DE69007756T2 - 3-Amino-2-hydroxynorbornan-Derivate, asymmetrische Michael-Reaktion hierzu und Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Muscon mit der Michael-Reaktion. - Google Patents

3-Amino-2-hydroxynorbornan-Derivate, asymmetrische Michael-Reaktion hierzu und Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Muscon mit der Michael-Reaktion.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue 3-Amino-2- hydroxybornanderivate, ein Verfahren einer asymmetrischen Michael-Reaktion unter Verwendung des 3-Amino-2- hydroxybornanderivates als ein Ligand und ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Muscons unter Verwendung der asymmetrischen Michael Reaktion.
  • Dieser Erfinder hat früher ein Verfahren zum Umwandeln von Diethylzink in ein Aldehyd durch eine asymmetrische Reaktion vorgeschlagen, wobei verschiedene 3-Amino-2- hydroxybornanderivate einer exo- oder endo-Form als ein Ligand verwendet wird, wie es beispielsweise in The Chemical Society of Japan, Lectures (II) of the 58th Spring Meeting, Lecture No. 3 IIID 16, Seite 1602 (1989) und The 2nd International Conference of Hetero Atomic Chemistry, Abstracts, S. 139 , Lecture No. PA-44 (1989) berichtet ist.
  • Dieser Erfinder hat ebenfalls in J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, Nr. 22 S. 1700-1701 die Verwendung von verschiedenen 3-Amino-2-hydroxybornanderivaten als Katalysatoren für die enantioselektive 1,2-Addition von Diethylzink an Aldehyde offenbart.
  • 3-Amino-2-hydroxybornanderivate, die in dem vorgeschlagenen Verfahren verwendet werden, werden durch die folgende Formel dargestellt:
  • worin R eine Methylgruppe, eine Cyclohexylmethylgruppe, eine 1-Methylpyrrolidinylmethylgruppe, eine Diphenylethylgruppe oder eine Thenylgruppe darstellt. Eine Verbindung mit der obigen Formel, worin R eine Furfurylgruppe, eine 1- Methylpyrrolylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, ist unbekannt und neu.
  • Auf der anderen Seite wurde von der 1,4-Addition an 2- Cyclohexenon durch ein organometallisches Reagens unter Verwendung von (-)-Spartein, 1,4-Bis(dimethylamino)-2,3- dimethoxybutan, 1,2,3,4-Tetramethoxybutan oder 1,4- Bis(dimethylamino)-2,3-bis(2-N,N-dimethylaminoethoxy)butan, etc. als ein Ligand als eine asymmetrische Michael-Reaktion berichtet, die die Enantioform unterscheidet, wie in Fusei Gosei To Kogaku Bunkatsu No Shinpo, Kagaku Zokan Nr. 97, Seiten 44-45, Kagaku Dejin (1982) beschrieben ist. Jedoch ist kein Fall berichtet worden, bei dem ein 3-Amino-2- hydroxybornanderivat als ein asymmetrischer Ligand verwendet wird.
  • Weiterhin wurde vorgeschlagen, Muscon zu synthetisieren, indem 2-Cyclopentadecenon mit einem Methyl-Grignard-Reagens in der Gegenwart von Kupferchlorid und Diethylether reagiert wird, wie es in Journal of Organic Chemistry, Bd. 36, Nr. 26, Seiten 4124 - 4125 (1971) beschrieben ist. Dieses Verfahren erzeugt jedoch nur ein razemisches Muscon.
  • Angesichts der oben genannten Umstände haben die Erfinder intensive Untersuchungen durchgeführt. Als ein Ergebnis wurde nun festgestellt, daß ein 3-Amino-2-hydroxybornanderivat als ein Ligand in einer asymmetrischen Michael-Reaktion verwendet werden kann, und daß ein natürlich auftretendes optisch aktives Muscon, z.B. (R)-Muscon, aus 2-Cyclopentadecenon durch Anwendung einer derartigen asymmetrischen Michael- Reaktion synthetisiert werden kann. Diese Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Feststellungen beendet.
  • Ein Ziel dieser Erfindung liegt darin, eine neue Verbindung zur Verfügung zu stellen, die bei einer asymmetrischen Michael-Reaktion verwendet werden kann.
  • Ein anderes Ziel dieser Erfindung liegt darin, eine neue Ligandenverbindung zur Verfügung zu stellen, die die Anwendung einer asymmetrischen Michael-Reaktion ausdehnt.
  • Ein weiteres Ziel dieser Erfindung liegt darin, ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Muscons anzugeben, das die oben beschriebene Reaktion anwendet.
  • Die Erfindung betrifft ein neues 3-Amino-2- hydroxybornanderivat, dargestellt durch die folgende Formel (I):
  • worin R eine Furfurylgruppe, eine 1- Methylpyrrolylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe ist.
  • Diese Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Durchführung einer asymmetrischen Michael-1,4- Additionsreaktion zwischen einem organometallischen Reagens und einem prochiralen α,β-ungesättigten Keton, umfassend die Verwendung einer Verbindung mit einer exo- oder endo-Form, dargestellt durch die Formel (II):
  • worin R' eine Methylgruppe, eine Thenylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine 1-Methylpyrrolylmethylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 1-Methylpyrrolidinylmethylgruppe ist, als einen Liganden.
