophenon; 2-Brom-4'-Bromacetophenon; 2-Brom-4'-Fluoracetophenon; 2-Bromo-4'-Methylacetophenon; 2-Brom-4'-Ethylacetophenon; 2-Brom-4'-Propylacetophenon; 2-Brom-4'-Butylacetophenon; 2-Brom-4'-Methoxyacetophenon; 2-Brom-4'-Ethoxyacetophenon; 2-Brom-4'-Propoxyacetophenon; 2-Bromo-4'-Butoxyacetophenon; 2-Brom-2'-Chloracetophenon; 2-Brom-2'-Bromacetophenon; 2-Brom-2'-Fluoracetophenon; 2-Brom-2'-Methylacetophenon; 2-Brom-2'-Ethylacetophenon; 2-Brom-2'-Propylacetophenon; 2-Brom-2'-Butylacetophenon; 2-Brom-2'-Methoxyacetophenon; 2-Brom-2'- Ethoxyacetophenon; 2-Brom-2'-Propoxyacetophenon; 2-Brom-2'-Butoxyacetophenon; 2-Brom-2'-Fluor-3'-Methoxyacetophenon; 2-Brom-3'-Methoxy-2'-Methylacetophenon; 2-Brom-2',3'-Dimethoxyacetophenon; 2-Brom-2'-Ethoxy-3'-Methoxyacetophenon; 2-Brom-2',3'-Dichloracetophenon; 2-Brom-2'-Brom-3'-Chloracetophenon; 2-Brom-3'-Chlor-2'-Fluoracetophenon; Cyclopentenon; 1,3-Cyclopentandion; Cyclohexenon; 4-Cyclopenten-1,3-dion; 3-Oxopyrrolidin; 3-Oxopiperidin; 3-Oxoquinuclidin; 2-Brom-3'-Chlor-2'-Fluoracetophenon; 2-Brom-3'-Chlor-2'-Methylacetophenon; 2-Brom-3'-Chlor-2'-Methoxyacetophenon; 2-Brom-3'-Chlor-2'-Ethoxyacetophenon; 2-Brom-3'-Brom-4'-Chloracetophenon; 2-Brom-2',4'-Dibromoacetophenon; 2-Brom-2'-Brom-4'-Methylacetophenon; 2-Brom-2'-Brom-4'-Methoxyacetophenon; 2-Brom-4'-Chlor-2'-Fluoracetophenon; 2-Brom-2',4'-Difluoracetophenon; 2-Brom-4'-Chlor-2'-Fluoroacetophenon; 2-Brom-2'-Fluor-4'-Methylacetophenon; 2-Brom-2'-Fluor-4'-Methoxyacetophenon; 2-Brom-4'-Ethoxy-2'-Fluoracetophenon; 2-Brom-4'-Chlor-2'-Ethoxyacetophenon; 2-Brom-4'-Brom-2'-Ethoxyacetophenon; 2-Brom-4'-Fluor-2'-Ethoxyacetophenon; 2-Brom-4'-Methyl-2'-Ethoxyacetophenon; 2-Brom-4'-Methoxy-2'-Ethoxyacetophenon; 2-Brom-2',4'-Diethoxyacetophenon; 2-Bromo-4'-Chlor-3'-Ethoxyacetophenon; 2-Brom-3'-Ethoxy-4'-Methylacetophenon; 2-Brom-3'-Ethoxy-4'-Methoxyacetophenon; 2-Brom-3',4'-Diethoxyacetophenon; 2-Brom-5'-Brom-3'-Chloroacetophenon; 2-Brom-3',5'-Dibromoacetophenon; 2-Brom-5'-Brom-3'-Fluoracetophenon; 2-Brom-5'-Brom-3'-Ethoxyacetophenon; 2-Brom-3'-Chlor-5'-Ethoxyacetophenon; 2-Brom-3'-Brom-5'-Ethoxyacetophenon; 2-Brom-5'-Ethoxy-3'-Fluoracetophenon; 2-Brom-5'-Ethoxy-3'-Methylacetophenon; 2-Brom-5'-Ethoxy-3'-Methoxyacetophenon; 2-Brom-3',5'-Dimethoxyacetophenon; 2-Brom-3',5'-Diethoxyacetophenon; 2-Brom-3',5'-Dichloracetophenon; 2-Brom-3',5'-Difluoracetophenon; 2-Brom-2',6'-Dichloroacetophenon; 2-Brom-2',4',6'-Trichloracetophenon; 2-Brom-3',4',5'-Trichloracetophenon; 4-Bromacetyl-2-Methylthiazol; 4-Bromacetyl-2-Trifluoromethylthiazol; 1-Bromofluorenon.