  • Diese Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Muscons, umfassend das Durchführen einer asymmetrischen Michael-1,4- Additionsreaktion, mit 2-Cyclopentadecenon mit einem organometallischen Reagens in der Gegenwart einer Verbindung in exo- oder endo-Form, dargestellt durch die obige Formel (II), als ein Ligand, und genauer ausgedrückt in einem Diethyletherlösungsmittel oder einem gemischten Lösungsmittel aus Toluol und Tetrahydrofuran in der Gegenwart von Endo-2- hydroxy-endo-3-[(1-methyl-2-pyrrolyl)methylamino]bornan oder (1S,2S,3R,4R)-Endo-2-hydroxy-endo-3-[(1-methyl-2- pyrrolyl)methylamino]bornan.
  • Typische Beispiele der Verbindungen, dargestellt durch die Formel (I) und ihre physicochemischen Eigenschaften sind nachfolgend gezeigt. Exo-3-furfurylamino-exo-2-hydroxybornan
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3100, 2920, 1455, 1115, 760
  • ¹H-NNR (CDCl&sub3;, ppm) : 0.76, 0.94, 1.04 (s, 11H), 1.10 -1.88 (m, 4H), 2.75 (d, J=10Hz, 1H), 3.40 (d, J=10HZ, 1H), 3.74 (s, 2H), 4.32 (brs, 1H), 6.28 (m, 2H), 7.36 (m, 1H)
  • Schmelzpunkt: 100ºC
  • Elementaranalyse (ber.): C: 72.25%; H: 9.30%; O: 12.83%; N: 5.62% Endo-3-furfurylamino-endo-2-hydroxybornan:
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2925, 1160, 765, 755
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0.90 (s, 9H), 1.10-1.62 (m, 4H), 1.62-1.96 (m, 2H), 3.24 (dt, J=12, 6Hz, 1H), 3.59 (m, 4H), 6.28 (d, J=4Hz, 1H), 6.44 (m, 1H), 7.49 (s, 1H)
  • Schmelzpunkt: 71ºC
  • Elementaranalyse (ber.) : C: 72.25%; H: 9.30%; O: 12.83%; N: 5.62%
  • [α]23D (c 2.19; CHCl&sub3;): +11.3º Exo-2-hydroxy-exo-3-[(1-methyl-2-pyrrolyl)methylamino]bornan:
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3100, 2950, 1500, 1110, 730
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0.74, 0.92, 1.00 (s, 11H), 1.16 (s, 1H), 1.10-1.88 (m, 3H), 2.76 (d, J=8Hz, 1H), 3.36 (d, J=8Hz, 1H), 3.52 (s, 4H), 3.66 (m, 2H), 6.00 (m, 2H), 6.56 (m, 1H)
  • Schmelzpunkt: 103ºC
  • Elementaranalyse (ber.) : C: 73.24%; H: 9.99%; O: 6.10%; N: 10.68%
  • [α]21D (c 2.12; CHCl&sub3;): +36.4º Endo-2-hydroxy-endo-3-[(1-methyl-2-pyrrolyl)methylamino]- bornan
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3100, 2940, 1500, 1110, 730
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0.94 (s, 9H), 1.08-1.60 (m, 4H), 1.60-1.92 (m, 2H), 3.26 (q, J=12Hz, 1H), 3.70 (m, 7H), 6.12 (m, 2H), 6.70 (t, J=3Hz, 1H)
  • Schmelzpunkt: 82.5ºC
  • Elementaranalyse (ber.) C: 73.24%; H: 9.99%; O: 6.10%; N: 10.68%
  • [α]26D (c 1.95, CHCl&sub3;): +18.6º Exo-3-benzylamino-exo-2-hydroxybornan:
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3370, 2870, 1450
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0.76 (s, 3H), 0.95-1.00 (m, 4H), 1.04 (s, 3H), 1.20-2.04 (m, 5H), 2.81 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.50 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.36 (s, 5H)
  • Schmelzpunkt: 88.5ºC
  • Elementaranalyse (ber.) : C: 78.72%; H: 9.72%; O: 6.16%; N: 5.40%
  • [α]23D (c 2.03; CHCl&sub3;): +22.4º Endo-3-benzylamino-endo-2-hydroxybornan:
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3265, 2905, 1450, 1070, 740
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0.85 (m, 10H), 1.00-1.80 (m, 5H), 2.60 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 7.26 (m, 5H)
  • Schmelzpunkt: 65ºC
  • Elementaranalyse (ber.) : C: 78.72%; H: 9.72%; O: 6.16%; N: 5.40%
  • [α]24D (c 2.03, CHCl&sub3;): +27.90 (1S,2S,3R,4R)-Endo-2-hydroxy-endo-3-[(1-methyl-2- pyrrolyl)methylamino]bornan
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3100, 2942, 1502, 1112, 732
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0.94 (5, 9H), 1.08-1.60 (m, 4H), 1.60-1.92 (m, 2H), 3.26 (q, J=12Hz, 1H), 3.70 (m, 7H), 6.12 (m, 2H), 6.70 (t, J=3Hz, 1H)
  • Schmelzpunkt: 82ºC
  • Elementaranalyse (ber.) : C: 73.24%; H: 9.99%; O: 6.10%; N: 10.68%
  • [α]21D (c 1.95, CHCl&sub3;): -18.3º
    • Synthese
  • Diese Verbindungen können wie folgt synthetisiert werden. D- Kampher oder L-Kampher wird mit Isoamylnitrit in der Gegenwart von metallischem Natrium zur Reaktion gebracht und das Produkt wird mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, unter Erhalt von 3-Amino-2-hydroxybornan. Das resultierende 3- Amino-2-hydroxybornan wird mit Furoylchlorid, 2- Thiophenecarbonylchlorid oder Benzoylchlorid in der Gegenwart von Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin zur Reaktion gebracht, oder es wird bei einer Dehydratisierungsreaktion mit Furfural, 1-Methyl-2-pyrrolcarbaldehyd, 1- Benzyloxycarbonyl-L-prolin oder Benzaldehyd in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels unterworfen. Das resultierende Produkt wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, unter Erhalt eines 3-Amino-2-hydroxybornanderivates der exo- oder endo-Form.
  • Die asymmetrische Michael-Reaktion, auf die diese Erfindung anwendbar ist, ist eine asymmetrische 1,4-Additionsreaktion an ein prochirales α,β-ungesättigtes Keton mit einem achiralen organometallischen Reagens. Diese Erfindung ist insbesondere für eine Michael-Reaktion vorteilhaft, die die Enantioform eines α,β-ungesättigten Ketons unterscheidet.
  • Allgemein verwendete achirale organometallische Reagentien, die Grignard-Reagentien und ein Alkyllithium umfassen, können bei der Michael-Reaktion verwendet werden. Das prochirale α,β -ungesättigte Keton umfaßt verschiedene α,β-ungesättigte Ketone, die allgemein bei einer Michael-Reaktion verwendet werden. Insbesondere kann ein optisch aktives Muscon, das als ein Parfüm nützlich ist, erhalten werden, indem 2- Cyclopentadecenon als ein α,β-ungesättigtes Keton verwendet wird. Das α,β-ungesättigte Keton wird vorzugsweise in einer im wesentlichen theoretischen Menge im Hinblick auf das organometallische Reagens verwendet und wird angemessenerweise aus dem Bereich von 0,1 bis 10mal dem Äquivalent entsprechend der Art des Reagens ausgewählt.
  • Bei der erfindungsgemäßen asymmetrischen Michael-Reaktion werden die Verbindungen, dargestellt durch die Formel (II), die eine exo- oder endo-Form aufweisen, als ein asymmetrischer Ligand verwendet. Der Ligand funktioniert durch Bindung mit dem oben beschriebenen achiralen organometallischen Reagens nicht nur zur Verbesserung der chemischen Stabilität des Reagens sondern ebenfalls zur Erzeugung einer achiralen Umgebung. Der somit dazwischen gebildete Komplex verursacht eine selektive 1,4- Additionsreaktion an das α,β-ungesättigte Keton, wodurch die Enantioform mit hoher Selektivität unterschieden wird. Das heißt, der Ligand bildet eine chirale Umgebung. Spezifische Beispiele der Verbindungen der Formel (II) umfassen die oben aufgezählten neuen Verbindungn und zusätzlich Endo-2-hydroxy- endo-3-(thenylamino)bornan, Exo-2-hydroxy-exo-3- (thenylamino)bornan, Endo-2-hydroxy-endo-3- (methylamino)bornan, Exo-2-hydroxy-exo-3-(methylamino)bornan, Endo-2-hydroxy-endo-3-[[(S)-1-methyl-2-pyrrolidinyl]methylamino]bornan und Exo-2-hydorxy-exo-3-[[(S)-1-methyl-2- pyrrolidinyl]methylamino]bornan. Diese Liganden werden vorzugsweise in einer Menge von wenigstens 0,1 molaren Äquivalenten und mehr bevorzugt von 1 bis 10 molaren Äquivalenten, bezogen auf das α,β-ungesättigte Keton verwendet.
  • Die asymmetrische Michael-Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -100 bis 100ºC durchgeführt werden. Je niedriger die Temperatur, umso höher ist die Stereoselektivität. Um die positionsselektrivität zu erhöhen, wird vorzugsweise ein Katalysator verwendet. Geeignete Katalysatoren umfassen solche, die bei den üblichen Michael- Reaktionen verwendet werden, beispielsweise Kupferiodid, Kupfercyanid, Kupferthiocyanat und Kupferbromid.
  • Bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der asymmetrischen Michael-Reaktion entsprechend dieser Erfindung wird 2- Cyclopentadecenon einer asymmetrischen Micahel-Reaktion in Diethylether oder einem gemischten Lösungsmittel aus Toluol und Tetrahydrofuran als ein Reaktionslösungsmittel unterworfen, in dem Endo-2-hydroxy-endo-3-[(1-methyl-2- pyrrolyl)methylamino]boran als ein asymmetrischer Ligand verwendet wird. Bei diesem Ausführungsbeispiel kann 3- Methylcyclopentadecanon in der (R)-Form, sogenanntes natürliches Muscon, mit einer optischen Reinheit von 100% oder nahezu 100% erhalten werden. Der als Lösungsmittel zu verwendende Diethylether ist bevorzugt getrockneter Diethylether. Das gemischte Lösungsmittel aus Toluol/Tetrahydrofuran weist vorzugsweise ein Mischverhältnis von 110:1 bis 10:1, bezogen auf das Volumen, auf. Wenn das Mischverhältnis von Toluol zu Tetrahydrofuran ausserhalb des oben genannten Bereiches liegt, d.h. wenn die Menge entweder von Toluol oder von Tetrahydrofuran zu groß ist, folgt daraus, daß die optische Reinheit und die Ausbeute von Muscon vermindert werden.
  • Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die folgenden Synthesebeispiele und Beispiele detaillierter erläutert, aber es sollte verstanden werden, daß diese Erfindung nicht darauf beschränkt ist. Alle Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist.
    • Synthesebeispiel 1 Synthese von Exo-3-amino-exo-2-hydroxybornan
  • In 600 ml trockenem Diethylether wurden 130 g (0,854 mol) kommerziell erhältliches D-Kapher aufgelöst, und 20,4 g metallisches Natrium wurden dazugegeben. Die Lösung wurde bei 0ºC unter Rühren gehalten, und 123 ml (0,916 mol) Isoamylnitrit wurden dazugegeben, um eine Reaktion für 14 Stunden durchzuführen. Nach Vollendung der Reaktion wurden 200 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben und die wässrige Schicht wurde getrennt. Zu der wässrigen Schicht wurden 400 ml 10%iger Salzsäure zugegeben, und der somit gebildete Feststoff wurde mit Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wurde getrocknet und konzentriert, unter Erhalt von 51 g 3-Hydroxyiminokampher.
  • Zu 700 ml Diethylether wurden 21 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Argonstrom zugegeben und eine Lösung von 30 g des oben hergestellten 3-Hydroxyiminokamphers in 260 ml trockenem Diethylether wurde tropfenweise dazugegeben um eine Reduktion bei 25ºC für 16 Stunden durchzuführen. Nach Vollendung der Reduktionsreaktion wurden 21 ml Wasser, eine 15%ige wässrige Natriumhydroxidlösung und dann 63 ml Wasser aufeinanderfolgend dazugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Verwendung einer Hochfluß-Superzelle (High Flow Super Cell) filtriert, und das Filtrat wurde mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die wässrige Salzsäurelösung wurde mit einer 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und dann mit Diethylether extrahiert, unter Erhalt von 22,4 g rohes Exo-3-amino-exo-2-hydroxybornan. Das resultierende rohe Produkt wurde in 19,3 ml Diethylcarbonat aufgelöst, und konnte 6 Stunden lang bei 150ºC reagieren, unter Erhalt eines Oxazolidinons, das dann aus einem gemischten Lösungsmittel aus Hexan und Ethylacetat (2:1, bezogen auf das Volumen) rekristallisiert wurde. Der resultierende Kristall wurde in 70 ml einer 12%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung aufgelöst und 100 ml Ethanol wurden zu der Lösung zugegeben, mit anschließender Hydrolyse unter Erhitzen. Das Hydrolysat wurde mit Diethylether extrahiert, und die Etherschicht wurde getrocknet und konzentriert, unter Erhalt von 6,39 g Exo-3-amino-exo-2-hydroxybornan als ein weißer Kristall.
    • Synthesebeispiel 2 Synthese von Endo-3-amino-endo-2-hydroxybornan
  • In 300 ml einer 15%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden 36,4 g des 3-Hydroxyiminocamphers, erhalten gemäß Synthesebeispiel 1, aufgelöst, und 43,7 g metallisches Zink wurden zu der Lösung in kleinen Portionen zur Durchführung der Reduktion zugegeben. Nach Vollendung der Reduktionsreaktion wurde die Reaktionsmischung mit Diethylether extrahiert und die Etherschicht wurde getrocknet und konzentriert, unter Erhalt von 16,6 g an rohem Endo-3- aminokampher.
  • Zu 85 ml trockenem Diethylether wurden 21,8 g eines Aluminiumtrichloridpulvers bei 15ºC oder einer niedrigeren Temperatur zugegeben, und 2,07 g Lithiumaluminiumhydrid wurden dazu gegeben, um ein Dichloroaluminiumhydrid herzustellen. Einer Lösung aus 16,6 g des oben hergestellten rohen Endo-3-aminokamphers in 80 ml trockenem Diethylether wurde dazu zur Durchführung der Reduktion gegeben. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 198 ml Wasser und 82 ml einer 28%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung zersetzt und mit Diethylether extrahiert, unter Erhalt von 5,67 g Endo-3- ainino-endo-2-hydroxybornan als ein weißer Kristall.