Unter den Heteroarylketonen:

Azolylphenylketone; 1,2,3,4-Tetrahydronaphtalin-1-on-Indanon; 1-Cyclohexylethan-1-on; 2-Ether-1-Arylethanon; 2-(Triorganosilyl)-Oxyalkyl; Arylethanon; 2-Acythiophenon; 2-Acylfuran; 1-(2-Thienyl)-3-Chlorpropanon; 1-(2-Furanyl)-3-Chlorethanon; 1-(2-Furanyl)-3-Bromoethanon.

Die Heteroarylketone sind besonders bevorzugt und insbesondere die folgenden Verbindungen: 1-(2-Thienyl)-3-Chlorpropanon; 1-(2-Furanyl)-3-Chlorethanon; 1-(2-Furanyl)-3-Bromoethanon.
Die gegebenenfalls substituierten gesättigten oder ungesättigten Alkylketone sind ebenfalls perfekt angepaßt, um durch das Verfahren der Erfindung reduziert zu werden.
Die Erfindung erlaubt auch die Reduktion der gegebenenfalls substituierten gesättigten oder ungesättigten Ketonkohlenstoffringe und insbesondere der alpha-Tetralone.
Das Verfahren zur asymmetrischen Reduktion der Verbindungen mit Formel (VI) geschieht unter folgenden Betriebsbedingungen:

– die Verbindungen mit Formel (VI) werden langsam unter Rühren zugesetzt für einen Zeitraum zwischen 0,5 und 10 Stunden,
– die Temperatur liegt zwischen 0 und 75°C,
– die Menge von prochiralem Keton ist 10- bis 1000-fach über jener des Aminoalkohols mit Formel (IV), der zur Reaktion gebracht wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausführung der Erfindung ist das verwendete Keton 1-(2-Thienyl)-3-Chlor-Propanon und wird in einer Menge von 50 bis 100 Mal mehr im Verhältnis zur Verbindung α,α-Diphenylpyrrolidinmethanol zugegeben, das optisch aktiv ist, die Reaktion geschieht bei einer Temperatur von 40°C für 1,5 Stunden.
Der optisch aktive Alkohol mit Formel (VII) wird isoliert durch eine Behandlung im Reaktionsmedium gemäß Verfahren, die in der Literatur beschrieben und dem Fachmann bekannt sind.
Die Erfindung hat auch den Einsatz des in situ hergestellten Komplexes mit Formel (V) zum Gegenstand, um die Oximether mit allgemeiner Formel (VIII) zu entsprechenden optisch aktiven Aminen mit allgemeiner Formel (IX) zu reduzieren.
Die Verbindungen mit Formel (VIII) und (IX) sind wie folgt definiert:
R₁₇ und R₁₈ sind verschieden und die Chiralität des erhaltenen sekundären Amins wird definiert durch das Kohlenstoffatom, das Träger der Aminfunktion ist.
R₁₇ und R₁₈ sind inert gegenüber Reduktion und sind gegebenenfalls substituierte organische Radikale und können gemeinsam einen gegebenenfalls gesättigten Ring bilden.
R₁₉ stellt ein Alkoxy, ein Aryloxy, ein Arylalkoxy dar.
Das Verfahren zur asymmetrischen Reduktion der Verbindungen mit Formel (VIII) geschieht unter denselben Arbeitsbedingungen wie oben.
Das optisch aktive Amin mit Formel (IX) wird isoliert durch eine Behandlung des Reaktionsmediums gemäß Verfahren, die in der Literatur beschrieben sind und dem Fachmann bekannt sind.
Andere Vorteile und Charakteristiken der Erfindung werden in den Beispielen hervortreten, welche folgen und nicht begrenzend angegeben sind.
Beispiel 1:
Herstellung des Komplexes HCBS-BH₃ in situ: ohne LiCl
Asymmetrische Reduktion: 20% (R)-DPP.
In einem Vierhalskolben von 100 ml unter Stickstoff setzt man 0,33 g NaBH₄ in 5 ml THF.