    • Synthesebeispiel 3 Synthese von Exo-3-furfurylamino-exo-hydroxybornan
  • In 60 ml Tetrahydrofuran wurden 3,89 g (0,023 mol) Exo-3- amino-exo-2-hydroxybornan aufgelöst, das in Synthesebeispiel 1 hergestellt war. Zu der Lösung wurden 1,1 Äquivalente von 4-Dimethylaminopyridin zugegeben und die Lösung wurde bie 0ºC gehalten. Eine Lösung aus 3,00 g (0,023 mol) Furoylchlorid in 10 ml Tetrahydorfuran wurde tropfenweise dazugegeben, mit anschließendem Rühren für 1 Stunde bei 0ºC und dann bei Raumtemperatur über Nacht. Nach Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wurde durch Destillation entfernt, und der resultierende feste Kristall wurde aus Hexan-Ethylacetat (1:1, bezogen auf das Volumen) rekristallisiert. Zu 50 ml Tetrahydrofuran wurden 1,63 g (3 Äquivalente) Lithiumaluminiumhydrid in einer Argonatmosphäre gegeben, und eine Lösung aus 3,76 g (0,0143 mol) des oben erhaltenen Kristalls in 50 ml Tetrahydrofuran wurde dazu tropfenweise bei Raumtemperatur gegeben, mit anschließendem Erhitzen bei Rückfluß für 20 Stunden. Das Reaktionsprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan und Ethylacetat (1:1, bezogen auf das Volumen) als Eluent getrennt, das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und der Rest wurde aus Hexan rekristallisiert, unter Erhalt von 2,20 g Exo-3-furfurylamino-exo-2- hydroxybornan mit den oben beschriebenen physikochemischen Eigenschaften. Die gemessenen Werte der Elementaranalyse waren: C: 72,01%; H: 9,10%; und N: 5,32%, die sehr eng bei den theoretischen Werten lagen.
    • Synthesebeispiel 4 Synthese von Endo-3-furfurylamino-endo-2-hydroxybornan
  • In 100 ml Tetrahydrofuran wurden 7,91 g (0,047 mol) Endo-3- amino-endo-2-hydroxybornan, erhalten gemäß Synthesebeispiel 2, aufgelöst, und 1,1 Äquivalente 3-Dimethylaminopyridin wurden dazugegeben. In 15 ml Tetrahydrofuran wurden 6,10 g (0,047 Mol) Furoylchlorid bei Raumtemperatur aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde tropfenweise zu der Mischung bei 0ºC zugegeben, mit anschließendem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht. Der ausgefällte Kristall wurde gesammelt. Zu 160 ml Tetrahydrofuran wurden 4,14 g (3 Äquivalente) Lithiumaluminiumhydrid in einer Argonatmosphäre zugegeben und eine Lösung von 9,56 g des gesammelten Kristalls in 160 ml Tetrahydrofuran wurden bei Raumtemperatur tropfenweise dazugegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Rückfluß für 14 Stunden erhitzt. Das resultierende Produkt wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (1:1, bezogen auf das Volumen) als ein Eluent getrennt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der Rest wurde aus Hexan rekristallisiert, unter Erhalt von 3,70 g Endo-3-furfurylamino-endo-2-hydroxybornan mit den oben beschriebenen physikochemischen Eigenschaften. Die gemessenen Werte der Elementaranalyse waren C: 72,24%; H: 9,42%; N: 5,65%, die mit den theoretischen Werten sehr stark übereinstimmten.
    • Synthesebeispiel 5 Synthese von Exo-2-hydroxy-exo-3-[(1-methyl-2- pyrrolyl)methylamino]bornan
  • In 45 ml Benzol wurden 3,94 g (0,0233 mol) Exo-3-amino-2-exo- 2-hydroxybornan, erhalten gemäß Synthesebeispiel 1, aufgelöst, und 9,93 g (3 Äquivalente) wasserfreies Natriumsulfat und 2,54 g (0,0233 Mol) 1-Methyl-2- pyrrolcarbaldehyd wurden dazugegeben, mit anschließendem Reagierenlassen der Mischung bei Raumtemperatur für 4 Tage unter Rühren. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rest wurde unter Verwendung einer Vakuumpumpe getrocknet, unter Erhalt eines Feststoffes. Zu 100 ml Diethylether wurden 1,77 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Argonstrom zugegeben und zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung des oben gesammelten Feststoffes in 90 ml Diethylether bei Raumtemperatur zugegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde die Reaktionsmischung für 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsprodukt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (1:1, bezogen auf das Volumen) als ein Eluent getrennt, das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und der Rest wurde aus Hexan rekristallisiert, unter Erhalt von 3,09 g Exo-2-hydroxy-exo-3-[(1-methyl-2- pyrrolyl)methylamino]-bornan mit den oben beschriebenen physikochemischen Eigenschaften. Die gemessenen Werde der Elementaranalyse waren: C: 73,09%;; H: 9,82%; N: 10,65%, die sehr eng bei den theoretischen Werten lagen.
    • Synthesebeispiel 6 Synthese von Endo-2-hydroxy-endo-3-[(1-methyl-2- pyrrolyl)methylamino]bornan.
  • Die Zielverbindung mit den oben beschriebenen physikochemischen Eigenschaften wurde auf gleiche Weise wie in Synthesebeispiel 5 erhalten, mit der Ausnahme, daß Exo-3- amino-exo-2-hydroxybornan durch Endo-3-amino-endo-2- hydroxybornan ersetzt wurde. Die gemessenen Werte der Elementaranalyse der Verbindung waren C: 73,10%; H: 9,99%; und N: 10,69%, die sehr eng bei den theoretischen Werten lagen.
    • Synthesebeispiel 7 Synthese von Exo-3-benzylamino-exo-2-hydroxybornan
  • Die Zielverbindung mit den oben beschriebenen physikochemischen Eigenschaften wurde auf gleiche Weise wie in Synthesebeispiel 5 erhalten, mit der Ausnahme, daß 1- Methyl-2-pyrrolcarbaldehyd durch Benzaldehyd ersetzt wurde. Die gemessenen Werte der Elementaranalyse waren C: 78,53%; H: 9,51%; und N: 5,20%, die sehr eng bei den theoretischen Werten lagen.
    • Synthesebeispiel 8 Synthese von Endo-3-benzylamino-endo-2-hydroxybornan
  • Die Zielverbindung mit den oben beschriebenen physikochemischen Eigenschaften wurde auf gleiche Weise wie in Synthesebeispiel 4 erhalten, mit der Ausnahme, daß Furoylchlorid durch Benzoylchlorid ersetzt wurde. Die gemessenen Werte der Elementaranalyse waren C: 78,84%; H: 9,99%; und N. 5,62%, die sehr eng bei den theoretischen Werten lagen.
    • Synthesebeispiel 9 Synthese von (1S,2S,3R,4R)-Endo-2-hydroxy-endo-3-[(1-methyl- 2-pyrrolyl)methylamino]bornan
  • Die Zielverbindung mit den oben beschriebenen physikochemischen Eigenschaften wurde auf gleiche Weise wie in Synthesebeispiel 6 erhalten, mit der Ausnahme, daß das Endo-3-amino-endo-2-hydroxybornan, das aus D-Kampher erhalten wurde, durch (1S, 2S, 3R, 4R)-Endo-3-amino-endo-2- hydroxybornan ersetzt wurde, das aus L-Kampher erhalten wurde. Die gemessenen Werte der Elementaranalyse waren C: 73,11%; H: 10,01%; und N: 10,71%, die sehr eng bei den theoretischen Werten lagen.
    • Beispiele 1 bis 12
  • Eine asymmetrische Michael-Reaktion von 2-Cyclopentadecenon wurde durchgeführt, indem jedes der unten in Tabelle 1 gezeigten 3-Amino-2-hydroxybornanderivate als ein Ligand wie folgt verwendet wurde:
  • In 30 ml Toluol wurden 3,65 mmol, 1,62 mmol, 3,86 mmol oder 1,94 mmol eines Liganden aufgelöst, und die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 7,4 ml einer 0,97 M Diethyletherlösung aus Methyllithium (7,12 mmol) gegeben, mit anschließendem Rühren für 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Kühlen der Reaktionsmischung auf -30ºC wurden 0,339 g (1,78 mmol) Kupferiodid dazugegeben, mit anschließendem Rühren bei -30ºC bis -20ºC für eine Stunde. Die Reaktionsmischung wurde auf -78ºC abgekühlt und 3,7 ml einer 0,97 M Diethyletherlösung aus Methyllithium (3,56 mmol) wurde weiter dazugegeben, mit anschließendem Rühren für 30 Minuten bei - 78ºC. Die Reaktionsmischung wurde dann auf -25ºC über eine Periode von 90 Minuten erhitzt.
  • Die Lösung wurde auf -78ºC gekühlt, und eine Lösung aus 0,3604 g (1,62 mmol) 2-Cyclopentadecenon in 1 ml Toluol wurde tropfenweise dazugegeben, mit anschließendem Rühren bei -78ºC für 17 Stunden. Zu der Reaktionsmischung wurden 4 ml einer 1:1 Mischung (bezogen auf das Volumen) aus wässrigem Ammoniak und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zugegeben, mit anschließendem Erhitzen auf Raumtemperatur. Die wässrige Schicht wurde entfernt, und die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit einer 1:1 (bezogen auf das Volumen) Mischung von wässrigem Ammoniak und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung, einer 5%igen wässrigen Salzsäurelösung, einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Toluol wurde durch Destillation entfernt, und der Rest wurde durch Silicagelsäulenchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (40:1, bezogen auf das Volumen) als Eluent gereinigt und dann unter vermindertem Druck destilliert, unter Erhalt eines optisch aktiven Muscons. Die Ausbeute, optische Rotation, optische Reinheit und Stereochemie des Produktes wurden bestimmt und die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Beispiel Nr. Ligand Menge an Ligand mmol Optische Drehung (º (ºC, MeOh, conc.)) Optische Reinheit Stereochemie Chemische Ausbeute (mol%) Exo-2-hydroxy-exo-3-(thenylamino)bornan Endo-2-hydroxy-endo-(thenylamino)bornan Exo-3-furfurylamino-exo-2-hydroxybornan Endo-3-furfurylamino-endo-2-hydroxybornan Exo-2-hydroxy-exo-3-[(1-methyl-2-pyrrolyl)methylamino]bornan Endo-2-hydroxy-endo-3-[(1-methyl-2-pyrrolyl)methylamino]bornan Exo-3-benzylamino-exo-2-hydroxy-bornan Endo-2-hydroxy-endo-3-(methylamino)bornan Exo-2-hydroxy-exo-3-[[(S)-1-methyl-2-pyrrolidyl]methylamino]bornan Endo-2-hydroxy-endo-3-[[(S)-1-methyl-2-pyrrolidyl]methylamino]bornan
  • * Die chemische Ausbeute basiert auf dem theoretischen Wert.