Zugeben unter Rühren von 1,44 ml Diethylanilin (DEA) und 5 ml THF bei 20°C.
Kühlen des Mediums auf 5°C und Tropfen für Tropfen zugeben von 855 μl (1,05 Äquivalent) Dimethylsulfat (Me₂SO₄) in 30 Minuten.
Halten des Reaktionsmediums bei 20°C für 1 Stunde.
Zugeben von 0,43 g (R)-Diphenylprolinol bei 20°C.
Halten bei 20°C für eine Stunde.

Asymmetrische Reduktion

Heizen des obigen Mediums auf 40°C.
Langsames Zugeben von 1,5 g 3-Chlor-1-(2-Thienyl)-Propanon in Lösung in 5 ml THF. Die Zugabedauer ist 1h 30min.
Am Ende der Einführung Kühlen des Mediums auf 10°C.
Hydrolysieren mit 9 ml Wasser und Belassen unter Rühren für 1 Stunde bei 20°C.
Dekantieren.
Drei Mal Waschen der organischen Phase mit Phosphorsäure (1,3 g in 5 ml Wasser).
Waschen der organischen Phase mit 5 ml Wasser.
Waschen der organischen Phase mit 5 ml einer gesättigten NaHCO₃-Lösung.
Ein letztes Mal Waschen der organischen Phase in 5 ml Wasser.
Trocknen der organischen Phase auf MgSO₄ und dann Konzentrieren unter Vakuum zur Trockene.

Man erhält ein orangefarbenes Öl.
Ausbeute: Quantitativ
Enantiomerüberschuß: 93,8%
Chemische Reinheit: 98%
Beispiel 2
Herstellung des Komplexes HCBS-BH₃ in situ: ohne LiCl
Asymmetrische Reduktion: 5% (R)-DPP.

In einen doppelwandigen Reaktor von 500 ml unter Stickstoff Plazieren von 18,9 g (0,501 Mol) NaBH₄ in 200 ml THF.
Zugeben unter Rühren von 85 ml (0,521 Mol) Diethylanilin (DEA) und 45 ml THF bei 20°C.
Heizen des Mediums auf 40°C.
Tropfen für Tropfen Zugeben von 65,9 g (0,521 Mol) Dimethylsulfat (Me₂SO₄).
Halten des Reaktionsmediums bei 40°C für 45 Minuten.
Kühlen des Mediums auf 32°C.
Zugeben von 5,08 g (0,02 Mol) (R)-Diphenylprolinol, gelöst in 15 ml THF.
Heizen des Reaktionsmediums auf 40°C und Halten unter Rühren für 30 Minuten.
Kühlen des Mediums auf 32°C.

Asymmetrische Reduktion

Langsames Zugeben von 70 g (0,401 Mol) 3-Chlor-1-(2-Thienyl)-Propanon. Die Zugabedauer ist 2h 15min.
Halten des Reaktionsmediums unter Rühren bei 32°C für 45 Minuten.
Kühlen des Mediums auf 15°C und Hydrolysieren mit einer wäßrigen Lösung von 89 g K₂CO₃ und 390 ml Wasser.
Heizen auf 27°C und Halten des Mediums unter Rühren für 1h 30min.
Dekantieren. Trennen der unterschiedlichen Phasen.
Konzentrieren unter Vakuum zur Trockene.

Man erhält eine klarsichtige farblose Flüssigkeit.
Ausbeute: 95%
Enantiomerüberschuß: 94,5%
Beispiel 3:
Herstellung des Komplexes HCBS-BH₃ in situ: mit LiCl
Asymmetrische Reduktion: 5% (R)-DPP.

In einen doppelwandigen 500 ml Reaktor unter Stickstoff Plazieren von 11,4 g (0,301 Mol) NaBH₄ in 150 ml THF.
Zugeben unter Rühren von 50,8 ml (0,313 Mol) Diethylanilin (DEA) bei 20°C.
Heizen des Mediums auf 37°C und dann Zugeben von 29,6 ml (0,313 Mol) Dimethylsulfat (DMS) in 45 Minuten.
Halten des Reaktionsmediums unter Rühren bei 40°C für 30 Minuten.
Kühlen des Mediums auf 32°C und Zugeben von 1,33 g (0,0313 Mol) LiCl.
Halten des Reaktionsmediums unter Rühren für 30 Minuten.
Zugeben von 3,5 g (0,012 Mol) (R)-Diphenylprolinol in Lösung in 55 ml THF und Halten unter Rühren für 30 Minuten.

Asymmetrische Reduktion

Dem obigen Medium (Temperatur 32°C) langsam 42 g (0,24 Mol) 3-Chlor-1-(2-Thienyl)-Propanon zugeben. Die Zugabedauer ist 1 Stunde.
Halten des Reaktionsmediums unter Rühren für 30 Minuten.
Abkühlen des Reaktionsmediums auf Umgebungstemperatur und Hydrolysieren mit einer wäßrigen Lösung von 53,2 g K₂CO₃ und 233 ml Wasser.
Beladen des Mediums in einen Reaktor von 500 ml.
Dekantieren und Eliminieren der wäßrigen Phase.
Konzentrieren unter Vakuum zur Trockene.

Man erhält eine farblose klarsichtige Flüssigkeit.
Ausbeute: 94,5%
Enantiomerüberschuß: 94%
Beispiel 4:
Herstellung des Komplexes HCBS-BH₃ in situ: ohne LiCl
Asymmetrische Reduktion: 1% (R)-DPP.

In einen doppelwandigen 500 ml Reaktor unter Stickstoff Plazieren von 18,2 g (0,481 Mol) NaBH₄ in 308 ml THF.
Zugeben unter Rühren von 81,3 ml (0,501 Mol) Diethylanilin (DEA) bei 20°C.
Heizen des Mediums auf 37°C und dann Zugeben von 47,4 ml (0,501 Mol) Dimethylsulfat (DMS) in 45 Minuten.
Halten des Reaktionsmediums unter Rühren bei 40°C für 30 Minuten.
Kühlen des Mediums auf 32°C.
Halten des Reaktionsmediums unter Rühren für 30 Minuten.
Zugeben von 1,02 g (0,004 Mol) (R)-Diphenylprolinol in Lösung in 55 ml THF und Halten unter Rühren für 30 Minuten.

Asymmetrische Reduktion

Langsames Zugeben von 70 g (0,401 Mol) 3-Chlor-1-(2-Thienyl)-Propanon.
Die Zugabedauer ist 2h 00min.
Halten des Reaktionsmediums unter Rühren bei 40°C für 30 Minuten.
Abkühlen des Reaktionsmediums auf 20°C und Hydrolysieren mit einer wäßrigen Lösung von 70 g K₂CO₃ und 350 ml Wasser bei 15°C.
Entfernen des THF bei 75°C bei Atmosphärendruck und dann unter Vakuum.
Zugeben von 280 ml Toluol, Kühlen auf 30°C.
Dekantieren. Trennen der unterschiedlichen Phasen.
Waschen der organischen Phase mit 210 ml Wasser.
Dekantieren. Trennen der unterschiedlichen Phasen.
Trocknen der organischen Phase auf MgSO₄ und dann Konzentrieren unter Vakuum zur Trockene.

Man erhält eine klarsichtige farblose Flüssigkeit.
Ausbeute: 95%
Enantiomerüberschuß: 86,1%
Beispiel 5:
Herstellung des Komplexes HCBS-BH₃ in situ: mit LiCl
Asymmetrische Reduktion: 2% (R)-DPP.

In einen doppelwandigen 500 ml Reaktor unter Stickstoff Plazieren von 18,2 g (0,481 Mol) NaBH₄ in 150 ml THF.
Zugeben unter Rühren von 81,3 ml (0,501 Mol) Diethylanilin (DEA) bei 20°C.
Heizen des Mediums auf 37°C und dann Zugeben von 47,4 ml (0,501 Mol) Dimethylsulfat (DMS) in 45 Minuten.
Halten des Reaktionsmediums unter Rühren bei 40°C für 30 Minuten.
Kühlen des Mediums auf 32°C und Zugeben von 3,4 g (0,0802 Mol) LiCl.
Halten des Reaktionsmediums unter Rühren für 30 Minuten.
Zugeben von 2,03 g (0,018 Mol) (R)-Diphenylprolinol in Lösung in 55 ml THF und Halten unter Rühren für 30 Minuten.

Asymmetrische Reduktion

Dem obigen Medium (Temperatur 32°C) langsam 70 g (0,4 Mol) 3-Chlor-1-(2-Thienyl)-Propanon zugeben. Die Zugabedauer ist 1 Stunde.
Halten des Reaktionsmediums unter Rühren für 30 Minuten.
Abkühlen des Reaktionsmediums auf Umgebungstemperatur und Hydrolysieren mit einer wäßrigen Lösung von 88,7 g K₂CO₃ und 388 ml Wasser bei 15°C.
Beladen des Mediums in einen Reaktor von 500 ml.
Dekantieren und Eliminieren der wäßrigen Phase.
Konzentrieren der organischen Phase unter Vakuum zur Trockene.