    • Beispiel 13
  • In 30 ml Toluol wurden 3,56 mmol Endo-2-hydroxy-endo-3-[(1- methyl-2-pyrrolyl)methylamino]bornan aufgelöst und 3,8 ml einer 0,97 M Diethyletherlösung aus Methyllithium (3,57 mmol) wurden dazugegeben, mit anschließendem Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten. Die Lösung wurde auf -20ºC gekühlt, und 0,339 g (1,78 mmol) Kupferiodid wurden dazugegeben. Die Mischung wurde für etwa 4 Stunden gerührt, bis die Temperatur auf 0ºC anstieg. Nach Kühlen der Reaktionsmischung auf -78ºC wurden 3,8 ml einer 0,97 M Diethyletherlösung aus Methyllithium (3,57 mmol) weiter dazugegeben, und die Mischung wurde bei -78ºC 30 Minuten lang gerührt, mit anschließendem Erhitzen auf -25ºC für etwa 1 Stunde.
  • Danach wurden die gleichen Vorgehensweisen wie bei den Beispielen 1 bis 12 wiederholt, unter Erhalt von Muscon in ener Ausbeute von 70 mol%. Die resultierende Verbindung war in der R-Form mit einer optischen Rotation von -10,41º (bei 22ºC), c 5,05, MeOH) und einer optischen Reinheit von 89%ee.
    • Beispiel 14
  • In 90 ml trockenem Diethylether wurden 11 mmol Endo-2- hydroxy-endo-3-[(1-methyl-2-pyrrolyl)methylamino]bornan in einem Argonstrom aufgelöst, und 11 mmol Methyllithium wurden dazu bei 0ºC dazugegeben, bei anschließendem Rühren für 1 Stunde. Nach Kühlen der Lösung auf -25ºC wurden 5,5 mmol Kupferiodid zugegeben, und die Mischung wurde auf -5ºC über 2 Stunden erhitzt, mit anschließendem Kühlen auf -78ºC. Zu der Mischung wurden weiterhin 11 mmol Methyllithium gegeben, mit anschließendem Rühren für 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC bis -5ºC über 2 Stunden erhitzt und dann erneut auf -78ºC gekühlt.
  • In 10 ml trockenem Diethylether wurden 5 mmol (E)-2- Cyclopentadecenon aufgelöst, und die Lösung wurde tropfenweise zu der obigen Lösung bei -78ºC zugegeben. Die Mischung konnte bei dieser Temperatur 15 Stunden lang reagieren, und 12 ml einer 1:1 (bezogen auf das Volumen) Mischung aus wässrigem Ammoniak und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung wurden dazugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether extrahiert, und das extrahierte Produkt wurde durch Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (45:1, bezogen auf das Volumen) gereinigt, unter Erhalt von Muscon in einer chemischen Ausbeute von 57 Mol%. Das resultierende Muscon war in der R-Form mit einer optischen Rotation von -11,6º (bei 21ºC, c 5,03 MeOH) und einer optischen Reinheit von 99%ee.
    • Beispiel 15
  • In 90 ml trockenem Tooluol wurden 11 mmol Endo-2-hydroxy- endo-3-[(1-methyl-2-pyrrolyl)methylamino]bornan in einem Argonstrom aufgelöst, und 11 mmol Methyllithium wurden dazu bei 0ºC zugegeben, mit anschließendem Rühren für 1 Stunde. Nach Kühlen auf -25ºC wurden 5,5 mmol Kupferiodid dazugegeben, und die Temperatur wurde über 2,5 Stunden von -25ºC auf -6ºC angehoben. Die Reaktionsmischung wurde auf -78ºC gekühlt, und 11 mmol Methyllithium wurden dazugegeben, mit anschließendem Rühren für 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wurde von -78ºC auf -5ºC über 2 Stunden erhitzt und dann erneut auf -78ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 0,82 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben, mit anschließendem Rühren bei -78ºC für 15 Minuten.
  • In 10 ml trockenem Toluol wurden 5 mmol (E)-2- Cyclopentadecenon aufgelöst, und die Lösung wurde tropfenweise zu der obigen Lösung zugegeben, mit anschließendem Reagierenlassen bei einer Temperatur von -78ºC bis -60ºC für 15 Stunden. Dann wurden die gleichen Vorgehensweisen wie bei Beispiel 14 angewandt, unter Erhalt von Muscon in einer chemischen Ausbeute von 89 mol%. Das resultierende Muscon war in der R-Form mit einer optischen Rotation von -12,0º (bei 21ºC, c 5,07, MeOH) und einer optischen Reinheit von 100%ee.