Man erhält eine klarsichtige farblose Flüssigkeit.
Ausbeute: 97%
Enantiomerüberschuß: 92,3%.
Beispiel 6:
Herstellung des Komplexes HCBS-BH₃ in situ: ohne LiCl
Asymmetrische Reduktion: 2% (R)-DPP.

In einen Vierhalskolben von 100 ml unter Stickstoff Plazieren von 1,82 g (0,0481 Mol) NaBH₄ in 24 ml THF.
Zugeben unter Rühren von 8,13 ml (0,0501 Mol) Diethylanilin (DEA) bei 20°C.
Heizen des Mediums auf 40°C.
Tropfen für Tropfen Zugeben von 6,32 g (0,0501 Mol) Dimethylsulfat (Me₂SO₄).
Halten des Reaktionsmediums bei 40°C für 45 Minuten.
Kühlen des Mediums auf 32°C.
Zugeben von 203,1 mg (0,0008 Mol) (R)-Diphenylprolinol, gelöst in 4 ml THF.
Heizen des Reaktionsmediums auf 40°C und Halten unter Rühren für 30 Minuten.
Kühlen des Mediums auf 32°C.

Asymmetrische Reduktion
Diese Reduktionsstufe verwendet dasselbe Protokoll wie jenes des Beispiels 4 auf einer Menge von 7 g (0,0401 Mol) 3-Chlor-1-(2-Thienyl)-Propanon.
Man erhält eine farblose klarsichtige Flüssigkeit.
Ausbeute: 95%
Enantiomerüberschuß: 90,6%
Beispiel 7:
Herstellung des Komplexes HCBS-BH₃ in situ: mit LiCl
Asymmetrische Reduktion: 1% (R)-DPP.

In einen Vierhalskolben von 100 ml unter Stickstoff Plazieren von 1,82 g (0,0481 Mol) NaBH₄ in 25 ml THF.
Zugeben unter Rühren von 8,13 ml (0,0501 Mol) Diethylanilin (DEA) bei 20°C.
Heizen des Mediums auf 40°C.
Tropfen für Tropfen Zugeben von 6,32 g (0,0501 Mol) Dimethylsulfat (Me₂SO₄).
Halten des Reaktionsmediums bei 40°C für 45 Minuten.
Zugeben zum Reaktionsmedium von 339,8 mg (0,008 Mol) LiCl.
Zugeben von 203,1 mg (0,0008 Mol) (R)-Diphenylprolinol, gelöst in 6 ml THF.
Heizen des Reaktionsmediums auf 40°C und Halten unter Rühren für 30 Minuten.

Asymmetrische Reduktion
Diese Reduktionsstufe verwendet dasselbe Protokoll wie jenes des Beispiels 5, ausgeführt bei 40°C auf einer Menge von 7 g (0,0401 Mol) 3-Chlor-1-(2-Thienyl)-Propanon.
Man erhält eine farblose klarsichtige Flüssigkeit.
Ausbeute: 95%
Enantiomerüberschuß: 90,9%

Die verschiedenen Experimentalergebnisse sind zusammengestellt in der folgenden Tabelle 1: Tabelle 1

Beispiel	% (R)-DPP	Herstellung des Komplexes HCBS.BH₃
		Ohne LiCl		Mit LiCl
		Ausbeute (%)/Temp. (°C)	e.e. (%)	Ausbeute (%)/Temp. (°C)	e.e. (%)
1	20	99/40°C	93,8
2	5	95/32°C	94,5
3	5			94/42°C	94
6	2	95/32°C	90,6
5	2			97/32°C	92,3
4	1	95/40°C	86,1
7	1			95/40°C	90,9

Die Ergebnisse zeigen, daß in Gegenwart einer geringen Menge von (R)-DPP LiCl es erlaubt, eine höhere Ausbeute oder einen höheren Enantiomerüberschuß zu erhalten.

Claims

Verfahren zur in situ Herstellung von chiralen Verbindungen, die abgeleitet sind aus Oxazaborolidin-Boran-Komplexen, dadurch gekennzeichnet, daß es die folgende Schritte umaßt: 1) Zugeben zu einer Metallborhydridsupspension, die durch die Formel (I) definiert ist MBH₄ (I)in welcher: M insbesondere ein Natrium-, Kalium-, Lithium-, Zinkion und vorzugsweise ein Natriumion darstellt, a) einer Lewis-Base der allgemeinen Formel (II) hiernach: R₁-A-(R₂)_n (II)in welcher R₁ und R₂ identisch oder verschieden ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, ein Alkylaryl, ein Cycloalkyl von C₄-C₇ darstellen; R₁ und R₂ zusammen ein C₁-C₇-Alkylkette, einen C₂-C₇-Kohlenstoffring, gegebenenfalls substituiert, bilden; n gleich 1 oder 2 ist; und A ein Stickstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Phosphoratom darstellt, und b) eines Esters einer anorganischen Säure mit einer allgemeinen Formel (III) hierunter: R₃-X (III)in welcher X eine Sulfonyloxyestergruppe (-OS(O)₂OR₄), ein Sulfonat (-OS(O)R₅), ein Sulfit darstellt (-OS(O)OR₅), R₃, R₄ und R₅ identisch oder verschieden ein lineares oder verzweigtes Alkyl darstellen, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, ein Aryl, einen Heterozyklus, ein Heteroaryl, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Alkylarylgruppe, eine Cycloalkylgruppe von C₄-C₇; oder R₄ und R₅ zusammen eine C₁-C₇-Alkylkette; einen C₂-C₇-Kohlenstoffring, gegebenenfalls substituiert, darstellen, 2) und dann Zugeben zu dem aus dem obigen Schritt 1) erhaltenen Produkt eines optisch aktiven Aminoalkohols mit einer allgemeinen Formel (IV) hierunter:
in welcher, R₆ ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes C_1-8-Niederalkyl, vorzugsweise ein Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder eine C_1-15Arylalkylgruppe, vorzugsweise ein Benzyl, ein Phenylethyl, ein Methylbenzyl ist, das gegebenenfalls subsituiert sein kann durch ein C_1-5-Alkoxy oder -Alkyl vom Typ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy; R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ identisch oder verschieden unabhängig ein Wasserstoffatom, organische Reste wie ein C_1-8-Niederalkylgruppe darstellen, insbesondere vom Typ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, eine C_6-12-Arylgruppe, insbesondere vom Typ Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder eine C_7-12-Arylalkylgruppe insbesondere vom Typ Benzyl, Phenylethyl, ein Methylbenzyl, wobei die Aryl- oder Arylalkylgruppen subsituiert sein können durch ein C_1-5-Alkyl oder ein wie oben genanntes, mit der Bedingung, daß R₆ und R₇ unterschiedlich sind; R₆ und R₇ oder R₇ und R₁₁ oder R₈ und R₉ oder R₁₀ und R₁₁ zusammen eine C_3-6-Niederalkylengruppe bilden können, die optional subsituiert ist, vorzugsweise eine Methylen-, Dimethylen-, Trimethylen-, Tetramethylgruppe; R₈ und R₉ zusammen eine Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls substituiert oder fusioniert ist mit einem Benzolring, vorzugsweise ein Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, o-Phenylenmethylen, o-Phenylendimethylen; n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist; C₁ und/oder C₂ und/oder C₃ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellen.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel (II) ein linearer oder zyklischer Ether ist, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran; ein sekundäres oder tertiäres Amin, vorzugsweise N,N-Dimethylamin, N,N-Diethylamin, Anilin, N,N-Diethylanilin, oder N,N-Ethylisopropylanilin; ein linearer oder zyklischer Thioether, vorzugsweise Dimethylsulfid; ein Aminoether, vorzugsweise Morpholin; ein Phosphin, vorzugsweise Triphenylphosphin und sehr bevorzugt ist die Verbindung mit Formel (II) N,N-Diethylanilin (DEA).
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit allgemeiner Formel (III) ein Dialkylsulfat, ein Schwefelsäure-bis-Aryloxyalkylester, ein bis-Alkyloxysulfonyloxyalkan, ein Dioxathiolandioxid und sehr bevorzugt Dimethylsulfat (Me₂SO₄) ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mengen einer Lewis-Base und eines anorganischen Esters zwischen 1 und 2 Äquivalenten im Verhältnis zum Metallborhydrid sind.