    • Beispiel 16
  • Die gleichen Vorgehensweisen wie bei Beispiel 15 wurden wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Menge an zugegebenem trockenem Tetrahydrofuran von 0,82 ml auf 1,63 ml geändert wurde. Als Ergebnis wurde Muscon mit einer R-Form mit einer optischen Rotation von 11,50 (bei 23ºC, c 5,13, MeQH) und einer optischen Reinheit von 99%ee mit einer chemischen Ausbeute von 94 Mol% erhalten.
  • Wenn die Menge an zugegebenem trockenem Tetrahydrofuran auf 30 ml geändert wurde, war die chemische Ausbeute 21 Mol% und die optische Reinheit war 81%ee.
    • Beispiel 17
  • In 90 ml trockenem Toluol wurden in einem Argonstrom 11 mmol (1S, 25, 3R, 4R)-Endo-2-hydroxy-endo-3-[(1-methyl-2- pyrrolyl)methylamino]bornan, hergestellt aus L-Kampher, aufgelöst, und 11 mmol Methyllithium wurden dazu bei 0ºC zugegeben, mit anschließendem Rühren für 1 Stunde. Die Lösung wurde auf -25ºC gekühlt und 5,5 mmol Kupferjodid wurden dazugegeben, mit anschließendem Erhöhen der Temperatur von -25ºC auf -6ºC über 2,5 Stunden. Nach Kühlen der Lösung auf -78ºC wurden 11 mmol Methyllithium weiter dazugegeben, mit anschließendem Rühren für 30 Minuten. Die Reaktionslösung wurde von -78ºC auf -5ºC über 2 Stunden erhitzt und dann erneut auf -78ºC gekühlt. Zu der Lösung wurden 0,82 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben, mit anschließendem Rühren bei -78ºC für 15 Minuten.
  • In 10 ml trockenem Toluol wurden 5 mmol (E)-2- Cyclopentadecenon aufgelöst, und die Lösung wurde tropfenweise zu der obigen Lösung zugegeben, mit anschließendem Reagierenlassen bei -78ºC bis -60ºC für 15 Stunden. Danach wurden die gleichen V0rgehensweisen wie in Beispiel 14 angewandt, unter Erhalt von Muscon mit einer optischen Rotation von +11,8º (bei 21ºC, c 5,13, MeOH) und einer optischen Reinheit von 100%ee in einer chemischen Ausbeute von 90 mol%.
  • Wie oben beschrieben, können die neuen 3-Amino-2- hydroxybornanderivate entsprechend dieser Erfindung bei einer asymmetrischen Michael-Reaktion verwendet werden. Die verwendung des Liganden, wie es erfindungsgemäß vorgeschlagen wird, verbreitert den Anwendungsbereich einer asymmetrischen Michael-Reaktion, was es ermöglicht, verschiedene optisch aktive Verbindungen zu synthetisieren und weiterhin ein optisch aktives Muscon herzustellen, das als ein parfum ausgezeichnet ist.

Claims (7)

1. 3-Amino-2-hydroxybornanderivat, dargestellt durch die Formel (I)
worin R eine Furfurylgruppe, eine 1- Methylpyrrolylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe ist.
2. Verfahren zum Durchführen einer asymmetrischen Michael- 1,4-Additionsreaktion zwischen einem organometallischen Reagens und einem prochiralen α,β-ungesättigten Keton, umfassend die Verwendung einer Verbindung in Exo- oder Endoform, dargestellt durch die Formel (II)
worin R' eine Methylgruppe, eine Thenylgruppe, eine Furfurylgruppe, eine 1-Methylpyrrolylmethylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 1-Methylpyrrolidinylmethylgruppe ist, als ein Ligand.
3. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Muscons, umfassend das Durchführen einer asymmetrischen Michael-1,4- Additionsreaktion mit 2-Cyclopentadecenon mit einem organometallischen Reagens in der Gegenwart einer Verbindung in der Exo- oder Endoform, dargestellt durch die Formel (II), wie in Anspruch 2 definiert, als ein Ligand.
4. Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung von Muscon, dadurch gekennzeichnet, daß die asymmetrische Michael-Reaktion in einem Diethyletherlösungsmittel oder einem gemischten Lösungsmittel aus Toluol und Tetrahydrofuran durchgeführt wird, und daß die Verbindung der Formel (II) Endo-2-hydroxy-endo-3-[(1-methyl- 2 -pyrrolyl)methylamino]bornan ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das gemischte Lösungsmittel ein Mischverhältnis von Toluol zu Tetrahydrofuran von 110:1 bis 10:1, bezogen auf das Volumen, hat.
6. Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung von (S)-Muscon, dadurch gekennzeichnet, daß die asymmetrische Michael-Reaktion in einem Diethyletherlösungsmittel oder einem gemischten Lösungsmittel aus Toluol und Tetrahydrofuran durchgeführt wird und daß die Verbindung der Formel (II) (1S, 25, 3R, 4R)-Endo-2-hydroxy- endo-3-[(1-methyl-2-pyrrolyl)methylamino]bornan ist.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das gemischte Lösungsmittel ein Mischverhältnis von Toluol zu Tetrahydrofuran von 110:1 zu 10:1, bezogen auf das Volumen, hat.
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