Verfahren nach einen der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Kontaktieren der Verbindung (I), (II) und (III) in Schritt 1) in irgendeiner Reihenfolge bei einer Temperatur durchgeführt wird, die zwischen 0°C und 75°C liegt, und das so erhaltene Reaktionsmedium unter Rühren bei einer Umgebungstemperatur für eine Dauer zwischen 0,5 und 4 Stunden gehalten wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man in Schritt 2) zu dem Produkt aus Schritt 1) zugibt: ein Halogenid, das definiert ist durch die Formel (X), M₁-Y (X)in welcher: M₁ gewählt ist unter einem Natrium-, Kalium-, Lithiumion, einer Ammoniumgruppe und einer Phosphoniumgruppe; und Y ein Halogenatom wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod darstellt, und dann den optisch aktiven Aminoalkohol mit der Formel (IV).
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß M₁ eine Ammouniumgruppe ist, die gewählt ist unter den Tetraalkylammonium-, Pyridinium-, Alkylpiperidinium-, Alkylpiperazinium-, Alkylpyrrolidinium- und Tetraalkylaniliniumgruppen.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß M₁ eine Phophoniumgruppe ist, die gewählt ist unter den Arylphosphonium- und Alkylarylphosphoniumgruppen.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenid mit der Formel (X) Lithiumchlorid ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen mit Formel (IV), wenn n gleich null ist, spezieller der allgemeinen Formel (IVa) entsprechen
mit welcher, R₆ ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes C_1-8-Niederalkyl, vorzugsweise ein Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder eine C_1-15-Arylalkylgruppe, beispielsweise ein Benzyl, ein Phenylethyl, ein Methylbenzyl ist, das gegebenenfalls subsituiert sein kann durch ein C_1-5-Alkoxy oder -Alkyl, insbesondere vom Typ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy; R₇, R₈ und R₁₁ identisch oder verschieden, unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-8-Niederalkylgruppe darstellen, insbesondere vom Typ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, eine C_6-12-Arylgruppe, wie zum Beispiel Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder eine C_7-12-Arylalkylgruppe, vorzugsweise Benzyl, Phenylethyl, Methylbenzyl, wobei die Aryl- oder Arylalkylgruppen substituiert sein können mit der Bedingung, daß R₇ und R₈ unterschiedlich sind; R₆ und R₇ zusammen eine C_1-6-Alkylengruppe bilden können, optional substituiert, wie zum Beispiel ein Methylen, Dimethylen, Trimethylen, Tetramethylen; R₈ und R₁₁ zusammen eine Alkylengruppe, optional substituiert oder fusioniert mit einem Benzolring, wie zum Beispiel ein Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, o-Phenylenmethylen, o-Phenylendimethylen bilden können und C₁ und/oder C₂ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellen.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das optisch aktive Produkt von Formel (IVa) (S)- oder (R)-β,β-Diphenyl-2-Pyrrolidinyl-Methanol ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen mit Formel IV, wenn n gleich 1 ist, spezieller der allgemeinen Formel (IVb) entsprechen
in welcher, R₆ ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes C_1-8-Niederalkyl, vorzugsweise ein Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder eine C_1-15-Arylalkylgruppe, wie beispielsweise ein Benzyl, ein Phenylethyl, ein Methylbenzyl ist, das gegebenenfalls subsituiert sein kann durch ein C_1-5-Alkoxy oder -Alkyl, insbesondere vom Typ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy; R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁ und R₁₂ identisch oder verschieden unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-8-Niederalkylgruppe darstellen, insbesondere vom Typ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, eine C_6-12-Arylgruppe, insbesondere Phenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl oder eine C_7-12-Arylalkylgruppe, insbesondere ein Benzyl, Phenylethyl, ein Methylbenzyl, wobei die Aryl- oder Arylalkylgruppen subsituiert sein können, mit der Bedingung, daß R₇ und R₈ verschieden sind. R₆ und R₇ gemeinsam eine C_3-6-Niederalkylengruppe bilden können, die optional subsituiert ist, und insbesondere ein Methylen, Dimethylen, Trimethylen, Tetramethylen, R₈, R₁₁ oder R₈, R₉ oder R₉, R₁₁ gemeinsam eine Alkylengruppe bilden können, die optional substituiert ist oder fusioniert mit einem Benzolring, insbesondere ein Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, o-Phenylenmethylen, o-Phenylendimethylen, und C₁ und/oder C₂ und/oder C₃ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellen.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das optisch aktive Produkt mit Formel (IVb) (S)- oder (R)-β,β-Diphenyl-2-Pyrrolidinyl-Ethanol, (S)- oder (R)-β,β-Di-(t-Butyl)-2-Piperidinyl-Ethanol, oder (S)- oder (R)-2-Phenyl-4-Hydroxypiperidin ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen mit der Formel (V), wenn n gleich 2 ist, insbesondere der allgemeinen Formel (IVc) entsprechen:
in welcher, R₆ ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes C_1-8-Niederalkyl, und insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder eine C_1-15-Arylalkylgruppe und insbesondere ein Benzyl, ein Phenylethyl, ein Methylbenzyl ist, das gegebenenfalls subsituiert sein kann durch ein C_1-5-Alkoxy oder -Alkyl und insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentoxygruppe; R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃ und R₁₄ identisch oder verschieden unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C_1-8-Niederalkylgruppe darstellen und insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, eine C_6-12-Arylgruppe, und insbesondere eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder eine C_7-12-Arylalkylgruppe darstellen, wie zum Beispiel ein Benzyl, Phenylethyl, ein Methylbenzyl, wobei die Aryl- oder Arylalkylgruppen subsituiert sein können durch ein C_1-5-Alkyl oder ein wie oben genanntes, mit der Bedingung, daß R₇ und R₈ unterschiedlich sind; R₆ und R₇ zusammen eine C_3-6-Niederalkylengruppe bilden können, die optional subsituiert ist, und insbesondere eine Methylen-, Dimethylen-, Trimethylen-, Tetramethylgruppe; R₉ und R₈ zusammen eine Alkylengruppe bilden können, die gegebenenfalls substituiert oder fusioniert ist mit einem Benzolring, vorzugsweise ein Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, o-Phenylenmethylen, o-Phenylendimethylen; C₁ und/oder C₂ und/oder C₃ und/oder C₄ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellen.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der Verbindung mit der Formel (IV), die reagiert wird, zwischen 0,005 und 0,2 Äquivalenten im Verhältnis zum Metallborhydrid liegt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel (IV) optisch aktives α,α-Diphenyl-Pyrrolidin-2-yl-Methanol ist.
Verfahren zur Synthese chiraler Alkohole, dadurch gekennzeichnet, daß es die in situ Herstellung des Komplexes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 und dann die Einführung eines Ketons für seine Reduktion umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex eine chirale Verbindung mit einer allgemeinen Formel (V) ist,
in welcher R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ und n dieselben Definitionen wie in der Formel (IV) haben und C₁ und/oder C₂ und/oder C₃ ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Ketone der allgemeinen Formel (VI) hierunter entsprechen und zu optisch aktiven Alkoholen mit einer allgemeinen Formel (VII) hierunter reduziert werden:
worin R₁₅ und R₁₆ verschieden sind und R₁₅ und R₁₆ inert gegenüber der Reduktion sind, gegebenenfalls substituierte organische Reste sind und zusammen einen gegebenenfalls gesättigten Ring bilden können.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die asymmetrische Reduktion der Verbindungen mit der Formel (VI) unter den folgenden Arbeitsbedingungen geschieht: – die Verbindungen mit der Formel (VI) werden langsam unter Rühren für eine Dauer zwischen 0,5 und 10 Stunden zugegeben, – die Temperatur liegt zwischen 0° und 75°C, – die Menge prochiralen Ketons ist 10- bis 1000-mal über jener des Aminoalkohols mit Formel (IV), der reagiert wird.
Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel (VI) 1-(2-Thienyl)-3-Chlor-Propanon ist und in einer Menge von 50 bis 100 mal höher im Verhältnis zu der optisch aktiven Verbindung α,α-Diphenyl-Pyrrolidin-2-yl-Methanol zugegeben wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex mit der Formel (V), der in situ hergestellt wird, verwendet wird, um Oximether mit einer allgemeinen Formel (VIII) zu entsprechenden optisch aktiven Aminen mit allgemeiner Formel (IX) zu reduzieren
wobei R₁₇ und R₁₈ verschieden sind und die Chiralität des erhaltenen sekundären Amins definiert ist durch das Kohlenstoffatom, das Träger der Aminfunktion ist; R₁₇ und R₁₈ inert gegenüber der Reduktion sind und organische Reste sind, die unabhängig substituiert sind durch irgendeine Gruppe und zusammen einen gegebenenfalls gesättigten Ring bilden können; R₁₉ ein Alkoxy, Aryloxy, Arylalkoxy darstellt.